CZ2017631A3 - Způsob přípravy N-[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorofenyl]-5-fluoro-2-pyridinkarboxamidu (Verubecestatu) - Google Patents
Způsob přípravy N-[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorofenyl]-5-fluoro-2-pyridinkarboxamidu (Verubecestatu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017631A3 CZ2017631A3 CZ2017-631A CZ2017631A CZ2017631A3 CZ 2017631 A3 CZ2017631 A3 CZ 2017631A3 CZ 2017631 A CZ2017631 A CZ 2017631A CZ 2017631 A3 CZ2017631 A3 CZ 2017631A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- dioxido
- dimethyl
- dihydro
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(5r)-3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-6h-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1S(=O)(=O)N(C)C(N)=N[C@]1(C)C1=CC(NC(=O)C=2N=CC(F)=CC=2)=CC=C1F YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N 0.000 title abstract description 14
- 229950003000 verubecestat Drugs 0.000 title abstract description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 5- (2-Fluoro-5-nitrophenyl) -2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2H-1,2,4-thiadiazin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JTKFIIQGMVKDNZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=N1 JTKFIIQGMVKDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- KAEBKJXUYIZJGX-LJQANCHMSA-N n-[1-(2-fluoro-5-nitrophenyl)ethylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N=C(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F KAEBKJXUYIZJGX-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XAWFTBLLKNFYHE-JTQLQIEISA-N (2r)-2-amino-2-(2-fluoro-5-nitrophenyl)-n-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C[C@](C)(N)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XAWFTBLLKNFYHE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQLJNNCVCEPNS-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(CN(C)S(C)(=O)=O)C=C1 WGQLJNNCVCEPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDZBOZWTORRQW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromo-2-fluorophenyl)-2-methylpent-3-ene-2-sulfinamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C=1)C(C)=CC(C)(S(=O)N)C)F DRDZBOZWTORRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká efektivního způsobu přípravy-[3-[(5)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1, 1-dioxido-2-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorofenyl]-5-fluoro-2-pyridinkarboxamidu vzorce 1 známého pod generickým názvem verubecestat. Při tomto způsobu se použije nové kyanační činidlo nahrazující v syntéze verubecestatu toxický bromkyan. Dalším řešením je příprava čistého intermediátu vzorce 4 bez použití štěpících kyselin, přičemž způsob je založen na preferenční krystalizaci méně rozpustného racemátu.
Description
Vynález se týká efektivního způsobu přípravy W[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-l,ldiox ido-2H-1,2,4-thiadiazin-5 -yl] -4-fluorofenyl] -5 -fluoro-2-pyridinkarboxainidu vzorce 1 známého pod generickým názvem verubecestat.
(1)
Dosavadní stav techniky
Verubecestat je inhibitorem beta-sekretázy 1 a používá se jako experimentální látka k léčbě Alzheimerovy choroby. V současné době je v pokročilé fázi klinického vývoje.
Verubecestat (1) byl poprvé připraven v patentové přihlášce WO 2011/044181 způsobem zahrnujícím mnohastupňovou syntézu vycházející z (R,E)-N-( 1 -(2-fluor-5-nitrofenyl)ethyliden)2-methylpropan-2-sulfinamidu (2), na který se aduje chráněný Wmethylmethansulfonamid (3) za nízké teploty. Reakce poskytuje klíčový chirální intermediát 4 jako směs enantiomerů v poměru 88:12. Reakcí s bromkyanem, chráněním s Boc-anhydridem, hydrogenací, kaplingem s 5fluoropikolinovou kyselinou (8) a odchráněním s p-toluensulfonovou kyselinou se získá verubecestat (1) jako směs enantiomerů, která se dělí preparativní HPLC (Schéma 1).
sw. A*··;;···Α,.,χ
Schéma 1
V patentové přihlášce WO 2016/025364 je uvedena obdobná syntéza, kde klíčovým krokem pro získání čistého verubecestatu je štěpení klíčového intermediátu 4 jako soli s kyselinou Lmandlovou (Schéma 2).
