CZ2015347A3 - Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and their preparation - Google Patents
Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015347A3 CZ2015347A3 CZ2015-347A CZ2015347A CZ2015347A3 CZ 2015347 A3 CZ2015347 A3 CZ 2015347A3 CZ 2015347 A CZ2015347 A CZ 2015347A CZ 2015347 A3 CZ2015347 A3 CZ 2015347A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystal modification
- idelalisib
- purin
- ylamino
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]-chinazolin-4-onu vzorce I, vhodné pro perorální podávání, které splňují farmaceutické požadavky. Příprava a charakterizace krystalové formy 1 a krystalové formy 2.The solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one of formula I, suitable for oral administration, which meet pharmaceutical requirements. Preparation and characterization of crystal form 1 and crystal form 2.
Description
Dosavadní stav technikyPrior art
Sloučenina 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-on, která je známa jako idelalisib (CAS no.: 870281-82-6) má inhibiční aktivitu na fosfoinositid 3-kinázu (PI3K), která se efektivně využívá pro léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL).The compound 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one, which is known as idelalisib (CAS No .: 870281-82-6 ) has phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitory activity, which is effectively used to treat chronic lymphocytic leukemia (CLL).
Enzymy fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) jsou skupina enzymů, které se účastní buněčných funkcí, jako je buněčný růst, proliferace, diferenciace, motilita, přežití a intracelulámí transmigrace, které-souvisí s rakovinou.Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) enzymes are a group of enzymes that are involved in cellular functions such as cell growth, proliferation, differentiation, motility, survival, and intracellular transmigration that are associated with cancer.
Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je nejběžnější typ leukemie u dospělých a napadá B-lymfocyty, které vznikají v kostní dřeni, vyvíjejí se v mízních uzlinách a normálně bojují s infekcí tak, že produkují protilátky.Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of leukemia in adults and attacks B-lymphocytes that form in the bone marrow, develop in the lymph nodes, and normally fight infection by producing antibodies.
Idelalisib blokuje ΡΙΙΟδ, delta isoformu enzymu fosfoinositid 3-kinázy, a působí jako selektivní inhibitor adenosin 5'-trifosfátu (ATP) navázáním se na katalytickou doménu PI3K6, což vede kinhibici fosforylace klíčového druhého lipidového posla fosfatidylinositolu a zabránění fosforylaci Akt (protein kinázy B).Idelalisib blocks ΡΙΙΟδ, a delta isoform of the enzyme phosphoinositide 3-kinase, and acts as a selective inhibitor of adenosine 5'-triphosphate (ATP) by binding to the catalytic domain of PI3K6, leading to inhibition of phosphorylation of the key second lipid messenger phosphatidylinositol and inhibition of Akt (protein kinase B) phosphorylation. .
WO2005113556 popisuje selektivní inhibitory enzymů fosfoinositid 3-kináz (PI3K) s cenným farmakologickým efektem při léčbě souvisejících onemocnění. 5-Fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-on je jedním příkladem popisovaných sloučenin a je uvedena i příprava báze.WO2005113556 describes selective inhibitors of the enzymes phosphoinositide 3-kinases (PI3K) with a valuable pharmacological effect in the treatment of related diseases. 5-Fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one is one example of the disclosed compounds and the preparation of a base is given.
Různé krystalické formy idelalisibu jsou popsány ve WO2013134288 a W02015014315. Dále je popsán způsob přípravy bezvodých krystalických forem idelalisibu, označených jako forma I, forma II, solvatovaných forem označených jako forma III, forma IV, forma V, forma VI a forma VII, a rovněž krystalické formy II, IV a VI, polymorfu II a hydratovaných krystalických forem označených jako forma IX, resp. Vlil.Various crystalline forms of idelalisib are described in WO2013134288 and WO2015014315. Further described is a process for preparing anhydrous crystalline forms of idelalisib, designated Form I, Form II, solvated forms designated Form III, Form IV, Form V, Form VI and Form VII, as well as crystalline Forms II, IV and VI, polymorph II and hydrated crystalline forms designated as Form IX, resp. Vlil.
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy a hydráty/solváty mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu a Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.Many pharmaceutical solid compounds can exist in different crystalline forms, which are considered to be polymorphs and hydrates / solvates having different crystal units and thus different physicochemical properties such as melting point, solubility, dissolution rate and also bioavailability. Several solid state analytical methods can be used to distinguish the individual solid phases of a compound, such as X-ray powder diffraction, solid state NMR, and Raman spectroscopy, as well as thermoanalytical methods.
Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů) idelalisibu.The discovery of new solid phases (polymorphs, solvates and hydrates) of a pharmaceutically active compound offers the opportunity to choose a suitable modification with the desired physicochemical properties and processability and to improve the characteristics of the pharmaceutical product. For this reason, there is a clear need for new solid forms (polymorphs, solvates, hydrates) of idelalisib.
Podstata vynálezuThe essence of the invention
Předmětem vynálezu jsou pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]-chinazolin-4-onu vzorce I, vhodné pro perorální podávání, které splňují farmaceutické požadavky.The present invention provides solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] -quinazolin-4-one of formula I, suitable for oral administration, which meet pharmaceutical requirements.
V některých provedeních vynálezu jsou tyto pevné formy charakterizovány různými analytickými daty v pevném stavu, například rentgenovým práškovým difraktogramem (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou (DSC). Předmětem vynálezu je krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]-chinazolin-4onu vzorce I, mající rentgenový práškový difraktogram obsahující charakteristické píky při asi 10 4; 11,9 a 15,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno pomocí záření CuKa. V některých provedeních krystalová modifikace 1 dále obsahuje charakteristické píky při asi 8,2; 9,1; 14,7; 18,8 a 23,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno pomocí záření CuKa. V některých provedeních je krystalová modifikace 1 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou vykazující tavný proces s TonSet,i = 67 °C odpovídajícím ztrátě vody; TonSet,2= 141,3 °C; TreCrystaiiization = 205 C a Tonset 3 = 245,5 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 1 charakterizována tepelnou gravimetrickou křivkou vykazující hmotnostní ztrátu 4,3 % v rozmezí 20 °C až 150 °C. V jedné variantě krystalová modifikace 1 představuje v podstatě hydrát.In some embodiments of the invention, these solid forms are characterized by various solid state analytical data, such as X-ray powder diffraction (XRPD) and differential scanning calorimetry (DSC). The present invention provides a crystal modification of 15-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] -quinazolin-4-one of formula I, having an X-ray powder diffraction pattern containing characteristic peaks at about 10 4; 11.9 and 15.7 ± 0.2 ° 2-theta, measured by CuKα radiation. In some embodiments, Crystal Modification 1 further comprises characteristic peaks at about 8.2; 9.1; 14.7; 18.8 and 23.7 ± 0.2 ° 2-theta, measured by CuKα radiation. In some embodiments, the crystal modification 1 is characterized by a differential scanning calorimetry curve exhibiting a melting process with T onS et, i = 67 ° C corresponding to water loss; T onS et, 2 = 141.3 ° C; T reC rystaiiization = 205 C and Tonset 3 = 245.5 ° C. In some embodiments, the crystal modification 1 is characterized by a thermal gravimetric curve exhibiting a weight loss of 4.3% in the range of 20 ° C to 150 ° C. In one variant, the crystal modification 1 is essentially a hydrate.
