CZ20088A3

CZ20088A3 - Process for preparing lumiracoxib

Info

Publication number: CZ20088A3
Application number: CZ20080008A
Authority: CZ
Inventors: Jirman@Josef; Junek@Richard
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2008-01-08
Filing date: 2008-01-08
Publication date: 2009-07-15

Abstract

Zpusob prípravy 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)octové kyseliny ve trech reakcních stupních, zahrnující cyklizaci 2-chlor-6-fluorfenyl-4'-methylfenylaminu na 1-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methylindolin-2,3-dion, dále jeho alkalickou hydrolýzu na 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)-2-oxooctovou kyselinu, respektive její sul, a její redukci na 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)octovou kyselinu.Process for the preparation of 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid in three reaction steps, including cyclization of 2-chloro-6-fluorophenyl-4'-methylphenylamine to 1- (2-chloro- 6-fluorophenyl) -5-methylindoline-2,3-dione, followed by its alkaline hydrolysis to 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) -2-oxoacetic acid and its salt, respectively its reduction to 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid.

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY LUMIRACOXIBUMETHOD OF PREPARING LUMIRACOXIB

OBLAST TECHNIKYTECHNICAL FIELD

Vynález se týká nového způsobu provedení přípravy 2-(2-(2-chlor-6-fluorfeny1amino)-5methylfenyljoctové kyseliny vzorce I z 2-chlor-6-fluorfenyL4'-methylfenylaminu vzorce II třístupňovou syntézou zahrnující cyklizaci na l-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methylindolin-2,3dion vzorce III, alkalickou hydrolýzu na sůl kyseliny 5-inethyl-2-(2-chlor-6-fluoramlino)-2oxofenyloctové vzorce IV a redukci na žádaný produkt (I).The present invention relates to a novel process for the preparation of 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid of formula I from 2-chloro-6-fluorophenyl-4'-methylphenylamine of formula II by three-step synthesis involving cyclization to 1- (2-chloro) 6-fluorophenyl) -5-methylindoline-2,3-dione of formula III, alkaline hydrolysis to the 5-ethyl-2- (2-chloro-6-fluoroamino) -2-oxophenylacetic acid salt of formula IV and reduction to the desired product (I).

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKYBACKGROUND OF THE INVENTION

V původní patentové literatuře (EP 1 007 505, WO 99/11605) je popisován složitý osmistupňový postup přípravy lumiracoxibu. Patentové přihlášky (WO 01/23346, WO 03/039599) popisují přípravu lumiracoxibu vycházející z 2-chlor-6-fluorfenyl-4'methylfenylaminu (II), který je podroben cyklizační reakci, kdy v prvním stupni reaguje amin (II) s chloracetylchloridem, kterého je cca 125 % teoretického množství, v propan-2-olu za vzniku 2-chlor-Y-(2-chlor-6-fluorfenyl)-Y-4-toIylacetamidu vzorce V. Ve stupni druhém je meziprodukt (V) podroben reakci s chloridem hlinitým, kterého je cca 130 % teorie, za vysoké teploty. Následnou alkalickou hydrolýzou l-(2-chlor-6-íluorfenyl)-5-methylindolin-2-onu vzorce VI louhem, kterého je cca 300 % teoretického množství, ve směsi ethanol/voda byla získána 2-(2-(2-chlor-6-fluorfcnylamino)-5-methylfenyl)octová kyselina (I) v celkovém výtěžku těchto tří stupňů cca 59 %.The original patent literature (EP 1 007 505, WO 99/11605) describes a complex eight-step process for preparing lumiracoxib. Patent applications (WO 01/23346, WO 03/039599) disclose the preparation of lumiracoxib starting from 2-chloro-6-fluorophenyl-4'-methylphenylamine (II), which is subjected to a cyclization reaction in which in the first step the amine (II) is reacted with chloroacetyl chloride which is about 125% of the theoretical amount, in propan-2-ol, to give 2-chloro-Y- (2-chloro-6-fluorophenyl) -Y-4-tolyl-acetamide of formula V. In the second step, intermediate (V) is subjected to reaction with aluminum chloride, which is about 130% of theory, at high temperature. Subsequent alkaline hydrolysis of 1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5-methylindolin-2-one of formula VI with caustic, which is about 300% of the theoretical amount, in ethanol / water gives 2- (2- (2-chloro) (6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid (I) in a total yield of these three steps of about 59%.

