CZ2020409A3 - Reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran a způsob jeho přípravy - Google Patents
Reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2020409A3 CZ2020409A3 CZ2020409A CZ2020409A CZ2020409A3 CZ 2020409 A3 CZ2020409 A3 CZ 2020409A3 CZ 2020409 A CZ2020409 A CZ 2020409A CZ 2020409 A CZ2020409 A CZ 2020409A CZ 2020409 A3 CZ2020409 A3 CZ 2020409A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogel
- component
- chitosan
- components
- reactive
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 30
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000001879 gelation Methods 0.000 claims description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 4
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-L glycerol 2-phosphate(2-) Chemical compound OCC(CO)OP([O-])([O-])=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 5
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 6
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 4
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOC(CCN)OCC PXXMSHBZYAOHBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 5-chloromethylfluorescein diacetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(CCl)=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 8-Bromoguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=C(Br)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 0.000 description 1
- 206010007191 Capillary fragility Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Chemical group O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021519 Impaired healing Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0052—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
- A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
- A61L2300/624—Nanocapsules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran s citlivým účinkem pro podporu výsledku hojení zejména chronických ran se zásaditým pH je výsledkem in situ reakce dvou opačně nabitých složek na bázi hydrogelů. První složkou je hydrogel na bázi chitosanu, který tvoří systém pro dodávání léčiva k ochraně před napadajícími patogeny, a druhou složkou je hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové tvořící nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky v přípravě mikroprostředí pro optimální růst regenerujících buněk. Při způsobu přípravy reaktivního dvousložkového hydrogelu se každá z hydrogelových složek se naplní do jednoho z oddělených zásobníků. Při dávkování těchto složek z obou zásobníků dojde k jejich kontaktu ve společném výstupu a k jejich následné vzájemné reakci v důsledku změněné teploty okolního prostředí, opačného náboje obou hydrogelových složek a zásaditého pH chronické rány.
Description
Reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká reaktivního dvousložkového hydrogelu pro multifunkční krytí ran s citlivým účinkem pro podporu výsledku hojení zejména chronických ran se zásaditým pH. Vynález se dále týká způsobu přípravy tohoto reaktivního dvousložkového hydrogelu.
Dosavadní stav techniky
Kůže je díky svému hustému povrchu a rohovité vrstvě první obrannou linií lidského těla. Jako neporušená bariéra s přirozeně kyselým pH v rozmezí 4,2 až 5,6 hraje důležitou roli v homeostáze a brání invazi mikroorganismů. Nadměrná úroveň působících fyzikálních nebo chemických faktorů může ale narušit pH, zvýšit transepidermální ztrátu vody, narušit hladinu kyslíku, proteázové aktivity a normální flóru mikroprostředí pokožky. Pokud je kůže narušena, únik z mikrocév způsobuje zvýšení pH povrchu rány na fyziologické pH (7,4), které se postupně zvyšuje se zvětšující se hloubkou rány v důsledku přítomnosti amoniaku uvolněného z močoviny. Zásadité pH chronických ran v rozmezí 7,15 až 8,9 způsobuje pomalé hojení v důsledku stimulace četných proteáz, které štěpí proteiny, tvoří toxické výsledné produkty a podporují polymikrobiální infekce, zejména anoxické bakterie.
Pro usnadnění procesu hojení rány a pro podporu jeho dobrého výsledku je žádoucí multifunkční krytí rány, které může plnit četné požadavky. Cílový produkt by měl mít několik atributů, konkrétně: (1) snadnost aplikace a odstranění, (2) poskytnutí ochrany proti napadení patogeny, (3) udržování mikroprostředí pro optimální růst epiteliálních buněk, (4) hydratace rány a stimulace jejího hojení, (5) odstranění komplikací hojení ran, např. zjizvení.
V současné době je mj. známo řešení podle přihlášky Evropského patentu EP2328590, který se týká složení hydrogelu pro lokální aplikaci na kůži a/nebo ránu. Ten obsahuje suspenzi nebo disperzi částic alespoň jedné pomocné látky, jeden stabilizátor a sloučeniny jedné třídy tetracyklinů v komplexu s fyziologicky přijatelnou kovovou solí. Uvedené částice mají průměrný průměr nejvýše kolem 100 pm a jako nosič se zde uvádí hydrogel obsahující celulózu.