Je třeba zdůraznit, že relativní intenzity se mohou lišit v závislosti na různých faktorech, například přípravě a umístění vzorku, a na zařízení a analytickém postupu a nastavení použitých k naměření spektra.It should be emphasized that the relative intensities may vary depending on various factors, such as sample preparation and placement, and on the equipment and analytical procedure and settings used to measure the spectrum.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy krystalové modifikace 1, spočívající vtom, že idelalisib se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, vhodněji v tetrahydrofuranu, dichlormethanu, etylacetátu, acetonu, acetonitrilu nebo dimethyl sulfoxidu nebo jejich směsi, zejména v acetonitrilu, zahříváním systému na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla.The invention further relates to a process for the preparation of crystal modification 1, which comprises dissolving idelalisib in a suitable organic solvent, preferably a polar aprotic solvent, more preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, ethyl acetate, acetone, acetonitrile or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof, especially acetonitrile. system to a temperature close to the boiling point of the solvent.
V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 1 zahrnuje tyto stupně: a) rozpuštění idelalisibu v acetonitrilu při teplotě blízké teplotě varu příslušného rozpouštědla; b) ochlazení roztoku ze stupně a) na teplotu 0 - 5 °C za vzniku suspenze; c) udržování suspenze ze stupně b) po dobu asi 4 hodin na teplotě 0 — 5 °C a d) izolace volné báze idelalisibu v krystalové modifikaci 1. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 1 dále zahrnuje stupeň sušení produktu stupně d) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.In some embodiments, the method of preparing crystal modification 1 comprises the steps of: a) dissolving idelalisib in acetonitrile at a temperature close to the boiling point of the appropriate solvent; b) cooling the solution from step a) to 0-5 ° C to form a suspension; c) maintaining the suspension from step b) for about 4 hours at 0-5 ° C and d) isolating idelalisib free base in crystal modification 1. In some embodiments, the method of preparing crystal modification 1 further comprises the step of drying the product of step d) under laboratory conditions until a constant product weight is reached.
V ještě dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 1 dále spočívá vtom, že se zahřátý roztok chladí na teplotu alespoň asi 0 °C. V ještě dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 1 dále spočívá vtom, že se zahřátý roztok udržuje chlazený po dobu asi 4 hodin. V některých provedeních vynález dále zahrnuje způsob přípravy krystalové modifikace 1, spočívající vtom, že idelalisib se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, přednostně polárním aprotickém rozpouštědle, vhodněji v tetrahydrofuranu, dichlormethanu, etylacetátu, acetonu, acetonitrilu nebo dimethyl sulfoxidu nebo jejich směsi, zejména v acetonitrilu, zahříváním systému na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla.In yet another embodiment, the method of preparing crystal modification 1 further comprises cooling the heated solution to a temperature of at least about 0 ° C. In yet another embodiment, the method of preparing crystal modification 1 further comprises keeping the heated solution cooled for about 4 hours. In some embodiments, the invention further comprises a process for preparing crystal modification 1, comprising dissolving idelalisib in a suitable organic solvent, preferably a polar aprotic solvent, more preferably tetrahydrofuran, dichloromethane, ethyl acetate, acetone, acetonitrile or dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, especially acetonitrile. , heating the system to a temperature close to the boiling point of the solvent.
Předmětem vynálezu je dále krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vzorce I, mající rentgenový práškový difraktogram obsahující charakteristické píky při asi 10,8; 11,8; 18,3; 20,0; 23,7 a 25,5± 0,2° 2-theta, měřeno pomocí záření CuKa. V některých provedeních je krystalová modifikace 2 charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou vykazující tavný proces s hodnotami Tonset,i= 109 °C odpovídající ztrátě rozpouštědla a TOnSet,2 = 249.4 °C. V některých provedeních je krystalová modifikace 2 charakterizována tepelnou gravimetrickou křivkou vykazující hmotnostní ztrátu 14,3 % v rozmezí 20 °C až 180 °C. V jedné variantě krystalová modifikace 2 představuje v podstatě solvát.The invention further provides a crystal modification of 2 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one of formula I, having an X-ray powder diffraction pattern comprising characteristic peaks at about 10.8; 11.8; 18.3; 20.0; 23.7 and 25.5 ± 0.2 ° 2-theta, measured by CuKα radiation. In some embodiments, the crystal modification 2 is characterized by a differential scanning calorimetry curve exhibiting a melting process with T on set values, i = 109 ° C corresponding to solvent loss, and T O n Se t, 2 = 249.4 ° C. In some embodiments, the crystal modification 2 is characterized by a thermal gravimetric curve exhibiting a weight loss of 14.3% in the range of 20 ° C to 180 ° C. In one variant, the crystal modification 2 is essentially a solvate.
Je třeba zdůraznit, že relativní intenzity se mohou lišit v závislosti na různých faktorech, například přípravě a umístění vzorku, a na zařízení a analytickém postupu a nastavení použitých k naměření spektra.It should be emphasized that the relative intensities may vary depending on various factors, such as sample preparation and placement, and on the equipment and analytical procedure and settings used to measure the spectrum.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy krystalové modifikace 2, spočívající vtom, že idelalisib se suspenduje v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 2 zahrnuje tyto stupně: a) suspendování idelalisibu v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti; b) zahřívání suspenze ze stupně a) na 40 až 60 °C; c) míchání suspenze ze stupně b); d) izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále zahrnuje stupeň sušení produktu stupně d) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.The invention further relates to a process for the preparation of crystal modification 2, in which idelalisib is suspended in N, N-dimethyl formamide at room temperature. In some embodiments, the method of preparing crystal modification 2 comprises the steps of: a) suspending idelalisib in N, N-dimethyl formamide at room temperature; b) heating the suspension from step a) to 40 to 60 ° C; c) stirring the suspension from step b); d) isolating crystal modification 2 of idelalisib. In some embodiments, the method of preparing crystal modification 2 further comprises the step of drying the product of step d) under laboratory conditions until a constant weight of product is reached.
V dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 2 zahrnuje tyto stupně: a) suspendování idelalisibu v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti; b) míchání suspenze ze stupně a); c) izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu. V některých provedeních způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále zahrnuje stupeň sušení produktu stupně c) za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.In another embodiment, the process for preparing crystal modification 2 comprises the steps of: a) suspending idelalisib in N, N-dimethyl formamide at room temperature; b) stirring the suspension from step a); c) isolating crystal modification 2 of idelalisib. In some embodiments, the method of preparing crystal modification 2 further comprises the step of drying the product of step c) under laboratory conditions until a constant weight of product is reached.
V ještě dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále spočívá vtom, že se suspenze zahřívá na teplotu alespoň asi 40 až 60 °C, výhodně 50 °C. V dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále spočívá vtom, že suspenze se míchá po dobu alespoň 48 hodin. V dalším provedení způsob přípravy krystalové modifikace 2 dále spočívá v tom, že suspenze se míchá po dobu alespoň 2 týdnů.In yet another embodiment, the method of preparing crystal modification 2 further comprises heating the slurry to a temperature of at least about 40 to 60 ° C, preferably 50 ° C. In another embodiment, the method of preparing crystal modification 2 further comprises stirring the suspension for at least 48 hours. In another embodiment, the method of preparing crystal modification 2 further comprises stirring the suspension for at least 2 weeks.
Vynález se dále týká použití krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutické kompozice.The invention further relates to the use of a crystal modification of 1 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one of formula I for the preparation of a pharmaceutical composition.
V dalším provedení se vynález dále týká použití krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vzorce I pro přípravu farmaceutické kompozice.In another embodiment, the invention further relates to the use of a crystal modification of 2 5-fluoro-3-phenyl-2 [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one of formula I for the preparation of a pharmaceutical composition.
