CZ201132A3

CZ201132A3 - Agomelatine metastable crystal forms and pharmaceutical composition thereof

Info

Publication number: CZ201132A3
Application number: CZ20110032A
Authority: CZ
Inventors: Richter@Jindrich; Ridvan@Ludek; Rezác@Jaroslav; Dammer@Ondrej
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2011-01-21
Filing date: 2011-01-21
Publication date: 2012-08-01
Also published as: WO2012097764A1; CZ303787B6

Abstract

Chemicky a polymorfne stálá kompozice agomelatinu založená na metastabilní forme agomelatinu reprezentovaného chemickým vzorcem (I), zpusob její prípravy a reprodukovatelný zpusob prípravy známé metastabilní formy I agomelatinu. Predmetem vynálezu jsou též metastabilní krystalové formy agomelatinu JR1, JR2, JR3 a JR4 a jejich využití v polymorfne stálé farmaceutické kompozici.A chemically and polymorphically stable agomelatine composition based on the metastable form of agomelatine represented by formula (I), a method for its preparation and a reproducible method for preparing the known metastable form I of agomelatine. The invention also relates to metastable crystal forms of agomelatine JR1, JR2, JR3 and JR4 and their use in a polymorphically stable pharmaceutical composition.

Description

Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompoziceMetastable crystalline forms of agomelatine and their pharmaceutical compositions

Oblast technikyField of technology

Vynález se týká metastabilních krystalových forem agomelatinu, způsobů jejich přípravy, polymorfhě a chemicky stálé farmaceutické kompozice obsahující agomelatin v jedné nebo více metastabilních formách a farmaceutického přípravku obsahujícího tuto kompozici.The invention relates to metastable crystalline forms of agomelatine, to processes for their preparation, to a polymorphic and chemically stable pharmaceutical composition comprising agomelatine in one or more metastable forms and to a pharmaceutical composition comprising this composition.

Dosavadní stav technikyState of the art

Agomelatin, N-[2-(7-methoxy-l-naphtyl)ethyl]acetamid reprezentovaný chemickým vzorcem (I),Agomelatine, N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide represented by chemical formula (I),

má cenné farmakologické vlastnosti. Agomelatin je první melatonergický antidepresant. Je to agonista MT₂ a MTi receptorů a 5-HT_2c antagonista.has valuable pharmacological properties. Agomelatine is the first melatonergic antidepressant. It is an agonist of MT ₂ and MT 1 receptors and a 5-HT _2c antagonist.

Příprava agomelatinu a jeho použití byly popsány v EP 447285.The preparation of agomelatine and its use have been described in EP 447285.

U agomelatinu je známo několik polymorfhích forem. Krystalová struktura jedné z polymorfhích forem agomelatinu, později označována jako polymorf I, byla popsána v Acta Cryst., C: Crystal Struct. Commun. 50, 907 (1994) bez uvedení způsobu, jakým byl studovaný monokrystal připraven. Nelze vyloučit, že získání jediného krystalu polymorfně čisté formy I bylo ojedinělým výsledkem, jenž se autorům citované publikace později již nepodařilo zreprodukovat. Podle našich znalostí dosud žádný postup přípravy agomelatinu ve formě I nebyl ani jinými autory zveřejněn.Several polymorphic forms of agomelatine are known. The crystal structure of one of the polymorphic forms of agomelatine, later referred to as polymorph I, has been described in Acta Cryst., C: Crystal Structure. Commun. 50, 907 (1994) without stating how the studied single crystal was prepared. It cannot be ruled out that obtaining a single crystal of polymorphically pure Form I was a unique result which the authors of the cited publication later failed to reproduce. To the best of our knowledge, no procedure for the preparation of agomelatine Form I has been published by other authors.

Difraktogramem získaným obvyklejší metodou rentgenové (RTG) práškové difrakce (XRPD) je v literatuře popsán polymorf II, uvedený například v EP 1564202. Polymorf III je popsán v US 2006270876, polymorf IV v US 206270875, polymorf V v US2006270877 a polymorf VI v US 2009069434.The diffractogram obtained by the more common X-ray powder diffraction (XRPD) method describes polymorph II in the literature, for example in EP 1564202. Polymorph III is described in US 2006270876, polymorph IV in US 206270875, polymorph V in US2006270877 and polymorph VI in US 20090694 .

Je známo, že termodynamicky méně stabilní (metastabilní) polymorfy mohou v případě, že se je podaří reprodukovatelně získávat v čisté podobě, za podmínek používání nepodléhající změně v jiné stálejší formy, být z hlediska svých vlastností pro určitou technickou aplikaci výhodnější nežli nej stabilnější forma. Patrně nejznámějším příkladem je diamant, který je termodynamicky méně stálou formou uhlíku než mnohem dostupnější grafit.It is known that thermodynamically less stable (metastable) polymorphs, if reproducibly obtained in pure form, under conditions of use not subject to change in another more stable form, may be more advantageous than the most stable form in terms of their properties for a certain technical application. Probably the best known example is diamond, which is a thermodynamically less stable form of carbon than the much more available graphite.

Při přípravě pevných lékových forem může být metastabilní polymorf výhodnější než termodynamicky stálá forma například v případech, kdy stálá forma jeví nižší rozpustnost, než jaká je pro dané použití potřebná. Metastabilní formy většinou nabízejí vyšší rozpustnost i rychlost rozpouštění, ale zároveň u nich často bývá mnohem obtížnější nežli u .:.. .:. ·..· .:. .:. .:.In preparing solid dosage forms, the metastable polymorph may be more advantageous than the thermodynamically stable form, for example, in cases where the stable form exhibits lower solubility than is required for the application. Metastable forms usually offer higher solubility and dissolution rate, but at the same time they are often much more difficult than in.: ...:. · .. ·.:. .:. .:.

termodynamicky stálé formy splnit náročné požadavky, kladené ohledně jejich čistoty a stability obecně na všechny účinné látky pro farmaceutické použití.thermodynamically stable forms meet the demanding requirements for their purity and stability in general for all active ingredients for pharmaceutical use.

Podle zásad správné výrobní praxe, jejichž dodržování kontrolují úřady rozhodující v jednotlivých státech o schválení léčivých přípravků pro humánní nebo veterinární použití, je totiž nezbytné nejen reprodukovatelně a spolehlivě získávat účinnou látku ve specifikované chemické čistotě při její výrobě, ale také udržet jak tuto specifikovanou čistotu, tak i stálé polymorfhí složení účinné látky během celé doby použitelnosti jakéhokoliv farmaceutického přípravku tuto substanci obsahujícího. Vývoj léčivých přípravků obsahujících účinnou substanci v metastabilní krystalové modifikaci tak ve srovnání s vývojem přípravku založeného na stálé formě nese s sebou zvýšené riziko neúspěchu spojené s hrozbou polymorfhí nestability účinné látky, to jest přeměny metastabilní modifikace v jinou, stálejší pevnou formu, což by mělo za následek například nereprodukovatelnou biodostupnost účinné látky. Navíc se velmi často při stabilitních testech metastabilní pevná forma ukazuje i jako chemicky méně stálá ve srovnání snejstálejší krystalickou modifikací. Takovéto chování bývá pozorováno zvláště u amorfních modifikací.Indeed, according to the principles of good manufacturing practice, which are monitored by the national regulatory authorities for the approval of medicinal products for human or veterinary use, it is necessary not only to obtain the active substance in specified chemical purity at the time of manufacture but also to maintain this specified purity, as well as the stable polymorphic composition of the active substance throughout the shelf life of any pharmaceutical preparation containing this substance. Thus, the development of medicinal products containing an active substance in a metastable crystal modification carries an increased risk of failure associated with the threat of polymorphic instability of the active substance, i.e. the conversion of a metastable modification into another, more stable solid form, compared to the development of a stable form-based product. resulting, for example, in the non-reproducible bioavailability of the active substance. In addition, very often in stability tests the metastable solid form proves to be less chemically stable compared to the most stable crystalline modification. Such behavior is especially observed for amorphous modifications.

U agomelatinu dosud nebyla popsána stálá pevná kompozice obsahující jinou krystalovou formu než formu II.Agomelatine has not yet described a stable solid composition containing a crystalline form other than Form II.

V případě agomelatinu také nebylo dosud popsáno, zda kromě formy II lze některou další získat v dostatečně stálé podobě pro farmaceutické použití. Autorům vynálezu, jenž je předmětem této přihlášky, se podařilo problém získání stálé kompozice obsahující metastabilní formu agomelatinu rozřešit formulací této kompozice za použití formy I získané novým způsobem, případně využitím nového postupu přípravy kompozice agomelatinu za vzniku nových krystalových forem agomelatinu.In the case of agomelatine, it has also not been described whether, in addition to Form II, any other can be obtained in a sufficiently stable form for pharmaceutical use. The present inventors have solved the problem of obtaining a stable composition containing a metastable form of agomelatine by formulating this composition using Form I obtained in a new way, or by using a new process for preparing an agomelatine composition to form new crystalline forms of agomelatine.

