CZ227094A3 - Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Vynález se týká nových sulfonamidových derivátů a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Jde o látky, schopné zabránit shlukování krevních destiček u různých cévních pathologických stavů. Uvedené farmakologické účinky dovolují použití těchto látek k léčení ssavců. Sloučeniny podle vynálezu blokuji molekulární receptory pro bílkovinu fibrinogen.

Dosavadní stav techniky

Fibrinogen je glykoprotein, který cirkuluje v krevní plasmě, receptorové místo pro tuto látku na destičkách je glykoprotein Ilb/IIIa. Tím, že se blokuje působení fibrinogenu na receptor, glykoprotein Ilb/IIIa interferují sloučeniny podle vynálezu se shlukováním destiček, které je příčinou celé řady pathologických cévních stavů. V současné době vzniká velká potřeba látek s uvedeným účinkem. Jejich použití je možno snížit nemocnost i úmrtnost na thrombotická onemocnění.

Srážení krve je samovolný pochod, při němž dochází k zástavě krvácení z poškozených krevních cév. Prekapilární cévy se po poranění okamžitě stáhnou. V průběhu několika sekund dochází k vazbě krevních destiček na matrici poraněné cévy, tomuto pochodu se říká adhese destiček. Mimoto destičky také lnou k sobě navzájem, tento pochod se označuje jako shlukování destiček, při němž dochází k rychlé zástavě krvácení, pro dlouhodobý účinek však musí být sraženina zpevněna bílkovinou fibrinem na tak dlouhou dobu, aby trhlina v cévní stěně mohla být natrvalo zhojena růstem fibroblastů, které jsou specializovanými buňkami pro hojení tkání.

Thrombus uvnitř cévy je důsledkem pathologické poruchy těchto pochodů. Může dosáhnout dostatečného rozměru pro blokování průtoku tepnou. K jejich tvorbě může docházet také v žilách, při příliš pomalém průtoku krve nebo tam, kde se průtok krve zcela zastaví. Části žilních thrombů se mohou snadno odtrhnout a obíhat v cévním řečišti a jako emboly zablokovat jiné cévy, například plicní tepny. Arteriální thromby způsobují závažné poruchy místní blokádou krevního zásobení, kdežto žilní thromby obvykle způsobují blokádu na vzdáleném místě nebo embolizaci. Jde o různé typy žilní thrombosy, thromboflebitidy, arteriální embolie, thrombosy koronárních a mozkových tepen, infarkty myokardu, mozkovou mrtvici a embolie v mozkové tkáni ledvinách a plicích.

/

Bylo by tedy zapotřebí nalézt další látky, využitelné jako léčiva při prevenci a léčení těchto onemocnění, zejména v oblasti srdečního cévního zásobení a mozkových cév. Tyto látky by měly mít co nejmenší množství vedlejších účinků, včetně nežádoucího prodloužení krvácení v jiných částech cévního řečiště a současně by měly být účinné v cílové oblasti.

Tento úkol byl vyřešen tak, že byla nalezena nová skupina sulfonamidových derivátů, která splňuje uvedené požadavky, takže blokuje působení fibrinogenu přímo na místě a brání tak shlukování krevních destiček.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří sulfonamidové deriváty obecného vzorce I

R¹

CK₂)_n ^5Ο₂ CCH₂)_p

R⁵

i) jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž r! znamená heterocyklický kruh o 4 až 6 členech, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný na kterémkoliv ώ 7 7 atomu atomem vodíku, R nebo R , NR R

NR⁶ NR⁶ NR⁷

R⁶R⁷N-C-; R⁶R⁷N-ÍÍ-NE-; nebo R⁶-C-NR⁷-;

nebo

S 7 kde R a R znamenají nezávisle atom vodíku a nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 0 až 10 atomech uhlíku a cykloalkyl, přičemž substituenty mohou být alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyloxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, thiokarbonyl, alkoxythiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, pětičlenýaž šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, alkanoylaminoskupina o 1 až 4, atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxykarbonylové části a 0 až 6 atomech uhlíku v alkylaminoskupině, alkylsulfonylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfinyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, oxoskupina, thioskupina, nesubstituovaný, mono- nebo di-substituovaný 1-ethenyl,

2-ethenyl a 3-propenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, karboxylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v. každé alkylové části, atom halogenu, a to F, Cl, Br nebo I, nitroskupina a kyanoskupina, přičemž každý atom dusíku může být navíc substituován za vzniku kvarterního amoniového iontu, v němž substituentem 6 7 je skupina, definovaná svrchu pro R° a R ,

3

R a R nezávisle znamenají atom vodíku, aryl a nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 0 až 10 atomech uhlíku a cykloalkyl, přičemž substituentem je alkoxy alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, čtyřčlenný až osmičlenný nasycený heterocyklický kruhový systém s obsahem 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomů, přičemž heteroatomy se volí ze skupiny dusík, kyslík a síra, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfinyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonyl o, 4 až 10 atomech uhlíku, karboxyskupina, alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl. o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylthiokarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkoxykarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxykarbonylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aralkoxykarbonylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v aralkoxykarbonylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aralkoxyskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 12 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkanoylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku,

R znamena aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxythioalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylaminoskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,

I

5?

í' <·;

i.

i;

aralkanoylaminoskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkanoyl o 4 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde substituentem je aryl nebo aralkylo 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž kterýkoliv ze substituentů pro R⁴ může být subθ stituován substituenty, uvedenými pro R ,

R znamená čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra,

-C-R⁸

S

8 -C-R , kde R znamená hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkaryloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkyloxyskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,

L- nebo D-aminoskupinu, vázanou amidovou vazbou nebo

L- nebo D-aminokyselinu, vázanou amidovou vazbou, v níž je karboxylové skupina esterifikována alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkylovou skupinou o 4 až 10 atomech uhlíku, o:

<ř £· i

í'

O

-P-OR ,

O

-P-OR ,

10 kde R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

X a Y nezávisle	znamenají
NR6,
0. n	S - °H
0	I
S, SO, -C-	, -C-, -CH-
so2,

r⁶r⁷

-c=c-,

-c=c-, čtyřčlenný až osmičlenný kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž kruh je na kterémkoliv atomu nezávisle substituován skupinou R ve svrchu uvedeném významu, aryl,

II , -NR⁶SO₂-, -SO₂NR⁶- nebo

II \e^{£ C}\ '1

Z znamená případný substituent, který, v případě, že je přítomen se nezávisle volí z významů pro X a Y,

m	znamená	celé	číslo	1	až	10,
n	znamená	celé	číslo	1	až	10 a
P	znamená	celé	číslo	0	až	3.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sulfonamidové deriváty obecného vzorce II

CB (ch₂) (II

COjR kde r! znamená pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruh, v němž heteroatomy mohou být dusík, kyslík nebo síra, přičemž tento heterocyklický kruh je popřípadě susbstituován alkylovou skupinou o 1 až 5 atomech uhlíku,

7 6 7

NR R , kde R° á R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž substituentem je alkoxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, dialkylaminoalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v dialkylaminoskupině a 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové skupině, weiaaeiBa

aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, přičemž atom dusíku může být dále substituován za vzniku kvarterního amoniového iontu, v němž substituent je svrchu G 7 definován u skupin R a R ,

3

R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

R⁴ znamená aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,

X a Y nezávisle znamenají aryl, θ> SOp, * o o

-CH=CH-, -CNR⁶-, -NR⁶C-, SO2NR⁶-, nebo -NR⁵SO2, nebo pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující 0, 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík nebo kyslík,

Z znamená případný substituent, který v případě, že je přítomen, znamená

O, SO₂, -nr⁶co-, -conr⁵-, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, .

m	znamená	celé	číslo	0	až	8,
n	znamená	celé	číslo	0	až	2 a
P	znamená	celé	číslo	0	až	2.

Ještě výhodnější skupina sloučenin podle vynalezu tvoří sulfonamidové deriváty obecného vzorce III

kde r! znamená pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující jako heteroatomy dusík a kyslík a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 5 atomech uhlíku,

G 7 G 7

NR R kde R a R se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, přičemž atom dusíku je popřípadě substituován za vzniku kvarterního amoniového iontu, v němž substituent je fi 7 definován svrchu pro R a R ,

R znamená aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, cykloalkyi nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

X a Y se nezávisle volí ze skupiny fenyl,

0, S0₂, o o

6

-CNR -, -NR°Cnebo pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující 0 nebo 1 heteroatom ze skupiny dusík nebo kyslík,

Z je případný substituent, který v případě, že je přítoA A men, se volí ze skupiny 0, S0_2> -NR C0-, -CONR - nebo

-CH₂-, a m znamená celé číslo 0 až 6.

Pod pojmem soli, přijatelné z farmaceutického hlediska se rozumí netoxické soli sloučenin podle vynálezu, které se obvykle připravují reakcí volné baze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Jako příklady příslušných solí je možno uvést následující soli:

acetát benzensulfonát benzoát hydrogenuhličitan hydrogensulfát hydrogentartrát borát bromid kalciumedetát camsylát karbonát chlorid klavulanát citrát dihydrochlorid edetát edisylát estolát esylát fumarát gluceptát glukonát glutamát glykolylarsanilát hexylresorcinát hydrabamin hydrobromid hydrochlorid hydroxynaftalát jodid isothianát laktát laktobionát laurát malát maleát mandelát mesylát methylbromid methylnitrát methylsulfát mukat napsylát nitrát oleát oxalát pamoát palmitát pantothenát fosfát/difosfát polygalakturonát salicylát stearát subacetát sukcinát tannát ......- .....

tartrát teoklát tosylát triethiojodid valerát.

Pod pojmem farmakologicky účinné množství se rozumí takové množství účinné látky nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou odpověď ve tkáni nebo systému nebo u živočicha podle očekávání. Pod pojmem antikoagulační látka se rozumí acylpyrin, heparin a warfarin. Pod pojmem fibrinolytický prostředek se rozumí streptokináza a tkáňový aktivátor plasminogenu.

Pod pojmem aryl se rozumí monocyklický nebo polycyklický kruhový systém, tvořený pětičlennými a šestičlennými aromatickými kruhy, obsahujícími 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, tyto kruhy jsou popřípadě 6 substituovány skupinami ve významu R .

Pod pojmem alkyl se rozumí přímý nebo rozvětvený zbytek alkanů, alkenu nebo alkinu.

Pod pojmem alkoxyskupina se rozumí skupina, jejíž alkylová část odpovídá alkylové skupině ve svrchu uvedeném významu.

Pod pojmem aralkyl a alkaryl se rozumí spojení alkylové části ve svrchu uvedeném významu a arylové části ve svrchu uvedeném významu.

Pod pojmem halogen se rozumí atom fluoru, chloru, jodu a bromu.

Pojem oxoskupina znamená zbytek =0.

Pojem thioskupina znamená zbytek =S.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat nemocným tam, kde je žádoucí zabránit vzniku thrmobosy inhibici vazby fibrinogenu na glykoproteinový komplex Ilb/IIIa na membráně destiček, který je receptorem pro fibrinogen. Tyto látky je tedy možno použít při chirurgických zákrocích na periferních tepnách, například v případě tepenných štěpů nebo v případě endarterektomie krkavice a při dalších zákrocích, při nichž dochází k manipulacím s tepnami a orgány a/nebo k interakci destiček s umělými povrchy, kde může dojít k jejich shlukování. Shluky destiček by pak mohly vytvořit thrombosu a embolii. Účinné látky je proto možno zásadně podávat u všech chirurgických zákroků.

Mimotělní oběh se běžně užívá při zákrocích na srdci a na cévách k okysličení krve. Destičky mohou přilnout k povrchu zařízení pro mimotělní oběh. Toto přilnutí závisí na interakci mezi glykoproteiny GP Ilb/IIIa na membránách destiček a fibrinogenem, adsorbovaným na povrch mimotělního oběhu, jak bylo popsáno v publikaci Gluszko a další, Amer. J. Physiol., 1987, 252:H, str. 615 až 621. Destičky, uvolněné z těchto umělých povrchů mají poškozenou hemostatickou funkci a je tedy možno použít sloučeniny podle vynálezu k zamezení uvedené adhese.

Další použití těchto látek zahrnuje prevenci thrombosy, thromboembolie a zábranu opětného uzávěru po rozpuštění thrombu, zamezení opětného uzávěru u angioplastiky koronárních i jiných tepen a po provedení bypassu. Sloučeniny je možno použít také k zábraně srdečního infarktu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně ve formě tablet, kapslí, pilulek, prášků, granulátů, elixírů, tinktur, suspenzí, sirupů a emulzí. Je možno je podávat také nitrožilně, intraperitonaálně, podkožně nebo nitrosvalově, jak je běžně známo. Je možno podat netoxické, avšak účinné množství sloučenin podle vynálezu.

Rozvrh dávek a jejich velikost se řídí závislostí na obvyklých faktorech, které je nutno brát v úvahu, jako je věk, hmotnost, pohlaví a stav nemocného, závažnost léčeného onemocnění, způsob podání, funkce ledvin a jater nemocného a použitá látka nebo její sůl. Účinné množství dávky, jehož je zapotřebí k prevenci nebo potlačení choroby stanoví lékař nebo veterinární lékař.