» · • ·»

U všech dříve publikovaných postupů jsme experimentálně zjistili různé nevýhody. Postup z patentů EP 1 007 505 a WO 99/11605 je velmi složitý a zdlouhavý, což vede k velmi nízkému výtěžku. Druhým postupem lze sice získat produkt v dobrém výtěžku, ale je v syntéze použito toxického a korozivního chloridu hlinitého za extrémní teploty.We have experimentally identified various disadvantages with all previously published procedures. The process of patents EP 1 007 505 and WO 99/11605 is very complex and time consuming, resulting in a very low yield. Although the second process yields the product in good yield, toxic and corrosive aluminum chloride at extreme temperature is used in the synthesis.

PODSTATA VYNÁLEZUSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu je nový proces výroby 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5methylfenyl)octové kyseliny, známé pod nechráněným názvem lumiracoxib, třístupňovou syntézou zahrnující cyklizaci oxalylchloridem ve výševroucím organickém rozpouštědle, alkalickou hydrolýzu anorganickou bází nebo kombinací bází se solemi dvoumocných kovů ve směsi organického rozpouštědla a vody a redukci hydrazin hydrátem v alkoholu v alkalickém prostředí (schéma 1).SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a novel process for the production of 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid known under the unprotected name lumiracoxib by a three-step synthesis involving cyclization with oxalyl chloride in a boiling organic solvent; divalent metal salts in an organic solvent / water mixture and reduction of hydrazine hydrate in an alcohol in an alkaline medium (Scheme 1).

Schéma 1Scheme 1

Organická rozpouštědla používaná v prvním a druhém reakčním stupni zahrnují skupinu aromatických uhlovodíků (toluen, ethylbenzen, xyleny, benzen, nitrobenzen apod.), halogenovaných uhlovodíků (dichlormethan, chloroform) či etherů (diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan apod,). Anorganické báze použitelné pro hydrolýzu ve druhém stupni jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid bamatý, uhličitan sodný, uhličitan draselný, íerc-butoxid sodný, /erobutoxid draselný, amoniak a jejich kombinace. Jako soli dvoumocných kovů lze použít chlorid hořečnatý, • ♦ · · «*>* * t · · ·*·· »·· * « ·· ·'···*· ·*»*·* *···« · « * .Organic solvents used in the first and second reaction steps include a group of aromatic hydrocarbons (toluene, ethylbenzene, xylenes, benzene, nitrobenzene and the like), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform) or ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like). The inorganic bases useful for the second stage hydrolysis are sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium erobutoxide, ammonia, and combinations thereof. Magnesium chloride may be used as the salts of divalent metals, such as magnesium chloride, and the like. · «*.

·· ·· ·· *»· ** ·· chlorid vápenatý, chlorid bamatý, chlorid zinečnatý či dusičnan strontnatý. Pro vyšší rozpustnost těchto iontů lze použít katalyzátory fázového přenosu jako např. tetrabutylamonium bromid, cetyltrimethylamonium bromid, benzyltriethylamonium chlorid nebo tetrabutylamonium hydrogensíran. Jako rozpouštědlo pro redukci hydrazin hydrátem lze použít níže- i výševroucí, mono- i vícesytné alkoholy jako např. ethanol, propan-l-ol, propan2-ol, butan-l-ol, butan-2-ol, ethylenglykol, propylenglykol, krátké polyethylenglykoly Či glycerol. Jako alkalické Činidlo slouží silné báze jako např. hydroxid sodný, hydroxid draselný, íerc-butoxid sodný či řerc-butoxid draselný.Calcium chloride, barium chloride, zinc chloride or strontium nitrate. For higher solubility of these ions, phase transfer catalysts such as tetrabutylammonium bromide, cetyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride or tetrabutylammonium hydrogen sulfate can be used. Low boiling, mono- and polyhydric alcohols such as ethanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, butan-2-ol, ethylene glycol, propylene glycol, short can be used as the solvent for the hydrazine hydrate reduction. polyethylene glycols or glycerol. As the alkaline agent, strong bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide are used.