- 1 CZ 2017 - 631 A3
AcOH
4ýw |( Jí ' 4 y,'v.' ¢0 T<
4:
jp
O ;<<:— í%S 40 V
(νΚ······Α ' ' JJ ň|áí w V:?·
V další patentové přihlášce WO 2016/025359 je uveden ještě jiný způsob vycházející z (R,E)-N(l-(2-fluor-5-bromofenyl)ethyliden)-2-methylpropan-2-sulfinamidu (10), kde se klíčový intermediát 12 získá po štěpení s kyselinou dibenzoyl-L-vinnou. Ten se poté sledem reakcí převádí na verubecestat (Schéma 3).
Schéma 3
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy čistého intermediátu vzorce 4 ((Á)-2-amino-2-(2-fluor-5nitrofenyl)7V-methylpropan-l-sulfonamidu bez použití štěpících kyselin, přičemž způsob je založený na preferenční krystalizaci méně rozpustného racemátu, kdy se odstraní nežádoucí enantiomer a posléze vykrystaluje více rozpustný, dostatečně čistý enantiomer intermediátu vzorce 4. Dalším předmětem vynálezu je použití nového kyanačního činidla nahrazujícího v syntéze verubecestatu toxický bromkyan.
Podrobný popis vynálezu
Při opakování postupu uvedeného ve Schématu 2 se po krystalizaci s kyselinou L-mandlovou podařilo získat ((Á)-2-amino-2-(2-fluoro-5-nitrol'cnyl)-/V-incthylpropan -1 -sulfonamid vzorce 4 v enantiomerní čistotě 99:2, přičemž výchozí surová báze před štěpením obsahovala vedle 88 % žádaného enantiomeru cca 12 % nežádoucího enantiomeru vzorce 4a.
-2CZ 2017 - 631 A3
(4a)
Při manipulaci s extraktem surové báze v jednom z experimentů nečekaně vykrystaloval racemát (1:1) obou enantiomerů. Ukázalo se, že složení matečného louhu je 96:4 ve prospěch žádaného enantiomeru, tudíž pouhým zahuštěním extraktu a následnou krystalizací lze získat prakticky čistý enantiomer (Schéma 4). Postup je experimentálně jednodušší než ve výše popsaných patentových přihláškách a navíc se ušetří použití chirální kyseliny. Experimentálně se podařilo prokázat, že čistota 96:4 v meziproduktu vzorce 4 je dostatečná pro získání opticky čistého verubecestatu 1 s obsahem nežádoucího enantiomeru pod 0,15 % hmota. Schématicky lze způsob preferenční krystalizace znázornit takto:
| A*··. y::-? Χ··,:ί·5Λ' | ...................s» | x- .:-x 1 <7-0 'V 'Λα*': § ί ϊ $ | |
| V: | |||
| 4 | 4 | 4 |
Schéma 4
Krystalizace racemátu vzorce 4 probíhá výhodně v esterech karboxylových kyselin, zvláště vhodný je isopropylacetát nebo ethylacetát. Vhodná teplota pro krystalizací je mezi 25 až 60 °C. Preferenční krystalizací je takto možné ze surové báze racemátu vzorce 4 s obsahem nežádoucího enantiomeru vzorce 4a v rozmezí 5 až 20 % hmota., získat meziprodukt vzorce 4 s obsahem nežádoucího enantiomeru vzorce 4a menším než 5 % hmota.
