CZ2014946A3 - Process for preparing physically crosslinked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound - Google Patents
Process for preparing physically crosslinked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014946A3 CZ2014946A3 CZ2014-946A CZ2014946A CZ2014946A3 CZ 2014946 A3 CZ2014946 A3 CZ 2014946A3 CZ 2014946 A CZ2014946 A CZ 2014946A CZ 2014946 A3 CZ2014946 A3 CZ 2014946A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymer
- solution
- gelation
- hydrophobic compound
- ionogenic
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 81
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title claims abstract description 67
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 81
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000001879 gelation Methods 0.000 claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- -1 poly(diallyldimethylammonium chloride) Polymers 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940006186 sodium polystyrene sulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 9
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 7
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 229940073450 sudan red Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ALLOLPOYFRLCCX-UHFFFAOYSA-N chembl1986529 Chemical compound COC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 ALLOLPOYFRLCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 4
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- JBTHDAVBDKKSRW-UHFFFAOYSA-N chembl1552233 Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 JBTHDAVBDKKSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BOBLSBAZCVBABY-WPWUJOAOSA-N 1,6-diphenylhexatriene Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C=C\C=C\C1=CC=CC=C1 BOBLSBAZCVBABY-WPWUJOAOSA-N 0.000 description 1
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FXQJFHYFOGHZTB-UHFFFAOYSA-M carbethopendecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCC([N+](C)(C)C)C(=O)OCC FXQJFHYFOGHZTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N chembl402140 Chemical compound Cl.C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=C\C(=N/CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- DTCIWKAIXDRXHO-UHFFFAOYSA-L hexadecyl(trimethyl)azanium dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C.CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DTCIWKAIXDRXHO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- ONQDVAFWWYYXHM-UHFFFAOYSA-M potassium lauryl sulfate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O ONQDVAFWWYYXHM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQFWABVCOIFBPO-UHFFFAOYSA-M potassium;tetradecyl sulfate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DQFWABVCOIFBPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/62—Quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
- C08F20/52—Amides or imides
- C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
- C08F20/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F26/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F26/02—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F26/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen
- C08F26/02—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen by a single or double bond to nitrogen
- C08F26/04—Diallylamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
- C08L101/12—Compositions of unspecified macromolecular compounds characterised by physical features, e.g. anisotropy, viscosity or electrical conductivity
- C08L101/14—Compositions of unspecified macromolecular compounds characterised by physical features, e.g. anisotropy, viscosity or electrical conductivity the macromolecular compounds being water soluble or water swellable, e.g. aqueous gels
Abstract
Způsob přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu s alespoň jednou solubilizovanou hydrofobní sloučeninou, u kterého se rozpuštěním alespoň jednoho polymeru v práškové formě s elektrickým nábojem a alespoň jedné ionogenní povrchově aktivní látky v práškové formě s opačným elektrickým nábojem ve vodě, v reakční nádobě připraví roztok pro gelaci, přičemž během jeho přípravy a/nebo po jeho připravení se k němu přidá alespoň jedna hydrofobní sloučenina, která/keré se solubilizuje/solubilizují do vnitřní hydrofobní části micel rozpuštěné ionogenní povrchově aktivní látky /látek, která/které se předtím a/nebo během toho a/nebo po tom naváže/navážou na polymerní řetězec rozpuštěného polymeru/polymerů, přičemž následnou gelací tohoto roztoku se vytvoří fyzikálně síťovaný hydrogel se solubilizovanou hydrofobní sloučeninou/sloučeninami.A method for preparing a physically crosslinked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound in which a solution for gelation is prepared by dissolving at least one electrically charged polymer powder and at least one ionic surfactant in powder form with an opposite electrical charge in the water, wherein, during and / or after its preparation, at least one hydrophobic compound is added thereto which solubilizes / solubilizes into the internal hydrophobic portion of the dissolved ionogenic surfactant (s) that has previously and / or during and / or or, after that, bind / bond to the polymeric chain of dissolved polymer / polymers, followed by gelation of the solution to form a physically crosslinked hydrogel with solubilized hydrophobic compound (s).
Description
Způsob přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu s alespoň jednou solubilizovanou hydrofobní sloučeninouA method of preparing a physically cross-linked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound
Oblast technikyField of technology
Vynález se týká způsobu přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu s alespoň jednou solubilizovanou hydrofobní sloučeninou.The invention relates to a method of preparing a physically cross-linked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound.
Dosavadní stav technikyCurrent state of the art
Hydrogely jsou fyzikálně (např. iontovými vazbami či silnými dipóly postranních skupin makromolekul) nebo chemicky zesíťované makromolekulární látky s výraznou afinitou k vodě, jíž ve své struktuře typicky obsahují 90 až 99 % hm. Fyzikálně síťované hydrogely pak mají ve srovnání s chemicky síťovanými hydrogely horší mechanicko-pevnostní charakteristiky, přitom však mají mnohem vyšší potenciál biokompatibility a zachovávají biodegradabilitu výchozí polymerní složky. To umožňuje jejich využití, např. jako tzv. „vlhkého krytu rány“, kdy se hydrogel bez problémů vstřebává a případně uvolňuje aktivní sloučeninu/sloučeniny uloženou ve své struktuře. Příprava těchto fyzikálně síťovaných hydrogelů s aktivní sloučeninou/sloučeninami je však komplikovaná tím, že většina uvažovaných aktivních sloučenin má hydrofobní charakter, což značně komplikuje jejich uložení do struktury hydrofilního hydrogelu.Hydrogels are physically (e.g. ionic bonds or strong dipoles of side groups of macromolecules) or chemically cross-linked macromolecular substances with a strong affinity for water, which in their structure typically contain 90 to 99% by weight. Physically cross-linked hydrogels have worse mechanical strength characteristics compared to chemically cross-linked hydrogels, but at the same time have a much higher biocompatibility potential and preserve the biodegradability of the initial polymer component. This enables their use, e.g. as a so-called "moist wound cover", when the hydrogel is easily absorbed and possibly releases the active compound/compounds stored in its structure. However, the preparation of these physically cross-linked hydrogels with an active compound/compounds is complicated by the fact that most of the considered active compounds have a hydrophobic character, which greatly complicates their placement in the hydrophilic hydrogel structure.
