CZ200851A3 - Sacharidové deriváty lupanu, jejich použití a farmaceutické prípravky obsahující tyto deriváty - Google Patents
Sacharidové deriváty lupanu, jejich použití a farmaceutické prípravky obsahující tyto deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200851A3 CZ200851A3 CZ20080051A CZ200851A CZ200851A3 CZ 200851 A3 CZ200851 A3 CZ 200851A3 CZ 20080051 A CZ20080051 A CZ 20080051A CZ 200851 A CZ200851 A CZ 200851A CZ 200851 A3 CZ200851 A3 CZ 200851A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lup
- mannopyranosyl
- group
- acetyl
- ene
- Prior art date
Links
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 9
- -1 amino, mercapto Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NKMDIWKRKQFYPH-UHFFFAOYSA-N Lupan Natural products C1CCC(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C NKMDIWKRKQFYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 11
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 claims description 9
- SHZGCJCMOBCMKK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-fucose Chemical compound C[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 claims description 8
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 8
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 8
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 8
- CMMUMPUVMQKMLU-UHFFFAOYSA-N hopane-22(29)-ene Natural products C1CCC(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CMMUMPUVMQKMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008265 rhamnosides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N beta-sophorose Natural products OC1C(O)C(CO)OC(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 2
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 claims 4
- 125000003436 D-mannopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims 2
- 125000003563 glycoside group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims 1
- 125000001488 beta-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N lupeol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N 0.000 description 8
- PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N lupeol Natural products CC(=C)C1CC2C(C)(CCC3C4(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC5(C)C4CCC23C)C1 PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 6
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 6
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- KTHFOWIANASXOK-LSPAEZJRSA-N [(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-tribenzoyloxy-6-(2,2,2-trichloroethanimidoyl)oxyoxan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KTHFOWIANASXOK-LSPAEZJRSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 4
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ODSSDTBFHAYYMD-FYRRWYBVSA-N Lupeol acetate Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)(C)[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@](C)([C@@]4(C)[C@@H]([C@@H]5[C@@H](C(=C)C)CC[C@]5(C)CC4)CC3)CC2)CC1)C ODSSDTBFHAYYMD-FYRRWYBVSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXIZXPRLNNDQKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COC1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KXIZXPRLNNDQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACWNTJJUZAIOLW-UHFFFAOYSA-N Acetylbetulinsaeure Natural products C1CC(OC(C)=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C ACWNTJJUZAIOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 2
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N L-Fucose Natural products C[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBUZGVQIKARDAF-PEBLQZBPSA-N [(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(2,2,2-trichloroethanimidoyl)oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H](OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IBUZGVQIKARDAF-PEBLQZBPSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DCXPDWNLLMVYGH-OINXDFOBSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[[(2r,3r,4s,5s,6s)-3,5-dihydroxy-6-methoxy-4-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H]1O)O)OC)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O DCXPDWNLLMVYGH-OINXDFOBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxyisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 UOTMYNBWXDUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010056292 Androgen-Insensitivity Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- CYAYKKUWALRRPA-JABUTEAWSA-N [(2r,3r,4s,5s)-3,4,5-triacetyloxy-6-bromooxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(Br)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O CYAYKKUWALRRPA-JABUTEAWSA-N 0.000 description 1
- JCKOUAWEMPKIAT-WYGKVCCSSA-N [(2r,3r,4s,5s)-3,4,5-triacetyloxy-6-phenylsulfanyloxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)OC1SC1=CC=CC=C1 JCKOUAWEMPKIAT-WYGKVCCSSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- XMQFTWRPUQYINF-UHFFFAOYSA-N bensulfuron-methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 XMQFTWRPUQYINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001911 insensitive nuclei enhancement by polarisation transfer Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- ODSSDTBFHAYYMD-YOJQYFTNSA-N lupeol acetate Chemical compound C([C@@]1(C)CC[C@H]([C@@H]1[C@H]1CC[C@H]23)C(C)=C)C[C@@]1(C)[C@]3(C)CC[C@@H]1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1(C)C ODSSDTBFHAYYMD-YOJQYFTNSA-N 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 235000014483 powder concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012582 total correlation spectroscopy experiment Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sacharidové deriváty lupanu obecného vzorce I, kde R znamená substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, hydroxylovou, amino, merkapto, alkyloxy, alkylovou a sacharidovou skupinu, R' znamená substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou, karboxylovou, acylovou, a sacharidovou skupinu, kde alespon jeden z R a R' obsahuje sacharidovou skupinu. Popisují se rovnež farmaceutické prostredky obsahující tyto deriváty a použití techto látek jako léciv a rustových regulátoru.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sacharidových derivátů lupánu a jejich použití pro inhibice hypeproliferace savčích buněk, pro léčení proliferativnich onemocnění u savců, především v protinádorové terapii. Vynález zahrnuje rovněž preparáty obsahující tyto deriváty.