V ještě dalším provedení se vynález dále týká farmaceutických formulací, obsahujících jednu nebo více pevných forem 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu (kteroukoli jednu nebo více pevných modifikací krystalové formy 1, krystalové formy 2 a amorfní fáze) a farmaceuticky přijatelný nosič, pro použití při léčbě rakoviny.In yet another embodiment, the invention further relates to pharmaceutical formulations comprising one or more solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one (any one or more solid modifications of crystalline form 1, crystalline form 2 and the amorphous phase) and a pharmaceutically acceptable carrier, for use in the treatment of cancer.
Předmětem vynálezu je rovněž výše uvedená krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu a/nebo výše uvedená krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu pro použití při léčbě rakoviny podáváním kompozice obsahující zde popsanou krystalovou modifikaci 1 a/nebo zde popsanou krystalovou modifikaci 2 a farmaceuticky přijatelné excipienty pacientovi.The invention also relates to the above-mentioned crystal modification 15-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) 1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one and / or the above-mentioned crystal modification 25 -fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one for use in the treatment of cancer by administering a composition comprising crystal modification 1 and / or described herein. crystal modification 2 and pharmaceutically acceptable excipients to the patient.
V některých provedeních je rakovinou hematologická malignita. V dalších provedeních je hematologickou malignitou leukemie, kde leukémií je nehodgkinský lymfom (NHL) nebo chronická lymfocytární leukemie (CLL). V konkrétních provedeních je hematologickou malignitou leukemie nebo lymfom. Ve specifických provedeních je rakovinou akutní lymfocytární leukemie (ALL), akutní myeloidní leukemie (AML), chronická lymfocytární leukemie (CLL), malobuněčný lymfom (SLL), myelodysplastický syndrom (MDS), myeloproliferativní onemocnění (MPD), chronická myeloidní leukemie (CML), mnohočetný myelom (MM), indolentní nehodgkinský lymfom (iNHL), refrakterní iNHL, nehodgkinský lymfom (NHL), lymfom z plášťových buněk (MCL), folikulární lymfom, Waldenstrómova makroglobulinemie (WM), T-lymfoblastický lymfom, B-lymfoblastický lymfom a difuzní velkobuněčný B-lymfocytární lymfom (DLBCL). V jednom provedení je rakovinou akutní Tlymfoblastická leukemie (T-ALL) nebo akutní B-lymfoblastická leukemie (B-ALL). Nehodgkinský lymfom zahrnuje indolentní B-lymfocytární onemocnění, mezi která patří například folikulární lymfom, lymfoplasmacytický lymfom, Waldenstrómova makroglobulinemie a lymfom marginální zóny, stejně jako agresivní lymfomy, mezi které patří například Burkittův lymfom, difuzní velkobuněčný B-lymfocytární lymfom (DLBCL) a lymfom z plášťových buněk (MCL). V jednom provedení je rakovinou indolentní nehodgkinský lymfom (iNHL).In some embodiments, the cancer is a hematological malignancy. In other embodiments, the hematological malignancy is leukemia, wherein the leukemia is non-Hodgkin's lymphoma (NHL) or chronic lymphocytic leukemia (CLL). In particular embodiments, the hematological malignancy is leukemia or lymphoma. In specific embodiments, the cancer is acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small cell lymphoma (SLL), myelodysplastic syndrome (MDS), myeloproliferative disease (MPD), chronic myeloid leukemia. , multiple myeloma (MM), indolent non-Hodgkin's lymphoma (iNHL), refractory iNHL, non-Hodgkin's lymphoma (NHL), mantle cell lymphoma (MCL), follicular lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia (WM), T-lymphoblastic lymphoma, B-lymphoblastic lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). In one embodiment, the cancer is acute Lymphoblastic leukemia (T-ALL) or acute B-lymphoblastic leukemia (B-ALL). Non-Hodgkin's lymphoma includes indolent B-cell diseases such as follicular lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, and marginal zone lymphoma, as well as aggressive lymphomas such as Burkitt's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). mantle cells (MCL). In one embodiment, the cancer is indolent non-Hodgkin's lymphoma (iNHL).
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučenina vzorce I může být připravena ve 2 různých krystalových modifikacích a rovněž v amorfní fázi. Tyto 3 pevné modifikace, označované zde jako krystalová modifikace 1, krystalová modifikace 2 a amorfní fáze, mají rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti. Každá pevná fáze byla identifikována charakteristickými rentgenovými práškovými difraktogramy a Ramanovými spektry a liší se rovněž jejich křivky diferenční skenovací kalorimetrie a tepelné gravimetrické analýzy.It has now surprisingly been found that the compound of formula I can be prepared in 2 different crystal modifications as well as in the amorphous phase. These 3 solid modifications, referred to herein as crystal modification 1, crystal modification 2, and amorphous phases, have different physicochemical properties. Each solid phase was identified by characteristic X-ray powder diffractograms and Raman spectra, and their differential scanning calorimetry and thermal gravimetric analysis curves also differ.
Přehled obrázků na výkresechOverview of figures in the drawings
Obrázky znázorňují následující spektra jednotlivých pevných forem připravených podle vynálezu:The figures show the following spectra of the individual solid forms prepared according to the invention:
Obrázek 1 je XRPD záznam krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purín-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 1 is an XRPD pattern of crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 2 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 2 is a Raman spectrum of crystal modification of 1 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 3 je DSC křivka krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 3 is a DSC curve of crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 4 je TGA křivka krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 4 is a TGA curve of crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 5 je XRPD záznam krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 5 is an XRPD pattern of crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 6 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 6 is a Raman spectrum of crystal modification of 2 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 7 je DSC křivka krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 7 is a DSC curve of crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 8 je TGA křivka krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 8 is a TGA curve of crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 9 je XRPD záznam amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 9 is an XRPD pattern of the amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 10 je Ramanovo spektrum amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 10 is a Raman spectrum of the amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 11 je DSC křivka amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu;Figure 11 is a DSC curve of the amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one;
Obrázek 12 je TGA křivka amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu.Figure 12 is a TGA curve of the amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one.
Podrobný popis vynálezuDetailed description of the invention
Následující popis je uveden, aby běžnému odborníkovi umožnil připravovat a používat jednotlivá provedení. Popis konkrétních zařízení, technik a aplikací je uveden pouze pro příklad. Běžný odborník si snadno představí různé modifikace zde uvedených příkladů, a zde popsané obecné principy mohou být aplikovány na další příklady a aplikace bez překročení povahy a rozsahu jednotlivých provedení. Jednotlivá provedení proto nejsou zamýšlena jako omezená na zde uvedené a znázorněné příklady, ale jejich rozsah je třeba chápat v souladu s patentovými nároky.The following description is provided to enable any person of ordinary skill in the art to prepare and use the individual embodiments. The description of specific devices, techniques and applications is given by way of example only. One of ordinary skill in the art will readily appreciate various modifications of the examples provided herein, and the general principles described herein may be applied to other examples and applications without departing from the nature and scope of the embodiments. Therefore, the individual embodiments are not intended to be limited to the examples set forth and illustrated herein, but their scope is to be understood in accordance with the claims.
Vynález poskytuje nové pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu (idelalisibu) vzorce IThe invention provides novel solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one (idelalisib) of formula I
HH
O) s výhodnými vlastnostmi pro farmaceutické využití z hlediska fyzikálně chemických vlastností, které mohou být reprodukovatelně získávány i v průmyslovém měřítku.O) with advantageous properties for pharmaceutical use in terms of physicochemical properties, which can be reproducibly obtained on an industrial scale.
