CZ2016821A3

CZ2016821A3 - A combination for radionuclide therapy for the use as a medicine

Info

Publication number: CZ2016821A3
Application number: CZ2016-821A
Authority: CZ
Inventors: Ján Kozempel; Martin Vlk; Petra Mičolová; Ekaterina Kukleva; Ludmila Jandová; Hana Merhautová; Karolína Ficenzová
Original assignee: České vysoké učení technické v Praze; ÚVJ Řež, a.s.
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2016-12-22
Publication date: 2018-07-04
Also published as: CZ307369B6

Abstract

Předkládané řešení se týká kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo, která obsahuje složku A, která obsahuje vodorozpustnou sůl radia obsahující alespoň jeden radionuklid Ra, a složku B, která obsahuje alespoň jednu látku ovlivňující metabolismus Cnv organismu, vybranou ze skupiny zahrnující vodorozpustné soli kovů alkalických zemin, kalciferoly, kalcitoniny, hormony štítné žlázy, bisfosfonáty obecného vzorce (I) a jejich kombinace, přičemž složka A je ve formě roztoku, s výhodou je rozpouštědlem voda nebo izotonický roztok chloridu sodného, a její měrná objemová aktivita je v rozmezí od 0,5 MBq/mL do 10 MBq/mL.The present invention relates to a combination for radionuclide therapy for use as a medicament comprising component A which comprises a water-soluble radium salt comprising at least one radionuclide Ra, and a component B comprising at least one substance affecting the metabolism of C n in the body selected from the group consisting of water-soluble metal salts alkaline earths, calciferols, calcitonins, thyroid hormones, bisphosphonates of formula (I) and combinations thereof, wherein component A is in the form of a solution, preferably the solvent is water or isotonic sodium chloride solution, and its specific volume activity ranges from 0 , 5 MBq / mL to 10 MBq / mL.

Description

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný· vynález se týká kombinace pre-radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo v nukleární medicíně přitečení zejména kostních nádorů.The present invention relates to a combination of pre-radionuclide therapy for use as a medicament in nuclear medicine, especially of bone tumors.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Radionuklidová terapie je významným nástrojem v terapii onkologických onemocnění, autoimunitních onemocnění (zejména kloubů), či paliativní terapii. Známy jsou jednoduché formulace těchto léčiv, jako například formulace iontových či koloidních roztoků ^99mTc, ^l53Sm, ¹⁶⁹Er, ¹⁷⁷Lu, ³²P, ²²³Ra, aj. s pomocnými látkami např.: voda pro injekci, chlorid sodný, pufry (citrátový, fosfátový), zředěné kyseliny apod. Tyto pomocné látky zajišťují jejich biokompatibilitu a umožňují intravenózní nebo jiné podání radiofarmaka. Studie kompatibility takovýchto farmak nejsou většinou k dispozici, a proto tyto léčivé přípravky zpravidla nesmí být míšeny s jinými léčivými přípravky (účinnými látkami). Je známo, že mezidruhová variabilita i variabilita mezi jedinci daného druhu je značná. To prakticky znemožňuje srovnávat jednotlivé klinické a preklinické studie.Radionuclide therapy is an important tool in cancer therapy, autoimmune diseases (especially joints), or palliative therapy. Simple formulations of these drugs are known, such as the formulation of ionic or colloidal solutions of ^99m Tc, ¹⁵⁵³ Sm, ¹⁶⁹ Er, ¹⁷⁷ Lu, ³² P, ²²³ Ra, etc. with excipients such as: water for injections, sodium chloride, buffers (citrate) , phosphate), dilute acids, etc. These excipients ensure their biocompatibility and allow intravenous or other administration of the radiopharmaceutical. In general, compatibility studies of such drugs are not available and therefore these medicinal products should not normally be mixed with other medicinal products (active substances). It is known that interspecific variability and variability among individuals of a given species is considerable. This makes it practically impossible to compare individual clinical and preclinical studies.

Terapeuticky využitelné izotopy radia jsou ²²³Ra (T|/2 = 11,4 dne), ²²⁴Ra (Ti/2 = 3,66 dne), ²²⁵Ra(Ti/2= 14,9 dne), které se aplikují intravenózně. V humánní studii po intravenózní injekci je radium223 eliminováno z krve a ukládá se primárně do kostí a kostních metastáz nebo se vylučuje střevem. Dle dostupných údajů o přípravku obsahujícím radium-223 dichlorid, patnáct minut po aplikaci injekce zůstane asi 20 % podané aktivity v krvi. Za 4 hodiny zůstane v krvi asi 4 % podané aktivity a 24 hodin po aplikaci injekce aktivita klesne na méně než 1 %. Distribuční objem byl vyšší než objem krve, což ukazuje na distribuci do periferních kompartmentů. Přibližně 10 minut po aplikaci injekce byla aktivita pozorována v kostech a ve střevě. Úroveň aktivity v kostech byla 4 hodiny po injekci 44|4| až 77 %. Za 4 hodiny po aplikaci injekce nebylo pozorováno žádné významné vychytávání v jiných orgánech, jako jsou srdce, játra, ledviny, močový měchýř a slezina. Celotělové měření 7 dnů po aplikaci injekce (po úpravě vzhledem k rozpadu) ukazuje, že průměrně 76 % podané aktivity bylo vyloučeno z těla. Rychlost eliminace radia-223 dichloridu z gastrointestinálního traktu je ovlivněna vysokou variabilitou intestinálního tranzitu napříč populací s normálním rozmezím vyprazdňování jednou denně až jednou týdně.Therapeutically useful isotopes of radium are ²²³ Ra (T 1/2 = 11.4 days), ²²⁴ Ra (Ti 1/2 = 3.66 days), ²²⁵ Ra (Ti 1/2 = 14.9 days), which are administered intravenously. In a human study after intravenous injection, radium223 is eliminated from the blood and is deposited primarily in bones and bone metastases or excreted by the intestine. According to the available data on the radium-223 dichloride formulation, about 20% of the administered activity remains in the blood fifteen minutes after the injection. After 4 hours, about 4% of the administered activity remains in the blood, and activity decreases to less than 1% 24 hours after the injection. The volume of distribution was higher than the volume of blood, indicating distribution to peripheral compartments. Approximately 10 minutes after injection, activity was observed in the bones and intestine. The level of activity in the bones was 44 hours after injection 4 hours up to 77%. No significant uptake in other organs such as the heart, liver, kidneys, bladder and spleen was observed at 4 hours post injection. Whole body measurement 7 days after injection (after adjustment for disintegration) shows that an average of 76% of the administered activity was expelled from the body. The rate of elimination of radium-223 dichloride from the gastrointestinal tract is influenced by the high variability of intestinal transit across a population with a normal emptying range of once daily to once weekly.

Z hlediska použití neizotopického nosiče radia (např. vápníku) lze podle dosavadních poznatků očekávat, že radium převezme chemické vlastnosti nosiče a v případě současného podání nastane kompetice mezi nosičem a radiem, a tím dojde k vytěsňování radia (Majer V. a kol., Základy jaderné chemie, 2. přepracované vydání, SNT, Praha 1981).From the point of view of the use of a non-isotopic radium carrier (eg calcium), to date, radium can be expected to assume the chemical properties of the carrier and, if administered concurrently, will compete between the carrier and radium and displace radium (Majer V. et al. nuclear chemistry, 2nd revised edition, SNT, Prague 1981).