Dosavadní stav techniky
Saponiny patří do rozsáhlé rodiny steroidních nebo triterpenoidních glykosidů, široce se vyskytujících v rostlinách a některých mořských organismech, v nichž jsou hydrofilní mononebo oligo-sacharidy spojeny s hydrofobní sapogeninovou páteří (Hostettmann et al., Saponins, Cambridge University Press, 1995). Tyto látky získaly značnou pozornost pro své různorodé slibné biologické a farmaceutické vlastnosti, zahrnující protinádorové, protivirové, íungicidní, protizánětlivé a další účinky (Ikeda et al., Biol. Pharm. Bull., 23,2000,363-364; Takechi et al., Phytochemistry, 30, 1991, 3943-3944; Mimaki et al., Phytochemistry, 38, 1995, 1279-1286). Nedávno byl ukázán jejich signifikantní vliv na růst rostlin (Ohara et al., J. Wood Sci., 49, 2003, 59-64).
Lupeol [33-lup-20(29)-en] byl nalezen v mnoha rostlinných druzích (Mutai et al., Phytochemistry, 65,2004, 1159-1164; Krasutsky, Nat. prod. Rep,, 23,2006, 919-942), betulin (lup-20(29)-en-3p,28-diol) je vysoce významnou komponentou březové kůry a betulinová kyselina [3p-hydroxy-lup-20(29)-en-28-ová kyselina] mající velice zajímavé a slibné biologické vlastnosti (Sami et al., Eur. J. Pharm. Sci., 29,2006,1-13; Dzubak et al., Nat. Prod. Rep., 23, 2006, 394-411) může být také izolována z různých rostlin (Baglin et al., Mini Rev. Med. Chem., 3, 2003, 525-539) nebo snadno připravena zbetulinu (Kim et al., Synth. Commun., 27, 1997, 1607-1612). Přirozené saponiny založené na lupeolu (Minocha, Phytochemistry, 20, 1981, 135-137) a betulinové kyselině (Tapondjou et al., Phytochemistry, 67, 2006, 2126-2132) se zřídka nacházejí v přírodě, a zprávy o jejich syntéze jsou také sporadické (Ma et al., Tetrahedron Lett., 45, 2004, 3261-3263; Gauthier et al., Bioorg. Med. Chem., 14, 2006, 6713-6725). Různé aspekty chemické a biologické aktivity betulinu a jeho derivátů jsou diskutovány v různých článcích (Pakulski, Polish J. Chem,, 79,2005,361-367).
Slibné pro jejich potencionální klinické využití je, že tyto triterpenoidy nevykazují hemolytickou aktivitu ve vysokých koncentracích (100 mmol/1) a pouze velmi nízkou aktivitu v extrémních koncentracích (500 mmol/1) (Yamashita et al., Clinica Chim, Acta, 325, 2002, 91’96). Například, hodnoty EC50 (50% účinná koncentrace) < 6,6xl04 μΜ a pozoruhodně vysoký terapeutický index (TI) překonávající 20 000 byly získány pro některé deriváty betulinu a betulínové kyseliny, ve srovnání s 1,5 μΜ a 12 000 pro azidothymidin (AZT). Navíc vykazují některé deriváty betulinu a betulínové kyseliny vysokou antí-HIV aktivitu (Sun et al., J. Med. Chem., 41, 1998, 4648-4657). Některé deriváty také vykazují signifikantní cytotoxicitu a protinádorové účinky, kdy koncentrace vedoucí k 50% inhibici životaschopnosti (IC50) byla přibližně 20-80 μΜ. Ačkoliv betulin a lupeol jsou obvykle neaktivní, betulinová kyselina může být selektivně cytotoxická pro některé nádorové buněčné linie (Sami et al., Eur. J. Pharm. Sci., 29,2006,1-13).