Jako výhodné se pro provedení prvního reakčního stupně ukázalo použít jako rozpouštědel aromatických uhlovodíků toluenu, ethylbenzenu, p-xylenu a o-xylenu, jako zvláště výhodné pak použití toluenu. Jako výhodné se ukázalo provádět reakci při alespoň 70 °C, jako zvlášť výhodné za varu rozpouštědla.Toluene, ethylbenzene, p-xylene and o-xylene as aromatic hydrocarbon solvents have proven to be advantageous for carrying out the first reaction step, and toluene is particularly preferred. It has proved to be advantageous to carry out the reaction at at least 70 ° C, particularly advantageous with boiling the solvent.

Jako výhodné se pro konkrétní provedení vynálezu v druhém reakčním stupni ukázaly následující báze: hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý a uhličitan draselný, zvláště vhodným pak uhličitan draselný. Jako výhodné se ukázaly kombinace hydroxidu sodného a nebo uhličitanu draselného s chloridem vápenatým, chloridem hořečnatým nebo bamatým. Jako zvláště výhodná pak kombinace uhličitanu draselného s chloridem vápenatým. Jako výhodné se ukázalo použití katalyzátorů fázového přenosu tetrabutylamonium bromidu a benzyltriethylamonium chloridu, jako obzvláště výhodné použití tetrabutylamonium bromidu. Jako výhodné se ukázalo připravit sodné, draselné a vápenaté soli kyseliny 2-(2-(2-chlor-6fluorfenylamino)-5-methylfenyl)octové (IV), jako zvlášť výhodné soli vápenaté. Pro přípravu vápenaté soli je také výhodné použít připravenou draselnou sůl a z vodného roztoku vysrážet sůl vápenatou chloridem vápenatým. Takto byl získán produkt v nejvyšší čistotě a s nejvyšším výtěžkem. Jako dostačující se ukázalo provádět reakci za laboratorní teploty, jako výhodné při teplotě zvýšené. Obzvláště výhodné se ukázalo provádět reakci při teplotě alespoň 70 °C. Celková reakční doba se pohybuje od 2 do 24 hodin.The following bases have proved to be advantageous for a particular embodiment of the invention in the second reaction stage: sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and potassium carbonate, particularly suitable potassium carbonate. Combinations of sodium hydroxide and / or potassium carbonate with calcium chloride, magnesium chloride or barium have proven to be advantageous. Particularly preferred is the combination of potassium carbonate with calcium chloride. The use of tetrabutylammonium bromide and benzyltriethylammonium chloride phase transfer catalysts has proven to be advantageous, and tetrabutylammonium bromide is particularly preferred. It has proven advantageous to prepare the sodium, potassium and calcium salts of 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid (IV) as particularly preferred calcium salts. For the preparation of the calcium salt, it is also advantageous to use the prepared potassium salt and to precipitate the calcium salt from the aqueous solution with calcium chloride. The product was thus obtained in the highest purity and with the highest yield. It has proved sufficient to carry out the reaction at room temperature, preferably at elevated temperature. It has proved particularly advantageous to carry out the reaction at a temperature of at least 70 ° C. The total reaction time ranges from 2 to 24 hours.

Jako výhodné se pro redukci hydrazin hydrátem ukázalo použití rozpouštědel ethanolu, 2propanolu, ethylenglykolu či krátkých polyethylenglykolů, zvláště vhodný pak byl ethylengylkol a PEG 600. Jako výhodné se ukázalo použití bází hydroxidu sodného a nebo hydroxidu draselného, jako zvláště výhodné se ukázalo použití hydroxidu sodného. Jako • · výhodné se ukázalo provádět reakci při teplotě alespoň 70 °C, jako zvlášť výhodné při teplotě 100 °C a vyšší.The use of ethanol, 2-propanol, ethylene glycol or short polyethylene glycols has proven to be advantageous for the reduction of hydrazine hydrate, with ethylene glycol and PEG 600 being particularly suitable. The use of sodium hydroxide or potassium hydroxide bases has proven to be particularly advantageous. It has proven advantageous to carry out the reaction at a temperature of at least 70 ° C, particularly preferred at a temperature of 100 ° C and higher.