V případě perorálního podání se použité dávky budou pohybovat v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 1,0 až 100 a zvláště 1,0 až 50 mg/kg/den.

Při nitrožilním podání bude nejvýhodnější dávkování v rozmezí 1 až 10 mg/kg/min kontinuální infuse. S výhodou je možno podávat sloučeniny podle vynálezu v jediné denní dávce nebo je možno podat celou denní dávku rozděleně ve dvou, třech nebo čtyřech dávkách denně. Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávat také nosní sliznicí při použití obvyklého nosného prostředí pro tento typ podání nebo kůží, rovněž při použití obvyklých forem, například dobře známých náplastí, z nichž se účinná látka kůží postupně vstřebává. Při podání kůží je příjem účinné látky spíše kontinuální.

Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu tvoří sloučeniny podle vynálezu účinnou složku a typicky se podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, nosiči nebo pomocnými látkami (dále budou tyto materiály souhrnně označovány jako nosiče), tyto látky se volí v závislosti na způsobu podání, nejčastěji běží o perorální tablety, kapsle, elixíry, sirupy a podobně, ta-k jak to je ve farmaceutické praxi běžné.

Například při výrobě tablety nebo kapsle, určené pro perorální podání je možno účinnou složku mísit s parorálním, netoxickým, farmaceuticky přijatelným, inertním nosičem, jako je laktosa, škrob, sacharosa, glukosa, methylcelulosa, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, sorbitol a podobně, pro perorální podání v kapalné formě je možno účinnou látku mísit rovněž s jakýmkoliv vhodným inertním nosičem pro tento způsob podání, například s ethanolem, glycerolem, vodou a podobně. Mimoto v případě potřeby je možno do směsi přidávat pojivá, kluzné látky, desintegrační činidla a barviva. Vhodným pojivém je například škrob, želatina, přírodní cukry, jako glukosa nebo beta-laktosa, kukuřičný sirup, přírodní a syntetické gumy, jako akacie, tragakanth nebo alginát sodný, dále karboxymethylcelulosa, polyethylenglykol, vosky a podobně. Kluznými látkami, vhodnými pro toto použití jsou například oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobně. Desintegračním činidlem může být například škrob, methylcelulosa, agar, bentonit, xanthanová pryž a podobně.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také ve formě systému liposomů, například ve formě malých unilamellárních útvarů, větších unilamellárních útvarů nebo multilamellárních útvarů. Liposomy je možno vytvořit při použití celé řady fosfolipidů, jako cholesterolu, stearylaminu nebo fosfatidylcholinu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno dopravit na cílové místo také při použití monoklonálních protilátek jako zvláštních nosičů, na něž jsou molekuly sloučenin podle vynálezu vázány. Sloučeniny podle vynálezu je však možno vázat také na rozpustné polymery, které jsou rovněž nosičem, který je možno dopravit na cílové místo. Vhodným polymerem je například polyvinylpyrrolidon, zejména ve formě kopolymeru s pyranem, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamid-fenol, nebo polyethylenoxid-polylysin, substituovaný palmitoylovými zbytky. Mimoto je sloučeniny podle vynálezu možno navázat na skupinu biologicky degradovatelných polymerů, které jsou vhodné k dosažení řízeného uvolnění účinné látky, jako jsou kyselina polymléčná nebo polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolová, polyepsilonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné nebo amfipathické blokové kopolymery hydrogelů.

z

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také současně s dalšími antikoagulačními nebo thrombolytickými látkami k dosažení synergního účinku při léčení různých pathologických stavů cév.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno připravit podle následujících reakčních schémat a podle jednotlivých příkladů nebo modifikací postupů, uvedených v těchto příkladech při použití snadno dostupných výchozích látek, reakčních činidel a běžnými postupy. Při těchto reakcích je možno využít také běžných známých variant popsaných postupů, které snadno provede každý odborník, takže je nyní zapotřebí podrobněji uvádět.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou ze- jména ty látky, které jsou specificky uvedeny v jednotlivých příkladech. Tyto sloučeniny však nemají být chápány tak, jako by společně vytvářely jedinou možnou' skupinu sloučenin podle vynálezu. Následující příklady mimoto popisují podrobnosti přípravy sloučenin podle vynálezu. Každý odborník však snadno navrhne-známé variace a drobné změny těchto poszupů. Všechny teplotní údaje v příkladové části jscu uvedeny ve stupních Celsia, není-li výslovně uvedeno jinak.

V příkladové části budou pro jednotlivé výchozí látky a reakční činidla uvedeny následující zkratky: 7

BOC: terč.butyloxykarbonyl

Pd-C: paladium na aktivovaném uhlí, katalyzátor

DMF: dimethylformamid

DMSO: dimethylsulfoxid

CBZ: karbobenzyloxyskupina

CH₂C1₂: methylenchlorid

CHC1₃: chloroform

EtOH: ethanol

MeOH: methanol

EtOAc: ethylacetát

HOAc: kyselina octová

THF: tetrahydrofuran.

Dále budou uvedeny zdroje jednotlivých použitých sloučenin.

. Bo C ř/ ^/\Z\^^r

Výroba této látky bude dále popsána.

2-( 4-N-terč.butyloxykarbonylpiperidinyl)ethanol

Un

HN

Boc 130 g, 1,0 molu 4-piperidin-2-ethanolu (Aldrich) se rozpustí v 700 ml dioxanu, roztok se zchladí na 0 °C a přidá se 336 ml, 1,0 molu 3N roztoku hydroxidu sodného a 221,8 g, 1,0 molu di-terc.butylkarbonátu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc. Pak se reakční směs zahustí, zředí vodou a extrahuje etherem. Etherové vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se ve výtěžku 98 % získá 225,8 g produktu.

= 0,37 ve směsi ethylacetátu a hexanů 1:1, ninhydrin jako barvivo.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 4,07 (b's, 2H) , 3,7 (bs, 2H), 2,7 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,8 - 1,6 (m, 6H) , 1,51 (s, 9H), 1,1 (ddd, J = 4,3, 12,5, 12 Hz, 2H).

Methy 1-4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidiny 1) -but-2-enoát

1. DMSO, Oxalyl Chlorid

2. Carborret hoxy-

55,8 ml, 90,64 molu oxalylchloridu se rozpustí v 1 litru methylenchloridu a roztok se zchladí na -78 °C pod dusíkem.

Pak se po kapkách přidá 54,2 ml, 0,76 molu DMSO. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, přidá se v průběhu 20 minut ještě roztok 102,5 g, 0,45 molu 2-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidinyl)ethanolu ve 200 ml methylenchloridu. Směs se ještě 20 minut míchá, pak se po kapkách přidá 213 ml, 1,53 molu triethylaminu a chladicí lázeň se odstraní. Po 1,5 hodinách je možno chromatograf ií na tenké vrstvě prokázat vymizení výchozí látky.

Přidá se 179 g, 0,536 molu karbomethoxytrifenylfosforánu a reakční směs se míchá přes noc. Roztok se zředí 300 ml diethyletheru, extrahuje se 1 x 800 ml vody, 2 x 300 ml 10% roztoku hydrogensíranu draselného a pak ještě 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří. Chromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použití 5% ethylacetátu v hexanech se ve výtěžku 62 % získá 78,4 g čistého methyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbony lpiperidinyl)but-2-enoátu.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 6,9 (ddd, J = 15,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H), 5,8 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,0 (bs, 2H), 3,7 (s, 3H),

2,6 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,1 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,7 - 1,4 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,1 (m, 2H).

4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidiny1)butylbromid *

1. K₂/Pd na C

2. NaOH

35.2 g, 0,128 molu methyl-4-(4-N-terc.butyloxykarbony1piperidinyl)but-2-enoátu se rozpustí v 500 ml ethylacetátu. Přidá se 10 g 10% paladia na aktivním uhlí ve formě suspenze, v ethylacetátu a reakční směs se uloží přes noc ve vodíkové atmosféře. Pak se reakční směs zfiTtruje přes Solka-Floc, filtrační koláč se promyje ethylacetátem, ethylacetát se pak odpaří, čímž se ve výtěžku 90 % získá 34,7 g methyl-4-(4-N-terč.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butanoátu.

Rf = 0,59 ve 30% ethylacetátu v hexanech.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 4,0 (bs, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,60 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,6 (m, 4H),

1,40 (s, 9H), 1,40 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).

45.3 g, 0,159 molu butanoátového esteru se rozpustí v methanolu, přidá se 500 ml, 0,5 molu IN roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá stát přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přidá se voda, roztok se promyje etherem a pak se okyselí 10% roztokem hydrogensíranu draselného. Vodná vrstva se promyje etherem, etherové vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem >>iíaÝ.ís

Vr hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 97 % získá 41,85 g odpovídající kyseliny ve formě čirého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 4,0 (bs, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,6 (bs, 4H), 1,4 (s, 9H), 1,3 - 0,9 (9H).

20,4 g, 0,077 molu této kyseliny se smísí s 235 ml,

235 mmoly boranu BH^ v THF při teplotě 0 °C a směs se nechá jednu hodinu stát. Pak se přidá 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného po kapkách a roztok se míchá přes noc. Výsledná reakční směs se zahustí k odstranění THF a extrahuje-se etherem Etherové extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří, čímž se získá 19,7 g odpovídajícího alkoholu ve formě bezbarvého oleje.

Rf = 0,7 ve směsi ethylacetátu a hexanů 2:1.

¹H-NMR (300MHz, CDClg): 4,l(bs, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,1 (bs, 1H), 1,65 (bs, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,35 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,1 (m, 2H).

19,7 g, 76,5 mmol tohoto alkoholu se rozpustí v THF a přidá se 23,1 g, 88 mmolu trifenylfosfinu a směs se chladí na 0 °C. Pak se najednou přidá 29,8 g, 89,9 mmol tetrabrommethanu, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc. Pak se přidá ještě 11,71 g trifenylfosfinu a 14,9g tetrabrommethanu k ukončení reakce. Směs se zfiltruje, kapalný podíl se zředí etherem a znovu se zfiltruje. Po odstranění rozpouštědla se výsledná kapalina adsorbuje na oxid křemičitý a chromatografuje při použití 5% ethylacetátu v hexanech, čímž se ve výtěžku 85 % získá 20,7 g 4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butylbromidu ve formě čirého bezbarvého oleje.

í;

l í^:

Ϊ' i*.

R_r = 0,6 ve směsi ethylacetátu a hexanu 1:4.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl_q): 4,1 (bs, 2H), 3,4 (t, 2H) (t, 2H), 1,85 (m, 2H), .1,65 (bd, 2H), 1,4 (s, 9H), (m, 2H), 1,3 (m, 3H), 1,1 (m, 2H) .

2,65

1,35

2. BocNH(CH„),Br 2 o

Komerční H_N(CH„)„CH\0H se krájí formou N-Boc.derivátu běžným způsobem, k převedení na bromid se užije PhgP/CBr₄ v THF. -Při užití výchozího aminoalkoholu s příslušnou délkou řetězce se získají analogické halogenidy.

ve formě N-Boc běžným způsobem.

5. CBZN

CO₂CH₃

se chrání ve formě N-Cbz běžným způsobem, sloučenina se převede na produkt podle US přihlášky č. 589 145.

Schéma 1

-1

NaK. DMF

BOCrÝ^CHí\

BOC-N^X

1-2

C3₃CO₃

DMF

CHjI /rhhci

-nA °

1-3

Hj, Pd/C ECOH

BOC· nA

1-4

O

II

Cl-S-R NaHCOj q 4ECOAc

1-5

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(N-terc .butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionová (1-2)

17,58 g, 0,055 mmol N-CBZ-L-týrosinu se rozpustí v 75 ml DMF, zchlazeného na 0 až 10 °C a přidá se 2,88 g, 0,12 molu hydridu sodíku. Suspenze se jednu hodinu míchá při teplotě až 10 °C a pak se po kapkách v průběhu 15 minut přidá roztok 17,70 g, 0,055 molu N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl-butylbromidu ve 25 ml DMF. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve směsi 500 ml ethylacetátu a 100 ml 10% hydrogensíránu draselného. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na viskosní olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanólu a kyseliny octové v poměru 98 : 2 : 0,5, čímž se získá 23,75 g čistého produktu 1-2.

R_f = 0,35, jde o bleděžlutý olej.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,00 - 1,15 (2H, m) , 1,20 - 1,80 (16H, m), 2,62 (2H, t), 3,10 (2H, m), 3,91 (2K, t), 4,04 (2H, m), 5,10 (2H, m), 5,22 (1H, d) , 6,78 (2H, d), 7,04 (2H, d), 7,35 (5H, m) .