Podle dosavadního stavu poznání je vliv podávání látek ovlivňujících metabolismus vápníku na metabolismus radia neznámý. A protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, je t t · · * * ·According to the state of the art, the effect of administration of substances affecting calcium metabolism on radium metabolism is unknown. And since interaction with calcium and phosphates cannot be excluded, t t · · * * ·

Λ · doporučeno podávání přípravků s těmito látkami a/nebo vitaminem D přerušit několik dnů před zahájením léčby radiem. Vzhledem k chemické analogii mezi vápníkem a radiem lze usuzovat, že radium bude podléhat v organizmu i obdobným metabolickým drahám a bude se z organizmů díky kompetici s vápníkem vylučovat rychleji.Doporuč · it is recommended that products containing these substances and / or vitamin D be discontinued a few days before starting treatment with radio. Due to the chemical analogy between calcium and radium, it can be concluded that radium will be subject to similar metabolic pathways in the body and will be eliminated more quickly from the organisms due to competition with calcium.

Za udržení homeostázy vápníku v lidském organizmu jsou odpovědné parathormon (PTH), vitamin D, kalcitonin a jejich cílové orgány (kostra, ledviny a střeva), přičemž metabolizmus PTH a vitamínu D je vzájemně propojen, zejména tak že PTH zvyšuje produkci aktivního vitamínu D a zároveň nedostatek vitamínu D snižuje účinek PTH. Vitamin D, po aktivaci na kalcitriol (la,25-dihydroxycholekalciferol) ovlivňuje zásadním způsobem homeostázi vápníku a fosforu. Fyziologické koncentrace kalcitriolu mohou urychlovat růst nádorových buněk, díky vazbě kalcitriolu na specifický receptor (např.: karcinom mamy, melanomy) a farmakologické dávky (2x3 mg) mohou růst inhibovat. [Klener P.: Protinádorová terapie. Galén, Praha 1996] Kalcitriol zvyšuje resorpci Ca²⁺ a fosfátů ze střeva a jejich zpětnou resorpci v ledvinách, následkem takto zvýšené koncentrace Ca²⁺ iontů a fosfátů v krvi dochází k elevaci tvorby hydroxyapatitů v kostní tkání. [LUllmann H. et al. Barevný atlas farmakologie. Grada, Praha 2012],The maintenance of calcium homeostasis in the human body is the responsibility of parathyroid hormone (PTH), vitamin D, calcitonin and their target organs (skeleton, kidney and intestines), with PTH and vitamin D metabolism interrelated, particularly by PTH increasing the production of active vitamin D and at the same time, vitamin D deficiency reduces the effect of PTH. Vitamin D, upon activation to calcitriol (1α, 25-dihydroxycholecalciferol), significantly affects the homeostasis of calcium and phosphorus. Physiological concentrations of calcitriol may accelerate tumor cell growth, due to the binding of calcitriol to a specific receptor (eg: mammary carcinoma, melanomas) and pharmacological doses (2x3 mg) may inhibit growth. [Klener P .: Antitumor Therapy. Galén, Praha 1996] Calcitriol increases the absorption of Ca ²⁺ and phosphates from the intestine and their re-absorption in the kidneys, as a consequence of the increased concentration of Ca ²⁺ ions and phosphates in the blood increases the formation of hydroxyapatites in bone tissue. [LUllmann H. et al. Color atlas of pharmacology. Grada, Prague 2012],

Bisfosfonáty inhibují in vitro precipitaci fosforečnanu vápenatého a jeho přeměnu v hydroxyapatit, útlumem proteosyntézy a depresí uvolňování lysozomálních enzymů, tvorby prostaglandinů a aktivity pyrofosfatázy a glykolýzy. Bisfosfonáty neovlivňují endokrinní funkce orgánů, ale působí především v oblasti skeletu - v místě zvýšené resorpce. Mechanizmy účinku bisfosfonátů lze rozdělit podle lokalizace působení na:Bisphosphonates inhibit the in vitro precipitation of calcium phosphate and its conversion to hydroxyapatite, inhibition of proteosynthesis and depression by releasing lysosomal enzymes, prostaglandin formation, and pyrophosphatase and glycolysis activity. Bisphosphonates do not affect the endocrine functions of the organs, but act primarily in the skeleton - at the site of increased resorption. Mechanisms of action of bisphosphonates can be divided according to the localization of action to:

a) tkáňové, kdy dochází ke zvýšení mineralizace, kostní hmoty a poměru obsahu minerálů k hustotě kostí;(a) tissue, which increases mineralization, bone mass and the ratio of mineral content to bone density;

b) buněčné úrovni, kdy dochází k lokalizaci bisfosfonátů na povrch osteoklastů a inhibici zřasených membránb) cellular level where localization of bisphosphonates to the surface of osteoclasts and inhibition of shirred membranes

c) molekulární úrovni, kde inhibují syntázy famesyldifosfátu, redukci geranylgeranyldifosfátu a pranylace malých GPTáz, narušují adhezi a migraci osteoklastů, což může vyústit až v apoptózu.c) molecular level, where they inhibit famesyldiphosphate synthases, reduction of geranylgeranyldiphosphate and pranylation of small GPTases, disrupt the adhesion and migration of osteoclasts, which may result in apoptosis.

. . ¹ . . ¹

Bisfosfonáty klasifikujeme, na fosfonáty 1. generace - bez aminoskupiny (např.: tiludronová kyselina, klodronová kyselina, etidronová kyselina), 2. generace - obsahující aminoskupiny (např.: pamidronová kyselina, aledronová kyselina, ibandronová kyselina) a 3. generace - obsahující dusíkatý heterocyklus (např.: risedronová kyselina, zoledronová kyselina) ve struktuře. Do metabolizmu mohou vstupovat postranní řetězce bisfosfonátů, zejména u 1. generace, kdy byla pozorována degradace v osteoklastech vedoucí ke i vzniku analogů ATP. U aminobisfosfonátů k této biodegradaci nedochází. Př/ per orálním podání se ii biologická dostupnost pohybuje v rozmezí 1 10 %, přičemž vstřebávání probíhá v gastrointestinálním traktu (žaludek, tenké střevo). Biologickou dostupnost negativně ovlivňuje současný příjem potravy, zejména bohaté na ionty vápníku a železa. Biologický eliminační poločas bisfosfonátů se pohybuje mezi 0,5 až 2 h, přičemž plazmatická clearance je v rozmezí 6 až 10 h. Až 60 % resorbovaných bisfosfonátů je implementováno do kostní tkáně, zbytek je eliminován. Doba, po kterou jsou bisfosfonáty zabudovány do kostní tkáně, představuje více než 10 let (až doživotně). Aplikace bisfosfonátů a jejich zásah do kostní • · · · • >Bisphosphonates are classified as 1st generation - without amino group (eg: tiludronic acid, clodronic acid, etidronic acid), 2nd generation - containing amino groups (eg: pamidronic acid, aledronic acid, ibandronic acid) and 3rd generation - containing a nitrogenous heterocycle (eg: risedronic acid, zoledronic acid) in the structure. Side chains of bisphosphonates may enter the metabolism, especially in the 1st generation, when degradation in osteoclasts has been observed leading to the formation of ATP analogues. This biodegradation does not occur with aminobisphosphonates. For oral administration, bioavailability is in the range of 10% with absorption in the gastrointestinal tract (stomach, small intestine). Bioavailability is negatively affected by simultaneous food intake, especially rich in calcium and iron ions. The biological elimination half-life of bisphosphonates ranges from 0.5 to 2 h, with plasma clearance ranging from 6 to 10 h. The period of time for which the bisphosphonates are incorporated into bone tissue is more than 10 years (up to life). Application of bisphosphonates and their intervention in bone