Čínská patentová přihláška CN107814981 se týká hydrogelového obvazu na bázi chitosanu a způsobu jeho přípravy. Chitosanový hydrogelový obvaz se připravuje z 1 až 8 dílů chitosanu nebo jeho derivátu, 0,1 až 3 dílů kyseliny γ-polyglutamové nebo její soli a 6 až 10 dílů oxidované kyseliny hyaluronové nebo její soli. Chitosanový hydrogelový obvaz podle vynálezu lze připravit tak, že se voda jako rozpouštědlo a biologické síťovací činidlo oxiduje kyselinu hyaluronovou na principu reakce Schiffovy báze, aniž by bylo nutné přidávat další síťovací činidla a iniciátory. Náklady a biologická toxicita gelového produktu jsou radikálně sníženy a je zajištěna bezpečnost klinického použití gelového materiálu. Chitosanový obvaz má vynikající biologickou kompatibilitu a vstřebatelnost vody, je bezpečný, neobsahuje toxiny a ani výrobní proces, ani degradovaný obvaz neznečišťují životní prostředí.
Mezinárodní patentová přihláška PCT WO2014161085 se týká krycího prostředku na rány, obsahujícího pružný farmaceuticky přijatelný nosný materiál a na něm nanesený hydrogel. Hydrogel obsahuje aldehydickou hyaluronovou kyselinu připravenou modifikací hyaluronové kyseliny l-amino-3, 3-diethoxy-propanem a s touto aldehydickou hyaluronovou kyselinou konjugovaný chitosan vazbou Schiffovy báze. Nosným materiálem může být tkanina s přírodními a/nebo syntetickými vlákny, eventuálně může být nosným materiálem polymerní fólie. Krycí prostředek na ránu může dále obsahovat jednu nebo více složek pufru, změkčovadla a antimikrobiální kompozice.
-1CZ 2020 - 409 A3
Předmětem čínského patentu CN106243410 je hydrogel s duální sítí složený z hydroxyethyl chitosanu a kyseliny hyaluronové a způsob jeho přípravy. Příprava zahrnuje následující kroky: oddělenou modifikaci hydroxyethyl chitosanu a kyseliny hyaluronové pomocí glycidylmethakrylátu tak, aby se získal glycidylmethakrylát roubovaný hydroxyethyl chitosanem a glycidylmethakrylát roubovaný kyselinou hyaluronovou. Glycidylmethakrylát roubovaný hydroxyethyl chitosanem fotochemicky polymeruje, čímž se získá hydrogel hydroxyethyl chitosanu první sítě, a hydroxyethyl chitosanový hydrogel lyofilizuje, impregnuje se ve vodném roztoku fotoiniciátoru a glycidylmethakrylátu roubovaného kyselinou hyaluronovou a fotochemicky polymeruje; tím se získá hydrogel hydroxyethyl chitosanu druhé sítě. Hydrogel má nastavitelné mechanické vlastnosti a bobtnací schopnosti, vysokou rychlost formování, jednoduchý postup a dobrou strukturní stabilitu. Lze jej použít pro konstrukci 3D modelu nádoru in vitro, dodávání léčiva, regeneraci tkáně apod.
U výše uvedených známých řešení se připravují hydrogely na bázi směsí, které obsahují dva nebo více polymerů. Při přípravě polymemích směsí se používají chemické reakce, např. s využitím Schiffovy báze či fotochemických reakcí.
Vzhledem k tomu, že se jedná o jednosložkové, předem připravené hydrogely, mohou se při jejich použití vyskytnout problémy s chemickou a fyzikální stabilitou.
Podstata vynálezu
K odstranění výše uvedených nedostatků známých řešení přispívá do značné míry vynález reaktivního dvousložkového hydrogelu pro multifunkční krytí ran s citlivým účinkem pro podporu výsledku hojení zejména chronických ran se zásaditým pH.
Podstata spočívá v tom, že reaktivní dvousložkový hydrogel je výsledkem reakce in situ dvou opačně nabitých hydrogelových složek, přičemž první složkou je hydrogel na bázi chitosanu, který tvoří systém pro dodávání léčiva k ochraně před napadajícími patogeny, a druhou složkou je hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové tvořící nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky k vytvoření mikroprostředí pro optimální růst regenerujících buněk.