Dalším předmětem vynálezu je nový způsob přípravy heterocyklické části molekuly. Hlavní nevýhodou popsaných postupů je použití toxického bromkyanu, autoři patentové přihlášky WO 2016/025359 ani po rozsáhlém výzkumu nenalezli vhodnou alternativu. V článku Org. Lett. 2016, 18, 5780-5783 se na straně 5783 navíc píše, že byla zkoušena například činidla 4methoxyfenyl-l-kyanát, V-l<yaniinido-.S',.S'-dimctliylditliiol<arbonát a S methylisothiomočovina, ovšem zcela bez úspěchu. Podstatným a novým znakem předmětu tohoto vynálezu je tedy použití nového guanydilačního činidla, konkrétně použití N-kyanimid-O,O-difenyldioxokarbonátu vzorce 15.
Při hledání vhodného guanidylačního činidla jsme pracovali s úvahou eliminovat nutnost použití chránící skupiny (např. Boc) zaváděné původně v separátním kroku (Schéma 1, krok iv). Opakování postupu s výše uvedenými guanidylačními činidly (4-methoxyfenyl-l-kyanát, Nkyanimido-S,S-dimethyldithiokarbonát a S-methylisothiomočovina) skutečně nevedlo k požadovanému výsledku, nicméně po intenzivním hledání se podařilo nalézt vhodnou alternativu /V-kyanimido-0,0-difenyldioxokarbonát (CAS č. 79463-77-7), která je v tomto případě překvapivě reaktivnější než v případě iV-kyanimido-S,S-dimethyldithiokarbonátu, a která za vhodných podmínek poskytuje požadovaný produkt vzorce 16 (Schéma 5). Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, kterým je směs alkoholu obecného vzorce RiOH, kde Ri je C1-C4 alkyl, a aprotického rozpouštědla. Aprotickým rozpouštědlem může být nitril nebo ester karboxylové kyseliny, s výhodou se použije acetonitril nebo isopropylacetát. Reakce s výhodou probíhá za teploty v rozmezí 40 až 110 °C.
CZ 2017 - 631 A3
Následná hydrogenace meziproduktu vzorce 16 na sloučeninu vzorce 17 a kaplingová reakce na prekurzor vzorce 18 probíhá hladce a čistě bez dotčení chránící skupiny. Chránící kyan skupina se nakonec odstraní hydrolyticky za vzniku výsledného verubecestatu vzorce 1 (Schéma 5).
<x :'x
X· x· •x··^
V' ;·Ν,„ <χ
X.
•s*· x_.
•x .
N :< .v:íN.
N·'
Schéma 5
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.
Příklad 1 (Á)-2-amino-2-(2-fluor-5-nitrofenyl)-N-methylpropan-l-sulfonamid vzorce 4 N-(4nielhox y benzyl)-/V-methyl methan sul Ion ani i d (3) (160 g) se rozpustil v tetrahydrofuranu (700 ml), po ochlazení na -25 °C se přidalo butyllithium (275 ml, 2,5M) během 30 min tak, aby teplota nepřekročila -15 °C. Směs se ochladila na -75 °C a během 1 h se přidal (R, E)-N-( 1 -(2-fluoro-5nitrofenyl)ethyliden)-2-methylpropan-2-sulfinamid (2) (100 g) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (300 ml) tak, že teplota nepřekročila -65 °C. Po ohřátí na -50 °C se do směsi přidala kyselina octová (50 ml), směs se ohřála na 25 °C, přidal se ethylacetát (500 ml) a voda (400 ml) a směs se intenzivně míchala 10 min. Po oddělení se organická fáze postupně promyla vodou (300 ml) a solankou (300 ml). Organická fáze se zahustila na malý objem, přidala se kyselina octová (200 ml), methansulfonová kyselina (80 g) a směs se zahřívala při 70 °C 3 h. Přidala se voda (1400 ml) a ethylacetát (500 ml), směs se intenzivně míchala 10 min, po oddělení organické fáze se vodná fáze alkalizovala čpavkem (na pH 9) a vodná fáze se extrahovala isopropylacetátem (2 x 300 ml). Extrakt se míchal 30 min při 40 °C, vyloučené krystaly racemátu o složení (53:47, R:S) se odsály. Po zahuštění extraktu na 150 ml a krystalizaci se získalo 40 g (39,3 %) produktu po vysušení za vakua o složení (R:S; 96,2:3,8; určeno pomocí chirální elektroforézy).
Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 3.46 (d, J = 14.48 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.48 Hz, 1H), 6.82-6.96 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 11.32, 9.05 Hz, 1H), 8.208.26 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 7.18, 3.10 Hz, 1H).
Příklad 2 (R)-5-(2-fluor-5-nitrofenyl)-3-imino-2,5 -dimethyl-1,1 -dioxido-1,2,4-thiadiazinan hydrobromid vzorce 5a (R)-2-amino-2-(2-fluoro-5-nitrofenyl)-iV-methylpropan-l-sulfonamid (4) (40 g) se rozmíchal ve směsi isopropylacetát (80 g) a acetonitril (80 g) a přidal se bromkyan (28 g).
-4CZ 2017 - 631 A3
Směs se zahřívala 50 h při 80 °C. Směs se ochladila na 25 °C, po filtraci se získalo 40,4 g produktu (74 %).
Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.87 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.38 (s, 1H), 4.64 (d, 14.74 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.73, 1H), 7.64 (dd, J = 11.33, 9.18 Hz, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Příklad 3 (R)-terc-butyl-(5 -(2-fluor-5 -nitrofenyl)-2,5-dimethyl-1,1 -dioxido-1,2,4-thiadiazinan-3 yliden)karbamát vzorce 6 (R)-5-(2-fluor-5-nitrofenyl)-3-irnino-2,5 -dimethyl-1,1 -dioxido-1,2,4-thiadiazinan hydrobromid (5a) (38 g) se rozmíchal v acetonitrilu (150 ml), přidal se triethylamin (19 g) a Boc-anhydrid (38 g) směs se míchala za laboratorní teploty 3 h. Reakční směs byla naředěna ethylacetátem (300 ml) a vodou (100 ml), extrakt byl zahuštěn a po krystalizaci z ethanolu (250 ml), filtraci a vysušení se získalo 34 g (85,4 %) produktu.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.48 (s, 9H), 1.86 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 4.49 (d, J = 14.79 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 14.65 Hz, 1H), 7.60 (dd, 7= 11.28, 9.04 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 8.30-8.35 (m, 1H), 10.32 (s, 1H).
Příklad 4 (R)-terc.butyl-(5-(2-amino-2-fluorfenyl)-2,5-dimethyl-l,l-dioxido-l,2,4-thiadiazinan-3yliden)karbamát vzorce 7
Výchozí (R)-terc-butyl-(5-(2-fluoro-5-nitrofenyl)-2,5-dimethyl-l,l-dioxido-l,2,4-thiadiazinan-3yliden)karbamát (6) (38 g) se hydrogenoval za atmosférického tlaku v tetrahydrofuranu (400 ml) za přítomnosti 10 g palladia na uhlí (5%, 50 % vody). Po 4 h se směs zfiltrovala přes křemelinu, po zahuštění a krystalizaci z vodného ethanolu (150 ml ethanol, 100 ml voda) se získalo po filtraci a vysušení 28 g (79 %) produktu.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.45 (s, 9H), 1.76 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.47-6.53 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 12.25, 8.64 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).
Příklad 5
Verubecestat tosylát vzorce la
Směs (R)-terc-butyl-(5-(2-amino-2-fluorfenyl)-2,5-dimethyl-l,l-dioxido-l,2,4-thiadiazinan-3yliden)karbamátu (7) (13,71 g), 5-fluorpikolínové kyseliny (8) (6,1 g), ethyldiisopropylaminu (13,3 g) a anhydridu kyseliny propylfosfonové (27,5 g, 50% roztok v ethylacetátu) v 2methyltetrahydrofuranu (137 ml) se míchala pod inertní atmosférou 18 h. Směs byla odpařena, přidala se kyselina p-toluensulfonová (17 g) a 2-methyltetrahydrofuran a směs se míchala při 50 °C 18 h. Po ochlazení se získalo 15,6 g verubecestatu tosylátu (76 %, HPLC 99,56 %, chirální HPLC, S-isomer pod mez detekce).
Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.84 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.43-4.69 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.83 Hz, 2H), 7.30(dd, J = 11.90, 9.01 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.92 Hz, 2H), 7.93-8.04 (m, 3H), 8.25 (dd, J = 8.47, 4.67 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.76 (d, J = 2.87 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
-5 CZ 2017 - 631 A3
Příklad 6
Verubecestat vzorce 1
Verubecestat tosylát (la, 1 g) se rozpustil ve směsi voda (10 ml) a ethylacetát (10 ml), organická fáze byla po 1 h míchání oddělena, zahuštěna a produkt se krystaloval z ethanolu (5 ml). Po vysušení za vakua se získalo 0,54 g verubecestatu (75 %).
Příklad 7 (/?)-N-(5-(2-fluor-5-nitrofenyl)-2,5-dimethyl-l, 1 -dioxido-5,6-dihydro-2//-l ,2,4-thiadiazin-3yl)kyanamid vzorce 16
Směs volné báze 4 (2,91 g), /V-kyanimido-O,O-difenyldioxokarbonátu (15, CAS č. 79463-77-7) (2,86 g), potaše (1,65 g), acetonitrilu (ACN) a isopropylalkoholu (zPrOH) (1:1; 60 ml) byla zahřívána při 60 °C po dobu 8 h. Následně byla reakční směs zchlazena a byla provedena extrakce do toluenu (60 ml). Toluenová vrstva byla promyta 5% roztokem NaOH pro odstranění fenoxidu, vodou a organická vrstva byla odpařena. Odparek byl krystalován ze směsi toluen/zPrOH a bylo získáno 70 % bílých krystalů produktu 16.
Ή NMR (500 MHz, CDC13): δ = 2.02 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.72 (d, J= 14.54 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 14.33 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 11.76, 8.93 Hz, 1H), 8.27-8.32 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (dd, (s, J = 7.12, 2.77 Hz, 1H); HRMS (APCI, m/z): výpočet pro C12H13FN5O4S [M+H] 342,0672, nalezeno: 342,0664.
Příklad 8 (Á)-A-(5-(5-amino-2-fIuorfenyl)-2,5-dimethyl-1,1 -dioxido-5,6-dihydro-2//-1,2,4-thiadiazin-3yl)kyanamid vzorce 17
Nitroderivát 16 (341 mg) se hydrogenoval za atmosférického tlaku v tetrahydrofůranu (8 ml) za přítomnosti 80 mg palladia na uhlí (5%, 50 % vody). Po 4 h se směs zfiltrovala přes křemelinu a po odpaření rozpouštědla se získalo 89 % produktu 17 o HPLC čistotě 99 %.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.94 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.466.51 (m, 1H), 6.53-6.58 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 12.35, 8.68 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).
HRMS (APCI, m/z): výpočet pro C12H15FN5O2S [M+H] 312,0930, nalezeno: 312,0925.