• · «• · «

resorpce a formace je spojen s celkovými změnami metabolizmu vápníku. Upřednostňována je intravenózní aplikace s doporučením dávkováním dle Jabulky 1, perorální forma není dostupná pro všechny bisfosfonáty. [Aapro M. et al.: Annals of Oncology 19: 420-432, 2008] Téměř ve všech případech je před zahájením terapie a před každou aplikací prováděna kontrola renálních funkcí. I přes velmi dobrou toleranci organizmu k terapii se mohou vyskytovat nežádoucí účinky např. renální toxicita, potíže gastrointestinálního traktu a osteonekróza čelisti.[Sláma O.: Paliatívna medicína a liečba bolesti 2(2) 2009]resorption and formation is associated with overall changes in calcium metabolism. Intravenous administration with the recommended dosage according to Apple 1 is preferred, the oral form is not available for all bisphosphonates. [Aapro M. et al .: Annals of Oncology 19: 420-432, 2008] In almost all cases, renal function is checked prior to initiation of therapy and prior to each administration. Despite the very good tolerance of the organism to therapy, adverse reactions such as renal toxicity, gastrointestinal tract problems and osteonecrosis of the jaw may occur [Sláma O .: Palliative Medicine and Pain Management 2 (2) 2009]

Tabulka 1. Dávkování bisfosfonátůTable 1. Dosing of bisphosphonates

Bisfosfonát Bisphosphonate Intravenózní infuzní podání Intravenous infusion Perorální podání Oral use Klodronová kyselina Clodronic acid 900 mg/4h každé 3-4 týdny 900 mg / 4h every 3-4 weeks 1024 - 2400 mg/den 1024 - 2400 mg / day Pamidronová kyselina Pamidronic acid 90 mg/2h každé 3-4 týdny 90 mg / 2h every 3-4 weeks Není k dispozici Not available Zoledronová kyselina Zoledronic acid 4 mg/15 min každé 3-4 týdny 4 mg / 15 min every 3-4 weeks Není k dispozici Not available Ibandronová kyselina Ibandronic acid 6 mg/15 min každé 3-4 týdny 6 mg / 15 min every 3-4 weeks 50 mg/den 50 mg / day Etidronová kyselina Etidronic acid 200 mg/ 2 krát denně 200 mg / 2 times daily - -

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předkládaný vynález se týká kombinace pro radionuklidovou terapii, která moduluje biodistribuci Ra v organismu. Při použiti kombinace podle předkládaného vynálezu dochází ke zvýšení doby záchytu radionuklidů Ra v organizmu, což umožňuje vyšší záchyt Ra v kostech za současného snížení doby záchytu Ra v ostatních orgánech (např. slezině nebo játrech), tedy dochází ke zvýšení doby působení radionuklidů Ra v cílové kostní tkáni a k současné rychlé eliminaci této látky z ostatních orgánů, kde je její přítomnost nežádoucí.The present invention relates to a combination for radionuclide therapy that modulates the biodistribution of Ra in an organism. Using the combination of the present invention increases the time of capture of Ra radionuclides in the body, allowing for higher Ra capture in the bones while reducing the time of Ra capture in other organs (eg spleen or liver), thus increasing the time of exposure of Ra radionuclides in the target and at the same time rapidly eliminating this substance from other organs where its presence is undesirable.

Principem je zvýšení koncentrace látky/látek, ovlivňujících metabolismus vápníku v těle, v organismu nad její/jejich fyziologickou koncentraci do maximální tolerované koncentrace (např. maximální doporučená dávka u kyseliny zoledronové při humánní aplikaci je 4 mg v jedné intravenózní infuzi (NOAEL 0,02 mg/kg/ den intravenózně nebo subkutánně), avšak v rámci klinických studií bylo podáváno až 16 mg (Novartis, zoledronic acid SPC)). Přítomnost látek, ovlivňujících metabolismus vápníku v těle ve vyšší než fyziologické r koncentraci moduluje mechanismy záchytu Radia v organizmu. Vlastní administrace Ra do organismu za výše uvedených podmínek pak vede kjeho zvýšené sorpci na kostní tkáně a kjeho rychlé eliminaci z ostatních tkání organismu. Kombinace zvýšené koncentrace látek ovlivňujících metabolismus Ca²⁺ v těle a radionuklidů Ra vede k neočekávanému synergickému efektu zvýšení doby záchytu Ra v kostech a kjeho rychlejší eliminaci z ostatních orgánů. Odborník v oboru by tento efekt neočekával, naopak by byl stavem techniky veden k předpokladu, že Ra²⁺ převezme chemické vlastnosti Ca²⁺ a v případě současného podání nastane kompetice mezi Ca²⁺ a Ra²⁺, a tím dojde k vytěsňování Ra²⁺. Rovněž v případě fyziologické nebo patofyziologické koncentrace Ca²⁺ v organizmu by odborník v oboru očekával, že při podání jiných Ca²⁺modulujících látek dojde ke kompetici Ca²⁺ a Ra²⁺ a tím ke zvýšenému vytěsňování Ra²⁺ z organizmu, resp, přednostnímu zabudovávání Ca²⁺ do kostí, Premedikace CaCl₂ a následné podání RaCl₂ podle předkládaného vynálezu způsobí snížení záchytu Ra²⁺ ve slezině, snížení jeho exkrece tlustým střevem a je patrné zvýšení záchytu v kostní tkáni ve srovnání s kontrolní skupinou. Přidání vitamínu D jako složky stravy vedlo k ještě výraznějšímu poklesu záchytu Ra²⁺ ve slezině, mírné depresi exkrece tlustým střevem a modulaci záchytu v kostní tkáni. Aplikace kyseliny zoledronové vede rovněž k modulaci vychytávání Ra²⁺, ve slezině se projeví snížením vychytáváním po 96 h od aplikace a zvýšenou resorpcí do kostní tkáně.The principle is to increase the concentration of the substance (s) affecting calcium metabolism in the body above its physiological concentration to its maximum tolerated concentration (eg the maximum recommended dose for human zoledronic acid is 4 mg per intravenous infusion (NOAEL 0.02) mg / kg / day intravenously or subcutaneously), but up to 16 mg (Novartis, zoledronic acid SPC) was administered in clinical trials. The presence of substances affecting the metabolism of calcium in the body at a level higher than physiological concentration modulates the mechanisms of radium capture in the body. The actual administration of Ra into the organism under the above mentioned conditions leads to its increased sorption on the bone tissues and to its rapid elimination from other tissues of the organism. The combination of increased concentrations of substances affecting the metabolism of Ca ²⁺ in the body and the radionuclides of Ra leads to an unexpected synergistic effect of increasing the time of capture of Ra in bones and its faster elimination from other organs. A person skilled in the art would not expect this effect, on the contrary, would be led by the state of the art to assume that Ra ²⁺ assumes the chemical properties of Ca ²⁺ and, if co-administered, competes between Ca ²⁺ and Ra ²⁺ , thereby displacing Ra ^{2 +} . Also, in the case of physiological or pathophysiological concentration of Ca ²⁺ in the body, one skilled in the art would expect that administration of other Ca ²⁺ modulating agents would result in competition of Ca ²⁺ and Ra ²⁺ and thus increased displacement of Ra ²⁺ from the organism, respectively. preferential incorporation of Ca ²⁺ to the bone Premedication _CaCl2 and subsequent administration of rac ₂ of the present invention causes a decrease in detection Ra ²⁺ in the spleen, reduction of the excretion of the colon and capture an apparent increase in bone tissue as compared to the control group. The addition of vitamin D as an ingredient in the diet led to an even greater decrease in Ra ²⁺ seizure in the spleen, mild depression of colon excretion and modulation of seizure in bone tissue. Application of zoledronic acid also leads to modulation of Ra ²⁺ uptake, resulting in decreased uptake up to 96 h after administration and increased resorption into bone tissue in the spleen.