První složka - hydrogel na bázi chitosanu je vhodný kladně nabitý tepelně citlivý hydrogel, který je výsledkem gelace chitosanu za přítomnosti B-glycerinfosfátu. Tento hydrogel je matricí pro polyelektrolytové nanočástice na bázi chitosanu s tím, že chitosan je dále modifikován hydrofobní aminokyselinou s alifatickým uhlovodíkovým postranním řetězcem, zejména alaninem, a tvoří systém pro dávkování antibiotika rifampinu, resp. rifampicinu. Jinými slovy, rifampicin je zachycen v jádře polyelektrolytových nanočástic, které obsahují amfifilní chitosanové jádro a obal se zásaditým pH na bázi iontově síťovaného dextransulfátu a polyethyleniminu.
Druhá složka - hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové je vhodný záporně nabitý hydrogel, který je výsledkem gelace kyseliny hyaluronové v přítomnosti guaninu a kyseliny L-askorbové a tvoří nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky k vytvoření mikroprostředí pro optimální růst regenerujících buněk.
Proces přípravy reaktivního dvousložkového hydrogelu podle vynálezu spočívá v tom, že každá z hydrogelových složek se naplní do jednoho z oddělených zásobníků. Jeden zásobník je naplněn hydrogelem na bázi chitosanu, který tvoří systém dodávání léčiva k ochraně před napadajícími patogeny, a ve druhém je hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové tvořící nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky k přípravě mikroprostředí pro optimální růst regenerujících buněk. Při dávkování těchto složek z obou zásobníků nejprve nastane přechod sol-gel způsobený zvýšením teploty okolního prostředí a následně k jejich vzájemné reakci v důsledku elektrostatických interakcí mezi těmito opačné nabitými hydrogelovými složkami a zásaditého pH chronické rány.
-2CZ 2020 - 409 A3
Nejvhodnější je naplnit každou z hydrogelových složek do jedné z oddělených komor dvoukomorového obalu, např. dvoukomorové vymačkávací tuby tak, že jedna z komor obsahuje hydrogel na bázi chitosanu, který tvoří systém pro dodávání léčiva k ochraně před napadajícími patogeny, a druhá hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové tvořící nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky k přípravě mikroprostředí pro optimální růst regeneruj ících buněk. Při současném vytlačování těchto složek z obou komor pak dochází k jejich kontaktu ve společném výstupu z obalu a následné vzájemné reakci v důsledku změny teploty okolního prostředí, opačného náboje obou hydrogelových složek a zásaditého pH chronické rány.
Chitosan a kyselina hyaluronová patří k nej významnějším biomakromolekulám při tvorbě hydrogelů, které jsou díky svým hydrofilním strukturám schopny zadržet velké množství vody. Chitosan složený z glukosaminu a N-acetylglukosaminu je široce používán v tkáňovém inženýrství, hojení ran a dalších biomedicínských aplikacích, protože jeho vlastnosti zahrnují vysokou biologickou kompatibilitu, biologickou rozložitelnost, nízkou imunogenitu, antibakteriální účinky a mukoadhezivitu. Hydrogel na bázi chitosanu má také velký potenciál využití pro inteligentní hydrogely, které reagují na změnu pH a teploty prostředí. Chitosan je rozpustný v kyselém prostředí s pH pod 6,2 až 6,5 a při vyšších hodnotách pH vytváří hydratovanou gelovitou sraženinu v důsledku deprotonace aminů a tvorby vodíkových vazeb. Z chitosanu deacetylovaného do vysokého stupně lze také za přítomnosti něktefych fosfátů, roubováním nebo prostým smícháním s jinými polymery vytvořit tepelně citlivé hydrogely.