Příklad 3

Kyselina me thy l-2-S_( benzyloxy karbony lamino )-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl) butyl oxyf eny 1/propionová (1-3)

10,05 g, 18,1 mmol sloučeniny 1-2 se rozpustí ve 150 ml methanolu při teplotě místnosti, přidá se 2,95 g, 9,06 mmol uhličitanu česného a výsledná směs se míchá 15 minut, čímž vznikne Čirý roztok. Methanol se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 150 ml DMF a po kapkách se přidá 2,57 g, 18,1 mmol methyljodidu. Výsledný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 400 ml etheru, roztok se promyje 3 x 50 ml vody, 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá produkt 1-3 ve formě oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,0 - 1,15 (2H, m), 1,30 - 1,70 (16H, m), 2,68 (2H, dt), 3,05 (2H, m), 3,72 (3H, s) , 3,91 (2H, t), 4,08 (2H, d), 4,61 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,18 (1H, m), 6,79 (2H, d), 6,98 (2H, d), 7,35 (5H, m) .

Příklad 3

Methyl-2-S-amino-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-4) )

K 5,0 g, 8,79 mmol sloučeniny 1-3, rozpuštěné ve 150 ml j absolutního ethanolu se přidá 0,5 g 10% paladia na aktivním uhlí a výsledná suspenze se hydrogenuje v uzavřené nádobě pod samovolně vzniklým tlakem celkem 12 hodin. Pak se kata- | lyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž , £ se získá 3,6 g produktu 1-4 ve formě oleje. $ ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,00 - 1,20 (2H, m), 1,22 - 1,55 | (12H, m) , 1,60 - 1,75 (4H, m), 2,00 (2H, bs), 2,68 (2H, t), |

2,87 (1H, dd), 3,05 (kH, dd), 3,72 (3H, s), 3,93 (2H, t), |

4,09 (2H, m), 6,82 (2H, d), 7,10 (2H, d). 1 ži i

Příklad 4

Methy1-2-S-(n-butylsulfonylamino )-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl) buty 1 oxy f eny>l/propionát (1-8)

0,59 g, 1,35 mmol sloučeniny 1-4 se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a za míchání se při teplotě místnosti přidá 0,7 g, 8,68 mmol hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 0,36 ml, 2,76 mmol butansulfonylchloridu a výsledná směs se vaří 26 hodin pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se zfiltruje a odpaří a odparek se čistí rychlou chromatogra fií na silikagelu, jako eluční Činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 4:1, čímž se získá 0,305 g čistého produktu

1-8.

Rf = 0,7 při použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : k barvení se užije ninhydrin.

1, ¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 0,82 (3H, t) , 1,05 (2H, ddd) , 1,45 (9H, s), 1,1 - 1,6 (ÍH, m), 1,7 (4H, m), 2,6 (2H, t), 2,6 - 2,8 (2H, m), 2,'78 (ÍH, dd), 3,05 (ÍH, dd) , 3,7 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,05 (2H, bd), 4,15 (ÍH, dd), 6,85 (2K, d), 7,15 (2H, d). .....Příklad 5

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(n-butylsulfonylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl) buty loxy fenyl/propionové (1-9)

0,325 g, 0,59 mmol sloučeniny 1-8 se rozpustí ve směsi methanolu, vody a THF 1:1:1a přidá se 0,157 g, 3,76 mmol LÍOH.H2O. Výsledný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se zahustí, zředí se 10% hydrogensíraném draselným a extrahuje ethylacetátem. Získá se kyselina 2-S-(n-butylsulf onylamino) -3-/4-(N-terc .butyl oxykarbonylpipe r i din-4-yl) butyloxyfenyl/propionová. 0,315 g, 0,59 mmol této kyseliny se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a směsí se nechá 15 minut procházet plynný chlorovodík při teplotě -20 °C. Pak se reakč ní směs uzavře a 1 hodinu se míchá při teplotě -5 °C, po této době je veškerý výchozí materiál spotřebován. Pak se reakční směsí nechá 15 minut probublávat plynný argon, načež se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 0,29 g čistého produktu 1-9 ve formě bledě žluté pevné látky.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 0,85 (3H, t), 1,2 (2H, dd), 1,2 1,7 (9H, m), 1,7 (2H, m) , 1,95 (2H, bs), 2,65 (2H, t), 2,8 (1H, dd), 2,95 (2H, bt), 3,10 (1H, dd), 3,83 (2H, bs), 3,95 (2H, t), 4,1 (1H, dd), 6,85 (2H, d), 7,2 (2H, d).

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C22^H36^N2°5^S1 ‘ ^HC1 C 53,67, H 7,92, N C 53,76, H 7,66, N . 0,8 H₂0

5,70 % 5,44 %.

Příklad 6

Me thy l-2-S-(benzyl sul f ony lamino )-3-/4-(N-terc .butyloxykarbonylpiperidin-4-y.l)butyloxyfenyl/propionát (1-10)

0,59 g, 1,36 mmol sloučeniny 1-4 se zpracovává působením 0,263 g, 1,38 mmol benzylsulfonylchloridu tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-8. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 3:1, čímž se získá 0,35 g čistého výsledného produktu 1-10 ve formě oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CD^OD): 0,85 - 1,10 (2H, m), 1,10 - 1,23 (2H, m), 1,35 - 1,52 (11H, m), 1,51 - 1,80 (4H, m), 2,65 3,00 (4H, m), 3,65 (3H, s), 3,90 - 4,14 (5H, m) , 6,85 (2H, d), 7,08 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,30 (3H, m) .

Příklad 7

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové (1-11)

0,354 g, 0,60 mmolu sloučeniny 1-10 se zpracovává působením 0,15 g, 3,7 mmol hydroxidu lithného tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-8, čímž se získá 0,35 g kyseliny 2—S— (benzy lsulf ony lamino) -3-/4- (N-terč .butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové ve formě viskosního oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDgOD): 0,84 - 1,06 (3H, m) , 1,23 (4H, m) , 1,34 - 1,50 (11H, m), 1,60 - 1,78 (5H, m) , 2,65 (2H, br), 2,82 (1H, m), 3,02 (1H, m), 3,91 (2H, m) , 3,96 - 4,12 (5H, m), 6,83 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,22 (2H, m), 7,29 (3H, m).

0,35 g, 0,60 mmolu této kyseliny se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-9, čímž se získá 0,30 g čisté sloučeniny 1-11 ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (300 MHz, CD^OD): 1,32 (4H, m), 1,40 - 1,65 (3H, m) ,

1,72 (2H, m), 1,92 (2H, d), 2,77 - 3,08 (4H, m), 3,33 (3K, m), 3,95 - 4,14 (5H, m), 6,86 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,28 (2H, m), 7,31 (3H, m).

CK,)₄o re

C^CK,

1-12

1-4

1) NaOH

2) JCl

oř

CO,H

1-13

Methy1-2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-12)

0,647 g, 15 mmol sloučeniny 1-4 se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a přidá se 0,454 g, 5,4 mmol hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 0,365 g, 18,0 mmol beta-styrensulfonylchloridu a výsledná reakční směs se zahřívá 16 hodin za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, čímž se získá čistý produkt 1-12.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl-g): 1,10 (2H, m) , 1,30 - 1,55 (14H, m) ,

1,65 - 1,80 (4H, m), 2,68 (2H, t), 3,01 (2H, dt), 3,62 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,09 (2H, m), 4,22 (1H, m), 4,98 (1H, d),

6,45 (1H, d), 6,80 (2H, d), 7,06 (2H, d), 7,40 (4H, s).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(2-styrylsulfonylamino)-3-4-/4-piperidinylbutyloxyfenyl)propionové (1-13) /

0,58 g, 0,97 mmol sloučeniny 1-12 se rozpustí v 15 ml směsi THF, vody a methanolu v poměru 1:1:1, přidá se 0,12 g, 5,0 mmol hydroxidu lithného a výsledný čirý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti.

Získaná reakční směs se zředí 75 ml vody, okyselí se na pH 2 až 3 přidáním 10% roztoku hydrogensíránu draselného a pak se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší, rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu., methanolu a kyseliny octové v poměru 97 : 3 : 1, čímž se získá jako výsledný produkt požadovaná kyselina o R^ = 0,2.

Tato kyselina se rozpustí v ethylacetátu a zpracovává plynným chlorovodíkem jako sloučenina 1-9, čímž se získá výsledný produkt 1-13.

¹H-NMR (300 MHz, CD_g0D): 1,15 - 1,70 (10H, m), 1,70 - 1,82 (2H, t), 1,97 (2H, t), 2,78 - 3,12 (5H, m), 3,35 (3H, m) , 3,87 (2H, t)., 4,03 (1K, m), 6,50 (1H, d) , 6,69 (2H, m),

7,18 (3H, m), 7,41 (5H, bs) .

Boc

Bec

1-12a

1-14

CH,)

1-15

Kyselina 2—S—(2-fenethylsulfonylamino )-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl )butyloxyfenyl/propionová (1-14)

0,21 g sloučeniny l-12a se rozpustí ve 20 ml absolutního ethanolu, přidá se 0,1 g 10% paladia na aktivním uhlí a suspenze se za míchání hydrogenuje pod samovolným tlakem, vzniklým uzavřením nádoby. Po 4 hodinách se reakce zastaví a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 0,194 g požadovaného výsledného produktu 1-14.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 1,05 (2H, m), 1,30 - 1,40 (3H, m) , 1,47 (14H, m), 1,72 (5H, m), 2,67 - 2,93 (8H, m), 3,13 (1H, m), 3,31 (2H? m) , 3,82 (2H, m), 4,00 - 4,20 (4H, m), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d), 7,21 (5H, m).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(2-fenethylsulfonylamino)-3-4-/4-piperidinylbutyloxyfenyl/propionové (1-15)

0,194 g sloučeniny 1-14 se rozpustí v ethylacetátu a roztok se zpracovává působením plynného chlorovodíku tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-9, čímž se získá 0,145 g čistého výsledného produktu 1-15.

¹H-NMR (300 MHz, CD^OD): 1,25 - 1,68 (8H, m) , 1,73 (2H, m) , 1,93 (2H, m), 2,78 (3H, m) , 2,91 (4H, m) , 3,13 (1H,_ m) , 3,33 (4H, m), 3,86 (2H, m), 4,18 (1H, m), 6,80 (2H, d),'7,09 (2H, d) , 7,22 (5H, m).

Boc

1-4 1-1fi

-17

Methyl-2-S-(fenylsulfonylamino )-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-16)

0,647 g, 1,5 mmolu sloučeniny 1-4 se zpracovává působením 0,318 g, 1,8 mmol fenylsulfonylchloridu tak, jak bylo svrchu popsáno pro zpracování sloučeniny 1-8. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanólu v poměru 98 : 2, čímž se získá 0,67 g čistého produktu 1-16.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,09 (2H, m), 1,25 - 1,40 (3H, m), 1,42 (9H, bs), 1,60 - 1,85 (6H, m), 2,66 (2H, m), 2,96 (2H, d), 3,55 (3H, s), 3,89 (2H, t), 4,09 (4H, m), 5,12 (1H, d) ,

6,72 (2H, d), 6,95 (2H, d), 7,40 - 7,65 (3H, m), 7,75 (2H, m).

Hydrochlorid kyseliny 2-S(-fenylsulfonylamino)-3-(4-piperidin-4-ylbutyloxyfeny1)propionové (1-17)

0,525 g sloučeniny 1-16 se zpracovává působením hydroxidu lithného tak, jak bylo svrchu popsáno při zpracování sloučeniny 1-8, čímž se získá surový výsledný produkt, který se pak čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanólu a kyseliny octové v objemovém poměru 97 : 3 : 1, čímž se získá čistá výsledná kyselina o R^ 0,2.

Tato kyselina se zpracovává působením plynného chlorovodíku v ethylacetátu, postup byl popsán svrchu v případě sloučeniny 1-9, čímž se získá čistý produkt 1-17.

1H-NMR (300 MHz, CD OD)	: 1,28 - 1,47	(6H, 2,77	m) , (1H,	1,50 - 1,
(3H,	m), 1,75	(2H,	m) ,	1,97	(2H,	d) ,	m) ,	2,95
(3H,	m), 3,35	(4H,	m),	3,93	(3H,	m) ,	6,72	(2H,	d),	7,02
(2H,	d), 7,41	(2H,	m),	7,52	(1H,	m) ,	7,67	(2H,	m) .

1-19

Methy1-2-S-(2-thienylsulfonylamino)-3-/4-(N-terč.butyloxykarbonylpiperidin-4-y1)butyloxyfenyl/propionát (1-18) y

0,304 g, 0,7 mmol sloučeniny 1-4 se zpracovává působením 0,155 g, 0,85 mmol 2-thienylsulfonylchloridu způsobem, který byl svrchu popsán pro zpracování sloučeniny 1-8, čímž se získá surový produkt. Tento produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2, čímž se získá čistý výsledný produkt 1-18 ve formě viskosního oleje.

R^. = 0,3 při použití silikagelu a směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 : 2.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,10 (2H, m), 1,31 (4H, m), 1,35 - 1,80 (16H, m), 2,68 (2H, bt), 3,03 (2H, d), 3,57 (3H, s) , 3,91 (2H, t), 4,08 (2H, m), 4,29 (1H, m), 5,16 (1H, d), 6,78 (2H, d), 7,00 (4H, m), 7,55 (2H, dd).

Síififiái'

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(2-thienylsulfonylamino)-3-/4(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové (1-19 )

0,22 g, 0,38 mmol sloučeniny 1-18 se zpracovává působením 0,045 g, 1,89 mmol hydroxidu lithného tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-8, čímž - se-získá požadovaná kyselina, která se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 97 : 3 : 1.