Předmětem předkládaného vynálezu je kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo při léčení kostních onemocnění, zejména při léčení kostních metastáz, která obsahuje složku A, která obsahuje vodorozpustnou sůl radia obsahující alespoň jeden radionuklid radia, a složku B, která obsahuje alespoň jednu látku ovlivňující metabolismus Ca²⁺ v organismu, vybranou ze skupiny zahrnující vodorozpustné soli kovů alkalických zemin, kalciferoly, kalcitoniny, hormony štítné žlázy, bisfosfonáty obecného vzorce/fyIt is an object of the present invention to provide a combination for radionuclide therapy for use as a medicament in the treatment of bone diseases, in particular in the treatment of bone metastases comprising component A comprising a water-soluble salt of radium containing at least one radionuclide radium and component B comprising at least one Ca ²⁺ in an organism selected from the group consisting of water-soluble alkaline earth metal salts, calciferols, calcitonins, thyroid hormones, bisphosphonates of the general formula (s)

R¹ R² ^H°x_pX_px°^H R ¹ R ² ^H ° x _p X _p x ° ^H

ΗΟ'ΙΙ fyoH (I), kde R¹ je -H, -OH, -Cl;ΗΟ 'fyoH (I) wherein R ¹ is -H, -OH, -Cl;

R² je -CH₃, -Cl, -CH₂CH₂NH₂,-(CH₂)5-NH₂, -(CH₂)₃-NH₂,R ² is -CH ₃ , -Cl, -CH ₂ CH ₂ NH ₂ , - (CH ₂ ) 5 -NH ₂ , - (CH ₂ ) ₃ -NH ₂ ,

CH₂CH₂N(CH₃HCH₂)₄CH₃; \=/ soli aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin a jejich kombinace, přičemž složka A je ve formě roztoku o koncentraci Ra v rozmezí od 0,3^a| d° 3(^pM, s výhodou je rozpouštědlem voda nebo izotonický roztok chloridu sodného, a její měrná objemová aktivita je v rozmezí od 0,5 MBq/mL do 10 MBq/mL, a přičemž složka A a složka B jsou určeny pro podávání každá zvlášť, přičemž složka A je určena pro podání po podání složky B a po dosažení vyšší než fyziologické koncentrace složky B v organismu.CH ₂ CH ₂ N (CH ₃ HCH ₂ ) ₄ CH ₃ ; salts of amino acids or peptides having a chain length of 1 to 50 amino acids, and combinations thereof, wherein component A is in the form of a solution having a concentration of Ra in the range of 0.3? d ° 3 (p µM, preferably the solvent is water or isotonic sodium chloride solution, and has a specific volume activity ranging from 0.5 MBq / mL to 10 MBq / mL, and wherein component A and component B are for administration each separately, wherein component A is for administration after administration of component B and upon reaching a higher than physiological concentration of component B in the body.

Složka A může dále obsahovat další pomocné látky vybrané ze skupiny obsahující vodu pro injekci, sacharidy ze skupiny pentos nebo hexos, a farmaceuticky akceptovatelné pufry. Odborník v oboru by byl schopen bez vynaložení vynálezecké činnosti zvolit vhodný sacharid a/nebo pufr jako pomocnou látku složky A pro intravenózní aplikaci.Component A may further comprise additional excipients selected from the group consisting of water for injection, carbohydrates from the pentos or hexos group, and pharmaceutically acceptable buffers. One of ordinary skill in the art would be able to select a suitable carbohydrate and / or buffer as an excipient of Component A for intravenous administration without any inventive activity.

Složka B obsahuje alespoň jednu látku ovlivňující metabolismus Ca²⁺, s výhodou v rozmezí hmotnosti od 0,001 fc^do 1000 mg v jedné dávce. Optimální množství látky ovlivňující metabolismus Ca²⁺ ve složce B závisí na konkrétním typu látky a cílovém organismu. Odborník v oboru by byl schopen bez vynaložení vynálezecké činnosti zvolit vhodné množství látky ovlivňující metabolismus Ca²⁺, jelikož maximální tolerované koncentrace jednotlivých látek ovlivňujících metabolismus Ca²⁺jsou známé.Component B contains at least one substance affecting the metabolism of Ca ²⁺ , preferably in a weight range of 0.001 mg to 1000 mg per dose. The optimum amount of a substance affecting the metabolism of Ca ²⁺ in component B depends on the particular type of substance and the target organism. A person skilled in the art would be able to choose the appropriate amount of Ca ²⁺ affecting substance without the invention, since the maximum tolerated concentrations of individual Ca ²⁺ affecting substances are known.

Solemi Ra se rozumí zejména soli Ra²⁺ a anorganických kyselin nebo organických monokarboxylových, dikarboxylových a trikarboxylových (Cl až C10) kyselin, s výhodou se solemi Ra rozumí uhličitan, • · · · • · · • * ♦ · halogenidy, dusičnan, fosforečnany, acetát, mravenčan, citrát, oxalát, laktát a soli aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin, výhodněji jsou soli Ra vybrané ze skupiny zahrnující RaCO₃, Ra(NO₃)₂, RaCl₂, RaBr₂, Ral₂, RaF₂, Ra(CH₃COO)₂, nejvýhodněji je solí Ra RaCl₂.Ra salts are in particular Ra ²⁺ salts and inorganic acids or organic monocarboxylic, dicarboxylic and tricarboxylic (C1 to C10) acids, preferably Ra salts are carbonate, halides, nitrate, phosphates , acetate, formate, citrate, oxalate, lactate and amino acid or peptide salts of 1 to 50 amino acids in length, more preferably the Ra salts are selected from the group consisting of RaCO ₃ , Ra (NO ₃ ) ₂ , RaCl ₂ , RaBr ₂ , Ral ₂ , & F ₂ R (CH ₃ COO) _2, most preferably is the salt of R rac _second