Všechny tyto vlastnosti také činí z chitosanu univerzální platformu pro podávání léků, zejména pro citlivá léčiva jako např. rifampin. Rifampin je hydrofobní polosyntetické antibiotikum se širokým spektrem účinnosti proti většině grampozitivních a některých gramnegativních bakterií, zejména mikroorganismů ulpívajících na povrchu v podobě biofílmů. Použití rifampinu je ale omezeno různými komplikacemi, jako je nízká biologická dostupnost, špatná rozpustnost, krátký biologický poločas, modifikace kožního mikrobiomu, odolnost vůči tomuto antibiotiku a jeho vysoká hepatotoxicita. K překonání těchto překážek se používají polyelektrolytové nanočástice k zapouzdření rifampinu s cílem zvýšit jeho biologickou dostupnost omezením interakce se zásaditým mikroprostředím ran. Polyelektrolytové nanočástice obsahují amfifilní chitosanové jádro pro zachycení hydrofobního rifampinu a obal se zásaditým pH na bázi iontově síťovaného dextransulfátu a polyethyleniminu. K vytvoření struktury jádra a zvýšení možnosti zachycení hydrofobního rifampinu je chitosan modifikován hydrofobní aminokyselinou s alifatickým uhlovodíkovým postranním řetězcem, zejména alaninem.
Kyselina hyaluronová, liniový glykosaminoglykan složený z opakujících se jednotek N-acetyl-D glukosaminu a kyseliny D-glukuronové, vykazuje vynikající potenciál v buněčné terapeutické terapii. Vzhledem ke svým klíčovým fyzikálně-chemickým vlastnostem včetně biokompatibility, biologické rozložitelnosti, propustnosti pro kyslík a živiny a laditelným fyzikálním a mechanickým vlastnostem má kyselina hyaluronová potenciál řídit migraci, růst a organizaci buněk. Rychlou degradaci kyseliny hyaluronové, která snižuje její účinnost v tkáňovém inženýrství, lze vyřešit jednoduchou úpravou funkčních skupin. U řešení podle vynálezu je hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové vhodně modifikován guaninem kvůli jeho hydrofobní struktuře a jeho důležitým funkcím při urychlení hojení ran. Tato modifikace je klíčovým faktorem, který poskytuje in situ gel s požadovanými vlastnostmi pro široké spektrum použití v regenerativní medicíně. Kyselina Laskorbová je použita k vytvoření funkčních zdvojených výplňových materiálů, které mohou být bioaktivní a přispívat k regeneraci a životaschopnosti mezenchymálních kmenových buněk a k tvorbě hydrogelů. Kyselina L-askorbová má různé funkce při hojení ran a její nedostatek má za následek zhoršené hojení a imunitní reakci, sníženou syntézu kolagenu, proliferaci fibroblastů, angiogenezi, zvýšenou křehkost kapilár a náchylnost k infekci rány. Kyselina L-askorbová s pKa 4,17 také zrychlí tvorbu gelu v dvousložkovém hydrogelů elektrostatickými interakcemi při lokální aplikaci.
-3CZ 2020 - 409 A3
Výsledný dvousložkový hydrogel reagující na podněty se vytvoří in situ reakcí dvou opačně nabitých hydrogelových složek na bázi chitosanu a na bázi kyseliny hyaluronové postupně ve třech krocích. Tvorba gelu je vyvolána nad jeho gelační teplotu (tj. nad pokojovou teplotou) poté, co se spojí dva opačně nabité hydrogely a projeví se vliv zásadité chronické rány. Hydrogel na bázi chitosanu bude sloužit pro dodávání rifampinem nabitých polyelektrolytových nanočástic, hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové připravený v přítomnosti guaninu a kyseliny L-askorbové má pozitivní účinek na regeneraci mezenchymálních kmenových buněk.
Základní rozdíl mezi výše uvedenými známými řešeními a reaktivní dvousložkovým hydrogelem pro multifunkční krytí ran podle vynálezu spočívá v tom, že zatímco u známých řešení se připravují hydrogely na bázi směsí dvou nebo více polymerů, u řešení podle vynálezu až během aplikace přijdou do kontaktu dva odděleně připravené a odděleně uchovávané hydrogely složené z různých polymerů. Zatímco známá řešení využívají při přípravě polymemích směsí chemické reakce (např. s Schiffovou bází či fotochemické reakce), u řešení podle vynálezu se využívá elektrostatické interakce dvou hydrogelů, která působí během aplikace.
Na rozdíl od hydrogelů podle známých řešení, reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran podle vynálezu reaguje aje citlivý na vnější podněty.