Změny v krystalové struktuře idelalisibu mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může ovlivnit biodostupnost atd.), zpracovatelnost (například snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky o známé síle) a stabilitu (například tepelnou stabilitu, skladovatelnost atd.) of a farmaceutického lékového produktu, zejména pokud je formulován v pevné lékové formě (například ve formě tablety). Terapeutické využití a výroba idelalisibu zahrnuje vývoj nové pevné formy idelalisibu, která je lépe biodostupná a stabilnější.Changes in the crystal structure of idelalisib may affect the dissolution rate (which may affect bioavailability, etc.), processability (e.g., ease of handling, ability to consistently prepare doses of known strength) and stability (e.g., thermal stability, storability, etc.) of a pharmaceutical drug product, especially when formulated in a solid dosage form (e.g., in the form of a tablet). Therapeutic use and production of idelalisib involves the development of a new solid form of idelalisib that is better bioavailable and more stable.
Výraz „modifikace idelalisibu, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s termíny „forma pevného stavu, modifikace pevné fáze idelalisibu a zahrnuje krystalové modifikace, amorfní fáze, hydráty a solváty idelalisibu.The term "modification of idelalisib," as used herein, is synonymous with the terms "solid state form, solid phase modification of idelalisib, and includes crystal modifications, amorphous phases, hydrates, and solvates of idelalisib."
Výraz „krystalová modifikace idelalisibu, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s obvykle používanými výrazy „polymorfní forma nebo „krystalická forma idelalisibu.The term "crystal modification of idelalisib," as used herein, is synonymous with the commonly used terms "polymorphic form" or "crystalline form of idelalisib."
Výraz „amorfní fáze idelalisibu, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymní s obvykle používaným výrazem „amorfní idelalisib.The term "amorphous phase of idelalisib," as used herein, is synonymous with the commonly used term "amorphous idelalisib."
Použití výrazu asi zahrnuje a popisuje samotnou hodnotu nebo parametr. Například asi x zahrnuje a popisuje x jako takové. V některých případech, je-li výraz asi použit v souvislosti s měřením nebo je-li použit pro modifikaci hodnoty, jednotky, konstanty nebo rozmezí hodnot, vztahuje se na odchylky v rozsahu +/- 5 procent.The use of an expression probably includes and describes the value or parameter itself. For example, about x includes and describes x as such. In some cases, when the term is probably used in connection with a measurement or when used to modify a value, unit, constant, or range of values, it refers to deviations in the range of +/- 5 percent.
Výraz v podstatě nebo v podstatě prostý/čistý ve vztahu ke konkrétní pevné formě sloučeniny znamená, že polymorfní forma obsahuje asi méně než 30 procent, asi méně než 20 procent, asi méně než 15 procent, asi méně než 10 procent, asi méně než 5 procent nebo asi méně než 1 procento hmotnostní nečistot. V jiných provedeních se v podstatě nebo v podstatě prostý/čistý týká látky prosté nečistot. Nečistoty mohou zahrnovat například vedlejší produkty nebo nezreagované látky z chemických reakcí, kontaminující látky, degradační produkty, jiné polymorfní formy, vodu a rozpouštědla.The term substantially or substantially free / pure in relation to a particular solid form of a compound means that the polymorphic form contains about less than 30 percent, about less than 20 percent, about less than 15 percent, about less than 10 percent, about less than 5 percent. percent or about less than 1 percent by weight of impurities. In other embodiments, substantially or substantially free / pure refers to an impurity-free substance. Impurities can include, for example, by-products or unreacted substances from chemical reactions, contaminants, degradation products, other polymorphic forms, water, and solvents.
S překvapením bylo zjištěno, že výše uvedené pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu je možno připravit a že nebyly popsány v literatuře a nebyly uvedeny žádné analytické údaje pro pevnou formu (rentgenové práškové difraktogramy, data monokrystalové rentgenové difrakce atd.) sloužící k charakterizaci krystalických fází.Surprisingly, it has been found that the above solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one can be prepared and have not been described in the literature. and no analytical data for the solid form (X-ray powder diffractograms, single crystal X-ray diffraction data, etc.) were used to characterize the crystalline phases.
Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu podle vynálezu má charakteristický XRPD záznam znázorněný na obrázku 1. XRPD záznam byl naměřen na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPDThe crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one according to the invention has the characteristic XRPD pattern shown in Figure 1. The XRPD pattern was measured on X - ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD
PANalytical). Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(ÍS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vykazuje následující difrakční píky vXRPD záznamu, viz tabulku 1 níže:PANalytical). Crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(IS) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one shows the following diffraction peaks in the XRPD record, see Table 1 below:
Tabulka 1Table 1
Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu může být charakterizována pomocí Ramanovy spektroskopie. Obrázek 2 představuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S), obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3067, 2933,1690,1612, 1568,1324,1002, 760, 268 a 235 cm1.Crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one can be characterized by Raman spectroscopy. Figure 2 is a Raman spectrum (Bruker RFS 100 / S) containing characteristic peaks at wavelengths 3067, 2933, 1690, 1612, 1568, 1324, 1002, 760, 268 and 235 cm- 1 .
Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu může být dále popsána pomocí termoanalytických metod (diferenční skenovací kalorimetrie, DSC; tepelná gravimetrická analýza, TGA). Obrázek 3 představuje křivku DSC (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) a obrázek 4 křivku TGA (Perkin Elmer TGA 6), měřené v rozmezí 20 °C až 300 °C, resp. 20 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9Hpurin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu je hydrát a vykazuje hmotnostní ztrátu 4,3% v rozmezí 20 °C až 150 °C. Měření DSC poskytuje tavný proces s hodnotami TonSet,i=67 °C (odpovídající ztrátě vody); TonSet,2=141,3°C; TreCrystaiiization=205 °C a TonSet,3=245.5 °C.The crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one can be further described by thermoanalytical methods (differential scanning calorimetry, DSC; thermal gravimetric analysis, TGA). Figure 3 shows a DSC curve (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) and Figure 4 a TGA curve (Perkin Elmer TGA 6), measured between 20 ° C and 300 ° C, respectively. 20 ° C to 300 ° C. Crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one is a hydrate and exhibits a weight loss of 4.3% in the range of 20 ° C to 150 ° C. DSC measurement provides a melting process with T onS et, i = 67 ° C (corresponding to water loss); T onS et, 2 = 141.3 ° C; T reC rystaiiization = 205 ° C and T onS et, 3 = 245.5 ° C.
V jednom aspektu je předmětem vynálezu způsob přípravy krystalové modifikace 1. Při tomto způsobe se idelalisib rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle zahříváním systému na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla. Roztok se pak ochladí vložením na led. Po odfiltrování a vysušení za laboratorních podmínek byl produkt analyzován výše popsanými metodami a charakterizován jako krystalová modifikace 1 idelalisibu.In one aspect, the invention provides a process for preparing crystal modification 1. In this process, idelalisib is dissolved in a suitable organic solvent by heating the system to a temperature close to the boiling point of the solvent. The solution is then cooled by placing on ice. After filtration and drying under laboratory conditions, the product was analyzed by the methods described above and characterized as crystal modification 1 of idelalisib.
Vhodným organickým rozpouštědlem je acetonitril.A suitable organic solvent is acetonitrile.