Vodorozpustnou solí Ra se rozumí taková sůl, jejíž rozpustnost je vyšší než 5 mg/L, výhodněji však >20 mg/L (RaCO₃), lépe >100 g/L (např, Ra(NO₃)₂), nejlépe však >150 g/L (např. RaCl₂) při 20]A water-soluble salt of Ra is understood to be a salt whose solubility is greater than 5 mg / L, more preferably> 20 mg / L (RaCO ₃ ), more preferably> 100 g / L (e.g., Ra (NO ₃ ) ₂ ), most preferably> 150 g / L (eg RaCl ₂ ) at 20]

Solemi kovů alkalických zemin se rozumí zejména jejich soli s anorganickými kyselinami nebo organickými monokarboxylovými, dikarboxylovými a trikarboxylovými (Cl až C10) kyselinami, s výhodou se solemi kovů alkalických zemin rozumí uhličitany, halogenidy, dusičnany, fosforečnany, acetáty, mravenčeny, citráty, oxaláty, laktáty a soli aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin, výhodněji jsou kovy alkalických zemin tvořící soli vybrané ze skupiny zahrnující hořčík, vápník a stroncium. Nej výhodněji je solí kovů alkalických zemin CaCl₂.Alkaline earth metal salts are in particular their salts with inorganic acids or organic monocarboxylic, dicarboxylic and tricarboxylic (C1 to C10) acids, preferably alkaline earth metal salts include carbonates, halides, nitrates, phosphates, acetates, formates, citrates, oxalates, lactates and salts of amino acids or peptides having a chain length of 1 to 50 amino acids, more preferably the alkaline earth metal salts are selected from the group consisting of magnesium, calcium and strontium. Most preferably, the alkaline earth metal salt is CaCl ₂ .

Vodorozpustnou solí kovů alkalických zemin se rozumí sůl, jejíž rozpustnost je vyšší než 400 g/L při 20 °C. Složka B může být čistá, ve formě roztoku nebo ve formě směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, v závislosti na formě podání (lékové formě). Rozpouštědlem pro složku B je s výhodou voda, triglyceridový olej, isotonický roztok NaCI nebo polyethylenglykol s maximální molekulovou hmotností (MW) 4000 g/mol. Roztokem složky B se rozumí např. vodný roztok solí kovů alkalických zemin, nebo olejový roztok kalciferolů, kalcitoninů a hormonů štítné žlázy.A water-soluble alkaline earth metal salt is a salt whose solubility is higher than 400 g / L at 20 ° C. Component B may be pure, in solution or in admixture with pharmaceutically acceptable excipients, depending on the form of administration (dosage form). The solvent for component B is preferably water, triglyceride oil, isotonic NaCl solution or polyethylene glycol with a maximum molecular weight (MW) of 4000 g / mol. Component B solution means, for example, an aqueous solution of alkaline earth metal salts, or an oil solution of calciferols, calcitonins and thyroid hormones.

Pomocnými látkami jsou například sacharidy ze skupiny pentos nebo hexos, pufry (např. fosfátový, citrátový, HEPES), aminokyseliny, farmaceuticky přijatelné nosiče (např. mikrokrystalická celulóza, koloidní SiO₂), přičemž forma podání složky B může být intravenózní, subkutánní, nasální cestou nebo např. perorálně ve formě sodných solí (např pentahydrát sodné soli L-thyroxinu).The other ingredients are carbohydrates from the pentos or hexos group, buffers (eg phosphate, citrate, HEPES), amino acids, pharmaceutically acceptable carriers (eg microcrystalline cellulose, colloidal SiO ₂ ), wherein the administration form of component B may be intravenous, subcutaneous, nasal via a route or e.g. orally in the form of sodium salts (e.g., sodium salt of L-thyroxine pentahydrate).

Zatímco složka A obsahuje vlastní terapeutické radionuklidy, složka B obsahuje látku/látky schopné ovlivnit metabolismus Ca²⁺ iontů v organismu a jejich výsledným synergickým efektem je ovlivnění biodistribuce Ra²⁺ v organismu.While component A contains its own therapeutic radionuclides, component B contains a substance (s) capable of affecting the metabolism of Ca ²⁺ ions in the body and their resulting synergistic effect is to influence the biodistribution of Ra ²⁺ in the body.

V jednom provedení je radionuklid Ra vybraný ze skupiny zahrnující izotopy ²²³Ra, ²²⁴Ra, ²²⁵Ra.In one embodiment, the radionuclide Ra is selected from the group consisting of ²²³ Ra, ²²⁴ Ra, ²²⁵ Ra isotopes.

Ve výhodném provedení je složka B vybraná z vodorozpustných Mg²⁺, Ca²⁺, Sr²⁺ solí, vitaminu D, kalcitoninů, hormonů štítné žlázy, aminokyselin nebo peptidů o délce řetězce 1 až 50 aminokyselin a bisfosfonátů obecného vzorce .(Π, výhodněji je složka B MgCl₂, CaCl₂, SrCl₂, nejvýhodněji je složka B CaCl₂.In a preferred embodiment, component B is selected from water-soluble Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , Sr ²⁺ salts, vitamin D, calcitonins, thyroid hormones, amino acids or peptides of 1 to 50 amino acids in length and bisphosphonates of the general formula (Π, more preferably component B is MgCl ₂ , CaCl ₂ , SrCl ₂ , most preferably component B is CaCl ₂ .

V jednom provedení složka A a/nebo složka B dále obsahuje až do 99,9 hmotn/% farmaceuticky přijatelnéIn one embodiment, component A and / or component B further comprises up to 99.9% w / w pharmaceutically acceptable

-· y pomocné látky.- · y excipients.

······ ·· ·· * · · • · ···· · · · » ·· ·· · · · · • · · · · · · * · · · · · · »· · · · · «··························································· · «

Farmaceuticky přijatelná pomocná látka je s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující NaCl, kyselinu citronovu a/nebo její soli, kyselinu octovou a/nebo její soli, kyselinu fosforečnou a/nebo její soli, mikrokrystalickou celulózu, sacharidy ze skupiny pentos a hexos, koloidní SiO₂, látky pro úpravu pH (NaOH, KOH).The pharmaceutically acceptable excipient is preferably selected from the group consisting of NaCl, citric acid and / or salts thereof, acetic acid and / or salts thereof, phosphoric acid and / or salts thereof, microcrystalline cellulose, carbohydrates from the pentos and hexos groups, colloidal SiO ₂ , pH adjusters (NaOH, KOH).