¹H-NMR (300 MHz, CDgOD): 1,05 (2H, dt), 1,20 - 1,40 (5H, m) ,

1,40 - 1,60 (12H, m), 1,65 - 1,80 (5H, m), 2,65 - 2,82 (4H, m), 2,98 (1H, dd), 3,30 (1H, m), 3,92 (2H, t), 4,00 - 4,13 (5H, m), 6,75 (2H, d), 7,02 (3H, m), 7,39 (1H, d), 7,67 (1H, d) .

Tato kyselina se zpracovává působením plynného chlorovodíku tak, jak bylo popsáno svrchu při zpracování sloučeniny

1-9, čímž se po rozetření získá výsledný produkt 1-19 ve formě bílé pevné látky.

Analýza pro ^C22^H30^N2°5^S2 * ^HC1 * ^{0,5 H}2° vypočteno C 51,60, H 6,30, N 5,47 % nalezeno C 51,57, H 6,20, N 5,51 %.

* ¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 1,29 - 1,45 (4H, m), 1,47 - 1,70 (3H, m), 1,71 - 1,83 (2H, m), 1,91 - 2,00 (2H, bd), 2,79 (1H, m) , 2,90 - 3,04 (3H, m), 3,95 (2H, t), 4,04 (1H, m),

6,76 (2H, d), 7,05 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,79 (1H, m).

- 41 BocN

EocN

HN,

Ví $

íy ΐ·1 ·?·! í · s

1-21

2-S-( dansylamino)-3-/4-(N-terc .butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionát (1-20)

0,304 g, 0,7 mmol sloučeniny 1-4 se zpracovává působením 0,208 g, 0,77 mmol dansylchloridu tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-8 za vzniku surového produktu, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 75 ; 25, čímž se získá čistý produkt 1-20.

= 0,25, při použití silikagelu a směsi hexanu a ethylacetátu 75 : 25.

¹M-NMR (300 MHz, ΟΏΟΙθ): 1,10 (2H, m) , 1,21 - 1,38 (6H, m) ,

1,40 - 1,53 (11H, m), 1,60 - 1,80 (6H, m), 2,68 (2H, bt),

2,89 (6H, s), 3,33 (2H, s), 3,89 (2H, t), 4,03 - 4,19 (4H, m), 5,24 (lH,m), 6,62 (2H, d), 6,82 (2H, d), 7,18 (1H, d), 7,50 (2H, m), 8,19 (2H, t), 8,51 (1H, d).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(dansylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)butyloxyfenyl/propionové (1-21)

Sloučenina 1-20 (0,275 g, 0,412 mmol) se zpracovává působením hydroxidu lithného tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-8, čímž se získá požadovaná kyselina jako vysoce fluorescenční viskosní zbytek.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 1,09 (2H, m) , 1,22 - 1,40 (3H, m),

1,40 - 1,57 (12H, m), 1,65 - 1,80 (3H, m), 2,60 - 2,80 (3H, m), 2,90 (6H, s), 3,31 (3H, m), 3,80 (2H, t), 3,90 (1H, m), 4,01 - 4,15 (4H, m), 6,47 (2H, d), 7,21 (1H, d),

7,42 (2H, m), 7,98 (1H, d), 8,20 (1H, d) , 8,46 (1H, d).

Zpracováním této kyseliny v ethylacetátu působením plynného chlorovodíku tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-9 se získá po rozetření s ethylacetátem výsledný produkt 1-21 jako bílá pevná látka.

Analýza pro ^C3O^H39^N3^O5^S . 1,8 HC1 . H^ vypočteno C 56,53, H 6,77, N 6,59, Cl 10,01 % nalezeno C 56,48, H 6,66, N 6,36, Cl 10,21 %.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 1,30 - 1,51 (7H, m), 1,52 - 1,80

(4H,	m) ,	1,95	(2H,	bt),	2,	65 (1H, m), 2,95 (3H, m),	3,30 -
3,40	(4H,	m) ,	3,45	(6H,	s)	, 3,84 - 3,97 (3H, m), 6,	45 (2H,
d), 6	,77	(2H,	d),	7,71	(2H	, m), 8,00 (1H, d), 8,16	(2H, Č),
8,55	(1H,	d),	8,70	(1H,	d)	•

Ί t

oj <

ε w

X o

w

Příklad 8

Boc-NH(CH₂)₆O co₂h

2-1

Kyselina 2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(6-N-terc . butyloxykarbony laminohexyloxy)fenyl/propionová (2-1)

15,0 g, 0,045 molu N-CBZ-L-tyrosinu se rozpustí v 75 ml DMF a roztok se při teplotě 0 až 10'°C přidá k suspenzi 2,15 g, 0,09 molu hydridu sodíku ve 25 ml DMF. Výsledná suspenze se jednu hodinu míchá při teplotě 0 až 10 °C a pak se po kapkách při teplotě 0 až 5 °C přidá 12,6 g, 0,045 molu

6-(terč .butyloxykarbonylamino)hexylbromidu ve 25 ml DMF a pak se čirá, tmavě zbarvená reakční směs míchá přes noc při teplotě místnosti.

Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v ethylacetátu a roztok se okyselí 10% hydrogensíranem draselným. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří na olejovitý zbytek, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 98:2:1, čímž sě získá čistý produkt 2-1 ve formě čirého oleje.

- 45 í'

í.· ín ¹H-NT4R (300 MHz, CD^OD): 1,45 (15H, m) , 1,75 (2H, m) , 2,80 - 3,15 (6H, m), 3,91 (2H, t) , 4,38 (1H, m), 4,95 (6H, m) , 6,85 (2H, d), 7,06 (2H, d) .

Příklad S •NHZEZ sS h

i:

£

ΝΗΣΞΖ

Boc-HN( CH₂)_eO

CO,H

Boc-KN(CH₂)_eO

CO₂C

2-1

2-2

Methyl-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbonylaminohexyloxy)fenyl/proplonát (2-2) ]

10,0 g, 19,43 mmol sloučeniny 2-1 v 75 ml DMF se zpracovává působením 3,16 g, 9,72 mmol uhličitanu česného za mícháni při teplotě místnosti 1,9 hodin. Pak se po kapkách při>

dá 2,76 g, 19,43 mmol methyljodidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří při J o Υ teplotě 30 C ve vysokém vakuu, odparek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a roztok se promyje 2 x 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se ve výtěžku 83 % získá 8,5 g výsledného produktu

2-2 ve formě čirého oleje. J ¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,25 - 1,53 (16H, m), 1,76 (2H, m) ,

2,96 - 3,17 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,61 (1H,

m), 5,10 (2H, m), 5,19 (1H, m), 6,88 (2H, d), 6,98 (2H, d) ,

7,32 (5H, m).

í

Příklad 10

Eoc-Hř< CH_a) „O

•ΝΗ2ΞΖ

CO₂CK3

Bcc-KNCCK^eO

2-2

2-3

Methyl-2-S-amino-3-/4-( 6-N-terc .butyloxykarbcnylaminohexyloxy) fenyl/propionát (2-3)

8,0 g, 15,1 mmol sloučeniny 2-2 se rozpustí ve 150 ml absolutního ethanolu a přidá se 1,0 g 10% paladia na aktivním uhlí. Suspenze se hydrogenuje 3,5 hodin v Parrově přístroji při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se pak odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači, č 1ΓΠ Z S 6 Z I 5 k 5. 5,00 Z čistého výsledného produktu 2-3 ve formě čirého oleje.

R^. = 0,4 při použití oxidu křemičitého a směsi chloroformu a methanolu 95 : 5.

^XH-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,30 - 1,55 (16H, m), 1,70 (2H, m),

2,80 (1H, m), 3,00 - 3,17 (3H, m), 3,71 (3H, s), 3,93 (2H, t), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H, d).

Příklad 11

Bcc-ΗΝζ CHj^eO

Η

2-3 fioc-HNCCKj^e⁰

Η

2-4

2-S-(methylsulfonylamino)-3-/4-(6-N-terc.butyloxykarbony1aminohexyloxy)fenyl/propionát (2-4)

0,40 g, 1,01 mmol sloučeniny 2-3 se zpracovává působením 0,116 g, 1,01 mmol methansulfonylchloridu a 0,25 g,

3,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného způsobem, který byl svrchu popsán pro zpracování sloučeniny 1-8. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 30% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,10 g čistého výsledného produktu 2-4 ve formě čirého oleje.

''H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,36 - 1,56 (15H, m) , 1,77 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (2H, t), 4,36 (1H, m), 4,90 (1H, d), 6,82 (2H, d), 7,09 (2H, d).

Příklad 12

2-4

Boc-KXCHsjflO

H

XnHSOjCHj

CCsCHj

H

2-5

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(methylsulfonylamino)-3-/4-(6-aminohexyloxy)fenyl/propionové (2-5)

0,1 g, 0,212 mmol sloučeniny 2-4 se zpracovává působením 0,025 g, 1,06 mmol hydroxidu lithného způsobem, který byl popsán pro sloučeninu 1-8, čímž se získá 0,125 g kyselí-, ny 2-S-(methylsulfonylamino)-3-/4-(6-N-terc .butyloxykarbcnylaminohexyloxy)fenyl/propionové jako'viskosního oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDgOD): 1,30 - 1,55 (16H, m) , 1,75 (2H,m), 2,63 (3H, s), 2,85 (1H, dd), 3,0 - 3,13 (3H, m), 3,93 (2H, t), 4,17 (1H, m), 6,83 (2H, d), 7,20 (2H, č).

Získaná kyselina se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a zpracovává působením plynného chlorovodíku způsobem, popsaným svrchu pro sloučeninu 1-9. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozetře se 30 ml diethyletheru, čímž se získá 0,09 g čistého výsledného produktu 2-5 ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 1,40 - 1,60 (4H, m), 1,60 (2H, m) , 1,69 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,82 (1H, dd), 2,92 (2H, t),

3,10 (1H, dd), 3,30 (2H, m), 3,97 (2H, t), 4,18 (1H, m) ,

6,83 (2H, d), 7,19 (2H, d).

Analýza pro vypočteno nalezeno ^C16^H26^N2°5^S · ^HC1 C 48,11, H 6,94, N C 48,16, H 6,82, N

0,25 H₂0

7,01 % 6,98 %.

Příklad 13

Boc-HN(CH₂)_eO

2-3

Boc-HNCCK^eO

NKSCjC₄Hj COjCHj

2-6

Methyl-2_-S-(butyl sulfonylamino )-3-/4-( 6-N-terc.butyloxykarbcnylaminohexyloxy)fenyl/propionát (2-6)

0,40 g, 1,01 mmol sloučeniny 2-3 se zpracovává působením 0,47 g, 3,03 mmol butylsulfonylchloriču a 0,50 g, 6,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-8. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 30% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,22 g čisté sloučeniny 2-6 ve formě čirého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,87 (3H, t), 1,35 - 1,54 (18H, m) , 1,61 (2H? m), 1,77 (2H, m), 2,74 (2H, t), 2,95 (1H, dd),

3,05 - 3,18 (3H, m), 3,90 (2H, t), 4,32 (1H, m), 4,72 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,07 (2H, d).

Příklad 14

2-6 .

<£ ~ /

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(6-aminohexyloxy) fenyl/propionové (2-7)

0,2 g, 0,32 mmol sloučeniny 2-6 se zpracovává ve směsi THF, vody a methanolu v poměru 1:1:1 působením 0,05 g,

2,12 mmol hydroxidu lithného tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-8, čímž se získá 0,235 g kyseliny 2-S-(buty 1 sul f ony lamino) -3-/4-( 6-N-terc . buty loxy karbony lamí nohexyloxy)fenyl/propionové ve formě viskosního oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDgOD): 0,83 (3H, t), 1,35 - 1,56 (1H, m),

1,76 (2H, m), 2,61 (2H, t), 2,79 (1H, ddd), 3,00 - 3,14 (3H, m), 3,92 (2H, t), 4,11 (1H, m), 6,82 (2H, d), 7,18 (2H, d).

0,235 g, 0,7 mmol této kyseliny se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a roztok se zpracovává působením chlorovodíku tak, jak bylo svrchu popsáno pro sloučeninu 1-9. Zbytek se rozetře se směsí 40 ml ethyletheru a 10 ml ethylacetátu, čímž se získá 0,17 g produktu 2-7 jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (300 MHz, CDgOD): 0,85 (3H, t), 1,24 (2H, m) , 1,35 - 1,60 (6H, m) , 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,56 (2H, t),

2,78 (1H, dd), 2,92 (2K, t), 3,10 (ÍH, dd), 3,30 (ÍH,

6,85 (2K, d), 7,20 (2H, d) .

Analýza pro C_1QH₃₂M₂0₅S . HCl vypočteno C 52,22, H 7,61, N 6,41 % nalezeno C 51,80, H 7,51, N 5,33 %.

Příklad 14A

Kyselina 2-S- (butyl sulf ony lamino )-3-/4-( 6-acetamidinhexyloxy) fenyl/propionová (2-7a)

H₂N(CH₂)_flO

H

JxNKSO^Hg

CC^H

NH

II

CH,-C-OC₂H»

Roztok 1,0 g, 2,29 mmol sloučeniny 2-7 ve 30 ml THF se zpracovává působením 0,2 g, 2,29 mmol ethylacetimidátu a výsledná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se nechá překrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá čistý produkt 2-7a.

Příklad 14B

H₂N(CK₂)_eO

H .zNrSOj^H,

CC^H

NH ti

PhC-OC₂K2-7

NH

II

PhCNHC CH₂) e°

H

RH5O₂C₄K9 co₂h

2-7b

Kyselina 2-S- (butyl sul feny lamino )-3-/4- ( 5-benzamidinhexyloxy)fenyl/propionová (2-7b)

Roztok'1,0 g, 2,29 mmol sloučeniny 2-7 ve 30 ml THF se zpracovává působením 0,34 g, 2,29 mmol ethylbenzimidátu a výsledný roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se zfiltruje a produkt se nechá překrystalovat, čímž se získá čistý výsledný produkt 2-7b.

Příklad 14C

H₂N(CH₂)_eO

NH

II

1) CH₃S-CNHNC₂

2) Kj/Fd-C

Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino )-3-/4-( 6-guanidinhexylcxy)feny1/propionová (2-7c)

Směs 1,0 g, 2,29 mmol sloučeniny 2-7 a 0,32 g, 2,29 mmol N-nitrosomethylthioguanidinu se zahřívá 5 minut na teplotu 40 °C v 15 ml absolutního ethanolu a pak se směs nechá 1 den stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a kyseliny octové v poměru 95 : 5 : 2, čímž se získá požadovaný nitroguanidinový meziprodukt.

Tento meziprodukt se rozpustí ve 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkové \jmethanolu a roztok se protřepává v Parrově přístroji při tlaku 0,35 MPa v přítomnosti 100 mg 10% paladia na aktivním uhlí při teplotě místnosti celkem 8 hodin.

Pak se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na sloupci Dowex 1-X2, jako eluční činidlo se užije voda, čímž se získá čistý produkt 2-7c.

Příklad 15

H

2-3

Boc-HNCCHjjeO

H

2-8

Methy1-2-S-(benzylsulfonylamino )-3-/4- (6-N-terc . butyloxykarbony laminohexy loxy) fenyl/propioná,t ( 2-8)

0,29 g, 0,735 mmol sloučeniny 2-3 se zpracovává působením 0,14 g, 0,735 mmol benzylsulfonylchloridu a 0,185 g,

2,2 mmol hydrogenuhličitanu sodného způsobem, který byl svrchu popsán pro sloučeninu 1-8. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanů a ethylacetátu v poměru 1:1, čímž se získá 0,27 g čistého produktu 2-8 ve formě čirého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,47 - 1,69 (15H, m) , 1,90 (2H, m) ,

2,18 (2H, s), 3,08 (2H, d), 3,25 (2H, m) , 3,85 (3H, s), 4,05 (2H, t), 4,19 - 4,20 (4H, m), 4,80 (1H, d), 6,83 (2H, d) ,

7,12 (2H, d), 7,47 (5H, m).

srn?

Příklad 16

Boc-KN(CH_a)_eO

Η

COjCHj .NKSOjCKjCeH.

2HjNCCKjjeO

Κ

2-5

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4-(6-aminohexyloxy)fenyl/propionové (2-9)

0,48 g, 0,875 mmol sloučeniny 2-8 se zpracovává působením 0,105 g, 4,37 mmol hydroxidu lithného způsobem, popsaným svrchu pro sloučeninu 1-8, čímž se získá 0,4 g kyseliny 2-S- (benzy 1 sulf ony lamino )-3-/ 4-(6-N-terc .butyloxykarbony1aminohexyloxy)fenyl/propionové ve formě pěny.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 1,30 - 1,52 (15H, m), 1,72 (2H, m),

2.81 (1H, dd), 3,00 (3H, m), 3,93 (2H, m), 4,06 (2H, m),

6.81 (2H, d), 7,13 (2H, d) , 7,20 - 7,32 (5H, m).

0,4 g, 0,75 mmol této kyseliny se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu a roztok se zpracovává působením plynného chlorovodíku způsobem, který byl uveden svrchu pro sloučeninu 1-9. Surový reakční produkt se rozetře s etherem, čímž se získá 0,35 g čistého výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.

I ^XH-NMR (300 MHz, CD₃0D): 1,38 - 1,57 (4H, m) , 1,65 (2H, m) ,

1,73 (2H, m) , 2,71 (1H, dd), 2,89 (2H, t), 3,02 (1H, dd) , 3,30 (3H, m), 3,94 - 4,15 (5H, m) , 6,83 (2H, d), 7,15 (2H. d), 7,29 (5H, m).

Příklad 16A

Kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino )-3-/4-( 6-acetamidinhexy 1oxy)fenyl/propionová (2-9a)

Roztok 1,0 g, 2,1 mmol sloučeniny 2-9 ve 30 ml THF se zpracovává působením 0,18 g, 2,1 mmol ethylacetimidátu tak, jak bylo popsáno svrchu v příkladu 14A, čímž se po překrystalování z ethylacetátu získá čistý produkt 2-9a.

Příklad 15B

NH

II

Η

1. CKjS-CNHNCs

2-9

NH

II

H₂NCNK-(CH₂)_e

2. K₂/Pd-C

H

2-9b

Kyselina 2-S-(benzylsulfonylamino)-3-/4- (6-guanidinhexyloxy)fenyl/propionová (2-9/p)

Směs 1,0 g, 2,1 mmol sloučeniny 2-9 a 0,29 g, 2,1 mmol N-nitrosomethylthioguanidinu se zpracovává způsobem, uvedeným svrchu v příkladu 14C, čímž se získá čistý výsledný produkt 2-9b.

Me thy l-2-S-amino-3-/4-( 4-hydroxyf enyl) oxyf enyl/propionát (3 - 2 )

100 ml methanolu se zchladí na 0 °C a přidá se 47 mmol sulfonylchloridu v průběhu míchání 15 minut při téže teplotě a pak ještě 1,5 g, 5,49 mmol sloučeniny 3-1 v průběhu míchání 16 hodin a v průběhu vzestupu teploty až na teplotu místnosti.

Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří na olej, který se promyje ethyletherem, čímž se-získá 1,57 g sloučeniny 3-2.

¹H-NMR (300MHz, CD₃0D): 3,10 - 3,30 (2H, m), 3,81 (3H, s),

6,76 - 6,90 (6H, m), 7,20 (2H, d).

Methy1-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(4-hydroxyfenyl) oxyfenyl/propionát (3-3)

Roztok 0,2 g, 0,62 mmol sloučeniny 3-2 v 10 ml směsi vody a dioxanu 1 : 1 se zchladí na 0 °C a přidá se 0,131 g, 1,23 mmol uhličitanu sodného a 0,619 mmol benzylchlormravenčanu. Po 1,5 hodinách energického míchání se dioxan odstraní za sníženého tlaku a odparek se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá výsledný produkt 3-3 ve formě oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 3,06 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,64 (1H, m), 5,10 (2H, m), 5,36 (1H, m), 6,83 (6H, m), 7,00 (2H, d), 7,37 (5H, bs).

Methy1-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino )-3-/4-(4-N-terč. butyloxy karbony lpiper i din-4-y 1) oxy feny loxy /feny lprop i onát (3-4)

Roztok 0,5 g, 1,18 mmol sloučeniny 3-3 ve 40 ml benzenu se zpracovává působením 0,24 g, 1,18 mmol N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-olu a 0,310 g, 1,18 mmol Ph^P za míchání při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Pak se přidá ještě 1,18 mmol diethylazodikarboxylátu a výsledný roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti.

Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs nexanu a ethylacetátu 70 : 30, čímž se získá čistý výsledný produkt 3-4.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,48 (9H, s) , 1,80 (2H, m), 1,95 (2H, m) , 3,08 (2H, m), 3,36 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, m), 4,63 (1H, m), 5,10 (1H, m) ,< 5,25 (1H, m) , 6,80 7,04 (8H, m), 7,36 (5H, bs).

Methy1-2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(4-N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)oxyfenyloxy/fenylpropionát (3-5)

Roztok 0,5 g, 0,082 mmol sloučeniny 3-4 ve 40 ml ethanolu se zpracovává působením 125 mg 10% paladia na aktivním uhlí a suspenze se hydrogenuje v Parrově nádobě 1,5 hodiny při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá požadovaný výsledný aminoester ve formě čirého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,48 (9H, s), 1,50 - 1,80 (8H, m) , 1,91 (2H, m), 2,82 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,34 (2H, m) ,

3,76 (3H, s), 4,20 (1H, m), 7,90 (8H, m), 8,11 (2H, d) .

0,36 g, 0,77 mmol tohoto aminoesteru se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá 0,386 g, 4,6 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 1,53 mmol n-butylsulfonylchloridu a výsledná směs se vaří 48 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 65 : 35, čímž se získá čistý produkt 3-5 ve formě oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 0,88 - 1,02 (4H, m), 1,25 - 1,45

(3H,	m) ,	1,50	(9H,	s) ,	1,51 - 1,80	(2H, m), 1,93 (2H, m)
2,80	(2H,	m),	2,95	- 3,	20 (2H, m),	3,21 - 3,40 (2H, m) ,
3,72	(2H,	m),	3,74	(3H,	s), 4,38 (2H, m), 4,80 (1H, d) ,
6,90	(6H,	m),	7,10	- 7,	27 (2H, m).

Hydrochlorid kyseliny 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)oxyfenyloxy/fenylpropionové (3-6)

Roztok 0,2 g, 0,34 mmol sloučeniny 3-5 ve směsi THF, vody a methanolu 1 : 1 : 1 se zpracovává působením 0,075 g, 1,75 mmol hydroxidu lithného při teplotě místnosti celkem 8 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se okyselí 10% roztokem hydrogensíránu draselného a výsledná směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá požadovaná kyselina.

R_f = 0,3 při použití silikagelu a směsi chloroformu, methanolu a kyseliny octové 97 : 3 : 1.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,85 (3H, t), 1,20 - 1,30 (3H, m) ,

1,46 (9H, s), 1,50 - 2,0 (6H, m) , 2,75 (2H, m), 2,97 (1H, m) , 3,18 (1H, m) , 3,33 (2H, m), 3,76 (2H, m), 4,35 (2H, m) , 5,07 (1H, m), 6,89 (6H, m) , 7,13 (2H, m) .

0,15 g, 0,27 mmol této kyseliny se rozpustí v ethylacetátu a směs se zpracovává působením plynného chlorovodíku tak, jak bylo popsáno svrchu pro sloučeninu 1-9, čímž se získá čistý produkt 3-6 jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 0,89 (3H, t), 1,32 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,97 - 2,21 (4H, m), 2,75 (2H, m), 2,63 (1H, m),

3,20 (3H, m), 3,40 (2H, m), 4,14 (1H, m), 6,82 - 7,05 (6H, m), 7,23 (2H, m).

8WBW··· ae

SCHÉMA 4

CbzN /-< CH₂)₃CO₂CH₃

4-1

3^-C ck₃) ₂oh

CbzN

CCH₂)₃^O ce₃ ce ^xt^/x^NES 0₂ C ₄ Eg

-Ol co₂ce₃

4-3

4-5

4-/4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2-methyl/pentan-2-ol (4-2)

10,07 g, 0,032 mol methy1-4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butanoátu (4-1) ve 200 ml THF se zchladí na 0 °C a přidá se 0,095 molu- methylmagnesiumjodidu a směs se nechá stát 3 hodiny. Reakční směs se vlije do ledu, okyselí se 10% hydrogensíraném draselným a extrahuje třemi podíly ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 7:3, čímž se získá čistý produkt 4-2.

Rf = 0,3 při použití silikagelu a směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3.

Methy1-2-S-(buty1sulfonylamino)-3-/4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2,2-dimethyl/butyloxyfenylpropionát (4-3 )

7,21 g, 0,023 molu methylesterů N-n-butylsulfonyl-L-tyrosinu se rozpustí ve směsi 1,0 g sloučeniny 4-2, 30 ml methylenchloridu a 250 ml benzenu. Pak se přidá 5,97 g,

0,023 molu trifenylfosfinu a po promytí plynným dusíkem se při teplotě místnosti přidá 3,6 ml, 0,023 molu diethylazodikarboxylátu v okamžiku, kdy se barva reakční směsi změní na červenooranžovou. Pak se reakční směs míchá 7 dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu 60 : 40, čímž se získá čistý produkt 4-3.

7—

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,88 (6H, t), 1,10 - 1,40 (12H,

m), 1,43	- i,	78 (8H, m)	, 2,	70 - 2,82	(4H,	m) , 2,95	- 3,10
(3H, m),	3,75	(3H, s),	4,18	(2H, m),	4,32	(1H, m),	5,13
(2H, s),	6,88	(2H, d),	7,06	(2H, d),	7,38	(5J, m) .

Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(N-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-2,2-dimethyl/butyloxyfenylpropionová (4-4)

0,64 g, 0,001 molu sloučeniny 4-3 se rozpustí ve směsi THF, vody a methanolu a přidá se 0,26 g, 0,0062 molu hydroxidu lithného a směs se nechá stát 8 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, směs se okyselí hydrogensíraném draselným a extrahuje ethylacetátem, čímž se získá surový produkt 4-4, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methanolu s kyselinou octovou v poměru 97 : 3 : 1, čímž se získá čistý produkt 4-4.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 0,86 (6H, s) , 1,05 - 1,50 (13H, m) , 1,55 - 1,80 (5H, m), 2,77 (4H, m), 3,04 (2H, m), 4,10 (2H, bd) , 4,17 (1H, m), 4,85 (1H, d), 5,14 (2H, s), 6,88 (2H, d) ,

7,13 (2H, d), 7,39 (5H, m).

Kyselina 2-S-(butylsulfonylamino)-3-/4-(piperidin-4-yl)-2,2-dimethyl/butyloxyfenylpropionová (4-5)

0,23 g, 3,65 mmol mravenčanu amonného v 5 ml methanolu se smísí s roztokem 0,22 g, 3,65 mmol sloučeniny 4-4 v 10 ml methanolu a pak se při teplotě místnosti přidá 100 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Po 15 minutách se reakční směs nechá projít přes vrstvu materiálu Solka Floc a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při eluci směsí ethanolu, vody a amoniaku 9:1:1, čímž se získá čistý produkt 4-5.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 0,88 (6H, s) , 1,15 - 1,40 (12H,

m), 1,42 - 1,70 (7H, m) , 1,90 (2H, d), 2,78 - 3,00 (6H, m) , 3,06 (1H, dd), 3,35 (3H, m), 3,93 (1H, m), 6,86 (2H, d), 7,20 (2H, d).

BocN

CH₂)₄O

CO₂CK₂

5-1

Me thy l-3-S-(benzyloxykarbonylamino )-4-/4-(N-terc . butyloxykarbonylpiperidin-4-yl) buty1oxyf enyl/butyrát (5-1)

Roztok 1,0 g, 1,8 mmol sloučeniny 1-2 a 0,21 ml, 1,9 mmol N-methylmorfolinu v 10 ml ethylacetátu se míchá při teplotě -15 °C v přítomnosti 0,24 ml, 1,8 mmol isobutylchlormravenčanu. Po 15 minutách se k heterogenní směsi po částech přidá roztok diazomethanu, a to 10 ml 0,5M etherového roztoku diazomethanu, 5,0 mmol a pak se směs míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Pak se reakční směsí nechá 10 minut probublávat plynný argon k odstranění přebytku diazomethanu. Organická fáze se promyje 2 x 5 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí v 15 ml methanolu a postupně se přidá 0,7 ml,

5,0 mmol triethylaminu a 110 mg, 0,5 mmol AgO^CPh, přičemž se směs míchá při teplotě místnosti a současně se vyvíjí velké množství plynu.

> «β» ímb

4½

Po 30 minutách se rozpouštědlo odpaří a surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 'směs hexanu a ethylacetátu 4:1, čímž se získá 0,52 g produktu 5-1 ve formě oleje.

R_f. = 0,23 při použití 30% ethylacetátu- v hexanu.

BocN

5-2

Methy1-3-S-amino-4-/4-(N-terc. butyloxykarbcnylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/butyrát (5-2)

K 0,52 g, 0,9 mmol sloučeniny 5-1 ve 20 ml absolutního ethanolu se přidá 0,25 g 10% paladia na aktivním uhlí a výsledná suspenze se hydbogenuje 12 hodin při tlaku, samovolně vzniklémuzavřením nádoby. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,35 g produktu

5-2 ve formě oleje.

R^. = 0,15 při použití methylenchloridu, methanolu a kyseliny octóvé 9:1:1.

BocN

5-3

Methyl-3-S-(butylsulfonylamino)-4-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/butyrát (5-3)

K 0,36 g, 0,8 mmol sloučeniny 5-2, 170 mikrolitrů,

1,2 mmol triethylaminu, 12 mg, 0,1 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 5 ml THF se při teplotě 0 °C za míchání přidá 130 mikrolitrů, 1,0 mmol n-butylsulfonylchlcridu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se ještě 6 hodin míchá. Pak se reakční směs zředí 10 ml ethylacetátu, promyje se 2 x 5 ml vody, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 4:1, čímž se získá 180 mg sloučeniny 5-3 ve formě oleje.

¹H-NMR (300 MHz, ΟΏΟΙθ): 1,12 (2H? m), 1,25 - 1,83 (13H, m) , 1,29 (3H, t), 1,47 (9H, s), 2,68 (6H, m), 2,87 (2H, d), 3,37 (3H, s), 3,93 (2H, t), 4,08 (1H, m), 4,72 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,12 (2H, d).

BocN

4O

NHSO₂B’J ‘CO₂H

5-4

Kyselina 3-S- (butyl sulf ony lamino) -4-/4- (N-terč . butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)butyloxyfenyl/butanová (5-4)

175 mg, 0,33 mmol sloučeniny 5-3 ve 4' ml methanolu se smísí s 1,0 ml, 1,0 mmol 1N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 15 ml ethylacetátu a postupně promývá 10 ml 5% hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 160 mg produktu 5-4 ve formě oleje.

= 0,31 při použití směsi methylenchloridu, methanolu a kyseliny octové 9 : 0,5 : 0,5.

KN,

CH₂)₄O

5-5

Kyselina 3-S-(butylsulfonylamino)-4-/4-(piperi din-4-yl) butyloxyfenyl/butanová (5-5)

K roztoku 160 mg, 0,30 mmol sloučeniny 5-4, 2,0 ml methylénchloridu a 100 mikrolitrů anisolu se za stálého míchání při teplotě 0 °C přidá 1,0 ml kyseliny trifluoroctové. Po 1,5 hodině při teplotě 0 °C se rozpouštědlo odpaří a surový reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethanolu, vody a koncentrovaného amoniaku 10 : o, 8 : 0,8, čímž se získá 42 mg sloučeniny 5-5 ve formě pevné látky.

¹H-NMR (300MHz, DgO/CF^OgD): 0,82 (3H, t), 1,10 - 1,70 (11H, m), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,48 (2H , t), 2,72 (3H, m), 3,00 (3H, m) , 3,43 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,10 (2H, t), 7,01 (2H, d), 7,32 (2H, d) .

Schéma 6

6-4

Me thy 1-2-S- (N-benzyl oxykarbony lamino )-3-/4-(3-chlor)p ropy 1oxyfenyl/propionát (6-1)

K roztoku 0,95 g, 2,9 mmol sloučeniny 1-1 a 0,84 g,

3,19 mmol 3-chlor-l-tosyloxypropanu v DMF se přidá 0,47 g, 1,45 mmol uhličitanu česného, vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí vodou a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá olejovitý zbytek. Tento zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs ethylacetátu a hexanu 5 : 95, čímž se získá produkt 6-1 ve formě čirého oleje.

Rf = 0,5 při použití silikagelu a směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 30 : 70.

Methy1-2-S-(benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(3-jod)propy1oxyfenyl/propionát (6-2)

K roztoku 0,6 g, 1,5 mmol sloučeniny 6-1 v acetonu se přidá 1,1 g, 7,5 mmol jodidu sodného a výsledný roztok se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí etherem, promyje se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá olej, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu 90 : 10, čímž se získá produkt 6-2 ve formě čirého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,85 - 2,08 (4H, m), 3,04 (2H, m) , 3,26 (2H, t),3,71 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,60 (1H, m), 5,00 - 5,21 ( 3H, m) , 6,78 (2H, d), 6,99 (2H, d), 7,33 (5H, m) .

Methy1-2-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(2,6-óimethylpiperazin-4-yl)propyloxyfenyl/propionát (6-3)

Roztok 0,1 g, 0,2 mmol produktu 6-2 a 0,068 g, 0,6 mmol

2,6-čimethylpiperazinu v 1 ml THF se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za nízkého tlaku, čímž se získá sloučenina 6-3 ve formě čirého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,45 (4H, d), 1,82 (3H, m), 2,65

(2H,	m) ,	2,79	(2H,	m) ,	3,05	(1H,	m) ,	3,18	(2H,	bd), 3,60
(1H,	m) ,	3,72	(3H,	s) ,	3,96	(2H,	m) ,	4,62	(1H,	m) , .5,10
(2H,	s) ,	5,21	(1H,	m),	6,79	(2H,	d),	7,00	(2H,	d), 7,35
(5H,	bs)

Kyselina 2-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(2,6-dimethylpiperazin-4-y1)propyloxyfeny1/propionová (6-4)

K 0,090 g, 0,2 mmol sloučeniny 6-3 v methanolu se přidá 0,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá reagovat 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá surová kyselina, která se čistí rxchlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs isopropanolu, amoniaku a vody 10 : 1 : 1, čímž se získá čistý produkt 6-4, jehož R^ = 0,25.

¹H-NMR (300 MHz, CDgOD): 1,65 - 1,85 (4H, m), 2,60 - 2,70 (2H, m), 2,80 - 2,95 (6H, m), 3,11 (8H, m), 3,52 (2H, m),

3,65 - 3,75 (2H, m), 3,82 (2H, t), 4,17 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,85 (2H, m), 6,63 (2H, d), 6,92 (2H, d), 7,10 (5H, bs).

BocN

CH₂)₃O

NHCbz

BocN

CK₂)₃O

CO₂CK₃

BocN

CH₂)₃O

7-4

- Λ, Methy1-2-3-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(N-terc.butyΙο xykarbonylpiper i din-4-yl )propyloxy feny 1 /propi onát (7-1)

K roztoku 4,0 g, 2,6 mmol sloučeniny 1-1 a 1,1 g,

3,3 mmol 3-(N-Boc-piperidin-5-yl)propyljodiču ve 40 ml DMF se přidá 0,4 g, 1,35 mmol uhličitanu česného a výsledný roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá odparek, který se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 80 : 20, čímž se získá produkt 7-1 jako čirý olej.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,10 (2H, m), 1,37 - 1,45 (11H, m),

1,65 - 1,82 (4H, m), 2,68 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,90 (2H, t), 4,08 (2H, bd), 4,61 (1H, m) , 5,10 (1H, s), 5,18 (1H, m), 6,79 (2H, d), 7,00 (2H, d) , 7,35 (5H, bs).

Kyselina 2-(S)-(N-benzyloxykarbonylamino)-3-/4-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propyloxyfenyl/propionová (7-2 )

0,5 g, 0,9 mmol sloučeniny 7-1 ve 12 ml methanolu se smísí se 3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se nechá reagovat 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se okyselí 5% roztokem hydrogensíránu draselného. Vzniklý roztok se několikrát extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá výsledný produkt 7-2 ve formě čirého oleje.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,10 (2H, m) , 1,37 - 1,52 ( 12H, m) , 1,62 - 1,85 (5H, m), 2,66 (2H, t), 3,10 (2H, m), 4,89 (2H, t), 4,10 (4H, m), 4,62 (1H, m),'5,09 (1H, s), 5,19 (1H, m) ,

6,79 (2H, d), 7,03 (2H, d), 7,34 (5H, bs).

Methyl-3-S-(N-benzyloxykarbonylamino) -4-/4- (N-terc . butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)propyloxyfenyl/butanoát (7-3)

K míchanému roztoku 1,6 g, 2,9 mmol sloučeniny 7-2 v ethylacetátu se při teplotě -15 °C přidá 2,9 mmoí isobutylchlormravenčanu a 2,9 mmol N-methylmorfolinu a výsledný roztok se ještě 0,5 hodiny míchá při -15 °C. Pak se přidá 5,0 mmol diazomethanu v diethyletheru a reakční směs se míchá ještě 20 minut při teplotě 0 °C. Pak se reakční směsí nechá probublávat argon, načež se směs zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá požadovaný diazoketon ¹H-NMR (CDClg): 1,10 (2H, m), 1,35 - 1,50 (12H, m),

1,	85	(6H,	m) ,	2,68	(2H,	bt), 2,95	(2H, d)	, 3,90	(2H,
4,	09	(3H,	m) ,	4,42	(1H,	m), 5,06	(1H, m),	5,20	(1H,
5,	35	(1H,	m) ,	6,80	(2H,	d), 7,06	(2H, d),	7,35	(5H,

1,55 t),

m), bs) .

1,63 g, 2,9 mmol získaného diazoketonu se rozpustí ve 20 ml methanolu a při teplotě místnosti se přidá roztok 0,22 mg, 0,96 mmol benzoátu stříbrného v 5 ml methanolu a 1,25 ml triethylaminu. Po několika minutách reakční směs zčerná a počne se vyvíjet plyn. Směs se nechá ještě 0,5 hodiny stát, pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu 4 : 1, čímž se získá produkt 7-3 ve formě oleje.

- ⁷V ¹H-NMR (300 MHz, CDCL ) : 1,12 (2H, m), 1,37 - 1,47 (12H, m) ,

1,60	(2H,	s) ,	1,65	- 1,83 (4H, m)	), 2,49 (2H, m),	2,62	- 2,91
(4H,	m),	3,67	(3H,	s), 3,90 (2H,	t), 4,03 - 4,20	(4H,	m) ,
5,08	(2H,	s),	5,24	(1H, m), 6,79	(2H, d), 7,05 (2H, d;	), 7,32
(5H,	bs) .