V poslední době jsme se zabývali přípravou saponinů z několika lupanových triterpenů (lupeol, betulinová kyselina a betulin). Připojení cukru k sapogeninu jako hydrofilní transportusnadňující funkční skupiny by mohlo zlepšit jejich schopnost vstupovat do cílových buněk pomocí interakce s mannosovými receptory, zvýšit jejich rozpustnost a poskytnout tak vhodné lékové formy. V bodoucnu, kvůli přítomnosti cukerného fragmentu a potenciální afinitě k dendritickým buňkám mohou být tyto deriváty považovány za komponenty na sacharidech založených protinádorových léčiv. Tyto látky mohou být proto použity jako antimitotické a apoptotické léky, zejména jako protinádorová léčiva. Předmětem tohoto vynálezu je poskytnout protinádorové sloučeniny mající vysokou selektivitu a terapeutický index, tzn., že jsou méně toxické a více účinné než dosud známé necukemé analogy.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou sacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I
a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy ve formě racemátů nebo opticky aktivních isomerů, nebo jejich adičních solí s kyselinami, kde • · · · ·· · · ·· • · · · · 9 9 999 • · · · 9 9 · 9 9 9 99
9 9 9 9 b · 9 9 9* ·· ·* «· ««· ·· ··
R znamená substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, hydroxylovou, amino, merkapto, alkyloxy, alkylovou a sacharidovou skupinu,
R' znamená substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou, karboxylovou, acylovou a sacharidovou skupinu, kde nejméně jeden z R a R' obsahuje sacharidovou skupinu.
Výše uvedené generické skupiny mají významy uvedené v následující legendě, přičemž amino znamená skupinu -NH2, azido znamená skupinu -N3, hydroxy znamená skupinu -OH, karboxyl znamená skupinu -COOH, merkapto znamená skupinu -SH, alkyl znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, které jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxyl, alkyloxy, amino, karboxyl a acyl skupinu, aryl znamená aromatickou karbocyklickou skupinu obsahující 6 až 18 uhlíkových atomů, které jsou tvořeny nejméně jedním aromatickým kruhem nebo více kondenzovanými kruhy, z nichž nejméně jeden kruh je aromatický, která je případně substituovaná 1 až 7 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkyloxy, amino, karboxyl a acyl skupinu, arylalkyl znamená skupinu -Rl-Ar, kde Ar je arylová skupina a Rl je rozvětvený nebo přímý alkylenový řetězec obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a arylová skupina je případně substituována 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxy, alkyloxy, amino, karboxyl a acyl skupinu, acyl znamená skupinu -C(O)R, kde R je alkyl, aiyl, arylalkyl nebo sacharid, alkyloxy znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, aryl, arylalkyl, alkylamino znamená skupinu -NR”R', kde R” může být vodík, alkyl nebo aryl a R' ” může být alkyl nebo aryl, • 4 f · · ♦*··** • ♦ * · * 4 · ·· i • · · · » · · ·*·· • · · · · · ·· · |t·· sacharidová skupina znamená monosacharidy, disacharidy nebo tnsacharidy vybrané ze skupiny zahrnující glykosyl nebo glykosidový derivát vyskytující se v obou enantiomemích formách, což může být D-forma (např. D-glukosa nebo D-galaktosa) nebo L-forma (např. L-ramnosa nebo L-fukosa), jejich anomerické spojení může být vybráno z a nebo β konfigurace a sacharidová skupina může být případně substituovaná azido, amino, alkylamino, acyl, aryl nebo arylalkyl skupinami.