Využitím tohoto postupu se podařilo ze syntézy odstranit toxický a korozivni chlorid hlinitý.Using this procedure, toxic and corrosive aluminum chloride was removed from the synthesis.

Konkrétně lze postup podle vynálezu provádět například takto:In particular, the process according to the invention can be carried out, for example, as follows:

Cyklizace oxalylchloridem probíhá v organickém rozpouštědle za teploty 40 - 70 °C a po vymizení výchozí látky je směs vyhřána na teplotu 100 - 140 °C, při které se oddestiluje přebytečný oxalylchlorid a rozpouštědlo a směs je dále míchána za této vyšší teploty několik hodin. Po dosažení úplné konverze je dále surová reakční směs používána bez dalšího čištění. Pro přípravu soli je surový odparek rozpuštěn ve směsi organického rozpouštědla a vody a k emulzi je přidán roztok báze a popřípadě roztok soli dvoumocného kovu. Směs je míchána za laboratorní nebo mírně zvýšené teploty několik hodin. Po dosažení úplné konverze je produkt v závislosti na druhu vzniklé soli buď získán filtrací reakční směsi a nebo je vodná vrstva oddělena a poté buď odpařena za sníženého tlaku a nebo použita pro přípravu méně rozpustné soli jejím vysrážením z roztoku solí dvoumocného kovu a následnou filtrací. Sůl ve formě pevné látky je rozpuštěna v alkoholu a k roztoku je přidán hydrazin hydrát s bází. Reakční směs je míchána několik hodin za varu rozpouštědla nebo výševroucích alkoholů při teplotě alespoň 100 ^DC. Po dosažení úplné konverze je směs nalita na ledovou vodu a po filtraci a okyselení je vodný roztok extrahován do organického rozpouštědla, jehož odpařením za sníženého tlaku je získán lumiracoxib.Oxalyl chloride cyclization is carried out in an organic solvent at 40-70 ° C and after the disappearance of the starting material the mixture is heated to 100-140 ° C at which excess oxalyl chloride and solvent are distilled off and the mixture is further stirred at this higher temperature for several hours. After complete conversion, the crude reaction mixture is further used without further purification. To prepare the salt, the crude residue is dissolved in a mixture of an organic solvent and water, and to the emulsion is added a base solution and optionally a divalent metal salt solution. The mixture is stirred at room temperature or slightly elevated temperature for several hours. Upon complete conversion, depending on the type of salt formed, the product is either obtained by filtering the reaction mixture or the aqueous layer is separated and then either evaporated under reduced pressure or used to prepare a less soluble salt by precipitation from a divalent metal salt solution and subsequent filtration. The solid salt is dissolved in alcohol and hydrazine hydrate with base is added to the solution. The reaction mixture is stirred for several hours under boiling solvents or high-boiling alcohol at a temperature of at least 100 ^D C. After complete conversion, the mixture is poured onto ice water and, after filtration and acidification of the aqueous solution is extracted into an organic solvent whose evaporation under reduced pressure to give an lumiracoxib .

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady.The following examples illustrate the invention in more detail.

PŘÍKLADYEXAMPLES

Přikladl:Example:

K roztoku oxalylchloridu (0,110 mol) v (75 ml) toluenu je za laboratorní teploty během 30 minut přidán po kapkách 2-chlor-6-fluorfenyl-4'-methyIfenylamin (0,100 mol). Po zahřátí na 60 °C je směs míchána dalších 30 minut. Poté je směs opět zahřána, tentokrát na teplotu 130 °C a za této teploty je oddestilován přebytečný oxalylchlorid a toluen. Nakonec pomalu směs vyhřána až ke 150 °C a za této teploty míchána až do dosažení úplné konverze. Po ochlazení je získána pevná látka, l-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methylindolin-2,3-dion v 94,6% výtěžku. 'H NMR (CDC1₃), δ: 2.37 (s, 3H); 6.48 (d, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H); 7.35-7.54 (m,To a solution of oxalyl chloride (0.110 mol) in (75 ml) toluene is added dropwise 2-chloro-6-fluorophenyl-4'-methylphenylamine (0.100 mol) at room temperature over 30 minutes. After heating to 60 ° C, the mixture is stirred for an additional 30 minutes. Then the mixture is heated again, this time to 130 ° C, at which temperature excess oxalyl chloride and toluene are distilled off. Finally, the mixture is slowly heated up to 150 ° C and stirred at this temperature until complete conversion. After cooling, a solid, 1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5-methylindoline-2,3-dione, is obtained in 94.6% yield. 1 H NMR (CDCl ₃ ), δ: 2.37 (s, 3H); 6.48 (d, 1 H); 7.19-7.27 (m, 1 H); 7.35-7.54 m

4H), ¹³C NMR (CDClj) δ: 20.66, 111.01, 115.37, 115.69, 117.71, 119.35, 119.60, 125.91,4H), ¹³ C NMR (CDCl 3) δ: 20.66, 111.01, 115.37, 115.69, 117.71, 119.35, 119.60, 125.91,

126.15,131.32,131.46,134.42,134.56,139.04,148.15,156.88,157.19,161.26, 181.68.126.15,131.32,131.46,134.42,134.56,139.04,148.15,156.88,157.19,161.26, 181.68.

Průběh reakce (konverze látek) byl sledován plynovou chromatografií.The course of the reaction (conversion of substances) was monitored by gas chromatography.

Příklad 2:Example 2:

l-(2-chlor-6-fluorfenyl)-5-methylindolin-2,3-dion (0,100 mol) je rozpuštěn v (600 ml) toluenu a k roztoku je za laboratorní teploty přidán roztok uhličitanu draselného (0,105 mol) ve (300 ml) vodě. Emulze je poté míchána za teploty 70 °C do dosažení úplné konverze. Po ochlazení je vodná vrstva oddělena a po malých dávkách je přidán roztok chloridu vápenatého (0,105 mol) ve (150 ml) vodě. Vzniklá žlutá sraženina je zfíltrována, promyta vodou a sušena za sníženého tlaku. Po vysušení je získána vápenatá sůl 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5methylfenyl)-2-oxooctové kyseliny jako pevná krystalická látka v 89,3% výtěžku. ’H NMR (DMSO-dó), δ: 2.21 (s, 3H); 6.36 (m, 1H), 7.19 (d, 1H); 7.34-7.58 (m, 4H). ¹³C NMR (DMSOd₆) δ: 20.03,113.39, 115.56, 115.82,115.89,125.77,126.01,126.06, 127.12,127.26,129.26, 131.25, 131.31,134.17,135.20,145.11,155.98,159.94,169.11,199.74.1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -5-methylindoline-2,3-dione (0.100 mol) is dissolved in (600 ml) toluene and a solution of potassium carbonate (0.105 mol) in (300 ml) is added at room temperature. ml) water. The emulsion is then stirred at 70 ° C until complete conversion. After cooling, the aqueous layer is separated and a solution of calcium chloride (0.105 mol) in (150 ml) water is added in small portions. The resulting yellow precipitate is filtered, washed with water and dried under reduced pressure. After drying, 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) -2-oxoacetic acid calcium salt is obtained as a crystalline solid in 89.3% yield. 1 H NMR (DMSO-d 6) δ: 2.21 (s, 3H); 6.36 (m, IH); 7.19 (d, IH); 7.34-7.58 (m. 4H). ¹³ C NMR (DMSOd ₆ ) δ: 20.03,113.39, 115.56, 115.82,115.89,125.77,126.01,126.06, 127.12,127.26,129.26, 131.25, 131.31,134.17,135.20,145.11,155.98,159.94,169.11,199.74.

Příklad 3:Example 3:

Vápenatá sůl 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5-methylfenyl)-2-oxooctové kyseliny (0,100 mol) je rozpuštěna při teplotě 100 °C v (2000 ml) ethylenglykolu a po přidání hydrazin hydrátu (0,220 mol) a hydroxidu sodného (0,140 mol) je směs míchána do vymizení vzniknuvšího meziproduktu ve formě hydrazonu. Po vychladnutí je směs nalita na ledovou vodu, zfíltrována, okyselena a extrahována do toluenu. Toluenový roztok je odpařen za sníženého tlaku. Surový, ale velmi čistý pevný produkt, 2-(2-(2-chlor-6-fluorfenylamino)-5methylfenyl)octová kyselina byla získána v 79,7% výtěžku. ’H NMR (CDCI3), δ: 2.28 (s, 3H); 3.78 (s, 2H), 6.57 (bs, 1H), 6.66 (dd, 1 H), 6.85-7.02 (m,4H); 7.20 (dt, 1H). ¹³C NMR (CDCh) δ: 20.27, 37.88, 114,44, 114.76, 118.26, 118.31, 121.75, 121.90, 123.27, 126.94, 127.01,128.55,129.21,129.34,131.16,131.66,139.58,153.08,157.04,177.93.2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) -2-oxoacetic acid calcium salt (0.100 mol) is dissolved at 100 ° C in (2000 ml) ethylene glycol and after addition of hydrazine hydrate (0.220 mol) and sodium hydroxide (0.140 mol) is stirred until the resulting intermediate in the form of hydrazone disappears. After cooling, the mixture is poured onto ice water, filtered, acidified and extracted into toluene. The toluene solution is evaporated under reduced pressure. The crude but very pure solid product, 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid was obtained in 79.7% yield. 1 H NMR (CDCl 3), δ: 2.28 (s, 3H); 3.78 (s, 2H); 6.57 (bs, 1H); 6.66 (dd, 1H); 6.85-7.02 (m, 4H); 7.20 (dt, IH). ¹³ C NMR (CDCl 3) δ: 20.27, 37.88, 114.44, 114.76, 118.26, 118.31, 121.75, 121.90, 123.27, 126.94, 127.01,128.55,129.21,129.34,131.16,131.66,139.58,153.08,157.04,177.93.

Claims

PATENT CLAIMS

A process for the preparation of 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid in three reaction steps, comprising cyclizing 2-chloro-6-fluorophenyl-4'-methylphenylamine to 1- (2-chloro-6-fluorophenyl) -6-methylindoline-2,3dione, followed by its alkaline hydrolysis to 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) -2-oxoacetic acid and its salt, and reducing it to 2- (2- (2-chloro-6-fluorophenylamino) -5-methylphenyl) acetic acid

Process according to claim 1, characterized in that the cyclization reaction is carried out in an inert organic solvent by means of oxalyl chloride.

Process according to claims 1 to 2, characterized in that the solvent and the excess oxalyl chloride are distilled off and the reaction is carried out at a temperature of at least 100 ° C.

Process according to claims 1 to 3, characterized in that an inert solvent such as toluene, ethylbenzene, xylene or mixtures thereof is used as the solvent.

Process according to claims 1 to 3, characterized in that toluene is used as the solvent.

The process according to claim 1, characterized in that the alkaline hydrolysis is carried out in a two-phase medium of an organic solvent and water by means of an inorganic base.

Process according to claims 1 and 6, characterized in that potassium carbonate is used as the inorganic base.

The process according to claims 1,6 and 7, characterized in that the product is purified by conversion to an insoluble alkaline earth salt.

The process according to claims 1 and 6 to 8, characterized in that the product is purified by conversion to a calcium salt with calcium chloride.

• I · * * t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t t * «I

Process according to claim 1, characterized in that the reduction is carried out with hydrazine hydrate in the presence of an inorganic base.

Process according to claims 1 and 10, characterized in that the solvent used is a multifunctional alcohol or an ether, such as ethylene glycol, propylene glycol, glycsrole, polyethylene glycol, polypropylene glycol or a copolymer thereof or whole polymers.

Process according to claims 1, 10 and 11, characterized in that ethylene glycol is used as the solvent.

Process according to claim 1, 10 to 12, characterized in that an alkali metal hydroxide is used as the base.

A process according to claim 1, wherein the base is sodium hydroxide.