Příklad 9 (Á)-N-(3-(3-kyanamido-2,5-dimethyl-l,l-dioxido-5,6-dihydro-2H-l,2,4-thiadiazin-5-yl)-4fluorfenyl)-5-fluorpikolinamid vzorce 18
Směs (/?)-A-(5-(5-amino-2-fluorofenyl)-2,5-dimethyl-l,l-dioxido-5,6-dihydro-2//-l,2,4thiadiazin-3-yl)kyanamidu (17) (277 mg), 5-fluorpikolinové kyseliny (8) (151 mg), ethyldiisopropylaminu (276 mg) a anhydridu kyseliny propylfosfonové (27,5 g, 50% roztok v ethylacetátu) v 2-methyltetrahydrofůranu (8 ml) se míchala pod inertní atmosférou 18 h, poté byla přidána voda (10 ml) a provedena extrakce do ethylacetátu (3x10 ml). Extrakt byl promyt solankou a po odpaření rozpouštědla bylo získáno 300 mg (78 %) produktu 18.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.84 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.47-4.76 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.65,9.14 Hz, 1H), 7.96-8.08 (m, 3H), 8.25 (dd, 7= 8.35,4.37 Hz, 1H), 8.76 (d, 7=2.89 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
HRMS (APCI, m/z): výpočet pro C18H17F2N6O3S [M+H] 435,1051, nalezeno: 435,1042.
-6CZ 2017 - 631 A3
Příklad 10
Verubecestat tosylát vzorce la
Směs derivátu 18 (300 mg), acetonitrilu (5 ml) a kyseliny bromovodíkové (1 ml, 45%) byla zahřívána 4 h při 50 °C. Po ochlazení se přidal amoniak (6 ml, 33 %), směs se extrahovala 2methyltetrahydrofůranem (2x10 ml), organická fáze se zahustila na 10 ml, přidal se monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (168 mg) a vyloučený verubecestat tosylát se odsál. Po sušení bylo získáno 210 mg verubecestat tosylátu la.
'H NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.84 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.43-4.69 (m, 2H), 7.10 (d, J= 8.83 Hz, 2H), 7.30 (dd, J= 11.90, 9.01 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.92 Hz, 2H), 7.93-8.04 (m, 3H), 8.25 (dd, J = 8A7, 4.67 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.76 (d, J = 2.87 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.84 (s, 1H).
Seznam analytických metod
Nukleární magnetická rezonance (NMR)
NMR spektra byla pořízena na přístroji Bruker AVANCE 500 (sonda Prodigy 5mm) v uvedených rozpouštědlech. Chemické posuny (δ) jsou uváděny v ppm a jako standard posloužil tetramethylsilan. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform a DMSO a spektra byla kalibrována podle reziduálního píku rozpouštědla (chloroform: 7.26 ppm pro 1H; DMSO: 2.50 ppm pro 1H). Chemické posuny δ jsou uváděny ppm, interakční konstanty 7 v Hz
Hmotnostní spektrometrie (HRMS) a chromatografie (HPLC)
Vysoce rozlišující/přesné (HRÁM) MS experimenty byly prováděny na přístroji LTQ XL Orbitrap Mass Spectrometer (Thermo, San Jose, USA) spřaženém se systémem HPLC HTS PAL (CTC Analytics, Switzerland). LC separace byla provedena na koloně Kinetex C18, 150 x 3.0 mm, 2.6 pm (Phenomenex, Torrance, USA) při průtoku 0,6 ml/min. Gradientní eluce probíhala s roztoky A a B, které tvořily mobilní fázi. Rozpouštědlo A tvořil 10 mM roztok mravenčanu amonného, pH 6.3, zatímco rozpouštědlo B byl acetonitril. Gradientní program byl nastaven následovně: čas/% rozpouštědla B: 0/30, 4/30, 18/100, 23/100, 25/30 s dobou ekvilibrace 5 min. Pro ionizaci analytů byl použit iontový zdroj ESI v pozitivním iontovém režimu (kapilární teplota 300 °C, napětí 60 V, napětí spreje 4 kV). Tenkovrstvá chromatografie (TLC) byla prováděna na hliníkových destičkách potažených TLC silikagelem 60 F254.