Podstata vynálezuThe essence of the invention

Předmětem vynálezu je polymorfhě stálá pevná farmaceutická kompozice agomelatinu obsahující metastabilní pevnou formu agomelatinu, případně obsahující směs více takovýchto metastabilních forem a farmaceutický prostředek obsahující farmaceutickou kompozici podle vynálezu. Polymorfhě stálou kompozicí nebo lékovou formou se myslí taková kompozice nebo léková forma, v níž během doby použitelnosti nedochází ke změně polymorfního složení, tedy k přeměně agomelatinu v jiné polymorfhí formy než jaké byly přítomny při propuštění léčiva k prodeji, případně ke změně kvantitativního zastoupení jednotlivých pevných forem. Předmětem vynálezu jsou dále nové krystalové formy agomelatinu JR1, JR2, JR3 a JR4 a způsob přípravy polymorfhě metastabilních krystalových forem agomelatinu, zejména krystalové formy I agomelatinu charakterizované typickými reflexemi v práškovém rentgenogramu uvedenými v tabulce 1.The invention relates to a polymorphically stable solid pharmaceutical composition of agomelatine comprising a metastable solid form of agomelatine, optionally comprising a mixture of several such metastable forms and a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutical composition according to the invention. By polymorphic stable composition or dosage form is meant a composition or dosage form in which the polymorphic composition does not change during the shelf life, i.e. agomelatine is converted to a polymorphic form other than that present when the drug was released for sale, or the quantitative forem. The invention further relates to novel crystalline forms of agomelatine JR1, JR2, JR3 and JR4 and to a process for preparing polymorphically metastable crystalline forms of agomelatine, in particular crystalline form I of agomelatine characterized by the typical X-ray powder reflections shown in Table 1.

Tabulka 1: typické reflexe RTG práškového záznamu polymorfu I agomelatinu podle vynálezuTable 1: Typical X-ray powder recordings of agomelatine polymorph I according to the invention

pozice [°20] position [° 20] mezirovinná vzdálenost [nm] interplanar distance [nm] relativní intenzita [%] relative intensity [%] 11,92 11.92 0,7420 0.7420 52,2 52.2 17,59 17.59 0,5038 0.5038 39,1 39.1 18,41 18.41 0,4816 0.4816 27,2 27.2 19,59 19.59 0,4529 0.4529 90,2 90.2 19,82 19.82 0,4477 0.4477 100,0 100.0 20,61 20.61 0,4306 0.4306 22,5 22.5 21,86 21.86 0,4063 0.4063 28,4 28.4 23,11 23.11 0,3846 0.3846 25,5 25.5 25,49 25.49 0,3492 0.3492 30,4 30.4

Předmětem vynálezu je též způsob přípravy krystalové formy I agomelatinu s chemickou a polymorfhí čistotou a stabilitou dovolující získání polymorfhě stálé kompozice agomelatinu založené na formě I a způsob přípravy polymorfně stálé pevné lékové formy agomelatinu podle vynálezu, založené na metastabilní pevné formě nebo na směsi metastabilních pevných forem agomelatinu.The invention also relates to a process for preparing crystalline Form I agomelatine of chemical and polymorphic purity and stability allowing obtaining a polymorphically stable agomelatine composition based on Form I and to a process for preparing a polymorphically stable solid formulation of agomelatine according to the invention based on metastable solid form or mixtures of metastable solid forms. agomelatine.

Podrobný popis vynálezuDetailed description of the invention

Při zkoumání možností, jak získat polymorfhě stálou farmaceutickou kompozici agomelatinu, v níž by tato látka byla obsažena v metastabilní pevné formě, zaměřili autoři tohoto vynálezu svou pozornost nejprve na získání polymorfhě čisté krystalové formy I agomelatinu. Přitom se záhy ukázalo, že stabilní krystalová forma II agomelatinu krystalizuje z roztoků agomelatinu velmi snadno, takže obvyklými způsoby získávání pevných látek v krystalické podobě, například pozvolným chlazením míchaného nasyceného roztoku agomelatinu v organickén rozpouštědle, získáme formu II. Velmi rychlým zchlazením roztoků agomelatinu v organických rozpouštědlech jejich nástřikem na suchý led nebo do kapalného dusíku nebo velmi rychlým odpařením roztoku agomelatinu v rozprašovací sušárně se sice podařilo získat formu I, ale ve směsi s dalšími polymorfními modifikacemi agomelatinu.In exploring the possibility of obtaining a polymorphically stable pharmaceutical composition of agomelatine in which the substance is contained in a metastable solid form, the present inventors have first focused their attention on obtaining a polymorphically pure crystalline form I of agomelatine. Stable crystalline Form II of agomelatine soon proved to crystallize from agomelatine solutions very easily, so that Form II is obtained by conventional methods for obtaining solids in crystalline form, for example by slowly cooling a stirred saturated solution of agomelatine in an organic solvent. By very rapid cooling of agomelatine solutions in organic solvents by spraying them on dry ice or in liquid nitrogen or by very rapid evaporation of the agomelatine solution in a spray drier, Form I was obtained, but in a mixture with other polymorphic modifications of agomelatine.

Přesto se nakonec podařilo nalézt dvě cesty, jak zabránit krystalizaci jiných forem agomelatinu a dosáhnout reprodukovatelně tvorby čistého polymorfu I. První z nich je pomalé chlazení horkého nasyceného roztoku agomelatinu ve vhodném rozpouštědle, při němž je vyloučeno míchání, případně i přítomnost jiných otřesů a vibrací celého krystalizačního zařízení. Horkým roztokem se myslí roztok s teplotou nejméně 60 °C. Krystalizace formy I ze získaného přesyceného roztoku nastane spontánně nebo naočkováním formou I po vychlazení roztoku. Vhodná rozpouštědla pro tuto variantu provedení vynálezu jsou aromatické uhlovodíky se šesti až deseti uhlíky a jejich směsi, např. toluen, ethylbenzen, kumen, tetralin nebo xyleny. Zvláště výhodným rozpouštědlem pro tuto variantu je toluen. Výhodným způsobem pomalého chlazení je samovolné chladnutí horkého roztoku.Nevertheless, two ways were finally found to prevent the crystallization of other forms of agomelatine and to reproducibly form pure polymorph I. The first is the slow cooling of a hot saturated solution of agomelatine in a suitable solvent, which avoids stirring or the presence of other shocks and vibrations. crystallization equipment. By hot solution is meant a solution with a temperature of at least 60 ° C. Crystallization of Form I from the supersaturated solution obtained occurs spontaneously or by seeding with Form I after the solution has cooled. Suitable solvents for this variant embodiment of the invention are aromatic hydrocarbons having six to ten carbons and mixtures thereof, for example toluene, ethylbenzene, cumene, tetralin or xylenes. A particularly preferred solvent for this variant is toluene. The preferred method of slow cooling is spontaneous cooling of the hot solution.

Druhou variantou provedení způsobu podle vynálezu je velmi rychlé snížení rozpustnosti agomelatinu, vyvolané rychlým snížením teploty roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle, provázeným dalším snížením rozpustnosti agomelatinu vlivem míšení prvního rozpouštědla s horším rozpouštědlem čili „srážedlem“. Prvním rozpouštědlem agomelatinu je míněno takové rozpouštědlo, v němž lze při teplotách nad 50 °C dosáhnout rozpustnosti agomelatinu alespoň 1 kg na 10 L rozpouštědla, horším rozpouštědlem je míněno rozpouštědlo, v němž je rozpustnost agomelatinu při teplotách nižších než 30 °C menší než 1 kg na 100 L rozpouštědla.A second variant of the process according to the invention is a very rapid decrease in the solubility of agomelatine, caused by a rapid decrease in the temperature of the agomelatine solution in the first solvent, accompanied by a further decrease in the solubility of agomelatine due to mixing the first solvent with a worse solvent. By first agomelatine solvent is meant a solvent in which the solubility of agomelatine at temperatures above 50 ° C can be at least 1 kg per 10 L of solvent, the worse solvent is a solvent in which the solubility of agomelatine at temperatures below 30 ° C is less than 1 kg. per 100 L of solvent.