Kyselina 3-S-(N-benzyloxykarbonylamino)-4-/4-(piperidin-4-yl)propyloxyfenyl/butanová (7-4)

Roztok 0,3 g, 0,53 molu sloučeniny 7-3 se smísí s 1,7 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se okyselí 5% vodným hydrogensíraném draselným a směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří na požadovanou kyselinu.

¹H-NMR (300 MHz, 1,65 - 1,84 (6H, 4,05 - 4,12 (3H, d) , 7,35 (5H, m)

CD₃0D): 1,10 (2H, m), 1,40 - 1,52 (12H, m), m), 2,54 - 2,93 (8H, m), 3,92 (2H, t), m), 5,10 (2H, s), 6,71 (2H, d) , 7,08 (2H,

Získaná kyselina se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu, přidá se 0,41 mmol anisolu a při teplotě 0 °C ještě 2 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se míchá při 0 °C ještě 2,5 hodiny, rozpouštědlo se odpaří a odparek čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití ethanolu, amoniaku a vody 10 : 1 : 1, čímž se získá čistý produkt 7-4 jako bílá pevná látka.

¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): 1,3 - 1,5 (4H, m) , 1,6 (1H, m),

1,75 - 1,85 (2H, m), 1,95 (2H, d), 2,54 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,32 (6H, m), 3,92 (2H, t), 4,11 (1H, m) , 4,95 (2H, m), 6,75 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,25 (5H, m).

- Λ δ

•Η

X

II

C1CC_SH,,

8-1 o

II

U 1 py

8-2

Me thy 1-2-S-(hexanoylamino )-3-(4-jodřeny1)propionát (8-2)

Suspenze 1,01 g, 2,96 mmol sloučeniny 8-1 ve 20 ml methylenchloridu se zchladí na 0 °C a pak se přidá 1,43 ml,

17,7 mmol pyridinu a pak ještě 1,25 ml, 8,88 mmol hexanoylchloridu. Po 20 minutách je veškeré množství sloučeniny 8-1 spotřebována. Pak se opatrně přidá 25 ml vody a směs se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, promyje se 10% hydrogensíraném draselným, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá bílá pevná látka, která se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 5% diethylether v chloroformu, čímž se získá 1,07 g čistého produktu 8-2 ve formě bílé pevné látky.

¹H-NMR (300MHz, CDClg): 0,88 (3H, t), 1,27 (4H, m), 1,60 (2H, m), 2,09 (2H, t), 3,05 (2H, m), 3,75 (3K, s), 4,88 (1H, m), 5,93 (1H, m), 6,83 (2H, d), 7,60 (2H, d).

z

- 8p -

8-4

5-(N-terc.butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)-1-trimethyl-1-silylpent-3-en-l-in (8-4)

Suspenze 3,0 g, 6,62 mmol 3-trimethylsilyl-2-propinyl) trifenylfosfoniumbromidu (Aldrich) v 50 ml THF se zchladí na -78 °C a po kapkách se přidá 6,62 mmol n-butyllithia. Výsledný roztok se nechá zteplat na -40 °C a pak se míchá 0,5 hodiny, čímž vznikne tmavě červený roztok. Po opětném zchlazení na -78 °C se k reakční směsi přidá 1,07 g, 4,73 mmol sloučeniny 8-3 v 15 ml THF a směs se nechá zteplat na 0 °C v průběhu míchání, které trvá 1 hodinu. Pak se reakce zastaví přidáním 50 ml vody a reakční směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a stripuje, čímž se získá zbytek, který se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije 10% ethylacetát v hexanu, čímž se získá 2,02 g čistého výsledného produktu 8-4.

R_f = 0,3.

•‘•H-NMR (300 MHz, CDC/): 0,10 (9H, s), 0,70 - 1,10 (4H, m) , 1,10 - 1,40 (13H, m), 1,40 - 1,60 (3H, m) , 1,83 (3H, m) ,

2,40 - 2,60 (3H, m), 3,85 (3K, m) , 5,35 (1H, t), 6,00 (1H, mM

5-(N-terc .butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)pent-3-en-l-in (8-5)

K roztoku 0,815 g, 2,54 mmol sloučeniny 8-4 v 60 ml THF se přidá 12 ml vody a 0,96 g, 2,28 mmol hydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá ještě 5 hodin při teplotě místnosti, v průběhu této doby se barva reakční směsi změní na tmavě oranžovou. Pak se reakční směs zředí 75 ml ethyletheru, vodná fáze se oddělí a promyje se 3 x 75 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, pak se vysuší a stripují. Výsledný zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 10% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,63 g čistého produktu 8-5.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃): 1,0 - 1,25 (3H, m), 1,25 - 1,60 (11H, m), 1,60 - 1,75 (3H, m) , 2,06 (2.H, t), 2,30 (1H, t),

2,60 (2,78 (2H, m) , 4,07 (2H, m), 5,51 (1H, m), 6,22 (1H, m) .

-8^-

Methy1-2-S-(hexanoylamino)-3-/4- (5-N-terc . butyloxykarbonylpiperidin-4-y1)pent-3-en-l-infenyl/propionát ( 8-6)

Roztok 0,3 g, 1,2 mmol sloučeniny 8-5 a 0,58 g, 1,4 mmol sloučeniny 8-2 v 6 ml diethylaminu se propláchne probubláváním plynného dusíku a pak se přidá 0,049 g, 0,07 mmol bis-trifenylfosfinpaladiumchloridu á 7 mg, 0,035 mmol jodidu mědného a suspenze se znovu propláchne dusíkem. Po několika minutách vznikne reakční směs jako homogenní roztok, který se míchá ještě 16 hodin při teplotě místnosti.

Pak se rozpouštědlo odpaří ve vysokém vakuu a získaný odparek se rozpustí v pufru o pH 7 a roztok se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se promyje 10% roztokem hydrogensíránu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a stripuje. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije 20% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,28 g čistého výsledného produktu 8-6.

R? = 0,3 při použití 20% ethylacetátu v hexanech.

- ¹H-NMR (300MHz, CDClg): 0,90 (3H, m), 1,05

1,	52	(6H,	s) ,	1,58 - 1,	75 (4H, m)	, 2,	07 (2H
m)		3,14	(2H,	m), 3,75	(2H, m), 4	, io	(2H, m
5,	70	(1H,	m) ,	5,94 (1H,	m) , 5,18	(1H,	m) . 7
7,	38	(2H,	m).

(9H, m) 1,70 (2H, o ( v- r-,' 2H. .T? .

Kyselina 2-S-(hexanoylamino)-3-/4-(5-piperidin-4-yl)pentylfenyl/propionová (8-7)

0,275 g, 0,52 mmol sloučeniny 8-5 se rozpustí v ethanolu a přidají se 2 ml vody spolu s pěti kapkami kyseliny octové. Pak se přidá ještě 100 mg paladia na aktivním uhlí a výsledná suspenze se hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku vodíku 0,35 MPa celkem 4 hodiny. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu prostředku Solka-Floc a rozpouštědlo se odpaří. Získaný odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije 35% ethylacetát v hexanech, čímž se získá 0,22 g methyl-2-S-hexanoylamino-3-/4-( 5-N-terc .butyloxykarbonyl)piperidin-4-y1/pentylfenylpropionátu.

- 8^ ¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 0,85 (3H, t), 1,00 - 1,35 (12H, m) , 1,45 (9H, s), 1,50 - 1,65 (6H, m), 2,15 (2H, t), 2,50 - 2,65 (4H, m), 3,05 (2H, m), 3,71 (3H, s), 4,04 (2H, m), 4,83 (1H, m), 5,96 (1H,. m), 6,98 (2H, d), 7,04 (2H, d) .

0,17 g, 0,32 mmol tohoto esteru se uvede do suspenze v 10 ml směsi THF a vody 1 : 1 se 2 ml methanolu, přidá se 0,067 g, 1,6 mmol hydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve vodě. Roztok se okyselí na pH 2 až 3 přidáním 10% hydrogensíranu sodného a extrahuje ethyl acetátem. Organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a stripují, čímž se získá 0,050 g požadované kyseliny.

¹H-NMR (300 MHz, CDClg): 0,85 (3H, m), 0,95 - 1,42 (15H, m) ,

1,47 (9H, s), 1,50 - 1,70 (7H, m), 2,18 (2H, m), 2,48 - 2,72 (5H, m), 5,02 - 5,30 (2H, m), 4,03 (2H, m), 4,84 (1H, m), 6,05 (1H, m), 7,06 (4H, s).

0,15 g, 0,29 mmol získané kyseliny se rozpustí ve 25 ml ethylacetátu, roztok se zchladí na -70 °C a 10 minut se roztokem nechá probublávat plynný chlorovodík. Teplota se v průběhu 0,5 hodiny nechá stoupnout na -20 °C. Pak se reakč ní směs propláchne probubláváním plynným dusíkem a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethanolu, vody a amoniaku v poměru 9:1:1, čímž se získá 0,040 g čistého produktu 8-7 ve formě bílé pevné látky.

- t), 1,05 - 1,30 (9H, m), 2,03 (2H, m), 2,42 (2H, dd), 3,21 (2H, m), 4,38 ¹H-NMR (300 MHz, CD₃0D): 0,78 (3H,

1,32 - 1,56 (4H, m), 1,74 (2H, d), m), 2,70 - 2,85 (3H, m), 3,04 (1H, (1H, m) , 6,92 (2H, d), 7,00 (2H, d).

V následujících schématech jsou pro různá reakční činidla a ochranné skupiny použity následující symboly:

BOC terč.butoxykarbonyl

Pd-C paladium na aktivním uhlí jako katalyzátor

DMF dimethylformamid

CBZ benzyloxykarbonyl

BOP benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát

EtOAc ethylacetát

DMF dimethylformamid

CHgClg methylenchlorid

CHC1₃ chloroform

MeOH methanol

HOAc kyselina octová.

Dalšími vhodnými ochrannými skupinami, které je rovněž možno použít při .výrobě sloučenin podle vynálezu jsou například benzylesterová, cyklohexylesterová, 4-nitrobenzylesterová, terč.butylesterová a 4-pyridylmethylesterová skupina, benzyloxykarbonyl, isonikotinyloxykarbonyl, 0-chlorbenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, terč.amyloxykarbonyl,isobornyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, 2-(4-bifenyl)-2-propyloxykarbonyl a 9-fluorenylmethoxykarbonyl.

- 8$ Kromě sloučenin, jejichž příprava byla svrchu specificky popsána, budou v následujících tabulkách uvedeny ještě další sloučeniny podle vynálezu. Tyto sloučeniny je mcžn.c připravit při použití syntetických postupů a rr.etoc, popsaných ve svrchu uvedených schématech a příkladech nebo při použití malých změn, které snadno provede každý odborník. Jednotlivé symboly, které budou v následujících tabulkách uvedeny, se vztahují na základní strukturu následujícího obecného vzorce:

Příklad

CHjCHjOCH,

CHjCOjH m pj

Γ3 ď

CO

I sf 4 * £ υ-υ ď

ο υ

3?

οď υ-υ ι

η»

«φ β 2.

υ-2

I ο

U'

5? 4 U-2 ι a?

υ

a?

υ-x χ ώ υ-υ πΓ 4 υ-υ

příklad

Μ- ιη ό (Ν Μ Ο) η·

ΓΜ ο

OJ σ» ο — <ν mm

►X Tx ď 1	•a· 1	R •R ·*· u 1	jf ra U	jT R 8 1	-Γ « c R G 1	JP G 1	u R c · G 1
				a?		JP	Pa
«ι 2'-*ζ	_ R „ R tx £ ** u s· u	*R ď o 1	r· •M ď O 1	w u ď u 1	ď u 1	n u r· O u 1	O o o= 1
	1 sT	£ 8			JP •M __ u		JP
α sf a U 1	_G 03= U ra O JP ·*» u	ó R /*\	£	£ R Z~\ £ u	O-U Z R O £ u	8 * £ u	u R· R JJ ě-G £
	1	U* R· υ v> 1	u 1	1	V-/ 1	I	G 1
2 U Q os J* G 1	•í* «Μ R u 1	Cí U « U U 1	£ 1	/ R ·* R· U £ V	w? •M O 1	£ 1	£ R u t
	•T					£ o	R R· 8 R
X K 7	c • 8 5? u 1	□ D 1 4J	9	£ 1	£ »	U £ u 1	O £ u v-/ 1
£	ě=É	£	ď
- OS u-< ) Ό	2 U JP •M « (J	6	β \ \ e<y o = = ď	S£ Ϊ- z 2= u z, £	£ / Tx/-u	2X
. rt ř—1 Λ4 ™	m	Tř řn	tn *vs	S O	r-	o	o n
ή n ,ς, 0.	n	»»1	m	p*>	cn	m

CJ

CD

N 0=0

CO=U i

i

O

II o

l

0=0

I

Cí

I

O i

O i

£ . o—o

II o— O £ ·' _ s jf o rw II 0-0 i

CHjCOjCH, a? ' o £ , 0—2 u-CH0=0 i

o=o i

£ i o- o i

- £ S I π o-o—υ u

ffi

I

Ό ι—I

Ή cu

Cl <n m

<n

ΙΠ o>

n

Tx

jf

X

L) aT G υ

I I ut jr

u

c.