Způsob přípravy krystalové modifikace 1 idelalisibu tedy zahrnuje tyto stupně:Thus, the process for preparing crystal modification 1 of idelalisib comprises the following steps:
a/ rozpuštění idelalisibu v acetonitrilu při teploptě blízké teplotě varu příslušného rozpouštědla;a / dissolving idelalisib in acetonitrile at a temperature close to the boiling point of the respective solvent;
b/ ochlazení suspenze ze stupně a/ na teplotu 0-5°C;b) cooling the suspension from step a / to a temperature of 0-5 ° C;
c/ udržování supenze ze stupně b/ po dobu 4 hodin na teplotě 0-5°C;c) maintaining the suspension from step b) for 4 hours at 0-5 ° C;
d/ izolace volné báze idelalisibu v krystalové modifikaci 1;d) isolation of idelalisib free base in crystal modification 1;
e/ popřípadě sušení produktu ze stupně d/ za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.e) optionally drying the product from step d) under laboratory conditions until a constant weight of product is reached.
Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu podle vynálezu má charakteristický XRPD záznam znázorněný na obrázku 5. XRPD záznam byl naměřen na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vykazuje následující difrakční píky v XRPD záznamu, viz tabulku 2 níže:The crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one according to the invention has the characteristic XRPD pattern shown in Figure 5. The XRPD pattern was measured on X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical). Crystal modification of 2 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one shows the following diffraction peaks in the XRPD pattern, see Table 2 below:
Tabulka 2Table 2
Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu může být charakterizována pomocí Ramanovy spektroskopie. Obrázek 6 představuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S), obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3069, 2956, 2930, 2875,1684,1612, 1328,1290,1004 a 616 cm1.The crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one can be characterized by Raman spectroscopy. Figure 6 is a Raman spectrum (Bruker RFS 100 / S) containing characteristic peaks at wavelengths 3069, 2956, 2930, 2875, 1684, 1612, 1328, 1290, 1004 and 616 cm- 1 .
Krystalová modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu může být dále popsána pomocí termoanalytických metod. Obrázek 7 představuje křivku DSC (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) a obrázek 8 křivku TGA (TA Instruments DSC Discovery), měřené v rozmezí 20 °C až 300 °C, resp. 20°C až 300 °C. Krystalová modifikace 2 5-fluor-3fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu je solvát, který vykazuje 14,3% hmotnostní ztrátu v rozmezí 20 °C až 180 °C. Měření DSC poskytuje tavný proces s hodnotami Tonset,i=109 °C (odpovídající ztrátě rozpouštědla) a Tonset,2=249,4 °C.The crystal modification of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one can be further described by thermoanalytical methods. Figure 7 shows a Perkin Elmer Pyris 1 DSC (DSC) curve and Figure 8 a TA Instruments DSC Discovery (TGA) curve, measured between 20 ° C and 300 ° C, respectively. 20 ° C to 300 ° C. Crystal modification of 2 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one is a solvate that shows a 14.3% weight loss in the range of 20 ° C up to 180 ° C. DSC measurements provide a melting process with T onset , i = 109 ° C (corresponding to solvent loss) and T onset , 2 = 249.4 ° C.
Krystalová modifikace 2 idelalisibu může být připravena způsobem, který zahrnuje tyto stupně:Crystal modification 2 of idelalisib can be prepared by a process comprising the following steps:
a/ suspendování idelalisibu v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti;a) suspending idelalisib in N, N-dimethyl formamide at room temperature;
b/ zahřívání suspenze ze stupně a/ na 50 °C za nepřetržitého míchání;b) heating the suspension from step a / to 50 ° C with continuous stirring;
c/ míchání suspenze ze stupně b/ po dobu 2 týdnů;c) stirring the suspension from step b) for 2 weeks;
d/ izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu;d / isolating crystal modification 2 of idelalisib;
e/ popřípadě sušení produktu ze stupně d/ za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.e) optionally drying the product from step d) under laboratory conditions until a constant weight of product is reached.
Jiný způsob přípravy krystalové modifikace 2 idelalisibu zahrnuje tyto stupně:Another method of preparing crystal modification 2 of idelalisib involves the following steps:
a/ suspendování idelalisibu v Λ/,/V-dimethyl formamidu při teplotě místnosti;a) suspending idelalisib in N, N-dimethyl formamide at room temperature;
b/ míchání suspenze ze stupně a/ po dobu 48 hodin;b) stirring the suspension from step a / for 48 hours;
c/ izolace krystalové modifikace 2 idelalisibu;c / isolating crystal modification 2 of idelalisib;
d/ popřípadě sušení produktu ze stupně c/ za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.d) optionally drying the product from step c) under laboratory conditions until a constant weight of product is reached.
Amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu podle vynálezu má charakteristický XRPD záznam znázorněný na obrázku 9. XRPD záznam byl naměřen na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical).The amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one of the invention has the characteristic XRPD pattern shown in Figure 9. The XRPD pattern was measured on an X-ray powder diffractometer (X'PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu může být charakterizována pomocí Ramanovy spektroskopie. Obrázek 10 představuje Ramanovo spektrum (Bruker RFS 100/S), obsahující charakteristické píky při vlnočtech 3066, 2938, 2874,1695,1454,1326,1003, 618 a 269 cm AThe amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one can be characterized by Raman spectroscopy. Figure 10 shows the Raman spectrum (Bruker RFS 100 / S) containing characteristic peaks at wavelengths 3066, 2938, 2874, 1695, 1454, 1326, 1003, 618 and 269 cm -1.
Amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu může být dále popsána pomocí termoanalytických metod. Obrázek 11 představuje křivku DSC (TA Instruments DSC Discovery) a obrázek 12 křivku TGA (Perkin Elmer TGA 6), měřené v rozmezí 0°C až 300 °C, resp. 20 °C až 300 °C. Amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6ylamino)propyl]chinazolin-4-onu vykazuje 3,5% hmotnostní ztrátu 20 °C až 200 C. Měření DSC poskytuje tavný proces s hodnotami Tgiass=132,6 °C; TreCrystaiiization=196,0 °C a Tonset,1=234,4 °C.The amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one can be further described by thermoanalytical methods. Figure 11 shows a DSC curve (TA Instruments DSC Discovery) and Figure 12 a TGA curve (Perkin Elmer TGA 6), measured between 0 ° C and 300 ° C, respectively. 20 ° C to 300 ° C. The amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one shows a 3.5% weight loss of 20 ° C to 200 ° C. melting process with values T g i ass = 132.6 ° C; T reC rystaiiization = 196.0 ° C and Tonset, 1 = 234.4 ° C.
Amorfní idelalisib může být připraven způsobem, který zahrnuje tyto stupně:Amorphous idelalisib can be prepared by a process that includes the following steps:
a/ rozpuštění idelalisibu v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, butylacetátu, 2-butanonu, chloroformu, dioxanu, dichlormethanu, ethylacetátu, ethanolu, 2-propanolu, methanolu, 4-methyl-2-pentanonu nebo jejich směsi, voda-dioxan v objemovém poměru 1:1 a voda-ethanol v objemovém poměru 25:75 při teplotě místnosti;and / dissolving idelalisib in a solvent selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, butyl acetate, 2-butanone, chloroform, dioxane, dichloromethane, ethyl acetate, ethanol, 2-propanol, methanol, 4-methyl-2-pentanone or a mixture thereof, water- dioxane in a volume ratio of 1: 1 and water-ethanol in a volume ratio of 25:75 at room temperature;
b/ izolace amorfního idelalisibu odpařením rozpouštědla ve vakuové sušárně při 60 °C za použití tlaku vakua 500 mbar.b) isolating the amorphous idelalisib by evaporating the solvent in a vacuum oven at 60 ° C using a vacuum pressure of 500 mbar.