V současné době jsou známé dva způsoby uložení hydrofobních sloučenin do struktury hydrogelu. Prvním z nich je rozptýlení micel ionogenní povrchově aktivní látky/látek v hydrogelové matrici, přičemž hydrofobní sloučenina/sloučeniny se naváže/navážou k hydrofobním částem těchto micel, a druhým je modifikace vlastností výchozího polymeru tak, aby byl schopen vázat hydrofobní sloučeninu/sloučeniny na sebe. Používanějším způsobem je přitom využití ionogenní povrchově aktivní látky, který je jednodušší a rychlejší a vede k vytvoření hydrogelu s, pro uvažované použití, vhodnými hydrofilními vlastnostmi. Tento postup pak spočívá v oddělené přípravě vodných roztoků jednotlivých komponent hydrogelu - polymeru a ionogenní povrchově aktivní ’ PS3999CZ látky, přičemž hydrofobní sloučenina se předem solubilizuje v roztoku ionogenní povrchově aktivní látky. Po smísení těchto roztoků pak dochází ke spontánní gelaci a tvorbě hydrogelu se solubilizovanou hydrofobní sloučeninou.Currently, there are two methods of depositing hydrophobic compounds into the hydrogel structure. The first one is the dispersion of micelles of the ionogenic surfactant/substances in the hydrogel matrix, whereby the hydrophobic compound/compounds bind to the hydrophobic parts of these micelles, and the second is the modification of the properties of the starting polymer so that it is able to bind the hydrophobic compound/compounds to each other . The more commonly used method is the use of an ionogenic surfactant, which is simpler and faster and leads to the creation of a hydrogel with suitable hydrophilic properties for the intended use. This procedure then consists in the separate preparation of aqueous solutions of the individual components of the hydrogel - polymer and the ionogenic surfactant PS3999CZ substance, while the hydrophobic compound is previously solubilized in the solution of the ionogenic surfactant. After mixing these solutions, spontaneous gelation and hydrogel formation with the solubilized hydrophobic compound occurs.
Nevýhodou tohoto postupu je především časová náročnost přípravy jednotlivých vodných roztoků (až 48 hodin), která je daná zejména neochotou polymerů (především vysoce koncentrovaných a s velkou molekulovou hmotností) rozpouštět se ve vodě, omezeným rozpouštěním hydrofobních sloučenin ve vodném roztoku ionogenní povrchově aktivní látky, a nutností následného rozptýlení micel ionogenní povrchově aktivní látky v roztoku pro gelaci. Další nevýhodou je nutnost připravovat oba roztoky odděleně a to obvykle navíc při dodržení sterilních podmínek, přičemž např. u velmi viskózního roztoku polymeru, dochází při jeho sterilizaci ke snížení molekulové hmotnosti, což se negativně projevuje na tuhosti výsledného hydrogelu.The disadvantage of this procedure is primarily the time-consuming preparation of individual aqueous solutions (up to 48 hours), which is mainly due to the reluctance of polymers (especially highly concentrated and with large molecular weight) to dissolve in water, the limited dissolution of hydrophobic compounds in an aqueous solution of an ionic surfactant, and by the necessity of subsequent dispersion of the micelles of the ionogenic surfactant in the solution for gelation. Another disadvantage is the need to prepare both solutions separately, usually in addition to maintaining sterile conditions, while, for example, in the case of a very viscous polymer solution, its molecular weight decreases during sterilization, which has a negative effect on the stiffness of the resulting hydrogel.
Cílem vynálezu je navrhnout způsob přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu s alespoň jednou solubilizovanou hydrofobní sloučeninou, který by odstranil nevýhody stavu techniky, tím že by jeho příprava byla snadnější, rychlejší, a tím ekonomicky výhodnější.The goal of the invention is to propose a method of preparing a physically cross-linked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound, which would eliminate the disadvantages of the state of the art, by making its preparation easier, faster, and thus more economically advantageous.
Podstata vynálezuThe essence of the invention
Cíle vynálezu se dosáhne způsobem přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu s alespoň jednou solubilizovanou hydrofobní sloučeninou, jehož princip spočívá v tom, že rozpuštěním alespoň jednoho polymeru v práškové formě s elektrickým nábojem a alespoň jedné ionogenní povrchově aktivní látky v práškové formě s opačným elektrickým nábojem ve vodě, se v reakční nádobě připraví roztok pro gelaci, přičemž během jeho přípravy a/nebo po jeho připravení se k němu přidá alespoň jedna hydrofobní sloučenina. Tato sloučenina/sloučeniny se přitom solubilizuje/solubilizují do vnitřní hydrofobní části micel rozpuštěné ionogenní povrchově aktivní látky/látek, která/které se předtím a/nebo během toho a/nebo po tom naváže/navážou na polymerní řetězec rozpuštěného polymeru/polymerů. Při následné gelaci se tak vytvoří fyzikálně síťovaný hydrogel se solubilizovanou hydrofobní sloučeninou/sloučeninami.The aim of the invention is achieved by the method of preparing a physically cross-linked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound, the principle of which is that by dissolving at least one polymer in powder form with an electric charge and at least one ionogenic surface-active substance in powder form with the opposite electric charge in water, a solution for gelation is prepared in a reaction vessel, while at least one hydrophobic compound is added to it during and/or after its preparation. This compound/compounds is/are solubilized into the inner hydrophobic part of the micelles of the dissolved ionogenic surfactant/substances, which before and/or during and/or after it binds to the polymer chain of the dissolved polymer/polymers. During the subsequent gelation, a physically cross-linked hydrogel is formed with the solubilized hydrophobic compound/compounds.
PS3999CZPS3999CZ
Tento postup výrazně zkracuje dobu potřebnou pro přípravu hydrogelu (až na čtvrtinu původní doby), protože odpadá zdlouhavá příprava roztoku polymeru/polymerů, a zároveň odpadá doba nutná pro rozpuštění hydrofobních látek v roztoku ionogenní povrchově aktivní látky. Navíc v případě použití sterilních materiálů odpadá nutnost sterilizace, případně je nutné sterilizovat pouze jeden roztok v jedné reakční nádobě, nebo pouze jeho nesterilní složka/složky před přidáním do něj. Současné rozpouštění složek roztoku pro gelaci navíc umožňuje do hydrogelu solubilizovat větší množství hydrofobní sloučeniny/sloučenin, případně polymerních plniv, než postup založený na oddělené přípravě jednotlivých roztoků, který je shora omezen solubilizační kapacitou dané ionogenní povrchově aktivní látky za daných podmínek a množství solubilizované sloučeniny/sloučenin je závislé na její/jejich rozpustnosti v připravovaném roztoku.This procedure significantly shortens the time required for the preparation of the hydrogel (up to a quarter of the original time), because the lengthy preparation of the polymer/polymer solution is eliminated, and at the same time, the time required for the dissolution of hydrophobic substances in the solution of the ionic surfactant is eliminated. In addition, in the case of using sterile materials, the need for sterilization is eliminated, or it is necessary to sterilize only one solution in one reaction vessel, or only its non-sterile component(s) before adding to it. In addition, the simultaneous dissolution of the components of the gelation solution allows for the solubilization of a larger amount of hydrophobic compound/compounds, or polymer fillers, in the hydrogel than a procedure based on the separate preparation of individual solutions, which is limited from above by the solubilization capacity of the given ionogenic surfactant under the given conditions and the amount of solubilized compound/ of compounds is dependent on its/their solubility in the prepared solution.