Předmětem předkládaného vynálezu je dále kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití jako léčivo podle předkládaného vynálezu, přičemž složka A i složka B jsou podány každá zvlášť. Složka Aje podána po podání složky B. Časový interval mezi podáním složky A a podáním složky B závisí na typu složky B a jejím biologickém poločasu. Složku B lze aplikovat dodatečně pro výhodnější ovlivnění metabolismu složky A. Výhodou záměrného podání složky A po podání složky B, je dosažení určité vyšší než fyziologické koncentrace složky B, která spustí metabolické dráhy modulující vstřebávání a biodistribuci složky A. Výhodné je také udržování určité takřka konstantní vyšší než fyziologické koncentrace složky B po dobu zdržení složky A v organizmu. Kromě modulujícího efektu složky B na biodistribuci a metabolismus složky A dochází i k synergickému kombinovanému radio-chemoterapeutickému efektu složky A a složky B, pokud složka B dosáhne terapeutické koncentrace. Složka A a/nebo složka B může být podána v jediné dávce nebo opakovaně, v pravidelně se opakujících dávkách pro vytvoření a udržení zvolené koncentrace příslušné složky v organismu. Ve výhodném provedení je složka B podávána opakovaně pro vytvoření a udržení zvolené koncentrace složky B v organismu a složka A je podána jednorázově nebo opakovaně, nej výhodněji je složka B podávána opakovaně pro vytvoření a udržení zvolené koncentrace složky B v organismu a složka Aje podána jednorázově.The present invention further provides a combination for radionuclide therapy for use as a medicament of the present invention, wherein both component A and component B are each administered separately. Component A is administered after component B administration. The time interval between component A administration and component B administration depends on the type of component B and its half-life. Component B can be applied additionally to more advantageously affect the metabolism of component A. The advantage of intentionally administering component A after administration of component B is to achieve a certain higher than physiological concentration of component B which triggers metabolic pathways modulating the absorption and biodistribution of component A. higher than physiological concentrations of component B while the component A is in the organism. In addition to the modulating effect of component B on the biodistribution and metabolism of component A, there is a synergistic combined radio-chemotherapeutic effect of component A and component B when component B reaches a therapeutic concentration. Component A and / or component B may be administered in a single dose or repeatedly, in periodically repeating doses, to form and maintain a selected concentration of the respective component in the body. In a preferred embodiment, component B is administered repeatedly to form and maintain a selected concentration of component B in the organism and component A is administered once or repeatedly, most preferably component B is administered repeatedly to create and maintain a selected concentration of component B in the organism and component A is administered once.

Předmětem předkládaného vynálezu je kombinace pro radionuklidovou terapii pro použití při léčení kostních onemocnění, zejména při léčení kostních metastáz, např. k léčbě dospělých mužů s kastračně-rezistentním karcinomem prostaty, symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz.It is an object of the present invention to provide a combination for radionuclide therapy for use in the treatment of bone diseases, particularly in the treatment of bone metastases, e.g., in the treatment of adult men with castration-resistant prostate cancer, symptomatic bone metastases and without known visceral metastases.

V jednom provedení je kombinace pro radionuklidovou terapii podle předkládaného vynálezu pro použití při léčení v režimu spočívajícím v podávání samotné složky B alespoň dvakrát týdně alespoň do dosažení její vyšší než fyziologické koncentrace a v jednorázovém podání složky A při vyšší než fyziologické koncentraci složky B, popřípadě následnému podávání samotné složky B alespoň dvakrát týdně pro udržení její vyšší než fyziologické koncentrace. Fyziologická koncentrace složky B závisí na složení složky Báje pro konkrétní látky odborníkovi v oboru známá. Maximální koncentrace složky B v organismu zpravidla nepřekračuje maximální doporučené dávkování, avšak závisí od pohlaví, věku a stavu pacienta (např. typicky 4 mg pro kyselinu zoledronovou intravenózně v jedné dávce, vitamin D 3 až 100 pg perorálně/den, chlorid vápenatý až 1000 mg intravenózně).In one embodiment, the combination for the radionuclide therapy of the present invention is for use in treatment in a regimen comprising administering component B alone at least twice a week to at least a higher than physiological concentration thereof and single administration of component A at a higher than physiological concentration of component B, optionally administering component B alone at least twice a week to maintain its higher than physiological concentration. The physiological concentration of Component B depends on the composition of the Component Fab for a particular agent known to those skilled in the art. The maximum concentration of Component B in the body generally does not exceed the maximum recommended dosage, but it depends on the sex, age and condition of the patient (eg typically 4 mg for zoledronic acid intravenously in a single dose, vitamin D 3 to 100 pg oral / day, calcium chloride up to 1000 mg). intravenously).

Forma podání složky A je intravenózní, forma podáni složky B je orální a/nebo subkutánní a/nebo nasální a/nebo intravenózní, přičemž složka B může být v různých lékových formách - např. ve formě roztoku, tablety, prášku, nebo aerosolu.The form of administration of component A is intravenous, the form of administration of component B is oral and / or subcutaneous and / or nasal and / or intravenous, wherein component B may be in various dosage forms - eg, in the form of a solution, tablet, powder or aerosol.

Obprftjfení ytfkrecu {Stručný popij vy obražení (Pr pop {{{{{Stru Stru Stru {

Obr. 1: 24 h. biodistribuce ²²³Ra s CaCl₂ Giant. Biodistribution ²²³ Ra with CaCl ₂

Obr. 2: 96 h. biodistribuce ²²³Ra s CaCl₂ Giant. 2: 96 hr. Biodistribution ²²³ Ra with CaCl ₂

Obr. 3: 24h. biodistribuce ²²³Ra s vitaminem D3Giant. 3: 24h. biodistribution ²²³ Ra with vitamin D3

Obr. 4: 96h. biodistribuce ²²³Ra s vitaminem D3Giant. 4: 96h. biodistribution ²²³ Ra with vitamin D3

Obr. 5: 24h. biodistribuce ²²³Ra s kys. zoledronovouGiant. 5: 24h. biodistribution ²²³ Ra with zoledronic acid

Obr. 6: 96h. biodistribuce ²²³Ra s kys. zoledronovouGiant. 6: 96h. biodistribution ²²³ Ra with zoledronic acid

Obr. 7: 24 h. biodistribuce ²²³Ra bez in vivo modulujících látekGiant. 7: 24h. ²²³ Ra biodistribution without in vivo modulating agents

Obr. 8: 96 h. biodistribuce ²²³Ra bez in vivo modulujících látekGiant. 8: 96 hr. Biodistribution ²²³ Ra without in vivo modulating agents

u.čkutecoapfu.čkutecoapf

Příklady ptovedení vynálezuExamples of the invention

Obecný popis experimentůGeneral description of experiments

Studie byla provedena na outbredních myších samicích CD1, dovezených z chovů Charles River. Zvířata byla rozmístěna po Šti a aklimatizována 5 dnů. Po aklimatizaci byla zvířata rozdělena do 4 skupin. Den před pokusem bylo odebráno krmivo a na začátku vlastního pokusu byla zvířata zvážena a umístěna do klecí individuálně na netkanou textilii. Po aplikaci ²²³Ra (cca 200 kBq/zvíře v 0,05 ml fyz. roztoku) do v. caudalis byly sbírány exkrementy po 1 a 4 hodinách, po 24 hodinách bylo z každé skupiny usmrceno 5 myší, dalších 5 bylo usmrceno po 96 hodinách. Od každé myši byla odebrána krev, srdce, plíce, játra, slinivka, slezina, ledviny, močový měchýř, stěna tlustého střeva, obsah tlustého střeva, žaludek, obsah žaludku, štítná žláza, mozek, stehenní kost, vaječníky, část kůže a svaloviny, exkrementy. Orgány a exkrementy v měřicích nádobkách byly zváženy a měřeny ve studni scintilačního detektoru Nal(Tl).The study was conducted on outbred CD1 female mice imported from Charles River breeds. The animals were plated over Sti and acclimatized for 5 days. After acclimatization, the animals were divided into 4 groups. The day before the experiment, feed was withdrawn and at the start of the experiment the animals were weighed and placed in cages individually on a nonwoven fabric. After application of ²²³ Ra (ca 200 kBq / animal in 0.05 ml of physical solution) to v. Caudalis, excrement was collected after 1 and 4 hours, after 24 hours 5 mice were sacrificed from each group, another 5 were sacrificed after 96 hours . Blood, heart, lungs, liver, pancreas, spleen, kidney, bladder, colon wall, colon content, stomach, stomach, stomach, thyroid, brain, femur, ovaries, skin and muscle were collected from each mouse, excrement. Organs and excrements in the measuring vessels were weighed and measured in a well of a Nal scintillation detector (Tl).