« u

ď u

X	£
o £	X J·	n υ I
G	8	n=u
R	«<	R
	z-\	O
hP *· υ	af u	jf O
o

l i

M tu

U

Ž

- <

— UJ • e

I

X

ř.

iJ u

(J ď

u tu

X «Ρ

Příklad

Příklad 58

Krev byla odebrána ze žíly zdravým dobrovolníkům a přenesena do 0,1 objemu směsi kyseliny, citrátu a dextrosy s obsahem 85 mM citrátu sodného, 64 mM kyseliny citrónové a 110 mM dextrosy. Plasma, bohatá na destičky byla připravena odstředěním 12 minut při 400 g. Po přidání PGE1 v množství 5 mg/ml byly destičky odděleny odstředěním 12 minut při 800 g. Usazenina destiček byla znovu uvedena do suspenze v pufru pro destičky lidského původu, který obsahuje 140 mM chloridu sodného, 7,9 mM chloridu draselného, 3,3 mM hydrogenf osforečnanu sodného, 6 mM HEPES, 2 % sérového albuminu skotu a 0,1 % dextrosy při pH 7,2 a směs byla zfiltrována přes sloupec Sepharose 2B, předem uvedený do rovnovážného stavu v pufru pro krevní destičky lidského původu. Destičky byly spočítány a upraveny na 2 x 108/ml týmž pufrem. Pak byl přidán lidský fibrinogen v množství 10 až 100 mg/ml a lmM chloridu vápenatého a shlukování destiček bylo zahájeno přidáním 10 mM ADP. Shlukování bylo sledováno a počáteční rychlost byla stanovena podle vzestupu propustnosti pro světlo.

Vynález byl popsán v souvislosti s určitými výhodnými provedeními, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě celou řadu změn, modifikací a variací, aniž by došlo k odchylce od základní myšlenky vynálezu a aniž by tedy byl překročen rozsah vynálezu. Bylo by například možno navrhnout jiné rozmezí výhodných dávek, než je svrchu uvedené rozmezí v důsledku změněné odpovědi na léčení nebo s ohledem na závažnost poruchy při zvýšené srážlivosti nebo při embolizaci nebo z jiného důvodu.

Je rovněž zřejmé, že se pozorovaná specifická farmakologická odpověď na podání sloučenin podle vynálezu může měnit qn

- v závislosti na určité zvolené účinné látce nebo v závislosti na tom, zda byl nebo nebyl užit farmaceutický nosič nebo v závislosti na typu podávaného farmaceutického prostředku a na způsobu jeho podání, všechny tyto možné změny, rozdíly nebo variace v dosažených výsledcích jsou již v rozsahu vynálezu zahrnuty. Je tedy zřejmé, že vynález nemůže být omezen na popsaná provedení a jeho rozsah je vymezen pouze následujícími patentovými nároky v jejich co nejširším výkladu.

Claims (8)

1. Sulfonamidové deriváty obecného vzorce ΐ jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farm.aoeuoiokéhc hlediska, v nichž

R^ znamená heterocyklický kruh o 4 až 6 členech, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a popřípadě substituovaný na kterémkoliv atomu atomem vodíku, R® nebo R⁷, NR®R⁷ qQO

- 6 7 kde R a R znamenají nezávisle atom vodíku a nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 0 až 10 atomech uhlíku a cykloalkyl, přičemž substituenty mohou být alkoxyskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyloxýskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku,' thiokarbonyl, alkoxythiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, pětičlený až šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, alkanoylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxykarbonylové části a 0 až 6 atomech uhlíku v alkylaminoskupíně, alkylsulfonylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfinyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku,

ΙΟΙ oxoskupina, thioskupina, nesubstituovaný, mono- nebo di-substituovaný 1-ethenyl, í

2-ethenyl a 3-propenyl, kde substituenty se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku / a aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, karboxylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina, j alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v každé á alkylové části, ?

atom halogenu, a to F, Cl, Br nebo I, S nitroskupina a kyanoskupina, přičemž každý atom dusíku může být navíc substituován za vzniku kvarterního amoniového iontu', v němž substituentem a *7 je skupina, definovaná svrchu pro R a R ,

2 3

R a R nezávisle znamenají ’ atom vodíku, i;

aryl a nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 0 až 10 atomech uhlíku a cykloalkyl, přičemž substituentem je alkoxy- . j alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, čtyřčlenný až osmičlenný nasycený heterocyklický kruho- / ř* vý systém s obsahem 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomů, přičemž heteroatomy se volí ze skupiny dusík, kyslík a síra, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku, i alkylthioskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylthioskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v

- 10^. aralkylsulfinyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylsulfonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, karboxyskupina, alkylkarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthiokarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylthiokarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkoxykarbonyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxykarbonylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aralkoxykarbonylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v aralkoxykarbonylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, aralkoxyskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 12 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkanoylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylaminoskupina o 4 až 10 atomech uhlíku,

R znamena aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkaryl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxythioalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylaminoskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkanoylaminoskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkanoyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkanoyl o 4 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde substituentem je aryl nebe aralkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž kterýkoliv ze substituentů pro R může být subg stituován substituenty, uvedenými pro R ,

R znamená čtyřčlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra,

S ¹¹ 8 8

C-R , kde R znamená hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkaryloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, aralkylbxýskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, aralkylkarbonyloxyskupinu o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkylkarbonyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku, alkoxykarbonylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, alkylkarbonyloxyalkyloxyskupinu o 1 až 10 atomech uhlíku,

L- nebo D-aminoskupinu, vázanou amidovou vazbou nebo

L- nebo D-aminokyselinu, vázanou amidovou vazbou, v níž je karboxylová skupina esterifikována alkylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aralkylovou skupinou o 4 až 10 atomech uhlíku,

Μ

- íob-ο

-P-OR ,

O

-P-OR ,

OR g io „ ' kde R a R znamenají atom vodíku, alkyl o 1 az 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

X a Y nezávisle znamenají

NR⁶,

0, c OH

Q H J

S, SO, -C-, -C-, -CHS°₂, r⁶r⁷

-c=c-,

-c=c~, čtyřčlenný až osmičlenný kruh obsahující 0, 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž kruh je na kterémkoliv atomu nezávisle substiβ tuován skupinou R ve svrchu uvedeném významu, aryl,

II 'C , ^XNR⁶ -NR⁵SO₂~, -SOgNR⁶- nebo ^XNR®

II c

- 10*

Z znamená případný sutstizuent, kzerý. v případě. 2 přízcmen se nezávisle velí z významu prz a Y.

m znamená celé čísle 1 až 11.

n znamená cele čísle 1 až 1“ a p znamená cele číslo C až 3.

2. Sulfonamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce

E*

CK₂)_n

CCH₂)

N -E⁴ Υθ₂ (li) co₂e a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, v nichž

R¹ znamená 4- až 8-členný heterocyklický kruh s heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 10 atomech uhlíku nebo skupinu NR⁶R⁷, v níž R® a R⁷ nezávisle znamenají atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž substituenty jsou alkoxykarbonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, aryl, dialkylaminoalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v dialkylaminoskupině a 1 až 10 ι

10’ atomech uhlíku v alkylové skupině nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, přičemž atom dusíku může být navíc substituován za vzniku kvarterního amoniového iontu, substituent má θ *7 význam, definovaný svrchu pro R^c a R ,

2 3

R a R nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

R znamena aryl, alkyl o 1 az 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl, aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, alkoxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný karboxyalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl nebo aralkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, rH znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, 0 . . 6

X a Y nezávisle znamenají atom kyslíku, S0₂> -CH=CH-, -CNR 0

Z? I» C z?

-NR C-, SOgNR nebo -NR SOj-. aryl, 5- nebo 6-členný kruh, obsahující 0, 1 nebo 2 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, nezávisle substituovaný na jakémg koliv atomu skupinou ve významu R ,

Z znamená případný substituent, který, v případě, že je přítomen, znamená 0, S0₂, -NR^CO-, -CONR^-, -C0-, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku,

m znamená celé číslo 1 až 8, n znamená celé číslo 0 až 2 a P znamená celé číslo 0 až 2.

3. Sulfonamidové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce

E~

E¹ /C rrf^x^ χΝ.

.F co₂e a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska, v nichž

R^· znamená 5- až 6-členný heterocyklický kruh s jedním nebo dvěma heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1

A 7 A 7 až 5 atomech uhlíku nebo skupinu NR R , v níž R a R nezávisle znamenají atom vodíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, v němž substituentem může být aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, přičemž atom dusíku je popřípadě navíc substituován za vzniku kvarterního amoniového iontu a substituentem může být skupina, svrchu uvedená pro R nebo R ,

2 3

R a R znamenají atomy vodíku,

R znamená aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, ·

R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

0 0

II II

X a Y nezávisle znamenají 0, -NHC-, -C-NH-, -CH=CH-, -CH₂~ nebo cykloalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

Z znamená případný substituent, který v případě, že je přítomen, znamená O, SOg, -NHC0-, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku,

m znamená celé číslo 0 až 6, n znamená celé číslo 0 nebo 1 a P znamená celé číslo 0 nebo 1.

4. Sulfonamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce

NH5O₂-R⁴

R¹-( CK₂)_m-X-Y-Z' co₂h a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, v nichž r! znamená šestičlenný nasycený heterocyklický kruh s jedním nebo dvěma heteroatomy ze skupiny dusík nebo kyslík, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou 6 7 o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu NR R , v níž 6 7

R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

R znamená aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

X a Y nezávisle znamenají alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo cykloalkyl, skupinu 0 0

-NHC- nebo -CNH-,

ISliSSWSliiBWi10

Z znamená případný substituent, který v případě, že je přítomen, znamená 0, -NHCO- nebo -CONH-, nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku,

m znamená celé číslo 0 až 6, n znamená celé číslo 1 nebo 2 a P znamená celé číslo 0 nebo 1.

5. Sulfonamidové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce kde

R¹ znamená šestičlenný nasycený heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, a to atomy dusíku, δ *7 A 7 nebo skupinu NR R , v níž R a R nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

R znamena aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku,

0 0

II II

Z znamená skupinu 0, -NHC- nebo -C-NH-, a m je celé číslo 2 až 6.

vzorce vzorce vzorce

- 1'©^

Sulfonamidový derivát podle nároku 5, strukturního

Sulfonamidový derivát podle nároku 5, strukturního

Sulfonamidový derivát podle nároku 5, strukturního

9. Sulfonamidový derivát podle nároku 5, strukturního vzorce vzorce

Sulfonamidový derivát podle nároku

1, strukturního

11. Farmaceutický prostředek .vyznačující se t í m , že obsahuje sulfonamidový derivát podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc í se t í m , že obsahuje sulfonamidový derivát podle nároku

6, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje sulfonamidový derivát podle nároku

7, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc i se t í m , že obsahuje sulfonamidový derivát podle nároku

8 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

- 1Ϊ4 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonamidový derivát podle nároku 9, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje sulfonamidový derivát podle nároku 10, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

k Způsob blokování účinku fibrinogenu v místě jeho receptorů na destičkách savců, vyznačující se t í m\že se podává farmakologicky účinné množství sulfonamidového\derivátu podle nároku 1.

18. Způsob podle nároku 17, v_zyznačující se tím, že se podává derivát podle nároku 6.

.19. Způsob podle nároku 17,vyznačuj ící se tím, že se podávájderivát podle nároku 7, .k <20. Způsob podle nároku IX. vyznačující se t í m , že se podává derivát podle\nároku 8.

21. Způsob podle nároku 17, vy z\o ačující se tím, že se podává derivát podle nároku χ.

22. Způsob podle nároku 17, vyznač u\ý ící se tím, že se podává derivát podle nároku 10.

38. Způsob prevence tvorby thrombu u ssavců, v y ž\n ačující se tím, že se podává účinné množství sulfc amidového derivátu podle nároku 1.

y/Ή' ' 1 ' V ~ k

Jí/ 22το —Í4-4—Způsob podle nároku 23, vyznačuj íc í s e \t í m , že se sulfonamidový derivát podává společně s fibrinolytickou látkou.

<45\ Zftůsob podle nároku 29,vyznačující se tím, že se sulfonamidový derivát podává společně s fibrinolytickou látkou.

46. Způsob podbe nároku 35, vyznačující s e t í m , že se sulfbnamidový derivát podává společně s fibrinolytickou látkou.\.

47. Způsob podle nároku 23, vyznačuj íc í se t í m , že se sulfonamidový serivát podává společně s látkou proti shlukování destiček

48. Způsob podle nároku 29, v y z\a č u j í c í se t í m , že se sulfonamidový derivát podává společně s látkou protishlukování destiček. \ 49. Způsob podle nároku 35, vyznač u j\ c í se t řm , že se sulfonamidový derivát podává společně s látkou proti shlukování destiček.

W·. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že dále obsahuje látky proti shlukování destiček, thrombolytické látky a antikoagulační látky.