Ve výhodné variantě provedení se do reakční nádoby před vytvořením roztoku pro gelaci umístí roztok alespoň jedné hydrofobní sloučeniny v těkavém organickém rozpouštědle, který se odpaří, přičemž během jeho odpaření se hydrofobní sloučenina/sloučeniny uloží na vnitřním povrchu reakční nádoby, odkud se při vytváření roztoku pro gelaci a/nebo po jeho vytvoření a/nebo během jeho gelace solubilizuje/solubilizují do vnitřní hydrofobní části micel ionogenní povrchově aktivní látky/látek. Hydrofobní sloučeninou je přitom s výhodou farmakologicky aktivních látka a/nebo barvivo, a těkavým organickým rozpouštědlem např. keton, alkohol, chlorovaný uhlovodík, nebo ether.In a preferred embodiment variant, a solution of at least one hydrophobic compound in a volatile organic solvent is placed in the reaction vessel before the formation of the gelation solution, which is evaporated, while during its evaporation the hydrophobic compound/compounds are deposited on the inner surface of the reaction vessel, from where, during the formation of the solution for gelation and/or after its formation and/or during its gelation, they solubilize/solubilize ionogenic surface-active substances/substances into the inner hydrophobic part of the micelles. The hydrophobic compound is preferably a pharmacologically active substance and/or dye, and a volatile organic solvent, e.g. ketone, alcohol, chlorinated hydrocarbon, or ether.
Molární poměr elektricky nabitých skupin ionogenní povrchově aktivní látky/látek a opačně elektricky nabitých skupin polymeru/polymerů v roztoku pro gelaci je s výhodou 0,05 až 50, přičemž koncentrace ionogenní povrchově aktivní látky/látek je pak s výhodou 8Ί0’4 až 0,6 moldm'3.The molar ratio of the electrically charged groups of the ionogenic surfactant/substances and the oppositely electrically charged groups of the polymer/polymers in the gelation solution is preferably 0.05 to 50, while the concentration of the ionogenic surfactant/substances is then preferably 8Ί0' 4 to 0, 6 moldm' 3 .
Jako výchozí polymer je možné použít zejména libovolný polykationt, který obsahuje kladně nabité skupiny, např. aminoskupiny a/nebo iminoskupiny a/nebo amidové skupiny a/nebo kvarterní amoniové skupiny. Takovým polymerem je např. polyaminokyselina, polyethylenimin, poly(diallyldimethylamonium chlorid), poly(/V-isopropylakrylamid), poly(allylamin) hydrochlorid, kationická celulóza, chitosan a jeho kladně nabité analogy, apod.As a starting polymer, it is possible to use in particular any polycation that contains positively charged groups, e.g. amino groups and/or imino groups and/or amide groups and/or quaternary ammonium groups. Such a polymer is, for example, polyamino acid, polyethyleneimine, poly(diallyldimethylammonium chloride), poly(/V-isopropylacrylamide), poly(allylamine) hydrochloride, cationic cellulose, chitosan and its positively charged analogues, etc.
• · · · · f• · · · · f
.................PS3999CZ.................PS3999CZ
V takovém případě je pak vhodnou ionogenní povrchově aktivní látkou/látky ionogenní povrchově aktivní látka/látky, která/které obsahuje/obsahují záporně nabité sulfátové, sulfonové, karboxylové nebo fosfátové skupiny, jako např. alkylsíran sodný, alkylsíran draselný, arylsulfonát sodný, alkysulfonát draselný, a pod.In such a case, a suitable ionogenic surfactant/substances is an ionogenic surfactant/substances which contain/contain negatively charged sulfate, sulfone, carboxyl or phosphate groups, such as sodium alkylsulfate, potassium alkylsulfate, sodium arylsulfonate, potassium alkylsulfonate , etc.
V jiné variantě lze jako výchozí polymer použít také libovolný polyaniont, který obsahuje záporně nabité skupiny, např. karboxylové a/nebo sulfonové skupiny. Takovým polymerem je např. hyaluronan sodný, alginát, karboxymethylcelulosa, polystyrensulfonát sodný, nebo chondroitin sulfát, apod. V takovém případě je pak vhodnou ionogenní povrchově aktivní látkou/látkami ionogenní povrchově aktivní látka/látky, která/které obsahuje/obsahují kladně nabitou aminoskupinu, jako např. alkylamonium bromid nebo alkylamonium arylsulfonát, apod.In another variant, any polyanion containing negatively charged groups, e.g. carboxyl and/or sulfone groups, can also be used as the starting polymer. Such a polymer is, for example, sodium hyaluronate, alginate, carboxymethyl cellulose, sodium polystyrene sulfonate, or chondroitin sulfate, etc. In such a case, a suitable ionogenic surfactant/substances is an ionogenic surfactant/substances which contain/contain a positively charged amino group, such as alkylammonium bromide or alkylammonium arylsulfonate, etc.
Pro uvažované využití hydrogelu vytvořeného způsobem podle vynálezu v medicíně je požadavkem, aby byl použitý výchozí polymer biokompatibilní, a případně i biodegradovatelný.For the considered use of the hydrogel created by the method according to the invention in medicine, it is a requirement that the starting polymer used be biocompatible and possibly also biodegradable.
Pro rychlejší průběh gelace je výhodné, pokud roztok pro gelaci dále obsahuje jednomocné a/nebo dvoumocné a/nebo trojmocné a/nebo čtyřmocné ionty, a jeho celková iontová sílaje 10'3 až 1 moldm'3.For faster gelation, it is advantageous if the solution for gelation also contains monovalent and/or divalent and/or trivalent and/or tetravalent ions, and its total ionic strength is 10' 3 to 1 moldm' 3 .
V případě potřeby může roztok pro gelaci dále obsahovat alespoň jednu látku bílkovinné povahy, která se neúčastní gelace a během ní se uzavírá do struktury vytvářeného hydrogelu. Takovou látkou je např. oligomer/oligomery, neutrální polymer/polymery, polymer/polymery s opačným nábojem než výchozí polymer/polymery, enzym/enzymy, atd. Přičemž tato látka/látky se při degradaci hydrogelu uvolňuje z jeho struktury a působí v místě uvolnění, když např. doplňují nebo podporují působení hydrofobní sloučeniny/sloučenin.If necessary, the solution for gelation can further contain at least one substance of a proteinaceous nature, which does not participate in the gelation and is enclosed in the structure of the hydrogel created during it. Such a substance is, for example, an oligomer/oligomers, a neutral polymer/polymers, a polymer/polymers with the opposite charge to the starting polymer/polymers, an enzyme/enzymes, etc. This substance/substances are released from their structure during the degradation of the hydrogel and act at the point of release , when, for example, they complement or support the action of the hydrophobic compound/compounds.