Přechod sol-gel probíhá u reaktivního hydrogelů podle vynálezu ve třech krocích: nad jeho gelační teplotou, po kontaktu dvou opačně nabitých hydrogelů a kontaktu se zásaditým prostředím chronické rány.
Výhodou je, že dvě hydrogelové složky reaktivního hydrogelů jsou naplněny ve dvou oddělených komorách obalu, což odstraňuje problémy s chemickou a fyzikální stabilitou v důsledku interakce obou složek a garantuje dlouhou dobu použitelnosti.
Příklad uskutečnění vynálezu
1. Příprava hydrogelové složky na bázi chitosanu
Nejprve se připraví roubovaný kopolymer alaninu a chitosanu (A-g-CS) roubováním alaninu na chitosan za pomoci síťovacích činidel EDC/NHS (l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid/N-hydroxysukcinimid) ve stechiometrických množstvích. Lyofílizované produkty se poté skladují při -20 °C.
Po rozpuštění A-g-CS v kyselině octové (1%), úpravě pH na 5, smíchání s emulgátorem
Tween 80 (polyoxyethylensorbitanmonooleát v koncentraci 0,5%), se přidá rifampin (v dimethylsulfoxidu/dH20) při 4 °C. Vzhledem k zásaditému prostředí chronických ran je při přípravě směs zesíťována při zásaditém pH dextransulfátem a polyehyleniminem. Oba kroky probíhají za stálého míchání.
K průhlednému roztoku chitosanu v kyselině octové se po kapkách při 4 °C přidají rifampin/polyelektrolytové nanočástice a fdtrovaný P-glykoprotein. Elektrostatická přitažlivost mezi opačně nabitými částicemi P-glykoproteinu a chitosanu vede k hydrofobnějším a vodíkovým interakcím mezi chitosanovými řetězci, což má za následek přechod sol-gel při dosažení tělesné teploty při následném zahřívání.
2. Příprava hydrogelové složky na bázi kyseliny hyaluronové
Nejprve se syntézou připraví G-HMDA (guanin-1,6-hexamethylendiamin). Po dispegaci guaninu na kyanidu kovu (MeCN) ve vodě se za stálého míchání přidá N-bromsukcinimid a následně se směs zfiltruje. Zbytková tuhá látka se za míchání převede do acetonu, poté se uloží při -20 ° C na dobu 48 hodin a opět se filtruje. Oranžová tuhá látka se promyje studeným acetonem a vysuší, čímž
-4CZ 2020 - 409 A3 se získá 8-bromoguanosin (G-Br). Ten se rozpustí v roztoku 1,6-hexamethylendiaminu (HMDA). Hodnota pH takto vzniklého roztoku se upraví na 9,8 koncentrovanou HC1 a roztok se zahřeje a udržuje při teplotě 115 ° C za stálého míchání. Po následném ochlazení na pokojovou teplotu se vysráží v destilované vodě a filtruje.
Dalším krokem je syntéza HA-HMDA-G (kyselina hyaluronová-l,6-hexamethylendiaminguanin). Po aktivaci karboxylové skupiny kyseliny hyaluronové za pomoci síťovacích činidel EDC/NHS (l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimid/N-hydroxysukcinimid) se přidává GHMDA při pH 4,7 za míchání po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs se dialyzuje (MWCO 12 kDa) proti zředěné kyselině chlorovodíkové (pH 3-5) a poté proti destilované vodě (dH2Ol 8). K hydrogelu se pak při 4 °C přidá kyselina L-askorbová v optimalizovaném molámím poměru a směs se míchá přes noc.
Nakonec následuje růst mezenchymálních kmenových buněk (MSC) v hydrogelu. MSC jsou kultivovány v α-modifikovaném minimálním esenciálním médiu (a-MEM) s 10% plodového bovinního séra (FBS) a 1% antibiotik. Pro zapouzdření MSC značených barvivém Cell Tracker Green CMFDA do hydrogelu je buněčná suspenze (8 x 106/ml, 10-12 pasáží) smíchána na ledu s roztokem hydrogelu. Směs se převede do mikrocentrifugační zkumavky pro gelovatění při 37 ° C. Po odstranění supematantu se do každé zkumavky přidá kultivační médium a zkumavky se inkubují za normálních podmínek (21% O2, 5% CO2, 37 °C) po dobu 2 týdnů.