Další způsob přípravy amorfního idelalisibu zahrnuje tyto stupně:Another method of preparing amorphous idelalisib involves the following steps:
a/ rozpuštění idelalisibu v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z acetonu, acetonitrilu, butylacetátu, 2-butanonu, chloroformu, dioxanu, dichlormethanu, ethylacetátu, ethanolu, 2-propanolu, methanolu, 4-methyl-2-pentanonu nebo jejich směsi, voda-dioxan v objemovém poměru 1:1 a voda-ethanol v objemovém poměru 25:75 při teplotě místnosti;and / dissolving idelalisib in a solvent selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, butyl acetate, 2-butanone, chloroform, dioxane, dichloromethane, ethyl acetate, ethanol, 2-propanol, methanol, 4-methyl-2-pentanone or a mixture thereof, water- dioxane in a volume ratio of 1: 1 and water-ethanol in a volume ratio of 25:75 at room temperature;
b/ izolace amorfního idelalisibu odpařením rozpouštědla ve vakuové sušárně za laboratorních podmínek.b) isolating amorphous idelalisib by evaporating the solvent in a vacuum oven under laboratory conditions.
Ještě další způsob přípravy amorfního idelalisibu zahrnuje tyto stupně:Yet another method of preparing amorphous idelalisib comprises the following steps:
a/ rozpuštění idelalisibu v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z chloroformu, dichlormethanu, tetrahydrofuránu a xylenů nebo jejich směsi při teplotě blízké teplotě varu příslušného rozpouštědla nebo při teplotě místnosti;and / dissolving idelalisib in a solvent selected from the group consisting of chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran and xylenes or a mixture thereof at a temperature close to the boiling point of the respective solvent or at room temperature;
b/ ochlazení roztoku ze stupně a/ na teplotu místnosti;b) cooling the solution from step a / to room temperature;
c/ izolace amorfního idelalisibu;c / isolation of amorphous idelalisib;
d/ popřípadě sušení produktu stupně c/ za laboratorních podmínek do dosažení konstantní hmotnosti produktu.d) optionally drying the product of step c) under laboratory conditions until a constant weight of product is reached.
Termín „teplota místnosti je pro účely tohoto dokumentu definován jako teplota mezi 15 °C a 29 °C; výhodně je mezi 20-23 °C.The term "room temperature" is defined for the purposes of this document as a temperature between 15 ° C and 29 ° C; preferably it is between 20-23 ° C.
Termín „sušení za laboratorních podmínek, jak se používá v této patentové přihlášce, znamená sušení při teplotě místnosti a relativní vlhkosti 20-60 %.The term "drying under laboratory conditions" as used in this patent application means drying at room temperature and 20-60% relative humidity.
Výraz „zahřívání k varu nebo „zahřívání na teplotu varu nebo „zahřívání na teplotu blízkou teplotě varu rozpouštědla znamená zahřívání na teplotu, která leží mezi teplotou varu a teplotou o 5 °C nižší než teplota varu příslušného rozpouštědla, včetně hraničních hodnot.The term "heating to boiling" or "heating to boiling point" or "heating to a temperature close to the boiling point of the solvent" means heating to a temperature which is between 5 ° C and 5 ° C lower than the boiling point of the respective solvent, including limits.
Analýza-XRPD (rentgenová prášková difraktometrie)Analysis-XRPD (X-ray powder diffractometry)
Difraktogramy byly získány na laboratorním difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1.542 Á).Diffractograms were obtained on a laboratory X PERT PRO MPD PANalytical diffractometer, using CuKa radiation (λ = 1.542 Å).
Nastavení generátoru:Generator settings:
- excitační napětí 45 kV- excitation voltage 45 kV
- anodický proud 40 mA.- anodic current 40 mA.
Popis snímání:Scanning description:
- typ snímání-gonio rozsah měření 2 - 40° 2Θ velikost kroku 0,01° 20- sensing type-gonio measuring range 2 - 40 ° 2Θ step size 0.01 ° 20
- trvání kroku: 0,5 s.- step duration: 0.5 s.
Vzorky byly měřeny tak, jak byly přijaty, na Si destičce (podložce s nulovým pozadím).Samples were measured as received on a Si plate (zero background plate).
Optika dopadajícího paprsku: programovatelné divergenční clonky (ozářená délka 10 mm). 10 mm maska. 1/4° proti rozptylová pevná clonka, 0,02 rad Sollerovy clonky.Incident beam optics: programmable divergence diaphragms (irradiated length 10 mm). 10 mm mask. 1/4 ° against scattering fixed aperture, 0.02 rad Soller aperture.
Optika difraktovaného paprsku: detektor X'Celerator, snímací režim, aktivní délka 2,122°. Sollerovy clonky 0,02 rad, protirozptylová clonka 5,0 mm. Filtr Ni.Diffracted beam optics: X'Celerator detector, scanning mode, active length 2.122 °. Soller apertures 0.02 rad, anti-scatter aperture 5.0 mm. Ni filter.
Analýza - Romanova spektroskopieAnalysis - Roman spectroscopy
FTIR spektra byla měřena pomocí spektrometru FT-Raman Bruker RFS 100/S.FTIR spectra were measured using a FT-Raman Bruker RFS 100 / S spectrometer.
Obecné nastavení:General settings:
Zdroj budícího záření: laser Nd-YAG (1064 nm)Excitation radiation source: Nd-YAG laser (1064 nm)
Použitá oblast spektra: 4000-200 cmSpectrum region used: 4000-200 cm
Použitý výkon laseru: 250 mWUsed laser power: 250 mW
Detektor: detektor na bázi Ge diody chlazený kapalným dusíkem (D418-T)Detector: Ge diode-based detector cooled by liquid nitrogen (D418-T)
Rozlišeni: 4 cmResolution: 4 cm
Počet akumulací: 128Number of accumulations: 128
Geometrie rozptylu: 180° (zpětný rozptyl)Scattering geometry: 180 ° (backscattering)
Apertura: 3,5 mmAperture: 3.5 mm
Analýza - DSC (diferenční skenovací kalorimetrie)Analysis - DSC (differential scanning calorimetry)
Krystalové modifikace:Crystal modifications:
Měření DSC byla prováděna na zařízení Perkin Elmer Pyris 1 DSC.DSC measurements were performed on a Perkin Elmer Pyris 1 DSC instrument.
Vzorky byly naváženy v hliníkových miskách svíčky (20 μΙ_) a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání se provádělo v teplotním rozsahu 20 °C až 300 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min. Teploty uváděné ve spojení s analýzami DSC jsou maximální teploty píku (Tpeak) a počáteční teploty (Tonset) píku u krystalické formy a teplota skleného přechodu (Tg) u amorfní formy. Entalpie se udává v J/g.The samples were weighed in aluminum candle pans (20 μΙ_) and measured in a stream of nitrogen. The investigation was performed in the temperature range of 20 ° C to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C / min. The temperatures reported in connection with DSC analyzes are the maximum peak temperatures (T pea k) and the initial peak temperatures (T on set) for the crystalline form and the glass transition temperature (Tg) for the amorphous form. Enthalpy is given in J / g.
Hmotnost vzorku byla cca 2,5-3 mg.The weight of the sample was about 2.5-3 mg.
Amorfní fáze:Amorphous phase:
Měření DSC byla prováděna na zařízení TA Instruments DSC Discovery.DSC measurements were performed on a TA Instruments DSC Discovery instrument.
Vzorky byly naváženy v hliníkových miskách s víčky (40 μι) a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání se provádělo v teplotním rozsahu 0 °C až 300 °C při rychlosti ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Teploty uváděné ve spojení s analýzami DSC jsou maximální teploty píků (Tpeak) a počáteční teploty (Tonset) píků u krystalické formy a teplota skleného přechodu (Tg) u amorfní formy. Entalpie se udává v J/g.Samples were weighed in aluminum dishes with lids (40 μι) and measured in a stream of nitrogen. The investigation was performed in the temperature range 0 ° C to 300 ° C at a heating rate of 5 ° C / min (amplitude = 0.8 ° C and period = 60 s). The temperatures reported in connection with DSC analyzes are the maximum peak temperatures (T pea k) and the initial peak temperatures (T on set) for the crystalline form and the glass transition temperature (Tg) for the amorphous form. Enthalpy is given in J / g.
Hmotnost vzorku byla cca 3,5-5 mg.The weight of the sample was about 3.5-5 mg.
Analýza - TGA (termogravimetrická analýza)Analysis - TGA (thermogravimetric analysis)
Měření TGA byla prováděna na zařízení Perkin Elmer TGA 6.TGA measurements were performed on a Perkin Elmer TGA 6 instrument.
Vzorky byly naváženy v keramických miskách a měřeny v proudu dusíku. Zkoumání TGA se provádělo v teplotním rozsahu 20 °C až 300 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.The samples were weighed in ceramic dishes and measured in a stream of nitrogen. TGA examination was performed in the temperature range of 20 ° C to 300 ° C at a heating rate of 10 ° C / min.
Hmotnost vzorku byla cca 6-22 mg.The weight of the sample was about 6-22 mg.
Příklady provedeníExemplary embodiments
Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah.The following examples are intended to further illustrate the invention without limiting its scope.
Příklad 1Example 1
Příprava krystalové modifikace 1 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onuPreparation of crystal modification of 1 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one
300 mg (0,722 mmol) idelalisibu bylo rozpuštěno v 10 ml acetonitrilu při teplotě varu. Horký roztok byl přefiltrován pro odstranění veškerých nerozpustných částic.300 mg (0.722 mmol) of idelalisib was dissolved in 10 ml of acetonitrile at reflux temperature. The hot solution was filtered to remove any insoluble particles.
Čirý roztok byl umístěn do chladničky (5 °C) pro rychlé zchlazení. Suspenze byla 4 hodiny ponechána v chladničce.The clear solution was placed in a refrigerator (5 ° C) for rapid cooling. The suspension was left in the refrigerator for 4 hours.
Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta několika kapkami předem vychlazeného acetonitrilu a pak sušena vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.The solid obtained was filtered off, washed with a few drops of pre-cooled acetonitrile and then dried by vacuum suction under laboratory conditions.
Produkt: 172 mg (0,414 mmol) bílé krystalické látkyProduct: 172 mg (0.414 mmol) of white crystals
Výtěžek: 57 %Yield: 57%
HPLC: 99,67 %HPLC: 99.67%
Chirální HPLC: 100 %Chiral HPLC: 100%
Byl získán XRPD záznam (obrázek 1) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalová modifikace 1.An XRPD record was obtained (Figure 1) and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as crystal modification 1.
Příklad 2Example 2
Příprava krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onuPreparation of crystal modification of 2 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one
150 mg (0,361 mmol) idelalisibu bylo suspendováno při teplotě místnosti v 0,1 ml dimethylformamidu.150 mg (0.361 mmol) of idelalisib was suspended in 0.1 ml of dimethylformamide at room temperature.
Suspenze byla zahřáta na 50 °C a na této teplotě udržována za stálého míchání po dobu 2 týdnů.The suspension was heated to 50 ° C and kept at this temperature with stirring for 2 weeks.
Získaná pevná látka byla odfiltrována a pak sušena vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.The solid obtained was filtered off and then dried by vacuum suction under laboratory conditions.
Produkt: 150 mg (0,361 mmol) bílé krystalické látkyProduct: 150 mg (0.361 mmol) of white crystals
Výtěžek: 100 %Yield: 100%
HPLC: 99,60 %HPLC: 99.60%
ChirálníHPLC: 99,56 %ChiralHPLC: 99.56%
Byl získán XRPD záznam (obrázek 2) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalová modifikace 2.An XRPD record was obtained (Figure 2) and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as crystal modification 2.
Příklad 3Example 3
Příprava krystalové modifikace 2 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onuPreparation of crystal modification of 2 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one
300 mg (0,722 mmol) idelalisibu bylo suspendováno při teplotě místnosti v 0,2 ml dimethylformamidu.300 mg (0.722 mmol) of idelalisib was suspended in 0.2 ml of dimethylformamide at room temperature.
Suspenze byla 48 hodin udržována za stálého míchání na teplotě místnosti.The suspension was kept at room temperature with stirring for 48 hours.
Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta několika kapkami předem vychlazeného dimethylformamidu a pak sušena vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.The solid obtained was filtered off, washed with a few drops of pre-cooled dimethylformamide and then dried by vacuum suction under laboratory conditions.
Produkt: 238 mg (0,573 mmol) bílé krystalické látkyProduct: 238 mg (0.573 mmol) of white crystals
Výtěžek: 79 %Yield: 79%
Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako krystalová modifikace 2.An XRPD record was obtained and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as crystal modification 2.
Příklad 4Example 4
Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onuPreparation of the amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one
300 mg (0,722 mmol) idelalisibu bylo při teplotě místnosti rozpuštěno v 6,75 ml dichlormethanu.300 mg (0.722 mmol) of idelalisib was dissolved in 6.75 ml of dichloromethane at room temperature.
Rozpouštědlo bylo zcela odpařeno za použití rotadestu, stálé rychlosti míchání a vodní lázně o teplotě 40 °C a vakua 50 mbar.The solvent was completely evaporated using a rotadest, a constant stirring speed and a water bath at 40 ° C and a vacuum of 50 mbar.
Produkt: 267 mg (0,643 mmol) našedlé krystalické látkyProduct: 267 mg (0.643 mmol) of off-white crystals
Výtěžek: 89 %Yield: 89%
HPLC: 99,21 %HPLC: 99.21%
ChirálníHPLC: 99,59 %ChiralHPLC: 99.59%
Byl získán XRPD záznam (obrázek 3) a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.An XRPD record was obtained (Figure 3) and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as amorphous idelalisib.
Příklad 5Example 5
Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onuPreparation of the amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one
300 mg (0,722 mmol) idelalisibu bylo při teplotě místnosti rozpuštěno v 8,25 ml tetrahydrofuranu.300 mg (0.722 mmol) of idelalisib was dissolved in 8.25 ml of tetrahydrofuran at room temperature.
Rozpouštědlo bylo zcela odpařeno za použití rotadestu, stálé rychlosti míchání a vodní lázně o teplotě 40 °C a vakua 50 mbar.The solvent was completely evaporated using a rotadest, a constant stirring speed and a water bath at 40 ° C and a vacuum of 50 mbar.
Produkt: 259 mg (0,623 mmol) našedlé krystalické látkyProduct: 259 mg (0.623 mmol) of off-white crystals
Výtěžek: 86 %Yield: 86%
HPLC: 99,25 %HPLC: 99.25%
ChirálníHPLC: 99,59 %ChiralHPLC: 99.59%
Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.An XRPD record was obtained and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as amorphous idelalisib.
Příklad 6Example 6
Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu mg (0,144 mmol) idelalisibu bylo rozpuštěno v chloroformu zahříváním kvaru rozpouštědla.Preparation of the amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one mg (0.144 mmol) of idelalisib was dissolved in chloroform by heating the solvent quartz.
Roztok byl při této teplotě míchán 10-15 minut, pak byl opět ochlazen na teplotu místnosti a ponechán míchat přes noc. Pevný podíl byl odfiltrován a vysušen za laboratorních podmínek. Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.The solution was stirred at this temperature for 10-15 minutes, then cooled again to room temperature and allowed to stir overnight. The solid was filtered off and dried under laboratory conditions. An XRPD record was obtained and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as amorphous idelalisib.
Stejného výsledku bylo obdobně dosaženo s použitím kteréhokoli z rozpouštědel uvedených v tabulce 3.The same result was similarly obtained using any of the solvents listed in Table 3.
Příklad 7Example 7
Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu mg (0,144 mmol) idelalisibu bylo rozpuštěno vdichlormethanu zahříváním kvaru rozpouštědla.Preparation of the amorphous phase of 5-fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one mg (0.144 mmol) of idelalisib was dissolved in dichloromethane by heating the solvent quartz.
Roztok byl při této teplotě míchán 10-15 minut, pak byl pro ochlazení nalit na led. Získaná pevná látka byla přes noc uložena do chladničky, pak byla zfiltrována a vysušena za laboratorních podmínek.The solution was stirred at this temperature for 10-15 minutes, then poured onto ice to cool. The obtained solid was stored in a refrigerator overnight, then filtered and dried under laboratory conditions.
Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.An XRPD record was obtained and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as amorphous idelalisib.
Stejného výsledku bylo obdobně dosaženo s použitím xylenů.The same result was similarly obtained using xylenes.
Příklad 8Example 8
Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu mg (0,072 mmol) idelalisibu bylo při teplotě místnosti rozpuštěno v chloroformu.Preparation of the amorphous phase 5-Fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one mg (0.072 mmol) of idelalisib was dissolved in chloroform at room temperature.
Rozpouštědlo bylo zcela odpařeno ve vakuové sušárně při 60 °C s použitím tlaku vakua 500 mbar.The solvent was completely evaporated in a vacuum oven at 60 ° C using a vacuum pressure of 500 mbar.
Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.An XRPD record was obtained and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as amorphous idelalisib.
Stejného výsledku bylo obdobně dosaženo s použitím kteréhokoli z rozpouštědel uvedených v tabulce 4.The same result was similarly obtained using any of the solvents listed in Table 4.
Příklad 9Example 9
Příprava amorfní fáze 5-fluor-3-fenyl-2-[(lS)-l-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4onu mg (0,072 mmol) idelalisibu bylo při teplotě místnosti rozpuštěno v chloroformu.Preparation of the amorphous phase 5-Fluoro-3-phenyl-2 - [(1S) -1- (9H-purin-6-ylamino) propyl] quinazolin-4-one mg (0.072 mmol) of idelalisib was dissolved in chloroform at room temperature.
Rozpouštědlo bylo zcela odpařeno za laboratorních podmínek.The solvent was completely evaporated under laboratory conditions.
Byl získán XRPD záznam a ukázal, že sloučenina je v krystalickém stavu, který byl označen jako amorfní idelalisib.An XRPD record was obtained and showed that the compound was in a crystalline state, which was designated as amorphous idelalisib.
Stejného výsledku bylo obdobně dosaženo s použitím kteréhokoli z rozpouštědel uvedených v tabulce 4.The same result was similarly obtained using any of the solvents listed in Table 4.
Tabulka 5Table 5
Claims (34)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-347A CZ2015347A3 (en) | 2015-05-22 | 2015-05-22 | Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and their preparation |
PCT/CZ2016/000056 WO2016188506A1 (en) | 2015-05-22 | 2016-05-19 | Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-347A CZ2015347A3 (en) | 2015-05-22 | 2015-05-22 | Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and their preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2015347A3 true CZ2015347A3 (en) | 2016-11-30 |
Family
ID=56119258
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2015-347A CZ2015347A3 (en) | 2015-05-22 | 2015-05-22 | Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and their preparation |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2015347A3 (en) |
WO (1) | WO2016188506A1 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019178596A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Pyridine or n,n-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102229609A (en) | 2004-05-13 | 2011-11-02 | 艾科斯有限公司 | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
JP2015509537A (en) | 2012-03-05 | 2015-03-30 | ギリアード カリストガ エルエルシー | Polymorphic form of (S) -2- (1- (9H-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3H) -one |
WO2015014315A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | 杭州普晒医药科技有限公司 | Inhibitor crystalline form and preparation method and use thereof |
CN104262344B (en) * | 2014-08-22 | 2015-11-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | The preparation method of Chinese mugwort Dana Delany |
-
2015
- 2015-05-22 CZ CZ2015-347A patent/CZ2015347A3/en unknown
-
2016
- 2016-05-19 WO PCT/CZ2016/000056 patent/WO2016188506A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016188506A1 (en) | 2016-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1910370B1 (en) | A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor | |
JP6268276B2 (en) | Novel N (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yl) -4-quinazolinamine derivatives and N- (2,3-dihydro-1H-indoles as PERK inhibitors -5-yl) -4-quinazolineamine derivatives | |
AU2017282903B2 (en) | Crystals of aniline pyrimidine compound serving as EGFR inhibitor | |
CZ2012879A3 (en) | Process for preparing and purification of both novel and known dasatinib polymorphs and solvates | |
CZ201629A3 (en) | Crystalline modifications of the (3R)-3-cyclopentyl-3- [4-(7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4yl) pyrazol-1yl] propanenitrile salts and the method of their preparation | |
WO2016074650A1 (en) | Salts of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile | |
EP3322709B1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
WO2017032349A1 (en) | Salts of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof | |
CZ2015347A3 (en) | Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and their preparation | |
CZ2016705A3 (en) | Crystalline forms of 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1yl]azetidin-3yl] of acetonitrile salts and their preparation | |
WO2015085973A1 (en) | Modifications of 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-[4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide hydrochloride salt | |
WO2022033563A1 (en) | Jak inhibitor compound and use thereof | |
CA3210592A1 (en) | Novel salt forms of a 4h-pyran-4-one structured cyp11a1 inhibitor | |
CN116490188A (en) | Salt and crystal form of nitrogen-containing heterocyclic derivative, and preparation method and application thereof | |
WO2016079760A1 (en) | Novel 1,3,5 -triazine based pi3k inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof | |
JP2020535192A (en) | Crystal form of lenalidomide | |
CN114026088A (en) | Crystalline forms of a JAK2 inhibitor | |
CN111606891B (en) | (1,1,1-trichloro-2) carbamate derivative and preparation method and application thereof | |
CN104119321B (en) | The 2-maleate and its polymorph of indolinone derivative | |
CN108718526B (en) | Crystal modification of nintedanib salt and process for producing the same | |
EP3546456B1 (en) | Crystal of pyrido[3, 4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof | |
JP2008540449A (en) | (2E, 4S) -4-[(N-{[(2R) -1-isopropylpiperidin-2-yl] -carbonyl} -3-methyl-L-valyl) (methyl) amino] -2,5-dimethyl Unsolvated and host guest solvated crystalline forms of hexa-2-enoic acid and their pharmaceutical use | |
WO2015169269A1 (en) | Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide | |
CN116178433A (en) | Salts of AXL kinase inhibitors, methods of preparation and use thereof |