Příklad 1: Studium biodistribuce a eliminace ²²³Ra při použití ²²³RaCl₂ jako složky A a CaCl₂ jako složky B kombinace pro radionuklidovou terapii myší bylo medikováno CaCl₂ v koncentraci 1,11 g/1. Roztok byl používán k napájení per os ad libitum v průběhu celého experimentu. Biodistrubuce ²²³Ra po 24 hodinách a 96 hodinách po podání je uvedena v Tabulce 1 a na $)br. 1 a 2.Example 1: Study of biodistribution and elimination of ²²³ Ra using ²²³ RaCl ₂ as component A and CaCl ₂ as component B of the combination for mouse radionuclide therapy was treated with CaCl ₂ at a concentration of 1.11 g / L. The solution was used to feed per os ad libitum throughout the experiment. The biodistrubution of ²²³ Ra at 24 hours and 96 hours after administration is shown in Table 1 and at $ br. 1 and 2.

Tabulka 1. Biodistribuce ²²³Ra s CaCl₂ Table 1. Biodistribution ²²³ Ra with CaCl ₂

Orgán Organ %ID/g po 24 h % ID / g after 24 h SD SD %ID/g po 96 h % ID / g after 96 h SD SD

• ·• ·

Štítná žláza thyroid 0,58 0.58 0,12 0.12 0,04 0.04 0,03 0.03 Slezina Spleen 10,71 10.71 3,69 3.69 4,62 4.62 0,50 0.50 Ledviny Kidneys 1,47 1.47 0,27 0.27 0,30 0.30 0,11 0.11 TI. střevo obsah TI. intestine content 1,69 1.69 0,36 0.36 0,29 0.29 0,03 0.03 Kost Stehenní levá Bone Thigh left 16,51 16.51 3,62 3.62 10,80 10.80 1,15 1.15 Játra Liver 0,18 0.18 0,08 0.08 0,06 0.06 0,02 0.02

Celkem za 24 h$|. eliminováno stolicí 31,93 ± 8,57 % ID/g ²²³Ra, močí 16,53 ± 3,99 % ID ²²³Ra.Total $ 24 h | eliminated with faeces 31.93 ± 8.57% ID / g ²²³ Ra, urine 16.53 ± 3.99% ID ²²³ Ra.

Celkem za 96 hH· eliminováno stolicí 24,90 ± 2,14 % ID/g ²²³Ra, močí 18,43 ± 4,32 % ID ²²³Ra.In total, 96 hH · eliminated with faeces 24.90 ± 2.14% ID / g ²²³ Ra, urine 18.43 ± 4.32% ID ²²³ Ra.

Příklad 2: Studium biodistribuce a eliminace ²²³Ra při použití ²²³RaCl₂ jako složky A a vitaminu D3 jako složky B kombinace pro radionuklidovou terapii myší bylo premedikováno vitaminem D3, 160 IU/myš (0,02 ml triglyceridového olejového roztoku vitaminu D3; 0,2 mg/ml) podávaném per os na části krmivá, 3x týdně, 5 myší bylo vyřazeno během pokusu, protože odmítaly příjem vitaminu. Biodistrubuce ²²³Ra po 24 hodinách a 96 hodinách po podání je uvedena t cr v ^abulce 2 a na jĎbr. 3 a 4.Example 2: Study of biodistribution and elimination of ²²³ Ra using ²²³ RaCl ₂ as component A and vitamin D3 as component B of a combination for mouse radionuclide therapy was premedicated with vitamin D3, 160 IU / mouse (0.02 ml vitamin D3 triglyceride oil solution; 2 mg / ml) administered orally to feed parts, 3 times a week, 5 mice were discarded during the experiment because they refused vitamin intake. Biodistrubution of ²²³ Ra at 24 hours and 96 hours after administration is shown in Table 2 and Table 2. 3 and 4.

Tabulka 2. Biodistribuce ²²³Ra s vitaminem D3Table 2. Biodistribution of ²²³ Ra with vitamin D3

Orgán Organ %ID/g po 24 h % ID / g after 24 h SD SD %ID/g po 96 h % ID / g after 96 h SD SD Štítná žláza thyroid 0,40 0.40 0,18 0.18 0,03 0.03 0,02 0.02 Slezina Spleen 7,55 7.55 2,76 2.76 2,70 2.70 0,91 0.91 Ledviny Kidneys 1,06 1.06 0,23 0.23 0,36 0.36 0,15 0.15 TI. střevo obsah TI. intestine content 1,57 1.57 0,52 0.52 0,29 0.29 0,13 0.13 Kost Stehenní levá Bone Thigh left 13,43 13.43 1,10 1.10 10,37 10.37 3,52 3.52 Játra Liver 0,13 0.13 0,06 0.06 0,04 0.04 0,02 0.02

Celkem za 24 hb4· eliminováno stolicí 17,28 ± 2,00 % ID/g ²²³Ra, močí 15,92 ± 3,05 % ID ²²³Ra.Total in 24 hb4 · eliminated with faeces 17.28 ± 2.00% ID / g ²²³ Ra, urine 15.92 ± 3.05% ID ²²³ Ra.

Celkem za 96 hhf eliminováno stolicí 23,56 ± 10,95 % ID/g ²²³Ra, močí 18,60 ± 4,54 % ID ²²³Ra.In total 96 hhf eliminated with faeces 23.56 ± 10.95% ID / g ²²³ Ra, urine 18.60 ± 4.54% ID ²²³ Ra.

Příklad 3: Studium biodistribuce a eliminace ²²³Ra při použití ²²³RaCÍ2 jako složky A a kyseliny zoledronové vzorce (II) jako složky B kombinace pro radionuklidovou terapii • ·Example 3: Study of biodistribution and elimination of ²²³ Ra using ²²³ RaCl 2 as component A and zoledronic acid of formula (II) as component B of a combination for radionuclide therapy

HO O OHO (II) myší bylo medikováno kyselinou zolendronovou, 0,1 ml přípravku/ myš bylo odebíráno z infuzního roztoku 4 mg/100 ml a aplikováno subkutánně 2x týdně. Biodistribuce ²²³Ra po 24 hodinách a 96 hodinách t a po podání je uvedena v Jabulce 3 a na $br. 5 a 6.HO O OHO (II) mice were treated with zolendronic acid, 0.1 ml formulation / mouse was withdrawn from 4 mg / 100 ml solution for infusion and administered subcutaneously twice a week. The biodistribution of ²²³ Ra after 24 hours and 96 hours after administration is shown in Table 3 and at $ br. 5 and 6.