3. In situ příprava dvousložkového hydrogelu citlivého na podněty
Každá z připravených hydrogelových složek se naplní do jedné z oddělených komor dvoukomorového obalu - konkrétně dvoukomorové vymačkávací tuby - tak, že v jedné z komor je hydrogel na bázi chitosanu, který tvoří systém pro dodávání léčiva k ochraně před napadajícími patogeny, a ve dmhé hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové tvořící nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky k přípravě mikroprostředí pro optimální růst regeneruj ících buněk. Při současném vytlačování těchto složek z obou komor dochází k jejich kontaktu ve společném výstupu z obalu a následné vzájemné reakci v důsledku změněné teploty okolního prostředí, opačného náboje obou hydrogelových složek a zásaditého pH chronické rány.
Tvorba gelu je indukována nad jeho gelační teplotou (tj. nad pokojovou teplotou) poté, co přijdou do styku dva opačně nabité hydrogely a zapůsobí zásadité prostředí chronické rány.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran s citlivým účinkem pro podporu výsledku hojení zejména chronických ran se zásaditým pH vyznačující se tím, že je výsledkem in situ reakce dvou opačně nabitých složek na bázi hydrogelů, přičemž první složkou je hydrogel na bázi chitosanu, který tvoří systém pro dodávání léčiva k ochraně před napadajícími patogeny, a druhou složkou je hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové tvořící nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky v přípravě mikroprostředí pro optimální růst regeneruj ících buněk.
- 2. Reaktivní dvousložkový hydrogel podle nároku 1 vyznačující se tím, že jeho první složka hydrogel na bázi chitosanu - je pozitivně nabitý tepelně citlivý hydrogel, který je výsledkem gelace chitosanu za přítomnosti B-glycerinfosfátu stím, že chitosan je modifikován hydrofobní aminokyselinou s alifatickým uhlovodíkovým postranním řetězcem, zejména alaninem, a tvoří tak systém k dávkování nanočástic rifampinu, resp. rifampicinu zachycených v podobě polyelektrolytových nanočástic, které obsahují amfifilní chitosanové jádro pro zachycení hydrofobního rifampinu a obal se zásaditým pH na bázi iontově síťovaného dextransulfátu a polyethyleniminu.
- 3. Reaktivní dvousložkový hydrogel podle nároku 1 vyznačující se tím, že jeho druhou složkou je negativně nabitý hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové, který je produktem gelace kyseliny hyaluronové v přítomnosti guaninu a kyseliny L-askorbové a tvoří nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky v přípravě mikroprostředí pro optimální růst regeneruj ících buněk.
- 4. Způsob přípravy reaktivního dvousložkového hydrogelů podle nároku 1 vyznačující se tím, že každá z hydrogelových složek se naplní do jednoho z oddělených zásobníků tak, že v jednom ze zásobníků je hydrogel na bázi chitosanu, který tvoří systém pro dodávání léčiva k ochraně před napadajícími patogeny, a ve druhém hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové tvořící nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky v přípravě mikroprostředí pro optimální růst regenerujících buněk s tím, že při dávkování těchto složek z obou zásobníků dojde k jejich kontaktu ve společném výstupu a k jejich následné vzájemné reakci v důsledku změněné teploty okolního prostředí, opačného náboje obou hydrogelových složek a zásaditého pH chronické rány.