Příkladem prvních rozpouštědel agomelatinu vhodných pro tuto variantu způsobu podle vynálezu jsou aromatické uhlovodíky se šesti až deseti uhlíky nebo jejich směsi, např. toluen, ethylbenzen, kumen, tetralin nebo xyleny; alifatické nebo cyklické estery se třemi až sedmi uhlíky, např. methylacetát, ethylacetát, propylacetát, isopropylacetát, butylacetát, ethylpropionát, γ-butyrolakton, δ-valerolakton, ethylenkarbonát nebo propylenkarbonát; alifatické, alicyklické nebo alifaticko — aromatické ketony s třemi až devíti uhlíky, např. aceton, butanon, methylisobutylketon, cyklohexanon nebo acetofenon; alifatické jedno- až pětiuhlíkaté alkoholy, například methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2butanol, 2-methyl-l-propanol, 2-methyl-2-propanol nebo amylalkoholy; cyklické tří až šestiuhlíkaté ethery nebo acetaly jako tetrahydrofuran, methyltetrahydro furan, dioxolan nebo dioxan; alifatické nebo cykloalifatické C3-C10 ether-alkoholy jako 2-methoxyethanol, diethylenglykol, triethylenglykol nebo tetrahydrofurfurylalkohol a jejich methyl nebo ethylethery a acetáty; polyethylenglykol s relativní molekulovou hmotností do 6000, halogenderiváty se dvěma až sedmi uhlíky a jedním až třemi atomy halogenu jako 1,2dichlorethan, 1,1,1-trichlorethan nebo chlorbenzen; dvou až sedmiuhlíkaté nitrily jako acetonitril, propionitril, butyronitril, adipodinitril, sukcinodinitril nebo benzonitril; jedno až šestiuhlíkaté nitrolátky jako nitromethan, nitroethan, nitropropan nebo nitrobenzen; tří až sedmiuhlíkaté pěti nebo šestičlenné heterocykly s jedním nebo dvěma heteroatomy, z nichž alespoň jeden je dusík a druhý heteroatom může být atom dusíku, kyslíku nebo síry, jako jsou pyridin a pyridinové báze, morfolin, N-methylmorfolin nebo N,N-dimethylpropylenurea (DMPU) a dipolámí aprotická rozpouštědla jako jsou alifatické nebo nebo cyklické jedno až pětiuhlíkaté amidy kyselin, sulfoxidy a sulfony, například dimethylsulfoxid, dimethylsulfon, sulfolan, tetramethylmočovina, formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dímethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon.Examples of first agomelatine solvents suitable for this process variant according to the invention are aromatic hydrocarbons having six to ten carbons or mixtures thereof, for example toluene, ethylbenzene, cumene, tetralin or xylenes; aliphatic or cyclic esters having three to seven carbons, e.g. methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, ethyl propionate, γ-butyrolactone, δ-valerolactone, ethylene carbonate or propylene carbonate; aliphatic, alicyclic or aliphatic-aromatic ketones having three to nine carbons, for example acetone, butanone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone or acetophenone; aliphatic mono- to five-carbon alcohols, for example methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol or amyl alcohols; cyclic three to six carbon ethers or acetals such as tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, dioxolane or dioxane; aliphatic or cycloaliphatic C3-C10 ether-alcohols such as 2-methoxyethanol, diethylene glycol, triethylene glycol or tetrahydrofurfuryl alcohol and their methyl or ethyl ethers and acetates; polyethylene glycol having a relative molecular weight of up to 6000, halogen derivatives having two to seven carbons and one to three halogen atoms such as 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane or chlorobenzene; two to seven carbon nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, adiponitrile, succinodinitrile or benzonitrile; one to six carbon nitro compounds such as nitromethane, nitroethane, nitropropane or nitrobenzene; three to seven carbon five or six membered heterocycles with one or two heteroatoms, of which at least one is nitrogen and the other heteroatom may be a nitrogen, oxygen or sulfur atom, such as pyridine and pyridine bases, morpholine, N-methylmorpholine or N, N-dimethylpropylenurea ( DMPU) and dipolar aprotic solvents such as aliphatic or cyclic mono- to pentarbonic acid amides, sulfoxides and sulfones, for example dimethylsulfoxide, dimethylsulfone, sulfolane, tetramethylurea, formamide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone.

Příklady druhých rozpouštědel („srážedel“) agomelatinu jsou voda, C3-C25 kapalné alifatické a alicyklické uhlovodíky a jejich směsi jako například pentan, hexan, heptan, cyklohexan, methylcyklohexan, dekalin, benzín či petrolether, C4-C10 alifatické ethery s jedním atomem kyslíku jako diethylether, methyl-tert.butylether (MTBE), diisopropylether nebo dibutylether. Při druhé variantě postupu přípravy polymorfně čisté formy I podle vynálezu je zapotřebí, aby první a druhé rozpouštědlo spolu při výsledné teplotě krystalizace tvořily homogenní směs alespoň při takovém poměru množství obou složek, v němž jsou při provedení způsobu přípravy polymorfu I podle vynálezu použity. Je-li jako prvního rozpouštědla použito polárního rozpouštědla v širokém rozmezí složení mísitelného s vodou, například nižšího alifatického alkoholu, ether-alkoholu nebo ketonu, je možné jako srážedla použít s výhodou vody. Naopak při použití aromatického uhlovodíku k rozpuštění agomelatinu jek dosažení dostatečně rychlého snížení rozpustnosti vedoucího k tvorbě polymorfně čisté formy I výhodné použít srážedlo vybrané ze skupiny tvořené alifatickými a alicyklickými uhlovodíky a jejich směsemi nebo ze skupiny tvořené alifatickými ethery, případně směsné srážedlo tvořené směsí dvou srážedel vybraných z těchto skupin. Výhodné je, pokud roztok agomelatinu v prvním rozpouštědle je připraven při teplotě přesahující 60 °C a s touto teplotou nastřikován do srážedla takovým způsobem, aby teplota krystalizační směsi během srážení nikdy nepřesáhla 25 °C, zvláště výhodně pak takovým způsobem, aby teplota při krystalizaci nepřesáhla 5 °C. Vhodný režim krystalizace přitom může být nastaven a řízen množstvím a teplotou predchlazení srážedla, intenzitou chlazení a míchání během krystalizace i koncentrací, teplotou a rychlostí přidávání roztoku agomelatinu.Examples of agomelatine second solvents ("precipitants") are water, C3-C25 liquid aliphatic and alicyclic hydrocarbons and mixtures thereof such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, decalin, gasoline or petroleum ether, C4-C10 aliphatic ethers with one oxygen atom such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether (MTBE), diisopropyl ether or dibutyl ether. In a second variant of the process for the preparation of polymorphic pure form I according to the invention, the first and second solvents are required to form a homogeneous mixture together at the resulting crystallization temperature at least the ratio of the two components used in the polymorphic preparation process I according to the invention. If a polar solvent in a wide range of water-miscible compositions, for example a lower aliphatic alcohol, ether-alcohol or ketone, is used as the first solvent, it is possible to use preferably water as precipitants. Conversely, when using an aromatic hydrocarbon to dissolve agomelatine, it is advantageous to use a precipitant selected from the group consisting of aliphatic and alicyclic hydrocarbons and mixtures thereof or a group consisting of aliphatic ethers, or a mixed precipitant consisting of a mixture of two precipitants selected to achieve a sufficiently rapid solubility reduction to form polymorphically pure Form I. from these groups. Preferably, the solution of agomelatine in the first solvent is prepared at a temperature exceeding 60 ° C and injected into the precipitant at this temperature in such a way that the temperature of the crystallization mixture never exceeds 25 ° C during precipitation, particularly preferably in such a way that the crystallization temperature does not exceed 5 ° C. ° C. The appropriate crystallization regime can be set and controlled by the amount and temperature of precooling of the coagulant, the intensity of cooling and stirring during crystallization as well as the concentrations, temperature and rate of addition of the agomelatine solution.

Při použití dvojic rozpouštědlo - srážedlo s natolik rozdílnou polaritou, že obě rozpouštědla nejsou mísitelná v libovolném poměru, jako jsou například dvojice methanol - heptan, dimethylsulfoxid - hexan, acetonitril - heptan, dimethylformamid - cyklohexan, byly i při poměru obou složek dvojice, který sám o sobě (bez další rozpuštěné složky jako je agomelatin) poskytuje ve výsledku homogenní směs, pozorovány krystalizace, kdy místo formy I vznikla nová metastabilní forma JR4. Při provedení způsobu podle vynálezu přispívá k tvorbě jiných metastabilních forem agomelatinu, než je forma I, též snižování rozdílu teplot srážecího a sráženého roztoku. Pro přípravu polymorfhě čisté formy I tak může být výhodné použít srážedla vychlazeného až kbodu tuhnutí nebo dokonce podchlazeného pod bod tuhnutí, případně ve formě heterogenní směsi obsahující krystaly srážedla v rovnováze s kapalnou fází. Zejména v případě, že je jako srážedla použito vody, představuje použití směsi vody a ledu výhodný způsob provedení pro přípravu polymorfhě čisté formy I. Zvláště výhodné provedení pak při tomto způsobu představuje použití jemně drceného ledu nebo ledu uměle připraveného v jemně krystalické podobě.When using solvent-precipitant pairs with such different polarity that the two solvents are not miscible in any ratio, such as methanol-heptane, dimethylsulfoxide-hexane, acetonitrile-heptane, dimethylformamide-cyclohexane pairs, the pairs themselves itself (without another dissolved component such as agomelatine) results in a homogeneous mixture, crystallizations being observed where a new metastable form of JR4 was formed instead of Form I. In carrying out the process according to the invention, the reduction of the temperature difference between the precipitation and the precipitated solution also contributes to the formation of metastable forms of agomelatine other than Form I. Thus, for the preparation of polymorphically pure Form I, it may be advantageous to use precipitants cooled to freezing point or even subcooled below the freezing point, optionally in the form of a heterogeneous mixture containing precipitant crystals in equilibrium with the liquid phase. Particularly when water is used as a precipitant, the use of a mixture of water and ice is a preferred embodiment for the preparation of polymorphically pure Form I. A particularly preferred embodiment in this process is the use of finely crushed ice or ice artificially prepared in finely crystalline form.