Příklady uskutečnění vynálezuExamples of implementation of the invention
Při způsobu přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu s alespoň jednou solubilizovanou hydrofobní sloučeninou, způsobem podle vynálezu se v jedné reakční nádobě rozpuštěním alespoň jednoho polymeru v práškové formě s kladným nebo záporným elektrickým nábojem a alespoň jedné ionogenníIn the method of preparing a physically cross-linked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound, the method according to the invention dissolves at least one polymer in powder form with a positive or negative electric charge and at least one ionogenic
PS3999CZ povrchově aktivní látky v práškové formě s opačným elektrickým nábojem ve vodě, připraví roztok pro gelaci. Během přípravy tohoto roztoku a/nebo po jeho připravení se k němu přidá alespoň jedna hydrofobní sloučenina, a to např. ve formě roztoku nebo v pevné formě, která/které se solubilizuje/solubilizují do vnitřní hydrofobní části micel rozpuštěné ionogenní povrchově aktivní látky/látek, přičemž tato ionogenní povrchově aktivní látka/látky se předtím a/nebo během toho a/nebo po tom naváže/navážou na polymerní řetězec rozpuštěného polymeru/polymerů. Při následné spontánní gelaci tohoto roztoku se pak vytvoří fyzikálně síťovaný hydrogel se solubilizovanou hydrofobní sloučeninou/sloučeninami. Případný volný roztok nad hydrogelem se poté odlije nebo jinak odstraní.PS3999CZ surfactants in powder form with an opposite electrical charge in water, prepares the solution for gelation. During the preparation of this solution and/or after its preparation, at least one hydrophobic compound is added to it, e.g. in the form of a solution or in solid form, which is/are solubilized into the inner hydrophobic part of the micelles of the dissolved ionogenic surfactant/substances , whereby this ionogenic surfactant(s) is/are attached to the polymer chain of the dissolved polymer/polymers before and/or during and/or after. During the subsequent spontaneous gelation of this solution, a physically cross-linked hydrogel is formed with the solubilized hydrophobic compound/compounds. Any free solution above the hydrogel is then poured off or otherwise removed.
Hydrofobní sloučenina se přitom použije v pevném skupenství - např. ve formě prášku (viz příklad 1) nebo ve formě roztoku, a to v množství dle její požadované finální koncentrace v hydrogelu. Maximální množství hydrofobní/hydrofobních sloučeniny/sloučenin, kterou je možné solubilizovat do gelové matrice, je dáno solubilizační kapacitou použité ionogenní povrchově aktivní látky/látek za daných podmínek v daném prostředí bez přítomnosti polymeru.The hydrophobic compound is used in a solid state - for example in the form of a powder (see example 1) or in the form of a solution, in the amount according to its required final concentration in the hydrogel. The maximum amount of hydrophobic/hydrophobic compound/compounds that can be solubilized into the gel matrix is determined by the solubilization capacity of the ionogenic surfactant/substances used under the given conditions in the given environment without the presence of the polymer.
Ve výhodné variantě provedení se do reakční nádoby před vytvořením roztoku pro gelaci umístí roztok alespoň jedné hydrofobní sloučeniny v těkavém organickém rozpouštědle, např. ketonu, alkoholu, chlorovaném uhlovodíku, etheru, apod., který se následně odpaří (např. za sníženého tlaku). Během jeho odpaření se v něm rozpuštěná hydrofobní sloučenina/sloučeniny rekrystalizuje na vnitřním povrchu reakční nádoby, odkud se při následném vytváření roztoku pro gelaci a/nebo po jeho vytvoření a/nebo během gelace solubilizuje/solubilizují do vnitřní hydrofobní části micel ionogenní povrchově aktivní látky/látek (viz příklad 2) obsažené v roztoku pro gelaci. Solubilizaci přitom napomáhá velký specifický povrch hydrofobní sloučeniny/sloučenin. Tento postup je vhodný zejména pro dávkování nízkých, na standardních analytických vahách nedosažitelných, množství hydrofobních sloučenin, např. vysoce aktivních farmakologicky aktivních látek, případně pro sloučeniny, které jsou silně hydrofobní.In a preferred embodiment, a solution of at least one hydrophobic compound in a volatile organic solvent, e.g. ketone, alcohol, chlorinated hydrocarbon, ether, etc., is placed in the reaction vessel before the gelation solution is created, which is subsequently evaporated (e.g. under reduced pressure). During its evaporation, the hydrophobic compound/compounds dissolved in it recrystallize on the inner surface of the reaction vessel, from where ionogenic surfactants are solubilized/solubilized into the inner hydrophobic part of the micelles during the subsequent formation of the gelation solution and/or after its formation and/or during gelation. substances (see example 2) contained in the solution for gelation. At the same time, the large specific surface area of the hydrophobic compound/compounds helps the solubilization. This procedure is particularly suitable for the dosing of low amounts of hydrophobic compounds that are unattainable on standard analytical balances, e.g. highly active pharmacologically active substances, or for compounds that are strongly hydrophobic.
PS3999CZPS3999CZ
Těmito způsoby lze připravovat hydrogely s alespoň jednou hydrofobní sloučeninou rozpustnou za daných podmínek v některé z použitých ionogenních povrchově aktivních látek. S výhodou se jedná zejména o farmakologicky aktivní látky, resp. léčiva - např. tokoferol, doxorubicin, paclitaxel, menadion, chinin, diklofenak, nebo libovolné jiné hydrofobní látky, vč. barviv - např. Sudan Red G, Oil Red O, perylen, difenylhexatrien, Nile Red, Oregon Green, Rhodamin 6G, a hydrofobních kapalin - např. chloroformu, a pod.These methods can be used to prepare hydrogels with at least one hydrophobic compound soluble under the given conditions in one of the ionogenic surfactants used. Advantageously, these are mainly pharmacologically active substances, or drugs - e.g. tocopherol, doxorubicin, paclitaxel, menadione, quinine, diclofenac, or any other hydrophobic substances, incl. dyes - e.g. Sudan Red G, Oil Red O, perylene, diphenylhexatriene, Nile Red, Oregon Green, Rhodamine 6G, and hydrophobic liquids - e.g. chloroform, etc.
Společně s hydrofobní sloučeninou/sloučeninami lze do hydrogelu v případě potřeby inkorporovat také alespoň jednu hydrofilní sloučeninu, která např. doplňuje nebo podporuje působení použité hydrofobní sloučeniny/sloučenin a/nebo zlepšuje některý z parametrů hydrogelu.Together with the hydrophobic compound/compounds, at least one hydrophilic compound can also be incorporated into the hydrogel if necessary, which e.g. supplements or supports the action of the hydrophobic compound/compounds used and/or improves one of the parameters of the hydrogel.