- 5. Způsob přípravy reaktivního dvousložkového hydrogelů podle nároku 1 vyznačující se tím, že každá z hydrogelových složek se naplní do jedné z oddělených komor dvoukomorového obalu, např. dvoukomorové vymačkávací tuby tak, že v jedné z komor je hydrogel na bázi chitosanu, kteiý tvoří systém dodávání léčiva k ochraně před napadajícími patogeny, a druhá obsahuje hydrogel na bázi kyseliny hyaluronové tvořící nosnou strukturu pro mezenchymální kmenové buňky k přípravě mikroprostředí pro optimální růst regeneruj ících buněk s tím, že při současném vytlačování těchto složek z obou komor dochází k jejich kontaktu ve společném výstupu z obalu a k jejich následné vzájemné reakci v důsledku změněné teploty okolního prostředí, opačného náboje obou hydrogelových složek a zásaditého pH chronické rány.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020409A CZ2020409A3 (cs) | 2020-07-13 | 2020-07-13 | Reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran a způsob jeho přípravy |
| PCT/CZ2021/050074 WO2022012703A1 (en) | 2020-07-13 | 2021-07-09 | A reaction two-component hydrogel for multifunctional wound dressing and method of its preparation |
| EP21763000.3A EP4178538A1 (en) | 2020-07-13 | 2021-07-09 | A reaction two-component hydrogel for multifunctional wound dressing and method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2020409A CZ2020409A3 (cs) | 2020-07-13 | 2020-07-13 | Reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran a způsob jeho přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2020409A3 true CZ2020409A3 (cs) | 2022-01-26 |
Family
ID=77563862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2020409A CZ2020409A3 (cs) | 2020-07-13 | 2020-07-13 | Reaktivní dvousložkový hydrogel pro multifunkční krytí ran a způsob jeho přípravy |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4178538A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2020409A3 (cs) |
| WO (1) | WO2022012703A1 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2904352T3 (es) * | 2012-11-06 | 2022-04-04 | Imbed Biosciences Inc | Procedimientos y composiciones para la curación de heridas |
| WO2014161085A1 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | University Of Manitoba | Schiff-based aldehydic hyaluronic acid-chitosan hydrogel compositions and uses thereof |
-
2020
- 2020-07-13 CZ CZ2020409A patent/CZ2020409A3/cs unknown
-
2021
- 2021-07-09 EP EP21763000.3A patent/EP4178538A1/en active Pending
- 2021-07-09 WO PCT/CZ2021/050074 patent/WO2022012703A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4178538A1 (en) | 2023-05-17 |
| WO2022012703A1 (en) | 2022-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Seidi et al. | Chitosan-based blends for biomedical applications | |
| Peers et al. | Chitosan hydrogels for sustained drug delivery | |
| Sun et al. | Recent advances of injectable hydrogels for drug delivery and tissue engineering applications | |
| Wu et al. | Chitosan-based composite hydrogels for biomedical applications | |
| Coviello et al. | Polysaccharide hydrogels for modified release formulations | |
| Bhattarai et al. | Chitosan-based hydrogels for controlled, localized drug delivery | |
| Dash et al. | Chitosan—A versatile semi-synthetic polymer in biomedical applications | |
| US11168183B2 (en) | Method for the production of hydrogel comprising chitosan and negatively charged polyelectrolytes, and cellular, porous material resulting from said hydrogel | |
| Kashyap et al. | Hydrogels for pharmaceutical and biomedical applications | |
| Hegde et al. | Alginate based polymeric systems for drug delivery, antibacterial/microbial, and wound dressing applications | |
| Batista et al. | Alginate: Pharmaceutical and medical applications | |
| Mihajlovic et al. | Hyaluronic acid-based supramolecular hydrogels for biomedical applications | |
| Aminabhavi et al. | Production of chitosan-based hydrogels for biomedical applications | |
| Luanda et al. | Past, present and future of biomedical applications of dextran-based hydrogels: A review | |
| Almajidi et al. | Advances in chitosan-based hydrogels for pharmaceutical and biomedical applications: A comprehensive review | |
| Aminabhavi et al. | Polysaccharide-based hydrogels as biomaterials | |
| Vasiliu et al. | Chitosan-based polyelectrolyte complex hydrogels for biomedical applications | |
| Pelegrino et al. | Chitosan-Based Nanomaterials for Skin Regeneration. | |
| Biswas et al. | Biomedical applications carboxymethyl chitosans | |
| Teixeira et al. | Pullulan hydrogels as drug release platforms in biomedicine | |
| Lalebeigi et al. | Recent advances on biomedical applications of gellan gum: A review | |
| Qureshi et al. | Polysaccharide-based polymeric gels as drug delivery vehicles | |
| Mengyuan et al. | Modification and preparation of four natural hydrogels and their application in biopharmaceutical delivery | |
| Augustine et al. | Crosslinking strategies to develop hydrogels for biomedical applications | |
| Milivojevic et al. | Recent advances in alginates as material for biomedical applications |