Měřením rentgenové práškové difrakce vzorků agomelatinu formy I získaného oběma variantami způsobu podle vynálezu byla získána data uvedená výše v tabulce 1.The data shown in Table 1 above were obtained by measuring the X-ray powder diffraction of agomelatine Form I samples obtained by both process variants of the invention.

Porovnáním RTG práškových záznamů vzorků agomelatinu formy I s práškovým záznamem vypočteným z dat v Acta Cryst., C: Crystal Struct. Commun. 50, 907 (1994) bylo prokázáno, že způsob přípravy podle vynálezu poskytuje agomelatin ve stejné krystalové formě jako je forma popsaná ve výše uvedené publikaci.By comparing the X-ray powder recordings of agomelatine Form I samples with the powder record calculated from the data in Acta Cryst., C: Crystal Struct. Commun. 50, 907 (1994), it has been shown that the process of the invention provides agomelatine in the same crystalline form as the form described in the above publication.

Při následujícím studiu vlastností připravených vzorků polymorfhě čistého agomelatinu v krystalové formě I bylo shledáno, že rychlost přeměny ve stálou modifikaci II velmi záleží jak na způsobu, jímž byl vzorek připraven, tak na podmínkách, jimž je pak vystaven.In a subsequent study of the properties of the prepared samples of polymorphic pure agomelatine in crystalline form I, it was found that the rate of conversion to permanent modification II depends very much on the way in which the sample was prepared and on the conditions to which it is then exposed.

Bylo například zjištěno, že při několikahodinovém zahřívání suchého vzorku vznikne měřitelné množství formy II v čisté formě I již při teplotách nad 60 °C a při přechovávání formy I ve vlhkém stavu byl vznik měřitelného množství formy II pozorován i při teplotách kolem dvaceti stupňů Celsia. Například mícháním krystalů formy I ve vodě vzniklo několik procent formy II již během několika hodin. Bylo zjištěno, že rychlost přeměny formy I ve formu II ovlivňuje nejen kontakt krystalu s rozpouštědlem v kapalném stavu, ale v případě vody i zbytková vlhkost okludovaná v připravené krystalické látce. Ve vzorku polymorfhě čisté formy I se zbytkovou vlhkostí 0, 42 % hmotnostních, přechovávaném v uzavřené nádobě při laboratorní teplotě, bylo po dvou měsících nalezeno více než 5 % formy II, kdežto při vlhkosti pod 0,1 % hmotnostních nebyla ani po čtyřech měsících skladování forma II detekována. Lze tedy konstatovat, že krystalizace formy I prosté stop formy II musí probíhat při teplotách pod 60 °C, podle konkrétního způsobu provedení však může být nutno provádět navazující operace nebo celý způsob při teplotách nižších, aby byla zajištěna dlouhodobá polymorfní stabilita.For example, it has been found that heating a dry sample for several hours produces a measurable amount of Form II in pure Form I at temperatures above 60 ° C, and storing Form I in a wet state produces a measurable amount of Form II at temperatures around 20 degrees Celsius. For example, stirring Form I crystals in water produced several percent of Form II within a few hours. It was found that the rate of conversion of Form I to Form II affects not only the contact of the crystal with the solvent in the liquid state, but in the case of water also the residual moisture occluded in the prepared crystalline substance. More than 5% of Form II was found after two months in a sample of polymorph of pure Form I with a residual moisture content of 0.42% by weight, kept in a closed container at room temperature, whereas at a humidity below 0.1% by weight it was not stored even after four months. form II detected. Thus, it can be stated that the crystallization of Form I free of trace Form II must take place at temperatures below 60 ° C, however, depending on the particular embodiment, follow-up operations or the whole process may need to be performed at lower temperatures to ensure long-term polymorphic stability.

Pokud jde o chemickou čistotu připravených vzorků agomelatinu v krystalové modifikaci I, i ta výrazně závisí na zvolené variantě způsobu krystalizace. Bylo zjištěno, že krystalizace .:.. .:. *..· .:. .:. .:.As for the chemical purity of the prepared samples of agomelatine in crystal modification I, it also significantly depends on the chosen variant of the crystallization method. It was found that crystallization.: ...:. * .. ·.:. .:. .:.

z rozpouštědel, která umožňují buď první variantu provedení pomalým chlazením horkého roztoku (aromatické uhlovodíky), nebo druhou variantu v podobě rychlého míšení roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle s málo polárním srážedlem (příklady prvních rozpouštědel a málo polárních srážedel uvedeny výše), s výhodou v podobě nástřiku horkého roztoku agomelatinu do vychlazeného srážedla, poskytuje produkt vysoké chemické čistoty měřené metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografíe (HPLC), který však i po dlouhodobém sušení ve vakuu za teplot do 60 °C stále obsahoval tak vysoká množství použitých organických rozpouštědel, že nevyhovoval limitům stanoveným Mezinárodní konferencí pro harmonizaci (ICH) nebo jednotlivými lékopisy pro obsah těkavých organických látek v účinných léčivých látkách. Tento způsob krystalizace formy I agomelatinu tedy může sloužit jako výhodný způsob čištění agomelatinu od organických nečistot stanovitelných metodou HPLC, obecně však není vhodný jako finální krok výroby farmaceuticky účinné substance určené pro použití k výrobě léčivých přípravků.from solvents which allow either the first variant by slow cooling of the hot solution (aromatic hydrocarbons) or the second variant by rapidly mixing a solution of agomelatine in a first solvent with a low polar precipitant (examples of first solvents and low polar precipitants given above), preferably in the form injection of a hot solution of agomelatine into a cooled precipitant, provides a product of high chemical purity measured by high performance liquid chromatography (HPLC), which, even after prolonged drying in vacuo at temperatures up to 60 ° C, still contained such high amounts of organic solvents that it did not meet harmonization conferences (ICHs) or individual pharmacopoeias for the content of volatile organic compounds in active medicinal products. Thus, this method of agomelatine Form I crystallization may serve as a preferred method for purifying agomelatine from HPLC-determining organic impurities, but is generally not suitable as a final step in the manufacture of a pharmaceutically active substance for use in the manufacture of medicaments.

Naproti tomu varianta postupu podle vynálezu využívající krystalizace formy I agomelatinu rychlým smísením roztoku agomelatinu v prvním rozpouštědle s vodou se obecně ukázala jako méně účinná ke snižování obsahu organických nečistot. Zato tato varianta poskytuje po vysušení běžnými způsoby při teplotách pod 60 °C agomelatin s nízkým obsahem zbytkových rozpouštědel, plně vyhovujícím předpisům ICH. Tuto variantu krystalizace lze zvláště výhodně použít jako finální Čistící krok, poskytující případně v kombinaci s předcházející krystalizací formy I z nevodného prostředí agomelatin v krystalické formě I, splňující všechny výše zmíněné požadavky kladené na účinnou léčivou látku.In contrast, a variant of the process according to the invention using the crystallization of agomelatine form I by rapidly mixing a solution of agomelatine in a first solvent with water has generally proved to be less effective in reducing the content of organic impurities. On the other hand, this variant provides agomelatine with a low content of residual solvents, fully compliant with ICH regulations, after drying by conventional methods at temperatures below 60 ° C. This crystallization variant can be used particularly advantageously as a final purification step, optionally providing in combination with the previous crystallization of Form I from a non-aqueous medium agomelatine in crystalline Form I, meeting all the above-mentioned requirements for the active drug substance.

Přitom se překvapivě ukázalo, že přes přítomnost vody v krystalizačním prostředí lze běžným postupem sušení při teplotách pod 60 °C i u produktu získaného krystalizací z vodných směsí získat polymorfně čistou formu I, a že pokud je tento produkt vysušen až na obsah vody nižší než 0,1 % hmotnostních, zůstává i dlouhodobě polymorfně stabilní.Surprisingly, it has been found that, despite the presence of water in the crystallization medium, polymorphically pure Form I can be obtained from the product obtained by crystallization from aqueous mixtures by conventional drying at temperatures below 60 [deg.] C., and that if this product is dried to a water content of less than 1% by weight, remains polymorphically stable for a long time.

Agomelatin v dlouhodobě polymorfně stabilní formě I získané postupem podle vynálezu byl následně použit k přípravě farmaceutických kompozic, jež byly testovány na polymorfní a chemickou stabilitu. Kromě toho byly též zkoumány i další možnosti přípravy kompozic obsahujících metastabilní pevné formy agomelatinu a jejich stabilita testována souběžně s kompozicemi založenými na čisté formě I. Přitom bylo překvapivě zjištěno, že polymorfně stabilní kompozice obsahující metastabilní formy agomelatinu lze připravit i na základě některých dalších, nových metastabilních forem agomelatinu nebo jejich směsí s formou I.Agomelatine in the long-term polymorphic stable form I obtained by the process of the invention was subsequently used to prepare pharmaceutical compositions which were tested for polymorphic and chemical stability. In addition, other options for preparing compositions containing metastable solid forms of agomelatine were investigated and their stability tested in parallel with compositions based on pure Form I. It was surprisingly found that polymorphically stable compositions containing metastable forms of agomelatine could be prepared based on some other, new metastable forms of agomelatine or mixtures thereof with form I.

Při krystalizačních pokusech s agomelatinem se podařilo získat a charakterizovat několik nových metastabilních forem agomelatinu. Formu JR1, charakteristickou typickými XRPD reflexemi uvedenými v tabulce 2, se podařilo získat přetavením agomelatinu ve vroucí vodě a pomalým chlazením vzniklé emulze. Při rychlém chlazení vznikla obdobným způsobem forma JR2. Forma JR3 byla získána krystalizací z vodné octové kyseliny, zatímco krystalizací z bezvodé octové kyseliny vznikla směs formy I a JR1.Several new metastable forms of agomelatine have been obtained and characterized in crystallization experiments with agomelatine. Form JR1, characterized by the typical XRPD reflections listed in Table 2, was obtained by remelting agomelatine in boiling water and slowly cooling the resulting emulsion. Form JR2 was formed in a similar manner during rapid cooling. Form JR3 was obtained by crystallization from aqueous acetic acid, while crystallization from anhydrous acetic acid gave a mixture of Form I and JR1.

Tabulka 2: typické reflexe RTG práškového záznamu formy JR1 agomelatinuTable 2: Typical X-ray reflections of agomelatine Form JR1

pozice [°2Θ] position [° 2Θ] mezirovinná vzdálenost [nm] interplanar distance [nm] relativní intenzita [%] relative intensity [%] 10,71 10.71 0,8256 0.8256 15,5 15.5 13,49 13.49 0,6557 0.6557 3,5 3.5 16,31 16.31 0,5430 0.5430 7,5 7.5 17,45 17.45 0,5078 0.5078 4,7 4.7 18,00 18.00 0,4925 0.4925 100,0 100.0 19,53 19.53 0,4542 0.4542 10,0 10.0 20,27 20.27 0,4377 0.4377 8,0 8.0 23,52 23.52 0,3779 0.3779 23,0 23.0 25,09 25.09 0,3547 0.3547 22,7 22.7 26,28 26.28 0,3388 0.3388 10,4 10.4 29,74 29.74 0,3002 0.3002 6,1 6.1 30,61 30.61 0,2918 0.2918 3,6 3.6 34,60 34.60 0,2590 0.2590 2,4 2.4

Kompozici podle vynálezu založenou na metastabilní krystalové formě agomelatinu lze připravit způsoby, které omezují nebo vylučují používání rozpouštědel a teplot zpracovávaného materiálu nad 60 °C. Vhodnými způsoby jsou přímá komprese a postupy využívající suché granulace, například kompaktace. Přímou kompresí se rozumí způsob výroby, kdy je agomelatin připravený v polymorfhě metastabilní krystalové formě nebo jako polymorfhě směs metastabilních krystalových forem homogenizován s nejméně jedním pevným excipientem v jednom či několika výrobních krocích a vzniklá směs je použita na výrobu tablet. Kompaktací se rozumí způsob výroby, kdy je agomelatin připravený v polymorfhě metastabilní krystalové formě nebo jako polymorfhě směs metastabilních krystalových forem homogenizován s nejméně jedním pevným excipientem v jednom či několika výrobních krocích a následně se působením tlaku v kompaktoru vylisuje pás kompaktní hmoty, který se pak rozemele na sítovacím zařízení na definovanou velikost částic podle velikosti ok síta. Vzniklý granulát se může použít na výrobu pevných lékových forem, například tablet, kapslí nebo sáčků, buď přímo nebo po přimíchání jednoho či více excipientů. Preferovanou lékovou formou jsou tablety.The composition of the invention based on the metastable crystalline form of agomelatine can be prepared by methods that limit or eliminate the use of solvents and temperatures of the material to be treated above 60 ° C. Suitable methods are direct compression and dry granulation processes, such as compaction. Direct compression means a process in which agomelatine prepared in a polymorphic metastable crystal form or as a polymorphic mixture of metastable crystal forms is homogenized with at least one solid excipient in one or more manufacturing steps and the resulting mixture is used to make tablets. Compacting is a process in which agomelatine prepared in a polymorphic metastable crystalline form or as a polymorphic mixture of metastable crystalline forms is homogenized with at least one solid excipient in one or more production steps and then a compact is pressed to form a compact, which is then ground. on a sieve device to a defined particle size according to the mesh size of the sieve. The resulting granulate can be used for the production of solid dosage forms, for example tablets, capsules or sachets, either directly or after mixing one or more excipients. The preferred dosage form is tablets.

Kompozici založenou na polymorfhě stabilní směsi metastabilních krystalových forem agomelatinu lze připravit také tak, že směs metastabilních krystalových forem s alespoň jedním pevným excipientem vznikne přímo během procesu přípravy kompozice. Toho se podařilo dosáhnout například rychlým sušením roztoku agomelatinu rozpuštěného spolu s rozpustným polymemím excipientem v organickém rozpouštědle za přítomnosti alespoň jednoho pevného excipientů nerozpustného v daném rozpouštědle. Volitelně lze pak k získané pevné směsi přimísit další excipienty a provést přípravu finální formy, například tabletování, plnění kapslí, potahování tablet a podobně. Kompozici ve formě tablet lze například připravit nástřikem ethanolického roztoku agomelatinu a povidonu na směs laktosy, mikrokrystalické celulosy a crospovidonu v procesu fluidní granulace, usušením granulátu, přimíšením dalších excipientů za sucha a tabletováním.A composition based on a polymorphically stable mixture of metastable crystal forms of agomelatine can also be prepared such that a mixture of metastable crystal forms with at least one solid excipient is formed directly during the process of preparation of the composition. This has been achieved, for example, by rapidly drying a solution of agomelatine dissolved together with a soluble polymeric excipient in an organic solvent in the presence of at least one solid excipient insoluble in that solvent. Optionally, other excipients can then be added to the resulting solid mixture and the final form prepared, e.g., tableting, capsule filling, tablet coating, and the like. For example, a tablet composition can be prepared by spraying an ethanolic solution of agomelatine and povidone onto a mixture of lactose, microcrystalline cellulose and crospovidone in a fluid granulation process, drying the granulate, dry blending other excipients, and tableting.

Překvapivě bylo zjištěno, že i tehdy, když použité excipienty, například celulosa nebo laktosa, nejsou zcela bezvodé, je možno za jejich použití připravit polymorfhě stálé kompozice agomelatinu, ať již založené na polymorfhě čisté formě připravené předem, nebo na směsi metastabilních forem vznikající přímo v procesu přípravy pevné lékové formy. Rovněž není zcela vyloučeno použití vody při finálních operacích přípravy lékové formy, jako je například potahování tablet.Surprisingly, it has been found that even when the excipients used, for example cellulose or lactose, are not completely anhydrous, polymorphically stable agomelatine compositions can be prepared using them, either based on a polymorphically pure form prepared in advance or on mixtures of metastable forms formed directly in the process of preparing a solid dosage form. Also, the use of water in final dosage form operations, such as tablet coating, is not completely ruled out.

Bylo zjištěno, že stabilita kompozice je zejména za vyšších hodnot relativní vlhkosti vzduchu (nad 60 %) a teplot nad 25 °C ovlivněna také použitým způsobem balení a skladování. Volba vhodného způsobu balení může pomoci udržet polymorfhí stabilitu kompozice podle vynálezu i v nepříznivých podmínkách, jako je distribuce v zemích s vlhkým a teplým podnebím. Pro polymorfní stabilitu připravené kompozice může být výhodné použít k výrobě farmaceutického prostředku obsahujícího kompozici podle vynálezu materiálu, který brání přístupu vzdušné vlhkosti, případně provádět balení v prostředí suchého vzduchu nebo inertního plynu. Tato opatření mohou být dále kombinována s použitím sušidla (desikantu). Výhodným provedením takového farmaceutického prostředku obsahujícího kompozici podle vynálezu například ve formě tablet nebo kapslí je například blistr zhotovený z hliníkové fólie nebo skleněná lahvička s plastovým uzávěrem, v němž je umístěno vhodné sušidlo pohlcující vlhkost difunduj ící uzávěrem nebo proniknuvší dovnitř při otevření lahvičky.It has been found that the stability of the composition is also affected by the packaging and storage method used, especially at higher relative humidity values (above 60%) and temperatures above 25 ° C. The choice of a suitable packaging method can help maintain the polymorphic stability of the composition according to the invention even in adverse conditions, such as distribution in countries with humid and warm climates. For the polymorphic stability of the prepared composition, it may be advantageous to use a material which prevents the access of atmospheric moisture for the manufacture of the pharmaceutical composition containing the composition according to the invention, or to package it in a dry air or inert gas environment. These measures can be further combined with the use of a desiccant. A preferred embodiment of such a pharmaceutical composition comprising a composition according to the invention, for example in the form of tablets or capsules, is, for example, a blister made of aluminum foil or a glass bottle with a plastic cap, in which a suitable desiccant is absorbed.

Přehled obrázků na výkresechOverview of figures in the drawings

Obr. 1: RTG práškový záznam krystalové formy JR1 Agomelatinu.Giant. 1: X-ray powder recording of the crystal form JR1 of Agomelatine.

Obr. 2: Srovnání práškových rentgenogramů krystalových forem JR4, JR2,1, II a JR1 Obr. 3: RTG práškový záznam krystalové formy JR3 Agomelatinu.Giant. 2: Comparison of powder X-ray diffraction patterns of crystal forms JR4, JR2,1, II and JR1 FIG. 3: X-ray powder recording of the crystal form JR3 of Agomelatine.

Podmínky měření: Difraktometr X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ‘/i⁰. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.Measurement conditions: X'PERT PRO MPD PANalytical diffractometer with graphite monochromator, applied CuKa radiation (λ = 0.1542 nm (1.542 Á), excitation voltage: 45 kV, anode current: 40 mA, measured range: 2 - 40 ° 2Θ, step size: 0.01 ° 20, the measurement was performed on a flat sample with an area / thickness of 10 / 0.5 mm, programmable divergence diaphragms with an irradiated sample area of 10 mm, Soller diaphragms 0.02 rad and anti-scatter diaphragm were used to adjust the primary optics. An X ^Celerator detector with a maximum aperture of the detection slit, a Soller aperture of 0.02 rad and an anti-scatter aperture of 5.0 mm was used to adjust the secondary optics.

Vynález je doložen následujícími příklady. Uvedené příklady provedení jsou pouze ilustrativní a rozsah vynálezu nijak neomezují.The invention is illustrated by the following examples. The examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention in any way.

Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention

Příklad 1Example 1

Příprava polymorfu IPreparation of polymorph I

Agomelatin (1 g; 4 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (12 ml) za horka. Vzniklý čirý roztok byl oddestilováním 2/3 toluenu zakoncentrován a během 2 hodin volně ochlazen na laboratorní teplotu. Vyloučený krystalický produkt byl izolován filtrací a sušen 7 dní ve vakuu při teplotě 30 °C a tlaku pod 4 kPa. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 0,45 g (45 %) s chemickou čistotou 99,9 % (HPLC) a obsahem zbytkového toluenu 1500 ppm.Agomelatine (1 g; 4 mmol) was dissolved in toluene (12 mL) while hot. The resulting clear solution was concentrated by distilling off 2/3 of toluene and freely cooled to room temperature over 2 hours. The precipitated crystalline product was isolated by filtration and dried for 7 days under vacuum at a temperature of 30 ° C and a pressure below 4 kPa. Agomelatine crystalline form I was obtained in a yield of 0.45 g (45%) with a chemical purity of 99.9% (HPLC) and a residual toluene content of 1500 ppm.

Příklad 2Example 2

Příprava polymorfu IPreparation of polymorph I

Agomelatin (25 g; 0,1 mol) byl rozpuštěn v toluenu (125 ml) za horka. Vzniklý čirý roztok byl oddestilováním 1/2 toluenu zakoncentrován a volně ochlazen na laboratorní teplotu. Poté byl roztok nalit do diisopropyletheru (250 ml) vychlazeného na -6 °C. Směs byla míchána 1 h a poté byl vyloučený produkt izolován filtrací. Produkt byl sušen 7 dní ve vakuu při teplotě 50 °C a tlaku pod 4 kPa. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 22,8 g (91 %) s chemickou čistotou 100 % (HPLC) a obsahem zbytkového toluenu 1500 ppm a zbytkového diisopropyletheru 1070 ppm.Agomelatine (25 g; 0.1 mol) was dissolved in toluene (125 mL) while hot. The resulting clear solution was concentrated by distilling off 1/2 of toluene and cooled freely to room temperature. The solution was then poured into diisopropyl ether (250 mL) cooled to -6 ° C. The mixture was stirred for 1 h and then the precipitated product was isolated by filtration. The product was dried for 7 days under vacuum at a temperature of 50 ° C and a pressure below 4 kPa. Agomelatine crystalline form I was obtained in a yield of 22.8 g (91%) with a chemical purity of 100% (HPLC) and a residual toluene content of 1500 ppm and a residual diisopropyl ether of 1070 ppm.

Příklad 3Example 3

Příprava polymorfu IPreparation of polymorph I

Agomelatin (0,25 g; 10 mol) byl roztaven v polyethylenglykolu (PEG 600; 0,5 g) při teplotě 100 C. Vzniklá tavenina byla ochlazena na 0 °C. Ztuhlá hmota byla rozmíchána ve vodě (5 ml). Vyloučený produkt byl izolován filtrací. Produkt byl sušen volně 7 dní. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 0,1 g (45 %) s chemickou čistotou 99,8 % (HPLC) a vysokým obsahem PEG 600.Agomelatine (0.25 g; 10 mol) was melted in polyethylene glycol (PEG 600; 0.5 g) at 100 ° C. The resulting melt was cooled to 0 ° C. The solidified mass was stirred in water (5 mL). The precipitated product was isolated by filtration. The product was dried loose for 7 days. Agomelatine crystalline form I was obtained in a yield of 0.1 g (45%) with a chemical purity of 99.8% (HPLC) and a high PEG 600 content.

Příklad 4Example 4

Příprava polymorfu IPreparation of polymorph I

Agomelatin (0,25 g; 10 mol) byl roztaven v polyethylenglykolu (PEG 1500; 0,5 g) při teplotě 100 °C. Do vzniklé taveniny byla nalita studená voda (10 ml). Vyloučený produkt byl izolován filtrací. Produkt byl sušen volně 7 dní. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 0,21 g (84 %) s chemickou čistotou 99,7 % (HPLC) a vysokým obsahem PEG 1500 (stanoveno metodou jaderné magnetické rezonance (NMR)).Agomelatine (0.25 g; 10 mol) was melted in polyethylene glycol (PEG 1500; 0.5 g) at 100 ° C. Cold water (10 mL) was poured into the resulting melt. The precipitated product was isolated by filtration. The product was dried loose for 7 days. Agomelatine crystalline form I was obtained in a yield of 0.21 g (84%) with a chemical purity of 99.7% (HPLC) and a high PEG 1500 content (determined by nuclear magnetic resonance (NMR)).

Příklad 5Example 5

Příprava polymorfu IPreparation of polymorph I

Agomelatin (362 g; 1,5 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (1100 ml) při teplotě okolo 50 °C. Vzniklý čirý roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a během 30 minut připuštěn do energicky míchané směsi vody (1850 ml) a ledu (1850 g). Vzniklá hustá bílá suspenze byla dál míchána dalších 30 minut. Vyloučený krystalický produkt byl izolován filtrací a sušen 7 dní volně při laboratorní teplotě. Byl získán agomelatin krystalická forma I ve výtěžku 349,3 g (96,5 %) s chemickou čistotou 100 % (HPLC) a obsahem vody 0,07 % a obsahem zbytkového methanolu 150 ppm. DSC: Tonset 98°C, Tpeak 99,7 °C.Agomelatine (362 g; 1.5 mmol) was dissolved in methanol (1100 mL) at about 50 ° C. The resulting clear solution was cooled to room temperature and added to a vigorously stirred mixture of water (1850 mL) and ice (1850 g) over 30 minutes. The resulting thick white suspension was further stirred for another 30 minutes. The precipitated crystalline product was isolated by filtration and dried freely for 7 days at room temperature. Agomelatine crystalline form I was obtained in a yield of 349.3 g (96.5%) with a chemical purity of 100% (HPLC) and a water content of 0.07% and a residual methanol content of 150 ppm. DSC: Tonset 98 ° C, Tpeak 99.7 ° C.

Příklad 6Example 6

Příprava polymorfu JR1:Preparation of polymorph JR1:

Agomelatin (0,5 g) se přidá do vroucí, intenzivně míchané destilované vody (10 ml). Vzniklá emulze se míchá za varu 5 minut a poté se za stálého intenzivního míchání ochladí během 20 minut na laboratorní teplotu. Vzniklá suspenze se odfiltruje a získaný produkt se suší v proudu vzduchu. Bod tání 92,4-95 °C.Agomelatine (0.5 g) was added to boiling, vigorously stirred distilled water (10 mL). The resulting emulsion was stirred at reflux for 5 minutes and then cooled to room temperature over 20 minutes with vigorous stirring. The resulting suspension is filtered off and the product obtained is dried in a stream of air. Melting point 92.4-95 ° C.

Příklad 7Example 7

Příprava polymorfu JR2Preparation of polymorph JR2

Agomelatin (0,5 g) se přidá do vroucí, intenzivně míchané destilované vody (10 ml). Vzniklá emulze se míchána za varu 5 minut a poté se za stálého intenzivního míchání ochladí během 2Agomelatine (0.5 g) was added to boiling, vigorously stirred distilled water (10 mL). The resulting emulsion was stirred at reflux for 5 minutes and then cooled over 2 minutes with vigorous stirring

....................................

minut na laboratorní teplotu. Vzniklá suspenze se odfiltruje a získaný produkt se suší v proudu vzduchu. Bod tání 96-99,2 °C.minutes to room temperature. The resulting suspension is filtered off and the product obtained is dried in a stream of air. Melting point 96-99.2 ° C.

Příklad 8Example 8

Příprava polymorfu JR3Preparation of polymorph JR3

Agomelatin (1 g; 4,1 mmol) se rozpustí v kyselině octové (5 ml, 80%) za horka a získaný čirý roztok se nechá volně chladnout na laboratorní teplotu. Vykrystalizovaný produkt se odsaje a volně usuší. Získá se agomelatin krystalická forma JR3 ve výtěžku 0,85 g (85 %) s chemickou čistotou 100 % (HPLC).Agomelatine (1 g; 4.1 mmol) was dissolved in acetic acid (5 mL, 80%) while hot and the resulting clear solution was allowed to cool freely to room temperature. The crystallized product is filtered off with suction and dried freely. Agomelatine crystalline form JR3 is obtained in a yield of 0.85 g (85%) with a chemical purity of 100% (HPLC).

Příklad 9Example 9

Příprava polymorfu JR4Preparation of polymorph JR4

Agomelatin (1 g) se rozpustí v methanolu (1 ml) a nalije se za míchání do n-heptanu (5 ml) při 0°C. Po 30 min míchání se krystaly odsají a promyjí n-heptanem.Agomelatine (1 g) was dissolved in methanol (1 ml) and poured into n-heptane (5 ml) at 0 ° C with stirring. After stirring for 30 minutes, the crystals are filtered off with suction and washed with n-heptane.

Příklad 10Example 10

Příprava kompozice založené na polymorfhě stabilní směsi krystalových forem agomelatinuPreparation of a composition based on a polymorphic stable mixture of agomelatine crystalline forms

Do fluidního granulátoru byly předloženy suroviny mikrokrystalická celulosa (65,7 g), monohydrát laktosy (198,8 g) a crospovidon (8 g). Směs těchto tří pomocných látek se v granulátoru ohřála proudícím vstupním vzduchem (o teplotě 55 °C) na teplotu 27 °C. Agomelatin (77,5 g), polymorf II a povidon (25,1 g) byly v kádince rozpuštěny v absolutním ethanolu za intenzivního míchání (15 min). Po dosažení teploty v granulátoru 27 °C byl zahájen postřik fluidující směsi pomocných látek ethanolovým roztokem agomelatinu a povidonu K30 za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu o tlaku 250 kPa (2,5 bar). Proces postřiku trval 60 min. Poté byl vzniklý granulát sušen po dobu 20 min proudícím vstupním vzduchem (po celou dobu postřiku a sušení o teplotě 55 °C) až do dosažení teploty granulátu 34 °C. Teplota produktu v granulátoru se po dobu postřiku pohybovala v rozmezí 27 °C až 31 °C a po dobu sušení v rozmezí 31 °C až 34 °C. Vysušený granulát byl prosítován přes síto o velikosti ok 0,8 mm. Vlhkost granulátu měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 1,4%. Ke granulátu (331,9 g) byly prosítovány další pomocné látky koloidní oxid křemičitý (3,2 g) a crospovidon (11,4 g). Směs byla homogenizována 12 min. Poté bylo ktéto směsi ještě přimíchána prosítovaná kluzná látka kyselina stearová (5,6 g) a směs byla homogenizována 3 min. Vlhkost tabletoviny měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 1,7 %. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla použita pro výrobu jader tvaru oblong o hmotnosti 129,2 mg (specifikace 122-134 mg), pevnosti 99 N (specifikace min. 40 N), rozpadavosti 3 min (specifikace max. 15 min), rozměrech 9 x 4,5 mm (délka x šířka). Tato jádra byla pak potažena předem připravenou potahovací suspenzí na bázi hydroxypropylmethylcelulosy. Suspenze byla připravena rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulosy (61,2 g) v teplé (80 °C) vodě (300 g) za intenzivního míchání (15 min), po rozpuštění byl přidán polyethylenglykol (14,7 g) za intenzivního míchání (5 min) do rozpuštění. Zvlášť byly rozsuspendovány oxid titaničitý (7,8 g), talek (15,6 g) a oxid železitý žlutý (3 g) ve vodě (100 g, laboratorní teplota). Pak byly obě části suspenze smíchány a přidána k nim voda (200 g, laboratorní teplota). Jádra byla vložena do bubnu potahovacího zařízení, ohřátá vstupním proudícím vzduchem (o teplotě 60 °C) na teplotu výstupního vzduchu 50 °C, hned poté byl zahájen postřik potahovací suspenzí za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu o tlaku 100-125 kPa (1 - 1,25 bar). Teplota vstupního vzduchu byla udržována po celou dobu postřiku (60 min) na 60 °C a po dobu sušení (10 min) v rozmezí 45 °C až 55 °C. KonečnáThe raw materials were charged to microcrystalline cellulose (65.7 g), lactose monohydrate (198.8 g) and crospovidone (8 g). The mixture of these three excipients was heated in a granulator with flowing inlet air (55 ° C) to 27 ° C. Agomelatine (77.5 g), polymorph II and povidone (25.1 g) were dissolved in absolute ethanol in a beaker with vigorous stirring (15 min). After reaching a temperature in the granulator of 27 ° C, the spraying of the fluidizing mixture of excipients with an ethanolic solution of agomelatine and povidone K30 was started by means of a peristaltic pump and a nozzle connected to compressed air at a pressure of 250 kPa (2.5 bar). The spraying process took 60 minutes. The resulting granulate was then dried for 20 minutes with flowing inlet air (throughout the spraying and drying at 55 ° C) until the granulate temperature reached 34 ° C. The product temperature in the granulator ranged from 27 ° C to 31 ° C during the spraying period and from 31 ° C to 34 ° C during the drying time. The dried granulate was sieved through a 0.8 mm sieve. The moisture of the granulate measured as loss on drying at 105 ° C, 10 min was 1.4%. Additional excipients colloidal silicon dioxide (3.2 g) and crospovidone (11.4 g) were sieved to the granulate (331.9 g). The mixture was homogenized for 12 min. Then, a sieved stearic acid lubricant (5.6 g) was added to the mixture, and the mixture was homogenized for 3 minutes. Tablet moisture measured as loss on drying at 105 ° C, 10 min was 1.7%. The tablet material described above was used for the production of oblong-shaped cores weighing 129.2 mg (specification 122-134 mg), strength 99 N (specification min. 40 N), disintegration 3 min (specification max. 15 min), dimensions 9 x 4.5 mm (length x width). These cores were then coated with a pre-prepared coating suspension based on hydroxypropylmethylcellulose. A suspension was prepared by dissolving hydroxypropylmethylcellulose (61.2 g) in warm (80 ° C) water (300 g) with vigorous stirring (15 min), after dissolving polyethylene glycol (14.7 g) was added with vigorous stirring (5 min) to dissolution. Separately, titanium dioxide (7.8 g), talc (15.6 g) and yellow iron oxide (3 g) were suspended in water (100 g, room temperature). Then the two parts of the suspension were mixed and water (200 g, room temperature) was added. The cores were placed in a coating machine drum, heated by inlet air flow (60 ° C) to an outlet air temperature of 50 ° C, immediately after which the coating suspension was started by means of a peristaltic pump and a nozzle connected to compressed air at a pressure of 100-125 kPa. (1 - 1.25 bar). The inlet air temperature was maintained at 60 ° C throughout the spraying time (60 min) and between 45 ° C and 55 ° C during the drying time (10 min). Final

....................................

průměrná hmotnost potahovaných tablet byla 130,7 mg (specifikace 126-138 mg), pevnost 102 N (specifikace min. 40 N), rozpadavost 5 min (specifikace max. 30 min). V potahovaných tabletách byla detekována směs polymorfu I a polymorfu JR1.the average weight of the coated tablets was 130.7 mg (specification 126-138 mg), strength 102 N (specification min. 40 N), disintegration 5 min (specification max. 30 min). A mixture of polymorph I and polymorph JR1 was detected in the coated tablets.

Příklad 11Example 11

Příprava kompozice založené na polymorfhě čisté metastabilní formě agomelatinuPreparation of a composition based on the polymorphic pure metastable form of agomelatine

Agomelatin (192,8 g) polymorf I, monohydrát laktosy (494,5 g), mikrokrystalická celulosa (163,5 g), povidon K30 (62,5 g), koloidní oxid křemičitý (4 g) a crospovidon (20 g) byly prosítovány přes síto o velikosti ok 0,8 mm, míchány 10 min a poté knim byl přidán prosítovaný (přes 0,8 mm) stearan hořečnatý (5 g) a směs byla míchána 2 min. Homogenizovaná směs byla na kompaktoru granulována za tlaku 4,5 MPa (45 bar), granulát byl prosítován přes síto o velikosti ok 0,8 mm. Vlhkost granulátu měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 2,3 %. Ke granulátu (917,8 g) byly přidány prosítované (velikost ok 0,8 mm) suroviny koloidní oxid křemičitý (4,8 g) a crospovidon (31,4 g). Směs byla míchána 12 min. Poté byla přidány prosítované (velikost ok 0,8 mm) suroviny kyselina stearová (15,2 g) a stearan hořečnatý (6,3 g). Směs byla míchána 3 min. Vlhkost vzniklé tabletoviny měřená jako ztráta sušením při 105 °C, 10 min byla 2,3 %. Vzniklá tabletovina byla použita pro výrobu jader tvaru oblong o hmotnosti 134,8 mg (specifikace 124-136 mg), pevnosti 69 N (specifikace min. 40 N), rozpadavosti 5 min (specifikace max. 15 min), rozměrech 9 x 4,5 mm (délka x šířka). Tato jádra byla pak potažena předem připravenou potahovací suspenzí na bázi hydroxypropylmethylcelulosy. Suspenze byla připravena rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulosy (61,2 g) v teplé (80 °C) vodě (300 g) za intenzivního míchání (15 min), po rozpuštění byl přidán polyethylenglykol (14,7 g) za intenzivního míchání (5 min) do rozpuštění. Zvlášť byly rozsuspendovány oxid titaničitý (7,8 g), talek (15,6 g) a oxid železitý žlutý (3 g) ve vodě (100 g, laboratorní teplota). Pak byly obě části suspenze smíchány a přidána k nim voda (200 g, laboratorní teplota). Jádra byla vložena do bubnu potahovacího zařízení, ohřátá vstupním proudícím vzduchem (o teplotě 60 °C) na teplotu výstupního vzduchu 50 °C, hned poté byl zahájen postřik potahovací suspenzí za pomoci peristaltického čerpadla a trysky připojené k tlakovému vzduchu o tlaku 100-125 kPa (1 - 1,25 bar). Teplota vstupního vzduchu byla udržována po celou dobu postřiku (60 min) na 60 °C a po dobu sušení (10 min) v rozmezí 45 °C až 55 °C. Konečná průměrná hmotnost potahovaných tablet byla 137,4 mg (specifikace 128-140 mg), pevnost 97 N (specifikace min. 40 N), rozpadavost 9 min (specifikace max. 30 min), V potahovaných tabletách byl detekován polymorf I.Agomelatine (192.8 g) polymorph I, lactose monohydrate (494.5 g), microcrystalline cellulose (163.5 g), povidone K30 (62.5 g), colloidal silicon dioxide (4 g) and crospovidone (20 g) were sieved through a 0.8 mm sieve, stirred for 10 min and then sieved (over 0.8 mm) magnesium stearate (5 g) was added and the mixture was stirred for 2 min. The homogenized mixture was granulated on a compactor at a pressure of 4.5 MPa (45 bar), the granulate was sieved through a sieve with a mesh size of 0.8 mm. The moisture of the granulate measured as loss on drying at 105 ° C, 10 min was 2.3%. Colloidal silica (4.8 g) and crospovidone (31.4 g) were sieved (mesh size 0.8 mm) to the granulate (917.8 g). The mixture was stirred for 12 min. Then sieved (mesh size 0.8 mm) stearic acid (15.2 g) and magnesium stearate (6.3 g) were added. The mixture was stirred for 3 min. The moisture of the resulting tablet, measured as loss on drying at 105 ° C, 10 min, was 2.3%. The resulting tablet was used for the production of oblong cores weighing 134.8 mg (specification 124-136 mg), strength 69 N (specification min. 40 N), disintegration 5 min (specification max. 15 min), dimensions 9 x 4, 5 mm (length x width). These cores were then coated with a pre-prepared coating suspension based on hydroxypropylmethylcellulose. A suspension was prepared by dissolving hydroxypropylmethylcellulose (61.2 g) in warm (80 ° C) water (300 g) with vigorous stirring (15 min), after dissolving polyethylene glycol (14.7 g) was added with vigorous stirring (5 min) to dissolution. Separately, titanium dioxide (7.8 g), talc (15.6 g) and yellow iron oxide (3 g) were suspended in water (100 g, room temperature). Then the two parts of the suspension were mixed and water (200 g, room temperature) was added. The cores were placed in a coating machine drum, heated by inlet air flow (60 ° C) to an outlet air temperature of 50 ° C, immediately after which the coating suspension was started by means of a peristaltic pump and a nozzle connected to compressed air at a pressure of 100-125 kPa. (1 - 1.25 bar). The inlet air temperature was maintained at 60 ° C throughout the spraying time (60 min) and between 45 ° C and 55 ° C during the drying time (10 min). The final average weight of the coated tablets was 137.4 mg (specification 128-140 mg), strength 97 N (specification min. 40 N), disintegration 9 min (specification max. 30 min), polymorph I was detected in the coated tablets.

Claims

Patent claims

A polymorphically stable pharmaceutical composition of agomelatine according to formula I o

(I) characterized in that it contains agomelatine in a metastable crystalline form or contains a mixture of metastable crystalline forms of agomelatine.

Composition according to Claim 1, characterized in that agomelatine is in crystalline form I characterized by X-ray powder record reflections at positions 11.92; 17.59; 18.41; 19.59; 19.82; 20.61; 21.86; 23.11 and 25.49 ± 0.2 ° 20.

Composition according to Claim 1, characterized in that agomelatine is in crystalline form JR1 characterized by X-ray powder record reflections at positions 10.71; 13.49;

16.31; 17.45; 18.00; 19.53; 20.27; 23.52; 25.09; 26.28; 29.74; 30.61 and 34.60 ± 0.2 ° 2Θ.

Composition according to Claim 1, characterized in that agomelatine is in crystalline form I as defined in claim 2 and crystalline form JR1 as defined in claim 3.

5. A crystal form of JR1 agomelatine having characteristic peaks in an X-ray powder diffractogram of 10.7; 16.3; 18.0; 19.5; 23.5; 25.1 and 26.3 ± 0.2 ° 20.

Process for the preparation of a composition as defined in any of claims 1-4, characterized in that agomelatine obtained in polymorphic metastable crystalline form or as a polymorphic mixture of metastable crystalline forms is mixed with at least one solid excipient or that agomelatine obtained in polymorphically metastable crystalline form or as polymorphically a mixture of metastable crystal forms is prepared in the presence of at least one solid excipient.

Process for the preparation of agomelatine in crystalline form I as defined in claim 2, characterized in that agomelatine is dissolved at a temperature of at least 60 ° C in an organic solvent selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons with six to ten carbons and mixtures thereof to a saturated solution. and the prepared hot saturated solution cools without stirring.

Process for the preparation of agomelatine in metastable crystalline form I as defined in claim 2, characterized in that agomelatine is dissolved in a first solvent selected from the group consisting of C6-C10 aromatic hydrocarbons and mixtures thereof; C3-C10 aliphatic or cyclic esters; C3-C9 aliphatic, alicyclic and aliphatic aromatic ketones; C1-C5 aliphatic alcohols; cyclic C3-C6 ethers and acetals; aliphatic and cycloaliphatic C3-C10 ether alcohols and their methyl or ethyl ethers and acetates; polyethylene glycol having a relative molecular weight of up to 6000;

13 .:.. .:. · .. ·.:. .:. .:.

A C2-C7 halogen derivative having one to three halogen atoms; C2-C7 nitriles; C1-C6 nitro compounds; C3-C7 five or six membered heterocycles with one or two heteroatoms, of which at least one is nitrogen and the other heteroatom may be nitrogen, oxygen or sulfur and C1-C5 aliphatic and cyclic acid amides, sulfoxides and sulfones and the prepared solution is mixed with a second solvent selected from the group consisting of water, C3-C25 liquid aliphatic and alicyclic hydrocarbons and mixtures thereof, and C4-C10 aliphatic ethers having one oxygen atom.

Process according to Claim 8, characterized in that the first and second solvents are miscible with one another in any ratio.

10. The method of claim 9, wherein the second solvent is water.

The process of claim 9, wherein the second solvent is selected from the group consisting of C3-C25 liquid aliphatic and alicyclic hydrocarbons and mixtures thereof and C4-C10 aliphatic ethers having one oxygen atom.

Process according to one of Claims 8 to 11, characterized in that a solution of agomelatine in a first solvent having a temperature above 60 ° C is added to the second solvent in such a way that the temperature of the crystallization mixture thus formed does not exceed 25 ° C during crystallization.

Process according to Claim 12, characterized in that the temperature of the crystallization mixture does not exceed 5 ° C during the crystallization.

A process according to claim 13, characterized in that the second solvent is in the form of a heterogeneous mixture containing precipitating crystals in equilibrium with the liquid phase.

Use of a process according to any one of claims 7-14 for the purification of agomelatine.

The method of claim 6, comprising preparing agomelatine by the method of any one of claims 7-14.

17. The method of claim 6, wherein agomelatine is dissolved together with the soluble polymeric excipient in an organic solvent and the prepared solution is sprayed onto at least one solid excipient insoluble in said solvent.

The method of claim 17, wherein the soluble polymeric excipient is povidone.

Process according to one of Claims 17 to 18, characterized in that the organic solvent is ethanol.

Process according to one of Claims 17 to 19, characterized in that the agomelatine solution is injected in a fluid granulation process.

Process according to one of Claims 6, 16-20, characterized in that direct compression tableting is used in the preparation of the composition.

14 ..................

Process according to one of Claims 6, 16-20, characterized in that compaction is used in the preparation of the composition.