Jako výchozí polymer je přitom možné použít libovolný kladně, nebo záporně nabitý organický polymer - syntetický nebo přírodní, který je vzhledem k uvažovanému použití hydrogelu v medicíně s výhodou biokompatibilní a případně i biodegradovatelný, a u kterého interakcí s opačně nabitou ionogenní povrchově aktivní látkou/látkami vzniká gel. Obecně jde o buď o polyanionty např. kyseliny (např. karboxylové, sulfonové, apod.), resp. jejich soli, které za daných podmínek - teplota, iontová síla a pH, nesou záporný náboj (např. hyaluronan sodný, polystyrensulfonát sodný, alginát, karboxymethylcelulosa, chondroitin sulfát), nebo o polykationty - např. polymery, které obsahují aminoskupiny a/nebo iminoskupiny a/nebo amidové skupiny a/nebo kvarterní amoniové skupiny, a jsou např. ve formě hydrochloridu a/nebo příslušných solí hydrochloridu, které za daných podmínek - teplota, iontová síla a pH, nesou kladný náboj (např. polyaminokyseliny při pH dle jejich isoelektrického bodu, polyethylenimin, poly(diallyldimethylamonium chlorid), poly(A/isopropylakrylamid), poly(allylamin) hydrochlorid, kationická celulóza, chitosan a jeho kladně nabité analogy).As a starting polymer, it is possible to use any positively or negatively charged organic polymer - synthetic or natural, which, due to the intended use of the hydrogel in medicine, is advantageously biocompatible and possibly also biodegradable, and in which interaction with the oppositely charged ionogenic surfactant/substances creates gel. In general, these are either polyanions of e.g. acids (e.g. carboxylic, sulfonic, etc.), or their salts, which under the given conditions - temperature, ionic strength and pH, carry a negative charge (e.g. sodium hyaluronate, sodium polystyrene sulfonate, alginate, carboxymethyl cellulose, chondroitin sulfate), or polycations - e.g. polymers that contain amino groups and/or imino groups and/or amide groups and/or quaternary ammonium groups, and are e.g. in the form of hydrochloride and/or respective hydrochloride salts, which under the given conditions - temperature, ionic strength and pH, carry a positive charge (e.g. polyamino acids at pH according to their isoelectric point, polyethyleneimine, poly(diallyldimethylammonium chloride), poly(A/isopropylacrylamide), poly(allylamine) hydrochloride, cationic cellulose, chitosan and its positively charged analogues).
Kromě samotných polymerů je samozřejmě možné použít i více typů vhodných polymerů najednou, vč. kopolymerů kladně a záporně nabitých monomerů, za předpokladu že jeden z nábojů molárně převažuje a polymer není neutrální.In addition to the polymers themselves, it is of course possible to use several types of suitable polymers at the same time, incl. copolymers of positively and negatively charged monomers, provided that one of the charges is molarly predominant and the polymer is not neutral.
............... *’PS3999CZ............... *'PS3999CZ
Polymer/polymery se při způsobu přípravy hydrogelu podle vynálezu používá/používají v pevném skupenství - ve formě prášku.The polymer/polymers are/are used in a solid state - in the form of a powder - in the method of preparing the hydrogel according to the invention.
lonogenní povrchově aktivní látkou pak může být libovolný ionogenní tenzid tvořící micely. Kdy pro interakci se záporně nabitými polymery (polyanionty) se použije kladně nabitá ionogenní povrchově aktivní látka (např. alkylamonium bromid - cetyltrimethylamonium bromid, dodecyltrimethylamonium bromid, tetradecyltrimethylamonium bromid, hexadecyltrimethylamonium bromid, [1 (ethoxykarbonyl)pentadecyl]trimethylamoniumbromid, nebo alkylamonium arylsulfonát - hexadecyltrimethylamonium p-toluenosolfonát, apod.), a pro interakci s kladně nabitými polymery (polykationty) se použije záporně nabitá ionogenní povrchově aktivní látka (např. alkylsíran - dodecylsíran sodný/draselný, tetradecylsíran sodný/draselný, nebo arylsulfonát - pdodecylbenzensulfonát sodný/draselný apod.). lonogenní povrchově aktivní látky je možné mezi sebou mísit v libovolných poměrech, za předpokladu, že budou nést stejný náboj. Pro tvorbu hydrogelu je výhodné, pokud se ionogenní povrchově aktivní látka/látky použije v celkové koncentraci 8Ί0'4 až 0,6 mol-dm'3. Celková koncentrace ionogenní povrchově aktivní látky/látek musí být vyšší než její/jejich agregační koncentrace za daných podmínek v roztoku o daném složení, protože musí být schopná/schopny tvořit micely a micelám podobné struktury, které nesou na povrchu náboj a ve své střední části hydrofobní řetězce. Rozsah teplot, kdy ionogenní povrchově aktivní látka/látky vhodně interaguje je ze spodu ohraničený Kraftovou teplotou (specifickou pro danou ionogenní povrchově aktivní látku) a horní teplotou varu daného vodného prostředí za daných podmínek.the lonogenic surfactant can then be any ionic surfactant forming micelles. When a positively charged ionogenic surfactant is used for interaction with negatively charged polymers (polyanions) (e.g. alkylammonium bromide - cetyltrimethylammonium bromide, dodecyltrimethylammonium bromide, tetradecyltrimethylammonium bromide, hexadecyltrimethylammonium bromide, [1 (ethoxycarbonyl)pentadecyl]trimethylammonium bromide, or alkylammonium arylsulfonate - hexadecyltrimethylammonium p-toluenesulfonate, etc.), and for interaction with positively charged polymers (polycations) a negatively charged ionogenic surfactant is used (e.g. alkyl sulfate - sodium/potassium dodecyl sulfate, sodium/potassium tetradecyl sulfate, or aryl sulfonate - sodium/potassium pdodecylbenzene sulfonate, etc. ). lonogenic surfactants can be mixed with each other in arbitrary proportions, provided that they carry the same charge. For the formation of the hydrogel, it is advantageous if the ionogenic surfactant/substances are used in a total concentration of 8Ί0' 4 to 0.6 mol-dm' 3 . The total concentration of the ionogenic surfactant(s) must be higher than its/their aggregation concentration under the given conditions in the solution of the given composition, because it must be able to form micelles and micelle-like structures that carry a charge on the surface and are hydrophobic in their central part chains. The range of temperatures at which the ionogenic surfactant/substances interact appropriately is bounded from below by the Kraft temperature (specific for the given ionogenic surfactant) and the upper boiling point of the given aqueous medium under the given conditions.
Také ionogenní povrchově aktivní látka/látky se při způsobu přípravy hydrogelu podle vynálezu používá/používají v pevném skupenství - ve formě prášku. Poměr množství polymeru/polymerů a množství ionogenní povrchově aktivní látky/látek pak závisí na poměru jejich opačných nábojů, přičemž experimentálně ověřenými vhodnými hodnotami je molární poměr elektricky nabitých skupin ionogenní povrchově aktivní látky/látek a opačně elektricky nabitých skupin polymeru/polymerů v roztoku pro gelaci 0,05 až 50.The ionogenic surface-active substance/substances are also used in the method of preparing the hydrogel according to the invention in a solid state - in the form of a powder. The ratio of the amount of polymer/polymers and the amount of ionogenic surfactant/substances then depends on the ratio of their opposite charges, while experimentally verified suitable values are the molar ratio of electrically charged groups of ionogenic surfactant/substances and oppositely electrically charged groups of the polymer/polymers in the gelation solution 0.05 to 50.