Kapilární elektroforéza, stanovení látky 4
Separační podmínky:
křemenná kapilára (celková délka 48,5 cm, efektivní délka 40,0 cm, vnitřní průměr 50 pm) aplikované napětí -15 kV teplota kapiláry 30 °C
Nástřik: hydrodynamicky 4 s, přetlakem 50 mbar
Detekce: UV při 200 nm
Základní elektrolyt:
navážení 0,375 g TRIS, rozpuštění v 90 ml vody pro chrom. R, přidání 300 pl 85 % kyseliny fosforečné R - úprava pH na cca 2,5±0,05, zředění vodou pro chrom. R na 100 ml.
Separační elektrolyt:
-7 CZ 2017 - 631 A3
160μ1 20% roztoku HSfi-CI) zředění 0,8 ml základního elektrolytu.
Porovnávací roztok (4)-enantiomeru: -navážení cca 5 mg (4)-enantiomeru rozpuštění v 200 μΐ methanolu doplnění na 5 ml vodou pro chomatografii R
Porovnávací roztok (4a)-enantiomeru: -navážení cca 5 mg (4a)-enantiomeru rozpuštění v 200 μΐ methanolu doplnění na 5 ml vodou pro chomatografii R
Roztok pro rozlišení:
0,2 ml roztoku (4)-enantiomeru +0,2 ml roztoku (4a)-enantiomeru
Porovnávací roztok:
-navážení cca 5 mg (4)-enantiomeru rozpuštění v 200 μΐ methanolu přidání 10 μΐ roztoku (4a)-enantiomeru doplnění na 5 ml vodou pro chomatografii R
Zkoušený roztok:
navážení cca 5 mg zkoušené látky rozpuštění v 200 μΐ methanolu doplnění na 5 ml vodou pro chomatografii R
Obsah (4a)-enantiomeru (x) v % se vypočítá podle vzorce:
x [%] = -^2- 100, kde a1+a2
Ai..........korig. plocha píku (4)-enantiomeru
A2..........korig. plocha píku (4a)-enantiomeru
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Způsob přípravy verubecestatu vzorce 1 nebo jeho solí vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) kapling meziproduktu vzorce 17 (1)
CZ 2017 - 631 A3 (17) s 5-fluorpikolinovou kyselinou za vzniku meziproduktu vzorce 18 (18)
b) hydrolýzu meziproduktu vzorce 18 za vzniku verubecestatu vzorce 1.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že meziprodukt vzorce 17 .-O
A.
(17) se připraví způsobem, který zahrnuje:
a) reakci aminu vzorce 4
Ý;· (4) s /V-kyanimido-0,0-difenyldioxokarbonátem vzorce 15
-9CZ 2017 - 631 A3 (15) za vzniku meziproduktu vzorce 16 (16)
b) hydrogenaci meziproduktu vzorce 16 za vzniku meziproduktu vzorce 17.
3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce v kroku a) probíhá v přítomnosti směsi rozpouštědel, kterou je směs alkoholu obecného vzorce RiOH, kde Ri je C1-C4 alkyl, a aprotického rozpouštědla.
4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že aprotickým rozpouštědlem je nitril nebo ester karboxylové kyseliny, s výhodou acetonitril nebo isopropylacetát.
5. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce v kroku a) probíhá při teplotě v rozmezí 40 až 110 °C.
6. (R)-A-(5-(2-fluor-5-nitrofenyl)-2,5-dimethyl-l, 1 -dioxido-5,6-dihydro-2H-1,2,4thiadiazin-3-yl)kyanamid vzorce 16 (16)
7. (R)-N-(5 -(5 -amino-2-fluorfenyl)-2,5 -dimethyl-1,1 -diox ido-5,6-dihydro-2H-1,2,4thiadiazin-3-yl)kyanamid) vzorce 17
- 10CZ 2017 - 631 A3 (17)
8. (R)-N-(3-(3 -kyanamido-2,5 -dimethyl-1,1 -dioxido-5,6-dihydro-2H-1,2,4-thiadiazin5-yl)-4-fluorfenyl)-5-fluorpikolinamid vzorce 18 (18)
9. Způsob čištění meziproduktu vzorce 4 obsahující nežádoucí enantiomer vzorce 4a, (4)
Ní
NHtHN
LsÝ A-o
Ns. ' Ux í n».-• * M vyznačující se tím, že zahrnuje preferenční krystalizaci a izolaci racemické směsi z vhodného rozpouštědla a následnou izolaci čistého enantiomeru vzorce 4 z matečného louhu.