Tabulka 3. Biodistribuce ²²³Ra s kys. zoledronovouTable 3. Biodistribution of ²²³ Ra with zoledronic acid

Orgán Organ %ID/g po 24 h % ID / g after 24 h SD SD %ID/g po 96 h % ID / g after 96 h SD SD Štítná žláza thyroid 0,29 0.29 0,06 0.06 0,06 0.06 0,04 0.04 Slezina Spleen 8,88 8.88 4,65 4.65 3,51 3.51 2,22 2.22 Ledviny Kidneys 1,30 1.30 0,38 0.38 0,38 0.38 0,11 0.11 TI. střevo obsah TI. intestine content 1,27 1,27 0,08 0.08 0,35 0.35 0,11 0.11 Kost Stehenní levá Bone Thigh left 12,78 12.78 2,77 2.77 11,88 11.88 1,87 1.87 Játra Liver 0,15 0.15 0,03 0.03 0,05 0.05 0,02 0.02

Celkem za 24 hM· eliminováno stolicí 19,27 ± 3,25 % ID/g ²²³Ra, močí 17,50 ± 3,21 % ID ²²³Ra Celkem za 96 hHL eliminováno stolicí 27,65 ± 12,62 % ID/g ²²³Ra, močí 22,66 ± 9,62 % ID ²²³Ra.Total at 24 hM · eliminated in stool 19.27 ± 3.25% ID / g ²²³ Ra, urine 17.50 ± 3.21% ID ²²³ Ra Total in 96 hHL eliminated in stool 27.65 ± 12.62% ID / g ²²³ Ra, urine 22.66 ± 9.62% ID ²²³ Ra.

Příklad 4: Studium biodistribuce a eliminace ²²³Ra při použití pouze ²²³RaCl₂ jako složky A bez použití složky B kombinace (kontrolní skupina) myší bylo použito jako kontrolní skupina. Biodistribuce ²²³Ra po 24 hodinách a 96 hodinách po podání je t ď uvedena v Xabulce 4 a na 0br. 7 a 8.Example 4: Study of biodistribution and elimination of ²²³ Ra using only ²²³ RaCl ₂ as component A without using component B of the combination (control group) mice was used as control group. The biodistribution of ²²³ Ra at 24 hours and 96 hours after administration is also shown in Xabule 4 and FIG. 7 and 8.

Tabulka 4. Biodistribuce ²²³RaTable 4. Biodistribution ²²³ Ra

Orgán Organ %ID/g po 24 h % ID / g after 24 h SD SD %ID/g po 96 h % ID / g after 96 h SD SD Štítná žláza thyroid 0,39 0.39 0,18 0.18 0,07 0.07 0,01 0.01 Slezina Spleen 8,59 8.59 2,09 2.09 6,77 6.77 1,68 1.68 Ledviny Kidneys 1,76 1.76 0,74 0.74 0,32 0.32 0,19 0.19 TI. střevo obsah TI. intestine content 2,14 2.14 0,86 0.86 0,27 0.27 0,05 0.05

• · · ···· ··· ··· · · · ·*ι • · · · · · ·· • · · ·· ·4ί » · · · * *· · • ί 4 4 4 ί ί ί ί ί ί ί ί ί ί ί ί

Kost Stehenní levá Bone Thigh left 13,37 13.37 1,14 1.14 10,33 10.33 0,65 0.65 Játra Liver 0,17 0.17 0,02 0.02 0,10 0.10 0,02 0.02

Celkem za 24 hH· eliminováno stolicí 33,54 ± 16,22 %ID/g ²²³RaTotal in 24 hH · eliminated with faeces 33.54 ± 16.22% ID / g ²²³ Ra

Celkem za 96 hH· eliminováno stolicí 36,43 ± 12,31 %ID/g ²²³Ra močí 16,24 ± 2,29 %ID ²²³Ra. močí 17,73 ± 2,34 %ID ²²³Ra.In total, 96 hH · eliminated in faeces 36.43 ± 12.31% ID / g ²²³ Ra in urine 16.24 ± 2.29% ID ²²³ Ra. urine 17.73 ± 2.34% ID ²²³ Ra.

Claims

PATENT CLAIMS

Combination for use as a medicament in the treatment of bone diseases, in particular in the treatment of bone metastases, for radionuclide therapy, the combination for radionuclide therapy comprising component A comprising a water-soluble salt of radium containing at least one radionuclide Ra and component B comprising at least one a substance affecting the metabolism of Ca ²⁺ in an organism selected from the group consisting of water-soluble salts of alkaline earth metals, calciferols, calcitonins, thyroid hormones, bisphosphonates of the formula

R ¹ R ² ^H ° x _p X _p x ^OH

HO g cT ^ ^0H (I) wherein R ¹ is -H, -OH, -Cl;

R ² is -CH ₃ , -Cl, -CH ₂ CH ₂ NH ₂ , - (CH ₂ ) ₅ -NH ₂ , - (CH ₂ ) ₃ -NH ₂ ,

CH ₂ CH ₂ N (CH ₃ ) - (CH ₂ ) 4 CH ₃ ; And wherein the component A is in the form of a solution with a concentration of Ra in the range of 0.3 µm to nM, preferably the solvent is water or an isotonic chloride solution. sodium, and its specific volumetric activity ranges from 0.5 JrfBq / srtj to 10 MBq / mL, and wherein component A and component B are to be administered separately, component A is to be administered after administration of component B and achieving a higher than physiological concentration of component B in the body.

The combination for use according to claim 1, wherein the Raj radionuclide is selected from the group consisting of ²²³ Ra, ²²⁴ Ra, ²²⁵ Ra isotopes.

The combination for use according to claim 1 or 2, wherein component B is selected from water-soluble Mg ²⁺ , Ca ²⁺ , Sr ²⁺ salts, vitamin D, calcitonin, thyroid hormones and bisphosphonates of the general formula of amino acid or chain length salts 1 to 50 amino acids, preferably component B is MgCl ₂ , CaCl ₂ , SrCl ₂ , most preferably component B is CaCl ₂ .

The combination for use according to any one of the preceding claims, wherein component A and / or component B further comprises up to 99.9 wt. % pharmaceutically acceptable excipients, preferably selected from the group consisting of NaCl, citric acid and / or salts thereof, acetic acid and / or salts thereof, phosphoric acid and / or salts thereof, microcrystalline cellulose, saccharides from the pentos and hexos group, colloidal SiO ₂ , NaOH, KOH.

• • • I ··· · · · · ·

Combination according to any one of the preceding claims, wherein the use in therapy consists in a regimen of administering component B alone at least twice a week to at least a higher than physiological concentration thereof and administering component A once at a greater than physiological concentration of component B, optionally followed by component B alone at least twice a week to maintain a higher than physiological concentration.

The combination of claim 5, wherein the administration of component A is intravenous and the administration of component B is oral and / or subcutaneous and / or nasal and / or intravenous.