Gelaci a vznik hydrogelu podporuje a urychluje případná přítomnost elektrolytu. Ve výhodné variantě se přitom použijí jednomocné a/neboGelation and the formation of a hydrogel is supported and accelerated by the possible presence of an electrolyte. In an advantageous variant, monotonic and/or are used
...............£S3999CZ dvoumocné a/nebo trojmocné a/nebo čtyřmocné ionty, které se do roztoku pro gelaci přidají, např. ve formě vodného roztoku, čímž se dosáhne celkové iontové síly roztoku pro gelaci 10'3 až 1 moldm'3. Vhodným elektrolytem je např. vodný roztok chloridu sodného................£S3999CZ divalent and/or trivalent and/or tetravalent ions that are added to the solution for gelation, e.g. in the form of an aqueous solution, thereby achieving the total ionic strength of the solution for gelation 10' 3 to 1 moldm' 3 . A suitable electrolyte is, for example, an aqueous solution of sodium chloride.
Hydrogel připravovaný způsobem podle vynálezu může kromě základních složek - výchozího polymeru/polymerů, ionogenní povrchově aktivní látky/látek, dané hydrofobní sloučeniny/sloučeniny a případně elektrolytu, obsahovat také další složky, které se přímo neúčastní tvorby hydrogelu, jako např. sloučenina/sloučeniny bílkovinné povahy - polymery i oligomery, neutrální polymer/polymery, polymer/polymery s opačným nábojem než výchozí polymer/polymery, atd. Tyto složky jsou pak ve vytvořeném hydrogelu drženy stericky, přičemž jsou chráněny a udržovány v nativní, biologicky a chemicky aktivní formě (například enzymy), a při degradaci hydrogelu se z něj uvolňují a působí v místě uvolnění.The hydrogel prepared by the method according to the invention can, in addition to the basic components - starting polymer/polymers, ionogenic surface-active substance/substances, given hydrophobic compound/compounds and possibly electrolyte, also contain other components that do not directly participate in the formation of the hydrogel, such as protein compound/compounds nature - polymers and oligomers, neutral polymer/polymers, polymer/polymers with the opposite charge to the starting polymer/polymers, etc. These components are then held sterically in the formed hydrogel, while being protected and maintained in a native, biologically and chemically active form (for example enzymes), and during the degradation of the hydrogel, they are released from it and act at the point of release.
Způsob přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu s alespoň jednou solubilizovanou hydrofobní sloučeninou podle vynálezu zahrnuje následující kroky: umístění hydrofobní sloučeny/sloučenin v pevném, nebo kapalném skupenství, kladně, nebo záporně nabitého polymeru/polymerů (resp. kopolymeru/kopolymerů) a opačně nabité ionogenní povrchově aktivní látky/látek v pevném skupenství, resp. ve formě prášku, a voda a/nebo vodného roztoku elektrolytu/elektrolytů do reakční nádoby, přičemž na pořadí přidávání jednotlivých složek nezáleží. V případě, že se hydrofobní sloučena/sloučeniny nanáší na stěny reakční nádoby rekrystalizací z těkavého organického rozpouštědla, další složky roztoku pro gelaci se do reakční nádoby přidávají až následně. Takto vzniklý roztok se ponechá stát, s výhodou na třepačce, až do samovolné gelace a vzniku kompaktního hydrogelu.The method of preparing a physically cross-linked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound according to the invention includes the following steps: placement of the hydrophobic compound/compounds in solid or liquid state, positively or negatively charged polymer/polymers (or copolymer/copolymers) and oppositely charged ionogenic surfactant substances/substances in the solid state, or in the form of a powder, and water and/or an aqueous solution of the electrolyte/electrolytes into the reaction vessel, while the order of adding the individual components does not matter. In the event that the hydrophobic compound/compounds are applied to the walls of the reaction vessel by recrystallization from a volatile organic solvent, other components of the gelation solution are added to the reaction vessel only afterwards. The resulting solution is allowed to stand, preferably on a shaker, until spontaneous gelation and the formation of a compact hydrogel.
Případný volný roztok nad hydrogelem se poté odlije nebo odstraní jiným způsobem.Any free solution above the hydrogel is then cast off or otherwise removed.
Níže jsou uvedeny dva konkrétní příklady přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu s jednou solubilizovanou hydrofobní sloučeninou podle vynálezu. Odborníkovi v oboru je přitom zřejmé, že kromě konkrétních látek uvedených v těchto příkladech je možné hydrogel stejným postupem vytvořil i za použití jiných, např. výše uvedených látek, se stejnými nebo podobnými vlastnostmi, ’ PS3999CZ nebo jejich kombinací, přičemž koncentrace hydrofobní sloučeniny může být v rozmezí 10'7 až 10'5 mol-dm'3 (zde s ohledem na spektrofotometrické stanovení), koncentrace ionogenní povrchově aktivní látky může být v závislosti na koncentraci hydrofobní sloučeniny v rozmezí 5-10'2 až 0,2 mol dnT3 (v případě použití roztoku těkavého organického rozpouštědla může být koncentrace hydrofobní sloučeniny v tomto těkavém organickém rozpouštědle 5Ί0'6 až 10'4 mol dm'3) a koncentrace polymeru může být v závislosti na koncentraci ionogenní povrchově aktivní látky v rozmezí 0,5 až 2 % hm.Below are two specific examples of the preparation of a physically cross-linked hydrogel with one solubilized hydrophobic compound according to the invention. It is clear to the expert in the field that, in addition to the specific substances mentioned in these examples, it is possible to create a hydrogel using the same procedure using other substances, e.g. the above-mentioned substances, with the same or similar properties, PS3999CZ or their combination, while the concentration of the hydrophobic compound can be in the range of 10' 7 to 10' 5 mol-dm' 3 (here with regard to spectrophotometric determination), the concentration of the ionogenic surfactant can be, depending on the concentration of the hydrophobic compound, in the range of 5-10' 2 to 0.2 mol dnT 3 (in the case of using a volatile organic solvent solution, the concentration of the hydrophobic compound in this volatile organic solvent can be 5Ί0' 6 to 10' 4 mol dm' 3 ) and the polymer concentration can be, depending on the concentration of the ionogenic surfactant, in the range of 0.5 to 2 % wt.
Příklad 1Example 1
Do reakční nádoby o objemu 10 ml se ve formě prášku umístilo modelové hydrofobní barvivo - sudanová červeň G (1-(2-methoxyfenylazo)-2-naftol), v takovém množství, aby výsledná koncentrace po přidání elektrolytu činila 5-10'6 mol-dm'3.A model hydrophobic dye - Sudan red G (1-(2-methoxyphenylazo)-2-naphthol) was placed in a reaction vessel with a volume of 10 ml in the form of a powder, in such an amount that the resulting concentration after the addition of the electrolyte was 5-10' 6 mol -dm' 3 .