10. Způsob čištění meziproduktu vzorce 4 podle nároku 9, vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem je ester karboxylové kyseliny, s výhodou ethylacetát nebo isopropylacetát.
11. Způsob čištění meziproduktu vzorce 4 podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsah nežádoucího enantiomeru vzorce 4a v meziproduktu vzorce 4 je před čištěním v rozmezí 5 % až 20 % hmota..
12. Způsob čištění meziproduktu vzorce 4 podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsah nežádoucího enantiomeru vzorce 4a v meziproduktu vzorce 4je po izolaci z matečného louhu menší než 5 %.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-631A CZ2017631A3 (cs) | 2017-10-06 | 2017-10-06 | Způsob přípravy N-[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorofenyl]-5-fluoro-2-pyridinkarboxamidu (Verubecestatu) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-631A CZ2017631A3 (cs) | 2017-10-06 | 2017-10-06 | Způsob přípravy N-[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorofenyl]-5-fluoro-2-pyridinkarboxamidu (Verubecestatu) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017631A3 true CZ2017631A3 (cs) | 2019-04-17 |
Family
ID=66097744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-631A CZ2017631A3 (cs) | 2017-10-06 | 2017-10-06 | Způsob přípravy N-[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorofenyl]-5-fluoro-2-pyridinkarboxamidu (Verubecestatu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2017631A3 (cs) |
-
2017
- 2017-10-06 CZ CZ2017-631A patent/CZ2017631A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6634135B2 (ja) | ハリコンドリンｂ類縁体の合成に有用な方法 | |
| CA2707790C (en) | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US8779161B2 (en) | Asenapine maleate | |
| SK81599A3 (en) | Process to prepare tolterodine | |
| US10464933B2 (en) | Solid state forms of dasatinib and processes for their preparation | |
| EP2609099A2 (en) | Sitagliptin, salts and polymorphs thereof | |
| US9926270B2 (en) | Process for production of glycopyrronium tosylate | |
| EP3197876B1 (en) | Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines | |
| US10017507B2 (en) | Diaza-benzofluoranthrene compounds | |
| CZ294964B6 (cs) | Způsob přípravy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazon]propandinitrilu s optickou čistotou nad 90 % | |
| CZ20033544A3 (cs) | Způsob přípravy N-[3-(3-kyanopyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7-yl)fenyl]-N-ethyl-acetamid (zaleplonu) | |
| CZ2017631A3 (cs) | Způsob přípravy N-[3-[(5R)-3-amino-5,6-dihydro-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-2H-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorofenyl]-5-fluoro-2-pyridinkarboxamidu (Verubecestatu) | |
| US20110172444A1 (en) | Method for purifying aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and salt thereof | |
| US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US20090018336A1 (en) | Racemization process of R-zopiclone | |
| RU2780560C1 (ru) | Способ получения (1r,2s)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(1-нафтил)-1-фенилбутан-2-ола и его фармацевтически приемлемой соли | |
| EP1487456B1 (en) | Benzenesulphonate salt of a morpholine urea derivative for use as a ccr-3 antagonist in the treatment of inflammatory conditions | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| WO2024075139A1 (en) | A process for preparation of finerenone and intermediates thereof | |
| WO2017175161A1 (en) | Solid forms of lumacaftor, its salts and processes thereof | |
| JP2009538281A (ja) | ネフォパムおよび類似体のエナンチオマーのラセミ化 | |
| JPH10508873A (ja) | 光学分割によるキラルな５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ， ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミンの製造 | |
| FR2992645A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine |