CZ200990A3

CZ200990A3 - Process for preparing (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole

Info

Publication number: CZ200990A3
Application number: CZ20090090A
Authority: CZ
Inventors: Štepánková@Hana; Zezula@Josef; Hájícek@Josef; Král@Vladimír
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2009-02-16
Filing date: 2009-02-16
Publication date: 2010-08-25
Also published as: WO2010091652A1

Abstract

Rešení se týká nového zpusobu výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce II, kde symbol M má specifický význam, pricemž sulfid obecného vzorce III se oxiduje hydroperoxidy na katalyzátoru tvoreném chirálním kovovým komplexem obsahujícím ligandy tvorené chirálními funkcními deriváty kyseliny mlécné.The present invention relates to a new process for the preparation of (S) -5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole of formula I and its salts of formula II, wherein M is of particular interest, wherein the sulfide of formula III is oxidized with hydroperoxides on a chiral metal complex catalyst containing ligands formed by chiral functional lactic acid derivatives.

Description

Způsob výroby (5)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]1/f-benzimidazoluProcess for the preparation of (S) -5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole

Oblast technikyField of technology

Vynález se týká nového způsobu výroby (5)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridinyl)methyl]sulfmyl]-lH-benzimidazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce Π.The present invention relates to a novel process for the preparation of (S) -5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole of formula I and its salts of formula Π.

Dosavadní stav technikyState of the art

Racemický 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lí/benzimidazol, známý pod názvem omeprazol, je popsán v EP 0 005 129 jako inhibitor sekrece žaludečních kyselin používaný k léčbě vředových onemocnění. Jeho (Xj-cnantiomcr, (X)-5methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]-lJ/-benzimidazol vzorce I, známý pod INN názvem esomeprazol nebo (S)-omeprazol, je účinnější a tudíž bezpečnější, neboť umožňuje nižší dávkování. Hledání nových, efektivních cest kjeho výrobě je tudíž významnou výzvou farmaceutické chemie.Racemic 5-Methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole, known as omeprazole, is described in EP 0 005 129 as an inhibitor of gastric acid secretion. used to treat peptic ulcer disease. Its (X) -enantiomer, (X) -5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole of formula I, known as INN as esomeprazole or ( S) -omeprazole is more effective and therefore safer because it allows for lower dosing, and finding new, efficient ways to produce it is therefore a major challenge in pharmaceutical chemistry.

Známé způsoby výroby esomeprazolu je možné rozdělit na způsoby výroby, které využívají enantiosektivní oxidace sulfidu vzorce ,111 přímo na esomeprazol a na způsoby výroby, které dělí racemický omeprazol optickým štěpením či chromatografiíKnown processes for the preparation of esomeprazole can be divided into processes which use the enantiosective oxidation of the sulfide of formula 111 directly to esomeprazole and into processes which separate racemic omeprazole by optical resolution or chromatography.

Na Kaganově metodě asymetrické syntézy sulfoxidů (viz např. Tetrahedron 1987, 43, 5135; Synlett 1990, 643) je založen postup výroby opticky aktivních sulfoxidů podle EP0773940 (AstraZeneca). V něm je v případě omeprazolu prochirální 2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxypyridin2-y])methyl]thio]-5-methoxy-lH-benzimidazol oxidován peroxidy v přítomnosti chirálního komplexu utvořeného z alkoxidu titaničitého a diethyl esteru kyseliny (-)- nebo (+)-vinné v přítomnosti base, jako je diisopropylethylamin, jejíž přítomnost výrazně zvyšuje optickou čistotu získaného omeprazolu (např. 87 % proti 23 % bez base). Optimalizace postupu je popsána např. v Tetrahedron Asym. 2000, 11, 3819 a Chem. Commun. 2007, 2187. Postup má nevýhodu v tom, že ve výrobě esomeprazolu je nutno použít drahého (-)-D-tartrátu.The process for the production of optically active sulfoxides according to EP0773940 (AstraZeneca) is based on Kagan's method of asymmetric synthesis of sulfoxides (see, for example, Tetrahedron 1987, 43, 5135; Synlett 1990, 643). In the case of omeprazole, prochiral 2 - [[(3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-yl)) methyl] thio] -5-methoxy-1H-benzimidazole is oxidized by peroxides in the presence of a chiral complex formed of titanium tetraalkoxide and diethyl ester. (-) - or (+) - tartaric acid in the presence of a base such as diisopropylethylamine, the presence of which significantly increases the optical purity of the omeprazole obtained (e.g. 87% vs. 23% without base). Process optimization is described, for example, in Tetrahedron Asym. 2000, 11, 3819 and Chem. Commun. 2007, 2187. The process has the disadvantage that expensive (-) - D-tartrate must be used in the production of esomeprazole.

Dokument WO 2008/018091 (Jubilant Organosyn Ltd.) popisuje výrobu esomeprazolu variantou postupu z 2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]thio]-5-methoxy-lH benzimidazolu, která zahrnuje generaci komplexu v přítomnosti Ti(Oi-Pr)₄ a (5,S)-diethyltartrátu a následnou oxidaci kumenhydroperoxidem bez přítomnosti base, přičemž je dosahována vysoká optická čistota až 99,9 %. Nevýhodaje stejná jako ve výše popsaném postupu.WO 2008/018091 (Jubilant Organosyn Ltd.) describes the production of esomeprazole by a process variant from 2 - [[(3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-yl) methyl] thio] -5-methoxy-1H-benzimidazole, which comprises generation of the complex in the presence of Ti (Oi-Pr) ₄ and (5, S) -diethyl tartrate and subsequent oxidation with cumene hydroperoxide in the absence of base, whereby a high optical purity of up to 99.9% is achieved. Disadvantages the same as in the procedure described above.

Na téže asymetrické oxidaci sulfidů je založen postup z dokumentu WO 2005/080374 (EP 1 718 636, AstraZeneca), v němž je oxidován sulfid nesoucí na pyridinovém jádře odstupující skupinu, která je potom vyměněna za methoxyl, např. 2-[[(4-chlor-3,5dimethylpyridin-2-yl)methyl]thio]-5-methoxy-lH-benzimidazol, který poskytl oxidací kumenhydroperoxidem v přítomnosti Ti(Oí-Pr)₄, (5,5)-diethyl-tartrátu a diisopropylethylaminu 2-[[(4-chlor-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-5-methoxy-lH-benzimidazol.The process of WO 2005/080374 (EP 1 718 636, AstraZeneca) is based on the same asymmetric oxidation of sulfides, in which sulfide bearing a leaving group on the pyridine nucleus is oxidized, which is then exchanged for methoxyl, e.g. 2 - [[(4 -chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methyl] thio] -5-methoxy-1H-benzimidazole, which gave oxidation with cumene hydroperoxide in the presence of Ti (O-Pr) ₄ , (5,5) -diethyl tartrate and diisopropylethylamine 2 - [[(4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methyl] sulfinyl] -5-methoxy-1H-benzimidazole.

Podle patentového dokumentu CN 1 995 037 je prochirální sulfid oxidován na esomeprazol v přítomnosti vanadium alkoxidů a chirálních derivátů kyseliny vinné, jako jsou estery a amidy. Postup je nárokován rovněž pro (5)-lansoprazol, (ój-pantoprazoi, (5)-rabeprazol a (Sýtenatoprazol a jejich soli.According to CN 1 995 037, the prochiral sulfide is oxidized to esomeprazole in the presence of vanadium alkoxides and chiral tartaric acid derivatives, such as esters and amides. The process is also claimed for (S) -lansoprazole, (ω-pantoprazole, (S) -rabeprazole and (Sytenatoprazole and their salts).

Patent CN 101012141 chrání metodu přípravy chirálních sulfoxidů, která spočívá v oxidaci odpovídajících sulfidů peroxidy v přítomnosti titaničitých nebo zirkoničitých tetraalkoxidů a chirálních β-aminoalkoholů, jako jsou (S)-fenylglycinol, (<S)-valinol, (5)-prolinol aj. Postup je nárokován pro syntézu (5)-omeprazolu, (5)-lansoprazolu, (5)-pantoprazolu, (5)rabeprazolu a (5)-tenatoprazolu.CN 101012141 protects a method for the preparation of chiral sulfoxides which consists in the oxidation of the corresponding sulphides by peroxides in the presence of titanium or zirconium tetraalkoxides and chiral β-amino alcohols, such as (S) -phenylglycinol, (<S) -valinol, (5) -prolinol and the like. The process is claimed for the synthesis of (5) -omeprazole, (5) -lansoprazole, (5) -pantoprazole, (5) rabeprazole and (5) -tenatoprazole.

V patentu CN 1810803 (Shanghai Institute of Organic Chemistry) je popsán postup výroby esomeprazolu enantioselektivní oxidací 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2ylmethylthio)-lH-benzimidazolu peroxidem v přítomnosti chirálního ligandu (7ř,7?)/(S,5)-l,2diaryl-ethylenglykolu, tetraalkoxidů titaničitého v molámím poměru 1 :(0.5-3):(0.02-0.4):(0.01 0.2). Postup nevyžaduje přítomnost base během oxidace, a použití poměrně drahého kumenhydroperoxidu; ee 92-99 %. (ee = enantiomemí přebytek , který je definován jako obsah (5)-isomeru minus (A)-isomeru, přesněji [S]-[R] děleno ([S]+[R]). 100%), tj. 98% ee znamená poměr enantiomerů 99:1.)CN 1810803 (Shanghai Institute of Organic Chemistry) describes a process for the preparation of esomeprazole by enantioselective oxidation of 5-methoxy-2- (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-ylmethylthio) -1H-benzimidazole with peroxide in the presence of a chiral ligand (7, 7, 7). ?) / (S, 5) -1,2-diarylethylene glycol, titanium tetraalkoxides in a molar ratio of 1: (0.5-3) :( 0.02-0.4) :( 0.01 0.2). The process does not require the presence of a base during oxidation, and the use of relatively expensive cumene hydroperoxide; ee 92-99%. (ee = enantiomeric excess, which is defined as the content of the (S) -isomer minus the (A) -isomer, more precisely [S] - [R] divided by ([S] + [R]). 100%), ie 98% ee means enantiomeric ratio 99: 1.)

Obdobný postup je popsán v dokumentu WO 2007079784 (ekviv. EP 1 966 188; Ratiopharm). Oxidaci předchází tvorba komplexu z (ÁJÍ)- nebo (5,ó)-l,2-bisarylethan-l,2-diolů a tetraalkoxidů titaničitého. Oxidace se provádí peroxidy; z 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pjTÍdiny))methyl]thio]-lH-benzimidazolu se vyrobí S-oxídací tercbutylhydroperoxidem v přítomnosti komplexu generovaného z Ti(O/-Pr)₄ a (R,R)-l,2-bis(2bromfenyl)-l,2-ethandiolu (5)-omeprazol v až 94% výtěžku a s >99% ee.A similar procedure is described in WO 2007079784 (equiv. EP 1 966 188; Ratiopharm). Oxidation is preceded by the formation of a complex of (AJ) - or (5,6) -1,2-bisarylethane-1,2-diols and titanium tetraalkoxides. Oxidation is performed with peroxides; from 5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-piperidinyl) methyl] thio] -1H-benzimidazole, S-oxidation with tert-butyl hydroperoxide is prepared in the presence of a complex generated from Ti (O / -Pr) ₄ and (R, R) -1,2-bis (2-bromophenyl) -1,2-ethanediol (S) -omeprazole in up to 94% yield and> 99% ee.

Dokument WO 2004/087702 (ekviv. EP 1 608 649, Sidem Pharma) popisuje postup výroby esomeprazolu (a tenatoprazolu) oxidací sulfidů peroxidy (peroxid vodíku, kumen- nebo terc-butyl-hydroperoxid) v přítomnosti komplexů, které se tvoří ze solí vanadu nebo wolframu a chirálních ligandů, vznikajících kondenzací aminoalkoholů, aminoetherů, aminokyselin nebo jejich esterů, se substituovanými saíicylaldehydy. Nevýhodou je nemožnost opakovaného použití chirálního katalyzátoru a rovněž fakt, že mnohé chirální ligandy jsou dražší, a samy o sobě obtížně regenerovatelné, např, aminoether (DHQD)2-PYR, který je nutno nejprve vyrábět z cinchonových alkaloidů, (S)-(-)-Omeprazol se takto získá v 72% výtěžku s iniciálním 90% ee.WO 2004/087702 (eq. EP 1 608 649, Sidem Pharma) describes a process for the preparation of esomeprazole (and tenatoprazole) by oxidation of sulphides with peroxides (hydrogen peroxide, cumene or tert-butyl hydroperoxide) in the presence of complexes formed from vanadium salts. or tungsten and chiral ligands formed by the condensation of amino alcohols, amino ethers, amino acids or their esters with substituted sicylaldehydes. The disadvantage is the impossibility of reusing the chiral catalyst as well as the fact that many chiral ligands are more expensive and difficult to regenerate in themselves, e.g. aminoether (DHQD) 2-PYR, which must first be produced from cinchon alkaloids, (S) - (- ) - Omeprazole is thus obtained in 72% yield with an initial 90% ee.

Dokument WO 2006/094904 (ekviv. EP 1 858 881, Esteve Quimica) popisuje optické štěpení omeprazolu pomocí tvorby inkluzních komplexů s (5)-(-)- nebo (Λ)-(+)-[1 ,l'-binaftalen]2,2'-diolem v přítomnosti aminu, z nichž se potom esomeprazol uvolní pomocí hydroxidu alkalického kovu. Takto se získá 1:1 inkluzní komplex (5)-omeprazolu a (5)-binaftolu v přítomnosti triethylaminu v 38% (76% teoretického množství) výtěžku.WO 2006/094904 (eq. EP 1 858 881, Esteve Quimica) describes the optical resolution of omeprazole by the formation of inclusion complexes with (5) - (-) - or (Λ) - (+) - [1,1'-binaphthalene] 2,2'-diol in the presence of an amine, from which esomeprazole is then liberated with an alkali metal hydroxide. The 1: 1 inclusion complex of (S) -omeprazole and (S) -binaphthol in the presence of triethylamine is thus obtained in 38% (76% of theory) yield.

Obdobný způsob je popsán v dokumentu WO 2007/013743 (EP 1 919 897, Hanmi). Esomeprazol a jeho soli s optickou čistotou >98 % může být vyroben pomocí tvorby krystalického inkluzního komplexu s (5)-(-)-binolem v přítomnosti base a jeho rekrystalizací; z komplexu s ee 99.4 % se vyrobí esomeprazol s tímtéž ee 99.4 %. (5)-(-)-Binol se může regenerovat.A similar method is described in WO 2007/013743 (EP 1 919 897, Hanmi). Esomeprazole and its salts with an optical purity of> 98% can be prepared by forming a crystalline inclusion complex with (S) - (-) - binol in the presence of a base and recrystallizing it; from the complex with ee 99.4%, esomeprazole is produced with the same ee 99.4%. (5) - (-) - Binol can be regenerated.

Tento postup dělení enantiomerů racemického omeprazolu je popsán rovněž v dokumentu WO 2008/004245 (Lupin Ltd.). Využívá tvorby krystalických inkluzních komplexů s molámím přebytkem (5)- nebo (7?)-binolu. Inkluzní komplex s optickou čistotou >99,5 % je potom přímo konvertován v soli esomeprazolu (nebo CR)-omcprazolu) působením hydroxidů, případně následnou transmetalací. Společnou nevýhodou těchto štěpících postupů je nutnost disponovat velkým množstvím drahého opticky čistého binolu a rovněž tak neekonomické využití výchozího racemátu.This process for the resolution of racemic omeprazole enantiomers is also described in WO 2008/004245 (Lupine Ltd.). It uses the formation of crystalline inclusion complexes with a molar excess of (5) - or (7?) - binol. The inclusion complex with an optical purity of> 99.5% is then directly converted into the esomeprazole (or CR) -omcprazole salt) by the action of hydroxides, followed by transmetalation. A common disadvantage of these resolution procedures is the need to have a large amount of expensive optically pure binol as well as the uneconomical use of the starting racemate.

Na tvorbě inkluzních komplexů je založen i proces z dokumentu WO 2007/074099 (Union Quimico Farmaceutica). (5)-Omeprazol, popřípadě jeho soli, se vyrábí z racemátu omeprazolu přes pevný komplex s (5)-1,l,2-trifenyl-l,2-ethandiolem. Nevýhody jsou stejné jako v postupech štěpení shora uvedených.The process from WO 2007/074099 (Union Quimico Farmaceutica) is also based on the formation of inclusion complexes. (5) -Omeprazole or its salts are prepared from the racemate of omeprazole via a solid complex with (S) -1,1,2-triphenyl-1,2-ethanediol. The disadvantages are the same as in the cleavage procedures mentioned above.

Dokument WO 2008/092939 (ekviv. EP 2007-19823, Krká) je založen na optickém štěpení omeprazolu pomocí tvorby pevných solí s opticky aktivními aminy. Nevýhoda procesu spočívá v tom, že mnohé z nárokovaných aminů jsou drahé přírodní alkaloidy, a rovněž v tom, že více než 50 % původního racemátu tvoří odpad.WO 2008/092939 (eq. EP 2007-19823, Krká) is based on the optical resolution of omeprazole by the formation of solid salts with optically active amines. The disadvantage of the process is that many of the claimed amines are expensive natural alkaloids, and also that more than 50% of the original racemate is waste.

V literatuře (Org. Proc. Res. Dev. 2006, 10, 33) je popsán koncepčně odlišný postup štěpení racemického omeprazolu. Sodná sůl omeprazolu je převedena do roztoku pomocí (5,5)-diethyl-tartrátu (1 molekviv.), Ti(OLPr)₄ (0,5 ekviv) a přebytku Et₃N. Přidáním přebytku (+)-mandlové kyseliny dojde k vyloučení pevného komplexu esomeprazolu smandelátem sodným, z nějž se uvolní esomeprazol s vysokou optickou čistotou působením slabé base. Nevýhodou tohoto postupuje fakt, že více než 50 % původního racemátu tvoří odpad.The literature (Org. Proc. Res. Dev. 2006, 10, 33) describes a conceptually different process for the cleavage of racemic omeprazole. Omeprazole sodium is dissolved in (5,5) -diethyl tartrate (1 molq), Ti (OLPr) ₄ (0.5 equiv) and an excess of Et ₃ N. Addition of excess (+) - mandelic acid gives precipitation of the solid esomeprazole complex with sodium chelate, from which esomeprazole is released in high optical purity by the action of a weak base. The disadvantage of this is that more than 50% of the original racemate is waste.

V patentu WO 2003/051867 (ekviv. EP 1 458 709, AstraZeneca) je popsáno dělení enantiomerů omeprazolu chromatograficky na Kromasil-CHI-DMB (simulated moving-bed technika). Nevýhoda postupu spočívá ve vysokých nárocích na výrobní zařízení.WO 2003/051867 (eq. EP 1 458 709, AstraZeneca) describes the resolution of omeprazole enantiomers chromatographically on Kromasil-CHI-DMB (simulated moving-bed technique). The disadvantage of the process lies in the high demands on the production equipment.

Podstata vynálezuThe essence of the invention

Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby esomeprazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce II,The present invention provides a novel efficient process for the preparation of esomeprazole of formula I and its salts of formula II,

v němž M značí atom kovu z 1. nebo 2. skupiny periodické tabulky, který spočívá v oxidaci sulfidu vzorce IIIwherein M represents a metal atom of Group 1 or 2 of the Periodic Table, which consists in the oxidation of a sulfide of formula III

H lil hydroperoxidy na chirálních kovových komplexech, které obsahují ligandy tvořené chirálními funkčními deriváty kyseliny mléčné,H lil hydroperoxides on chiral metal complexes which contain ligands formed by chiral functional lactic acid derivatives,

Ve výhodném provedení jsou chirální komplexy generovány in situ reakcí kovových tetraalkoxidů obecného vzorce V,In a preferred embodiment, the chiral complexes are generated in situ by the reaction of metal tetraalkoxides of formula V,

Z(OR⁴)₄ Z (OR ⁴ ) ₄

V jako je w-butoxid titaničitý, isopropoxid titáni čitý nebo «-propoxid zirkoničitý s chirálními deriváty kyseliny (5)-mléčné, jako jsou estery obecného vzorce IVa a amidy obecného vzorce IVb, x^COOR¹ x^CONR²R³ V such as titanium n-butoxide, pure titanium isopropoxide or zirconium n-propoxide with chiral (5) -lactic acids, such as esters of general formula IVa and amides of general formula IVb, x ^ COOR ¹ x ^ CONR ² R ³

OHOHOHOH

IVaIVb výhodně s (S)-methyl-laktátem vzorce IVc, nebo (Sj-ethyl-laktátem vzorce IVd.IVaIVb preferably with (S) -methyl-lactate of formula IVc, or (Sj-ethyl-lactate of formula IVd.

'γΟΟΟΜθ \^COOEt'γΟΟΟΜθ \ ^ COOEt

OHOHOHOH

IVcIVdIVcIVd

Obdobným způsobem je možno podle vynálezu vyrobit (Á)-omeprazol(A) -omeprazole can be prepared according to the invention in a similar manner

či jeho soli s použitím příslušných (Á)-isomerů funkčních derivátů kyseliny mléčné.or its salts using the corresponding (A) -isomers of the functional lactic acid derivatives.

Podstatnou výhodou vynálezu je využití levného chirálního ligandu , který pro tyto účely nebyl dosud použit.A significant advantage of the invention is the use of a cheap chiral ligand which has not been used for this purpose.

Detailní popis vynálezuDetailed description of the invention

Zjistili jsme, že opticky čisté nebo opticky obohacené soli esomeprazolu obecného vzorce II,We have found that optically pure or optically enriched salts of esomeprazole of formula II

v němž M značí atom kovu z 1. a 2, skupiny periodické tabulky, jako je alkalický kov, např. sodík nebo draslík, nebo kov alkalických zemin, jako např. hořčík nebo vápník, je možno efektivně vyrábět tak, že se sulfid vzorce III, „Moř lil ^N oxiduje na chirálním kovovém komplexu, v němž úlohu chirálního ligandu hrají funkční deriváty kyseliny mléčné pomocí hydroperoxidů.in which M represents a metal atom of Groups 1 and 2, such as an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkaline earth metal such as magnesium or calcium, can be efficiently produced by reacting a sulfide of formula III Sea lil ^N oxidizes on a chiral metal complex in which the function of the chiral ligand is played by functional lactic acid derivatives using hydroperoxides.

Reakci lze provádět za přítomnosti inertního rozpouštědla, avšak i bez rozpouštědla. Využití báze, především terciárních aminů však může vést k dalšímu zlepšení optické čistoty.The reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, but also without a solvent. However, the use of bases, especially tertiary amines, can lead to further improvements in optical purity.

V jednom z aspektů vynálezu se chirální kovový komplex nového typu generuje in situ reakcí chirálních derivátů mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (5) obecného vzorce IV,In one aspect of the invention, a chiral metal complex of the new type is generated in situ by the reaction of chiral lactic acid derivatives with the absolute configuration (5) of general formula IV,

X^COX OH IV v němž X značí skupinu alkoxylovou OR¹ nebo skupinu amidovou NR²R³, kdeX 2 COX OH IV wherein X represents an alkoxy group OR ¹ or an amide group NR ² R ³ , wherein

R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl,R ¹ denotes an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, branched or unbranched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl or hexyl,

R² i R³ značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, a-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo R² a R³ dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1-pyrrolidinyl, 1 -piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl s kovovými tetraalkoxidy obecného vzorce V,R ² and R ³ denote the same or different groups comprising a branched or unbranched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl or hexyl, or hydrogen, or an arylalkyl group having 7 to 9 carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, α-methylbenzyl, or 2-phenylethyl, or an aryl group substituted or unsubstituted by heterosubstituents, such as phenyl, 4-chlorophenyl, 2-methoxyphenyl or 1-naphthyl or 2-naphthyl, or R ² and R ³ together denote a ring of 5 to 6 atoms, which may or may not contain an additional heteroatom, and which may or may not bear a chiral substituent, such as 1-pyrrolidinyl, piperidinyl, 4-morpholinyl, or 1- (2-methoxymethyl) pyrrolidinyl with metal tetraalkoxides of formula V,

Z(OR⁴)₄v v němž Z značí čtyřvazný kov, jako je titan nebo zirkonium, a R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.Z (OR ⁴ ) ₄ in which Z represents a tetravalent metal such as titanium or zirconium, and R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

Tento aspekt vynálezu je založen na netriviálním zjištění, že chirální kovové komplexy nového typu, které účinně a s vysokou enantioselektivitou katalysují oxidaci sulfidů na sulfoxidy, je možno generovat in situ reakcí tetraalkoxidů obecného vzorce V s monoalkoholy typu chirálních derivátů mléčné kyseliny obecného vzorce IV. Přitom se jako těchto derivátů může použít jak esterů obecného vzorce IVa, tak i amidů obecného vzorce IVb,This aspect of the invention is based on the non-trivial finding that new type chiral metal complexes which efficiently and with high enantioselectivity catalyze the oxidation of sulfides to sulfoxides can be generated in situ by reacting tetraalkoxides of formula V with monoalcohols of chiral lactic acid derivatives of formula IV. Both esters of the formula IVa and amides of the formula IVb can be used as these derivatives,

X^COOR¹ x^CONR²R³ X ^ COOR ¹ x ^ CONR ² R ³

OH OHOH OH

IVa IVb v nichž R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, aIVa IVb in which R ¹ represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, branched or unbranched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl or hexyl, and

R² i R³ značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkyíovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, α-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo R² a R³ dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl.R ² and R ³ denote the same or different groups comprising a branched or unbranched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl or hexyl, or hydrogen, or an arylalkyl group having 7 to 9 carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, α-methylbenzyl, or 2-phenylethyl, or an aryl group substituted or unsubstituted by heterosubstituents, such as phenyl, 4-chlorophenyl, 2-methoxyphenyl or 1-naphthyl or 2-naphthyl, or R ² and R ³ together denote a ring of 5 to 6 atoms, which may or may not contain an additional heteroatom, and which may or may not bear a chiral substituent, such as 1-pyrrolidinyl, 1- piperidinyl, 4-morpholinyl, or 1- (2-methoxymethyl) pyrrolidinyl.

Z praktického hlediska je výhodné použití esterů kyseliny mléčné obecného vzorce IVa, \^COOR¹OH IVa v němž R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, přičemž zvláště výhodné je použití methylesteru kyseliny (Sj-mléčné vzorce IVc, x^COOMe OH IVc a ethylesteru kyseliny (5)-mléčné vzorce IVd.From a practical point of view, the use of lactic acid esters ^of the general formula IVa is preferred, in which R1 represents an alkyl group having ¹ to 8 carbon atoms, branched or unbranched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl or hexyl, with the use of methyl methyl ester (Sj-lactic formula IVc, xj COOMe OH IVc and ethyl acid ester (5) -lactic acid IVd being particularly preferred.

XyCOOEt OH IVdXyCOOEt OH IVd

Při tvorbě chirálního kovového komplexu nového typu in situ reakcí tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR⁴)4, ve kterém Z i R⁴ znamenají totéž co nahoře, s chirálními deriváty kyseliny mléčné s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce IV, v němž X, OR i NR R mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce IV používá v molámím poměru ke sloučenině vzorce V v poměru 1 : 1 až 5: 1, s výhodou však v přebytku 1,5 : 1 až 4 : 1, zvláště výhodně 2,0 -4,0: 1.In the formation of a chiral metal complex of a new type in situ by reacting a tetraalkoxide of formula V, Z (OR ⁴ ) 4, in which Z and R ⁴ are the same as above, with chiral lactic acid derivatives of absolute configuration (S) of formula IV, in which X, OR and NR R are as defined above, the compound of the formula IV is used in a molar ratio to the compound of the formula V in a ratio of 1: 1 to 5: 1, but preferably in an excess of 1.5: 1 to 4: 1, in particular preferably 2.0 -4.0: 1.

Jako kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR⁴)4, se použije např. isopropoxidu titaničitého, n-butoxidu titaničitého nebo n-propoxidu zirkoničitého v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu, s výhodou n-butoxidu titaničitého nebo isopropoxidu titaničitého v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu, s výhodou 0,15 až 0,8 ekvivalentu._Přitom se chirální kovový komplex nového typu generuje v přítomnosti nebo nepřítomnosti sulfidu vzorce III in sítu reakcí sloučeniny vzorce V s ligandem vzorce IV bez přítomnosti organického rozpouštědla nebo se generuje v inertním organickém rozpouštědle, jako je např. toluen, ethyl-acetát, chloroform nebo dichlormethan. Komplexy se tvoří v širokém rozmezí teplot 20 °C až 100 °C, výhodně v rozmezí teplot 35 °C až 75 °C.As the metal tetraalkoxide of the general formula V, Z (OR ⁴ ) 4, for example, titanium isopropoxide, titanium n-butoxide or zirconium n-propoxide are used in an amount of 0.1 to 1.0 equivalents, preferably titanium n-butoxide or titanium isopropoxide. in an amount of 0.1 to 1.0 equivalents, preferably 0.15 to 0.8 equivalents. solvent or is generated in an inert organic solvent such as toluene, ethyl acetate, chloroform or dichloromethane. The complexes are formed in a wide temperature range of 20 ° C to 100 ° C, preferably in the temperature range of 35 ° C to 75 ° C.

Podle výhodné formy provedení se chirální kovový komplex nového typu tvoří reakcí 0,15-0,8 molekvivalentu M-butoxidu titaničitého nebo isopropoxidu titaničitého a 2,0 až 4,0 násobku esterů kyseliny mléčné obecného vzorce IVa,According to a preferred embodiment, the chiral metal complex of the new type is formed by the reaction of 0.15-0.8 molar equivalents of titanium M-butoxide or titanium isopropoxide and 2.0 to 4.0 times the lactic acid esters of the general formula IVa,

COOR¹ COOR ¹

OHOH

IVa v němž R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl,přičemž zvláště výhodné je použití methylesteru kyseliny (ó)-mléčné vzorce IVc,IVa in which R1 represents an alkyl group having ¹ to 8 carbon atoms, branched or unbranched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl or hexyl, with the use of the acid methyl ester being particularly preferred ( 6) milk formula IVc,

ΌΟ MeΌΟ Me

OHOH

IVc nebo ethylesteru kyseliny (S)-mléčné vzorce IVd,IVc or (S) -lactic acid ethyl ester of formula IVd,

OOEtOOEt

OHOH

IVd v rozmezí teplot 35 až 75 °C .IVd in the temperature range 35 to 75 ° C.

V tomto způsobuje možno použít rovněž opticky aktivní mléčnou kyselinu. Postup je však velmi nevýhodný, neboť s ní je dosahovaná enantioselektivita podstatně horší, a navíc i chemické výtěžky a čistota jsou nižší z důvodu citlivosti jak výchozího sulfidu vzorce III, tak i produktu reakce ke kyselým činidlům.Optically active lactic acid can also be used in this process. However, the process is very disadvantageous because the enantioselectivity achieved is considerably worse, and in addition the chemical yields and purity are lower due to the sensitivity of both the starting sulfide of formula III and the reaction product to acidic reagents.

Oxidace se provádí pomoci hydroperoxidů, prakticky kumenhydroperoxidu nebo tercbutylhydroperoxidu, v rozmezí teplot -20 °C až +40 °C, výhodně v rozmezí teplot 0 °C až +25 °C.The oxidation is carried out with the aid of hydroperoxides, practically cumene hydroperoxide or tert-butyl hydroperoxide, in the temperature range -20 ° C to + 40 ° C, preferably in the temperature range 0 ° C to + 25 ° C.

Během zpracování pokusů se isoluje sloučenina vzorce I, nebo se isoluje ve formě solí s kovy 1. a 2. skupiny periodické tabulky, např. jako soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, jako jsou např. soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté.During the experiments, the compound of formula I is isolated or isolated in the form of salts with metals of groups 1 and 2 of the Periodic Table, e.g. as alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium salts or calcium.

Způsob výroby je možno v případě potřeby aplikovat stejně efektivně na výrobu opticky čistých nebo opticky obohacených solí (Tř)-omeprazolu obecného vzorce ení-II,The process can be applied as efficiently as required to the production of optically pure or optically enriched salts of (Tri) -omeprazole of the general formula II.

Μ _ΠΘ \ PMe II Λ /=\ ent-ll N v němž M má shora uvedený význam, postupem vyznačujícím se tím, že se použije enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (R) obecného vzorce ent-IVa,M _Π Θ \ PMe II Λ / = \ ent-ll N in which M has the meaning given above, by the process characterized in that the enantiomer of the chiral lactic acid derivative with the absolute configuration (R) of the general formula ent-IVa is used,

X^COOR¹ X ^ COOR ¹

ÓH enMVa v němž OR¹ má shora uvedený význam.OH enMVa wherein OR ¹ is as defined above.

Obdobně je možno vyrábět opticky čistý nebo opticky obohacený (Jř)-omeprazol vzorce enl-1, Η _ηΘ ent-! N postupem shora uvedeným, vyznačujícím se tím, že se použije enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (7?) obecného vzorce ent-IVa,Similarly, it is possible to produce optically pure or optically enriched (J) -omeprazole of the formula enl-1, Η _η Θ ent-! N by the above process, characterized in that the enantiomer of the chiral lactic acid derivative with the absolute configuration (7?) Of the general formula ent-IVa is used,

X_/COOR¹ X_ / COOR ¹

ÓH enf-lVa v němž OR¹ má shora uvedený význam.OH is f -Va in which OR ¹ is as defined above.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.The following examples illustrate, but do not limit, the generality of the production method according to the invention.

Příklady provedeníExemplary embodiments

Příklad 1Example 1

Do 3-hrdlé 100-mililitrové baňky vypláchnuté inertním plynem (argonem), opatřené magnetickým míchadlem a teploměrem se umístí 2,7 g (9,45 mmol) Ti(OPr)4 a 3,93 g methylesteru kyseliny (5)-mléčné (obecný vzorec IV: X = OMe, IVc ) (37,8 mmol). Výsledný roztok se vyhřeje na teplotu v rozmezí 55 až 60 °C a k roztoku se přidá 4,47g (13,5 mmol) sloučeniny vzorce III, Výsledná hustá kaše se míchá při teplotě v rozmezí 55 až 60 °C 30 minut. Pak se k reakční směsi přidá 60 μΐ vody. Reakční směs se míchá při téže teplotě ještě 60 minut. Po této době se reakční baňka umístí v chladící lázni a vychladí na vnitřní teplotu +5 až +10 °C. Pak se do baňky přidá 2,25 ml 88% kumenhydroperoxidu . Výsledná kašovitá reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí +5 až +10 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se pak za chlazení na +5 až +10 °C naředí 75 ml 12,5% roztoku NH₄0H a míchá se 30 minut. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje přes papírový filtr. Filtr ační koláč se promyje ještě 25 ml 12,5% roztoku NH4OH. K filtrátu se přidá 75 ml dichlormethanu a pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na pH 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vista se extrahuje ještě 30 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší síranem sodným a na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 120 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 6,5 ml roztoku KOH v methanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin. Vyloučené krystaly se odsají přes fritu. Vlhké krystaly se rozpustí v Erlenmayerově baňce v 20 ml vody. K roztoku se přidá 25 ml dichlormethanu, pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 10 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 100 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 2,5 ml roztoku KOH v methanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5 až 10 hodin. Vyloučený podíl se odsaje a získá se 2,93 g draselné soli esomeprazolu. Po její opakované rekrystalizaci z vroucího methanolu se získá 1,5 g (28,9% výtěžku) draselné soli esomeprazolu. HPLC chemická čistota: 99,65 %. HPLC na chirální fázi (CHIRALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): enantiomemí přebytek 99,9 %.2.7 g (9.45 mmol) of Ti (OPr) 4 and 3.93 g of (5) -lactic acid methyl ester ( general formula IV: X = OMe, IVc) (37.8 mmol). The resulting solution was heated to 55-60 ° C and 4.47 g (13.5 mmol) of the compound of formula III was added to the solution. The resulting slurry was stirred at 55-60 ° C for 30 minutes. Then 60 μΐ of water is added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at the same temperature for another 60 minutes. After this time, the reaction flask is placed in a cooling bath and cooled to an internal temperature of +5 to +10 ° C. 2.25 ml of 88% cumene hydroperoxide is then added to the flask. The resulting slurry was stirred at +5 to +10 ° C for 15 hours. The reaction mixture was then diluted with 75 mL of 12.5% NH ₄ OH solution while cooling to + 5 to + 10 ° C and stirred for 30 minutes. The precipitated solid is filtered off through a paper filter. The filter cake was washed with an additional 25 mL of 12.5% NH 4 OH solution. Dichloromethane (75 ml) was added to the filtrate, and the pH of the mixture was adjusted to pH 8-9 with acetic acid under stirring and ice-cooling. The dichloromethane portion was separated, and the aqueous layer was extracted with an additional 30 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane portions were dried over sodium sulfate and concentrated to dryness on a rotary evaporator. The residue was poured into 120 ml of ethyl methyl ketone, and 6.5 ml of a solution of KOH in methanol (3 g of KOH in 25 ml of methanol) was added to the resulting mixture under ice-cooling. The resulting solution is inoculated and allowed to stand at +5 to + 10 ° C for 5-10 hours. The precipitated crystals are filtered off with suction through a frit. The wet crystals are dissolved in 20 ml of water in an Erlenmeyer flask. Dichloromethane (25 ml) was added to the solution, and the pH of the mixture was adjusted to 8-9 with acetic acid under stirring and ice-cooling. The dichloromethane portion was separated, and the aqueous layer was extracted with another 10 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane portions were dried over anhydrous sodium sulfate on a rotary evaporator and concentrated to dryness. The residue was poured into 100 ml of ethyl methyl ketone, and 2.5 ml of a solution of KOH in methanol (3 g of KOH in 25 ml of methanol) was added to the resulting mixture under ice-cooling. The resulting solution is inoculated and allowed to stand at +5 to + 10 ° C for 5 to 10 hours. The precipitate is filtered off with suction to give 2.93 g of esomeprazole potassium salt. After recrystallization from boiling methanol, 1.5 g (28.9% yield) of esomeprazole potassium salt are obtained. HPLC chemical purity: 99.65%. HPLC on chiral phase (CHIRALPAK AD-H®, mobile phase 50% hexane: 50% ethanol, detection 302 nm): enantiomeric excess 99.9%.

'H-NMR (250 MHz, DMSO): 8,22 (s, 1H), 7,31 (d, 8,9 Hz, 1H), 6,96 (d, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, 2,3 Hz, 8,6 Hz, 1H), 4,78 (d, 13,1 Hz, 1H), 4,38 (d, 13,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).1 H-NMR (250 MHz, DMSO): 8.22 (s, 1H), 7.31 (d, 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, 2.3 Hz, 1H), δ, 55 (dd, 2.3 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.78 (d, 13.1 Hz, 1H), 4.38 (d, 13.1 Hz, 1H), 3.72 (s , 3H), 3.69 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.20 (s, 3H).

Příklad 2Example 2

Do 3-hrdlé 100-miliIitrové baňky vypláchnuté inertním plynem (argonem), opatřené magnetickým míchadlem a teploměrem se umístí 2,7 g (9,45 mmol) Ti(OPr)₄ a 4,44 g methyiesteru kyseliny (5)-mléčné (obecný vzorec IV: X = OEt, IVd ) (37,8 mmol). Výsledný roztok se vyhřeje na teplotu v rozmezí 55 až 60 °C a k roztoku se přidá 4,47g (13,5 mmol) sloučeniny vzorce III,. Výsledná hustá kaše se míchá při teplotě v rozmezí 55 až 60 °C 30 minut. Pak se k reakční směsi přidá 60 μΐ vody. Reakční směs se míchá při téže teplotě ještě 60 minut. Po této dodě se reakční baňka umístí v chladící lázni a vychladí na vnitřní teplotu +5 až +10 °C. Pak se do baňky přidá 2,25 ml 88% kumenhydroperoxidu , Výsledná kašovitá reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí +5 až +10 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se pak za chlazení na +5 až +10 °C naředí 75 ml 12,5% roztoku NH₄0H a míchá se 30 minut. Vyloučený pevný podíl se odfitruje přes papírový filtr. Filtrační koláč se promyje ještě 25 ml 12,5% roztoku NH4OH. K fitrátu se přidá 75 ml dichlormethanu a pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 30 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 120 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 6,5 ml roztoku KOH vmethanolu ( 3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin. Vyloučené krystaly se odsají přes fritu. Vlhké krystaly se rozpustí v Erlenmayerově baňce v 20 ml vody, K roztoku se přidá 25 ml dichlormethanu pH se směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na pH 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 10 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší síranem sodným a na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 100 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 2,5 ml roztoku KOH v methanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin. Vyloučený podíl se odsaje a získá se 2,52 g draselné soli esomeprazolu. Po její opakované rekrystalizaci z ethanolu se získá 1,02g (19,7% výtěžku) draselné soli esomeprazolu.2.7 g (9.45 mmol) of Ti (OPr) ₄ and 4.44 g of (5) -lactic acid methyl ester ( general formula IV: X = OEt, IVd) (37.8 mmol). The resulting solution was heated to 55-60 ° C and 4.47 g (13.5 mmol) of the compound of formula III was added to the solution. The resulting thick slurry was stirred at 55-60 ° C for 30 minutes. Then 60 μΐ of water is added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at the same temperature for another 60 minutes. After this addition, the reaction flask is placed in a cooling bath and cooled to an internal temperature of +5 to +10 ° C. 2.25 ml of 88% cumene hydroperoxide are then added to the flask. The resulting slurry reaction mixture is stirred at +5 to +10 ° C for 15 hours. The reaction mixture was then diluted with 75 mL of 12.5% NH ₄ OH solution while cooling to + 5 to + 10 ° C and stirred for 30 minutes. The precipitated solid is filtered off through a paper filter. The filter cake was washed with an additional 25 mL of 12.5% NH 4 OH solution. 75 ml of dichloromethane were added to the filtrate, and the pH of the mixture was adjusted to 8-9 with acetic acid under stirring and ice-cooling. The dichloromethane portion was separated, and the aqueous layer was extracted with another 30 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane portions were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness on a rotary evaporator. The residue was poured into 120 ml of ethyl methyl ketone, and 6.5 ml of a solution of KOH in methanol (3 g of KOH in 25 ml of methanol) was added to the resulting mixture under ice-cooling. The resulting solution is inoculated and allowed to stand at +5 to + 10 ° C for 5-10 hours. The precipitated crystals are filtered off with suction through a frit. The wet crystals are dissolved in 20 ml of water in an Erlenmeyer flask. 25 ml of dichloromethane are added to the solution. The mixture is adjusted to pH 8-9 with acetic acid under stirring and ice-cooling. . The combined dichloromethane portions were dried over sodium sulfate and concentrated to dryness on a rotary evaporator. The residue was poured into 100 ml of ethyl methyl ketone, and 2.5 ml of a solution of KOH in methanol (3 g of KOH in 25 ml of methanol) was added to the resulting mixture under ice-cooling. The resulting solution is inoculated and allowed to stand at +5 to + 10 ° C for 5-10 hours. The precipitate is filtered off with suction to give 2.52 g of esomeprazole potassium salt. After repeated recrystallization from ethanol, 1.02 g (19.7% yield) of esomeprazole potassium salt were obtained.

HPLC chemická čistota: 99,5 %. HPLC na chirální fázi (CHIRALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): enantiomemí přebytek 99,8 %.HPLC chemical purity: 99.5%. HPLC on chiral phase (CHIRALPAK AD-H®, mobile phase 50% hexane: 50% ethanol, detection 302 nm): enantiomeric excess 99.8%.

Příklad 3Example 3

0,495 g (1,5 mmoí) sloučeniny vzorce III, 5 ml toluenu sušeného a 104,1 mg (1,0 mmol) methylesteru kyseliny (S)-mléčné (obecný vzorec IV: X - OMe, IVc), bylo umístěno v 3-hrdlé 50-mililitrové baňce, která byla opatřena magnetickým míchadlem a teploměrem. Směs v baňce byla vyhřátá na olejové lázni na rozmezí teplotu 50 až 55 °C .Pak bylo k této směsi najednou přidáno 0,15 ml Ti(OPr)₄. Výsledná směs byla míchána při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs temperována na 25 až 30 °C a k reakční směsi bylo přidáno 85 μΐ diisopropylethylaminu. Směs byla míchána 5 minut a k roztoku bylo přidáno 0,25 ml 88% kumenhydroperoxidu. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakce byla ukončena přidáním 5 ml 5% vodného roztoku Na₂S₂O₃ a naředěna 5 ml toluenu. Vzniklá směs byla přefiltrována přes papírový filtrační papír. Dvoufázový filtrát byl rozdělen v dělící nálevce a toluenový podíl byl extrahován ještě 5 ml vody. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým byl toluenový roztok odpařen na rotační vakuové odparce do sucha. Vzniklý odparek (0,55g) byl chromatografován na 16,0 g silikagelu. Jako eluent byl používán chloroform : methanol : 25% NH₄0H v poměru (10 : 1 : 0,1). Frakce obsahující sloučeninu vzorce la byly spojeny, odpařeny na rotační vakuové odparce a analyzovány na HPLC na chirální fázi (CHERALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): (S)-omeprazol má enantiomemí přebytek 56,0 %,0.495 g (1.5 mmol) of the compound of formula III, 5 ml of dried toluene and 104.1 mg (1.0 mmol) of (S) -lactic acid methyl ester (general formula IV: X - OMe, IVc) were placed in 3 -throat 50-ml flask equipped with a magnetic stirrer and a thermometer. The mixture in the flask was heated in an oil bath to a temperature of 50 to 55 ° C. Then 0.15 ml of Ti (OPr) ₄ was added to this mixture in one portion. The resulting mixture was stirred at 50-55 ° C for 1 hour. Then, the reaction mixture was warmed to 25 to 30 ° C, and 85 μΐ of diisopropylethylamine was added to the reaction mixture. The mixture was stirred for 5 minutes and 0.25 ml of 88% cumene hydroperoxide was added to the solution. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was quenched by the addition of 5 mL of 5% aqueous Na ₂ S ₂ O ₃ and diluted with 5 mL of toluene. The resulting mixture was filtered through filter paper. The biphasic filtrate was partitioned in a separatory funnel and the toluene portion was extracted with an additional 5 mL of water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the toluene solution was evaporated to dryness on a rotary evaporator. The resulting residue (0.55 g) was chromatographed on 16.0 g of silica gel. Chloroform: methanol: 25% NH ₄ OH (10: 1: 0.1) was used as eluent. Fractions containing the compound of formula Ia were combined, evaporated on a rotary evaporator and analyzed by HPLC on a chiral phase (CHERALPAK AD-H®, mobile phase 50% hexane: 50% ethanol, detection 302 nm): (S) -omeprazole has an enantiomeric excess 56.0%,

Příklad 4Example 4

Do 3-hrdlé 100-mililitrové baňky vypláchnuté inertním plynem (argonem), opatřené magnetickým míchadlem a teploměrem se umístí 2,7 g (9,45 mmol) Ti(OPr)4 a 3,93 g methylesteru kyseliny (5)-mléčné (obecný vzorec IV: X = OMe, IVc ) (37,8 mmol). Výsledný roztok se vyhřeje na teplotu v rozmezí 55 až 60 °C a k roztoku se přidá 4,47g (13,5 mmol) sloučeniny vzorce III. Výsledná hustá kaše se míchá při teplotě v rozmezí 55 až 60 °C 30 minut. Pak se k reakční směsi přidá 60 μΐ vody. Reakční směs se míchá při téže teplotě ještě 60 minut. Po této dodě se reakční baňka umístí v chladící lázni a vychladí na vnitřní teplotu +5 až +10 °C. Pak se do baňky přidá 2,25 ml 88% kumenhydroperoxidu. Výsledná kašovitá reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí +5 až +10 °C po dobu 15 hodin, Reakční směs se pak za chlazení na +5 až +10 °C naředí 75 ml 12,5% roztoku NH₄0H a míchá se 30 minut. Vyloučený pevný podíl se odfitruje přes papírový filtr. Filtrační koláč se promyje ještě 25 ml 12,5% roztoku NH4OH. K fitrátu se přidá 75 ml dichlormethanu a pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 30 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným, na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 120 ml ethylmethylketonu a za chlazeni ledem se k takto vzniklé směsi přidá 6,5 ml roztoku KOH vmethanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin, Vyloučené krystaly se odsají přes fritu. Vlhké krystaly se rozpustí v Erlenmayerově baňce v 20 ml vody. K roztoku se přidá 25 ml dichlormethanu, pH směsi se za mícháni a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na pH 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 10 ml dichlormethanu, Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným, na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. K odparku se přidá 120 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 6,5 ml roztoku KOH v methanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin. Vyloučené krystaly se odsají přes fritu. Vlhké krystaly se rozpustí v Erlenmayerově baňce v 20 ml vody. K roztoku se přidá 25 ml dichlormethanu , pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 10 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. K odparku se přidá 30 ml acetonitrilu a k roztoku se za chlazení ledem přidá 50% roztok NaOH (0,7g). Roztok se naočkuje a ponechá se stát při teplotě + 5 až + 10 °C do druhého dne. Vyloučený podíl se odsaje a získá se l,35g sodné soli esomeprazolu, která po dalším přečištění poskytne sodnou sůl esomeprazolu s následující čistotou.2.7 g (9.45 mmol) of Ti (OPr) 4 and 3.93 g of (5) -lactic acid methyl ester ( general formula IV: X = OMe, IVc) (37.8 mmol). The resulting solution was heated to 55-60 ° C and 4.47 g (13.5 mmol) of the compound of formula III was added to the solution. The resulting thick slurry was stirred at 55-60 ° C for 30 minutes. Then 60 μΐ of water is added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at the same temperature for another 60 minutes. After this addition, the reaction flask is placed in a cooling bath and cooled to an internal temperature of +5 to +10 ° C. 2.25 ml of 88% cumene hydroperoxide is then added to the flask. The resulting slurry reaction mixture was stirred at +5 to +10 ° C for 15 hours. The reaction mixture was then diluted with 75 mL of 12.5% NH ₄ OH solution while cooling to +5 to +10 ° C and stirred. 30 minutes. The precipitated solid is filtered off through a paper filter. The filter cake was washed with an additional 25 mL of 12.5% NH 4 OH solution. 75 ml of dichloromethane were added to the filtrate, and the pH of the mixture was adjusted to 8-9 with acetic acid under stirring and ice-cooling. The dichloromethane portion was separated, and the aqueous layer was extracted with another 30 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane portions were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness on a rotary evaporator. The residue was poured into 120 ml of ethyl methyl ketone, and 6.5 ml of a KOH solution in methanol (3 g of KOH in 25 ml of methanol) was added to the resulting mixture under ice-cooling. The resulting solution is seeded and allowed to stand at +5 to + 10 ° C for 5-10 hours. The precipitated crystals are filtered off with suction through a frit. The wet crystals are dissolved in 20 ml of water in an Erlenmeyer flask. Dichloromethane (25 ml) was added to the solution, the pH of the mixture was adjusted to pH 8-9 with acetic acid under stirring and ice-cooling. The dichloromethane portion was separated and the aqueous layer was extracted with an additional 10 ml of dichloromethane. The vacuum evaporator is concentrated to dryness. 120 ml of ethyl methyl ketone were added to the residue, and 6.5 ml of a solution of KOH in methanol (3 g of KOH in 25 ml of methanol) was added to the resulting mixture under ice-cooling. The resulting solution is inoculated and allowed to stand at +5 to + 10 ° C for 5-10 hours. The precipitated crystals are filtered off with suction through a frit. The wet crystals are dissolved in 20 ml of water in an Erlenmeyer flask. Dichloromethane (25 ml) was added to the solution, and the pH of the mixture was adjusted to 8-9 with acetic acid under stirring and ice-cooling. The dichloromethane portion was separated, and the aqueous layer was extracted with another 10 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane portions were dried over anhydrous sodium sulfate on a rotary evaporator and concentrated to dryness. 30 ml of acetonitrile was added to the residue, and 50% NaOH solution (0.7 g) was added to the solution under ice-cooling. The solution is inoculated and allowed to stand at +5 to + 10 ° C until the next day. The precipitate is filtered off with suction to give 1.35 g of esomeprazole sodium, which, after further purification, gives esomeprazole sodium of the following purity.

HPLC chemická čistota: 99,85 %. HPLC na chirální fázi (CHIRALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): enantiomemí přebytek 99,8 %.HPLC chemical purity: 99.85%. HPLC on chiral phase (CHIRALPAK AD-H®, mobile phase 50% hexane: 50% ethanol, detection 302 nm): enantiomeric excess 99.8%.

Claims

PATENT CLAIMS

1) Process for the preparation of optically pure or optically enriched esomeprazole of formula I

characterized in that the sulfide of formula III,

NI ^N oxidizes hydroperoxides on a catalyst formed by a chiral metal complex containing ligands formed by chiral functional lactic acid derivatives.

2)

Process for the preparation of optically pure or optically enriched salts of esomeprazole of general formula II,

wherein M represents a metal atom of Groups 1 and 2 of the Periodic Table, characterized in that the sulfide of formula III

H11 ^N oxidizes hydroperoxides on a catalyst formed by a chiral metal complex containing ligands formed by chiral functional lactic acid derivatives, and then neutralized with bases derived from metals of Groups 1 and 2 of the Periodic Table.

3) A process according to claim 2, characterized in that the neutralization is carried out with an alkali metal hydroxide, for example sodium or potassium hydroxide, or an alkaline earth metal hydroxide, for example magnesium or calcium hydroxide.

4. A process according to claims 1 to 3, characterized in that the metal catalyst contains ligands formed by functional derivatives of S-lactic acid.

Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the metal catalyst contains ligands formed by esters or amides, chiral lactic acids.

A process according to any one of the preceding claims, characterized in that the chiral metal complex of the new type is generated in situ by reacting chiral lactic acid derivatives with the absolute configuration (S) of the general formula TV, COX OH

IV 1 2 3 1 in which X represents an alkoxy group OR or an amide group NR R, where R represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, branched or unbranched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl , tert-butyl or hexyl, R 1 and R 2 denote the same or different groups comprising a branched or unbranched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl or hexyl, or hydrogen, or an arylalkyl group having 7 to 9 carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, α-methylbenzyl, or 2-phenylethyl, or an aryl group substituted or unsubstituted by heterosubstituents, such as phenyl, 4-chlorophenyl , 2-methoxyphenyl or 1-naphthyl or 2-naphthyl,

2 3 or R 1 and R 2 together denote a ring of 5 to 6 atoms, which may or may not contain an additional heteroatom, and which may or may not bear a chiral substituent, such as 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, or - (2-methoxymethyl) pyrrolidinyl, or with metal tetraalkoxides of formula V,

Z (OR ⁴ ) ₄ V in which Z represents a tetravalent metal such as titanium or zirconium, and R ⁴ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.

Process according to Claim 6, characterized in that chiral lactic acid derivatives with the absolute configuration (5) of the general formula IV are used to form a chiral metal complex of the new type, in which X, OR ¹ and NR ² R ³ are as defined above. , and a metal tetraalkoxide of formula V, Z (OR ⁴ ) ₄ , in which Z and R ⁴ are the same as above, in a molar ratio of compound IV to compound of formula V of 1: 1 to 5: 1, preferably 1.5: 1 to 4: 1.

S) Process according to Claims 6 to 7, characterized in that titanium isopropoxide, titanium n-butoxide or zirconium n-propoxide are used as the metal tetraalkoxide of the general formula V, Z (OR ⁴ ) ₄ in an amount of 0.1 to 1 , 0 equivalent.

Process according to Claims 1 to 7, characterized in that titanium n-butoxide or titanium isopropoxide is used as the metal tetraalkoxide of the general formula V, Z (OR ⁴ ) ₄ in an amount of 0.1 to 1.0 equivalent, with preferably 0.15 to 0.8 equivalents.

10. A process as claimed in claims 1 to 9, wherein the chiral lactic acid derivative having the absolute configuration (S) of the general formula IV, COX OH

IV

In which X, OR and NR R are as defined above, it is used in an amount of 0.1 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.5 equivalents.

11) Process according to Claims 3 to 10, characterized in that the compounds of the general formula IVa (general formula IV: X = OR ¹ ), x2 COOR ¹ are used as the chiral lactic acid derivative with the absolute configuration (5).

OH IVa in which R ¹ denotes an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, branched or unbranched, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl.

Process according to Claims 3 to 10, characterized in that compounds of the general formula IVb (general formula IV: X = NR ² R ³ ) are used as the chiral lactic acid derivative with the absolute configuration (5),

X 1 CONR ² R ³ OH IVb in which R 1 and R 2 denote the same or different group comprising an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, branched or unbranched, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert -butyl or hexyl, or hydrogen, or an arylalkyl group having 7 to 9 carbon atoms, such as benzyl, 4-methylbenzyl, α-methylbenzyl, or 2-phenylethyl, or an aryl group substituted or unsubstituted by heterosubstituents, such as phenyl, 4-chlorophenyl, 2-methoxyphenyl or 1-naphthyl or 2-naphthyl, or R ² and R ³ together denote a ring of 5 to 6 atoms, which may or may not contain an additional heteroatom, and which may or may not bear a chiral substituent, such as eg, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, or 1- (2-methoxymethyl) pyrrolidinyl.

Process according to Claims 1 to 12, characterized in that it is used as an organic hydroperoxide. it uses, for example, cumene hydroperoxide or tert-butyl hydroperoxide in an amount of 0.9 to 1.8 equivalents, preferably 0.95 to 1.3 equivalents.

Process according to Claims 1 to 13, characterized in that the reaction takes place in the presence of a base.

Process according to Claim 14, characterized in that a tertiary amine, for example diisopropylethylamine or triethylamine, is used as base in an amount of 0.1 to 1.0 equivalent.

Process according to Claims 1 to 15, characterized in that the reaction takes place in the absence of a solvent or in an inert solvent

Process according to Claim 16, characterized in that toluene, dichloromethane, esters, such as ethyl acetate, ethers, such as tetrahydrofuran, and ketones, such as ethyl methyl ketone, are used as the inert organic solvent.

Process according to Claims 1 to 17, characterized in that the chiral metal complex is formed in the temperature range from 20 ° C to 100 ° C, preferably in the temperature range from 35 ° C to

75 ° C.

Process according to Claims 1 to 18, characterized in that the hydroperoxide oxidation is carried out in the temperature range from -20 ° C to + 40 ° C, preferably in the temperature range from 0 ° C to + 25 ° C.

Process according to Claims 4 to 11 and 13 to 19, characterized in that compounds of the formula IVc are used as the chiral lactic acid derivative with the absolute configuration (S);

X 2 COOMe OH IVc in an amount of 0.1 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.5 equivalents.

Process according to Claims 4 to 11 and 13 to 19, characterized in that the compounds of the formula IVd are used as the chiral lactic acid derivative with the absolute configuration (S),

OOEt

OH IVd in an amount of 0.1 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 to 3.5 equivalents.

Process according to claims 4 to 21, characterized in that a chiral lactic acid derivative with absolute configuration (5) of formula IVc and titanium tetraisopropoxide in a molar ratio of compound IVc to titanium tetraisopropoxide of 1: 1 are used to form a new type of chiral metal complex. to 5: 1, preferably 1.5: 1 to 4: 1.

23. A process according to claims 4 to 22, characterized in that a chiral lactic acid derivative with absolute configuration (5) of formula IVd and titanium tetraisopropoxide in a molar ratio of compound IVd to titanium tetraisopropoxide of 1: 1 are used to form a new type of chiral metal complex. to 5: 1, preferably 1.5: 1 to 4: 1.

24. A process according to claims 2 to 23, characterized in that the neutralization is carried out using bases derived from Group 1 and 2 metals, such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide or calcium hydroxide.

25. The process according to claim 24, characterized in that neutralization with potassium hydroxide is carried out.

26) A process for the preparation of optically pure or optically enriched salts of (A) -omeprazole of the general formula ez-II, in which M is as defined above, characterized in that the enantiomer of a chiral lactic acid derivative with absolute configuration is used in the preparation of a chiral metal complex ( Λ) of the general formula eří-IV,

X 1 COOR ¹ OH-IVa wherein R ¹ is as defined above.

27) Process for the preparation of optically pure or optically enriched (A) -omeprazole of formula ent-1,

characterized in that the enantiomer of the chiral lactic acid derivative with the absolute configuration (7?) of the general formula enr-IVa is used in the preparation of the chiral metal complex,

X / COOR ¹ OH ent-IVa wherein R ¹ is as defined above.