K němu se poté přidal hyaluronan sodný (střední Mw = 1,7 MDa) v práškové formě a cetyltrimethylamonium bromid (CTAB) v práškové formě, a to v takovém množství, aby výsledná koncentrace hyaluronanu sodného po přidání elektrolytu činila 2 % hm., a výsledná koncentrace cetyltrimethylamonium bromidu 0,2 mol-dm'3. Do takto vytvořené směsi přidalo 6 ml roztoku chloridu sodného (NaCI) o koncentraci 0,15 mol dm'3.Sodium hyaluronan (mean M w = 1.7 MDa) in powder form and cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) in powder form were then added to it in such an amount that the resulting concentration of sodium hyaluronan after the addition of the electrolyte was 2% by weight. and the resulting cetyltrimethylammonium bromide concentration of 0.2 mol-dm' 3 . He added 6 ml of sodium chloride solution (NaCl) with a concentration of 0.15 mol dm' 3 to the mixture created in this way.
Reakční nádoba se uzavřela a ponechala se stát při laboratorní teplotě do druhého dne, přičemž probíhala spontánní gelace, který byla navíc urychlená soustavným třepáním. Vytvářený hydrogel se odděloval ve spodní části reakční nádoby a nad ním zůstával volný roztok, přičemž jejich poměr byl cca 1:3. Po ukončení gelace se tento volný roztok se oddělil slitím.The reaction vessel was sealed and allowed to stand at room temperature until the next day, during which spontaneous gelation took place, which was further accelerated by continuous shaking. The formed hydrogel was separated in the lower part of the reaction vessel and the free solution remained above it, while their ratio was approximately 1:3. After the gelation was complete, this free solution was separated by casting.
Množství 0,5 g hydrogelu se poté rozpustilo v 5 ml kyseliny chlorovodíkové (HCI) o pH 1,3 a ve 3 ml takto vytvořeného roztoku se po 15 minutách degradace spektrofotometricky stanovila koncentrace sudanové červeně G. Ta přitom v daném případě byla 3,7· 10'6 mol-dm'3. Z toho vyplývá, že solubilizační účinnost byla 74 %, což je srovnatelné s dosud používaným postupem s oddělenou přípravou roztoku polymeru a ionogenní povrchově aktivní látky, která při použití stejných látek a koncentrací je přibližně 79 %.An amount of 0.5 g of hydrogel was then dissolved in 5 ml of hydrochloric acid (HCI) with a pH of 1.3, and in 3 ml of the solution created in this way, after 15 minutes of degradation, the concentration of Sudan Red G was determined spectrophotometrically. In this case, it was 3.7 · 10' 6 mol-dm' 3 . It follows that the solubilization efficiency was 74%, which is comparable to the previously used procedure with the separate preparation of the polymer and ionogenic surfactant solution, which is approximately 79% when using the same substances and concentrations.
PS3999CZPS3999CZ
Příklad 2Example 2
Do reakční nádoby o objemu 10 ml se umístil roztok modelového hydrofobního barviva - sudanové červeně G (1-(2-methoxyfenylazo)-2-naftol) v acetonu o koncentraci 10'4 mol-dm'3, v takovém množství aby výsledná koncentrace sudanové červeně G po přidání elektrolytu činila 5-10'6 mol-dm’3. Při následném odpaření acetonu za sníženého tlaku, se sudanová červeň G rekrystalizovala na vnitřním povrchu reakční nádoby.A solution of the model hydrophobic dye - Sudan red G (1-(2-methoxyphenylazo)-2-naphthol) in acetone with a concentration of 10' 4 mol-dm' 3 was placed in a reaction vessel with a volume of 10 ml, in such an amount that the resulting concentration of Sudan red red G after the addition of electrolyte was 5-10' 6 mol-dm' 3 . Upon subsequent evaporation of acetone under reduced pressure, Sudan red G recrystallized on the inner surface of the reaction vessel.
Poté se do reakční nádoby přidal hyaluronan sodný (střední Mw = 1,7 MDa) v práškové formě a cetyltrimethylamonium bromid (CTAB) v práškové formě, a to v takovém množství, aby výsledná koncentrace hyaluronanu sodného po přidání elektrolytu činila 2 % hm., a výsledná koncentrace cetyltrimethylamonium bromidu 0,2 mol-dm'3. Do takto vytvořené směsi se dále přidalo 6 ml roztoku chloridu sodného (NaCI) o koncentraci 0,15 mol-dm'3.Then sodium hyaluronan (average M w = 1.7 MDa) in powder form and cetyltrimethylammonium bromide (CTAB) in powder form were added to the reaction vessel in such an amount that the resulting concentration of sodium hyaluronan after the addition of the electrolyte was 2 wt%. , and the resulting concentration of cetyltrimethylammonium bromide 0.2 mol-dm' 3 . 6 ml of sodium chloride solution (NaCl) with a concentration of 0.15 mol-dm' 3 was further added to the mixture thus created.
Reakční nádoba se uzavřela a ponechala se stát při laboratorní teplotě do druhého dne, přičemž probíhala spontánní gelace, který byla navíc urychlená soustavným třepáním. Vytvářený hydrogel se odděloval ve spodní části reakční nádoby a nad ním zůstával volný roztok, přičemž jejich poměr byl cca 1:3. Po ukončení gelace se tento volný roztok oddělil slitím.The reaction vessel was sealed and allowed to stand at room temperature until the next day, during which spontaneous gelation took place, which was further accelerated by continuous shaking. The formed hydrogel was separated in the lower part of the reaction vessel and the free solution remained above it, while their ratio was approximately 1:3. After the gelation was complete, this free solution was separated by casting.
Množství 0,5 g hydrogelu se poté rozpustilo v 5 ml kyseliny chlorovodíkové (HCI) o pH 1,3 a ve 3 ml takto vytvořeného roztoku se po 15 minutách spektrofotometricky stanovila koncentrace sudanové červeně G. Ta přitom vdaném případě byla 3,9-10'6 mol-dm'3. Z toho vyplývá, že solubilizační účinnost byla 78 %, což je srovnatelné s dosud používaným postupem s oddělenou přípravou roztoku polymeru a ionogenní povrchově aktivní látky, která při použití stejných látek a koncentrací je přibližně 79 %.An amount of 0.5 g of hydrogel was then dissolved in 5 ml of hydrochloric acid (HCI) with a pH of 1.3, and in 3 ml of the solution created in this way, the concentration of Sudan red G was determined spectrophotometrically after 15 minutes. In this case, it was 3.9-10 ' 6 mol-dm' 3 . It follows that the solubilization efficiency was 78%, which is comparable to the previously used procedure with the separate preparation of the polymer and ionogenic surfactant solution, which is approximately 79% when using the same substances and concentrations.
Hydrogel připravený způsobem podle vynálezu je, v závislosti na volbě vstupních látek a konkrétním provedení mechanických operací při jeho přípravě, buď ve formě kompaktní gelové vrstvy a/nebo ve formě systému gelovitých částic o různých velikostech. Jeho vlastnosti jsou ve všech variantách stejné.The hydrogel prepared by the method according to the invention is, depending on the choice of input substances and the specific execution of mechanical operations during its preparation, either in the form of a compact gel layer and/or in the form of a system of gel-like particles of different sizes. Its properties are the same in all variants.
PS3999CZPS3999CZ
Hydrogely připravený způsobem podle vynálezu lze v případě potřeby (opakovaně) dehydratovat a poté znovu hydratovat, případně (opakovaně) zmrazit a poté rozmrazit, aniž by došlo ke změně jeho vlastností.Hydrogels prepared by the method according to the invention can, if necessary, be (repeatedly) dehydrated and then rehydrated, possibly (repeatedly) frozen and then thawed, without any change in its properties.
Způsob přípravy fyzikálně síťovaného hydrogelu podle vynálezu výrazně zkracuje dobu potřebnou pro přípravu hydrogelu (až na čtvrtinu původní doby), protože odpadá zdlouhavá příprava roztoku polymeru/polymerů, a zároveň odpadá doba nutná pro rozpuštění hydrofobních látek v roztoku ionogenní povrchově aktivní látky. Navíc v případě použití sterilních materiálů (polymer/polymery a ionogenní povrchově aktivní látka/látky v práškové formě i některé uvažované hydrofobní sloučeniny se standardně dodávají sterilizované) odpadá nutnost sterilizace, přičemž pokud je sterilizace i tak nutná, sterilizuje se pouze jeden roztok v jedné reakční nádobě, nebo pouze jeho nesterilní složka/složky před přidáním do něj.The method of preparing a physically cross-linked hydrogel according to the invention significantly shortens the time required for the preparation of the hydrogel (up to a quarter of the original time), because the lengthy preparation of the polymer/polymer solution is eliminated, and at the same time the time required for the dissolution of hydrophobic substances in the ionogenic surfactant solution is eliminated. In addition, in the case of using sterile materials (polymer/polymers and ionogenic surfactant/substances in powder form as well as some considered hydrophobic compounds are delivered sterilized as standard) the need for sterilization is eliminated, and if sterilization is still necessary, only one solution in one reaction is sterilized container, or only its non-sterile component(s) before adding to it.
Tento postup je navíc využitelný ve výrazně větším rozsahu koncentrací, neboť současné rozpouštění složek roztoku pro gelaci umožňuje do hydrogelu solubilizovat větší množství hydrofobní sloučeniny/sloučenin, případně polymerních plniv, než postup založený na oddělené přípravě jednotlivých roztoků, který je shora omezen solubilizační kapacitou dané ionogenní povrchově aktivní látky za daných podmínek a množství solubilizované sloučeniny/sloučenin je závislé na její/jejich rozpustnosti v připravovaném roztoku.In addition, this procedure can be used in a significantly larger range of concentrations, since the simultaneous dissolution of the components of the solution for gelation makes it possible to solubilize a larger amount of hydrophobic compound/compounds, or polymer fillers, in the hydrogel than a procedure based on the separate preparation of individual solutions, which is limited from above by the solubilization capacity of the given ionogenic surfactants under the given conditions and the amount of solubilized compound/compounds is dependent on its/their solubility in the prepared solution.
• · · · · · · • · · · · ·····• · · · · · · • · · · · ·····
..........PS3999CZ..........PS3999CZ
Claims (17)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-946A CZ308595B6 (en) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | A process for preparing a physically crosslinked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-946A CZ308595B6 (en) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | A process for preparing a physically crosslinked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014946A3 true CZ2014946A3 (en) | 2016-06-29 |
| CZ308595B6 CZ308595B6 (en) | 2020-12-23 |
Family
ID=56320863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-946A CZ308595B6 (en) | 2014-12-22 | 2014-12-22 | A process for preparing a physically crosslinked hydrogel with at least one solubilized hydrophobic compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ308595B6 (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5382682B2 (en) * | 2008-09-01 | 2014-01-08 | 国立大学法人 長崎大学 | Drug delivery complex |
-
2014
- 2014-12-22 CZ CZ2014-946A patent/CZ308595B6/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ308595B6 (en) | 2020-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ding et al. | Impact of pH, ionic strength and chitosan charge density on chitosan/casein complexation and phase behavior | |
| Joye et al. | Encapsulation of resveratrol in biopolymer particles produced using liquid antisolvent precipitation. Part 2: Stability and functionality | |
| Chen et al. | A novel method of preparing stable zein nanoparticle dispersions for encapsulation of peppermint oil | |
| Kim et al. | Chitosan–lignosulfonates sono-chemically prepared nanoparticles: characterisation and potential applications | |
| Tan et al. | Direct Synthesis of Biodegradable Polysaccharide Derivative Hydrogels through Aqueous Diels‐Alder Chemistry | |
| Gao et al. | Biodegradable, p H‐R esponsive Carboxymethyl Cellulose/P oly (A crylic Acid) Hydrogels for Oral Insulin Delivery | |
| Machado et al. | Preparation of calcium alginate nanoparticles using water-in-oil (W/O) nanoemulsions | |
| Weinberger et al. | Gel-assisted formation of giant unilamellar vesicles | |
| Philippova et al. | Two types of hydrophobic aggregates in aqueous solutions of chitosan and its hydrophobic derivative | |
| Anirudhan et al. | Novel pH switchable gelatin based hydrogel for the controlled delivery of the anti cancer drug 5-fluorouracil | |
| Paradee et al. | Effects of crosslinking ratio, model drugs, and electric field strength on electrically controlled release for alginate-based hydrogel | |
| Zhang et al. | Polymersomes of asymmetric bilayer membrane formed by phase-guided assembly | |
| US20170340575A1 (en) | Method using polyethylene glycol to prepare fibroin nano/microspheres, and application of method in controlled drug release | |
| Shinde et al. | Serratiopeptidase niosomal gel with potential in topical delivery | |
| Islan et al. | Studies of ciprofloxacin encapsulation on alginate/pectin matrixes and its relationship with biodisponibility | |
| Rolland et al. | Physicochemical properties of aqueous core hydrogel capsules | |
| Liu et al. | Design and characterization of controlled-release edible packaging films prepared with synergistic whey-protein polysaccharide complexes | |
| Li et al. | Chaotropic‐anion‐induced supramolecular self‐assembly of ionic polymeric micelles | |
| Wei et al. | Hydrogels assembled from ovotransferrin fibrils and xanthan gum as dihydromyricetin delivery vehicles | |
| Yu et al. | Nanostructured lipid carrier (NLC)-based novel hydrogels as potential carriers for nepafenac applied after cataract surgery for the treatment of inflammation: design, characterization and in vitro cellular inhibition and uptake studies | |
| Lawrence et al. | Ionically cross-linked polymer networks for the multiple-month release of small molecules | |
| Lin et al. | A novel dual-structure, self-healable, polysaccharide based hybrid nanogel for biomedical uses | |
| US20140017298A1 (en) | Biopolymer hooks to create coatings on liposomes | |
| Spada et al. | Solid lipid nanoparticles with and without hydroxypropyl-β-cyclodextrin: a comparative study of nanoparticles designed for colonic drug delivery | |
| Nickerson et al. | Some physical properties of crosslinked gelatin–maltodextrin hydrogels |