Předmětem vynálezu jsou ve výhodném provedení sacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I a farmaceuticky akceptovatelné soli z alkalickými kovy, amoniakem Či aminy ve formě racemátů nebo opticky aktivních isomerů, nebo jejich adiční soli s kyselinami, kde sacharidová skupina je monosacharid, disacharid nebo trisacharid, kde karbohydrátová skupina je glykosyl nebo glykosidový derivát vyskytující se v obou enantiomerických formách, což může být D-forma (např. D-glukosa nebo D-galaktosa) nebo L-forma (např. L-ramnosa nebo L-fukosa), jejich anomerická vazba může být vybrána z a nebo β spojení a sacharidová skupina je vybrána ze skupiny glukosy!, glukosid, mannosyl, mannosid, galaktosyl, galaktosid, fukosyl, fukosid, rhamnosyl, rhamnosid nebo jejich kombinací, a které mohou být případně substituovány azido, amino, alkylamíno, acyl, aryl nebo arylalkyl skupinou.
Předmětem vynálezu jsou s výhodou monosacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I, kde alespoň jeden z R nebo R’ obsahuje alespoň jednu glykosylovou nebo glykosidovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující glukosyl, glukosid, mannosyl, mannosid, galaktosyl, galaktosid, fukosyl, fukosid, rhamnosyl, rhamnosid nebo jejich amino, acyl nebo benzyl substituované mono-, di- a trisacharidové deriváty a soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy ve formě racemátů nebo opticky aktivních isomerů, nebo jejich adičních solí s kyselinami.
Předmětem vynálezu jsou v jiném provedení heterosacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I, kde alespoň jeden z R nebo R’ obsahuje alespoň jednu glykosylovou nebo glykosidovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující glukosyl, glukosid, mannosyl, mannosid, galaktosyl, galaktosid, fukosyl, fukosid, rhamnosyl, rhamnosid, které mohou být případně substituovány jednou nebo dvěma glykosylovými nebo glykosidovými skupinami vybranými ze skupiny glukosyl, glukosid, mannosyl, mannosid, galaktosyl, galaktosid, fukosyl, fukosid, rhamnosyl, rhamnosid nebo jejich amino, acyl nebo benzyl deriváty, jejich solemi sž • · · · · ·· · * · · • · · · · · « · · · • · · · « · v · · » * ·· ** *· *«· ·· ·· alkalickými kovy, amoniakem či aminy ve formě racemátů nebo opticky aktivních isomerů, nebo jejich adičních solí s kyselinami.
Mimořádně výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I: 3p-(9-(a-D-mannopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3p-ř9-(ct-D-mannopyranosyl)(l-»3)-[(a-D-mannopyranosyl)-(l->6)]-a-D-mannopyranosyl-lup-20(29)-en, 1-Ο-[3-βacetoxy-lup-20(29)-en-28-oyl]-a-D-mannopyranosyl, l-O-[3-p-acetoxy-lup-20(29)-en-28oyl]-(a-D-mannopyranosyl)-(l->3)-[(a-D-mannopyranosyl)-(l->6)]-a-D-mannopyranosyl, 3βO-acetyl-28-O-(a-D-mannopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3β-0-α€6ΐγ1-28Ό-(α-0mannopyranosy l)-( 1->3 )-[(a-D-mannopyranosyl)-( 1-»6)]-a-D-mannopyranosyl-lup-20(29)-en, 28-O-acetyI^O-(a’D-mannopyranosyl)-lup-20(29)-en, 28-O-acetyl^-O-(a-Dmannopyranosyl)-( 1 ->3)-[(a-D-mannopyranosyl)-( l->6)]-a-D-mannopyranosyl-lup-20(29)-en, 3β-Ο-(β-Ο-§1υ^ργΓ3ηο5γ1)-1υρ-20(29)-εη, 3β-0-(α-Ώ-πιαηηοργΓ3ηο5γΤ)-( 1 —>3 )-[(a-DmannopyranosylH 1 ->6)]^-D-glukopyranosyl-lup-20(29)-en, 1 -O-[3^-acetoxy-lup-20(29)en-28-oyl]-(a-D-mannopyranosyl)-( 1 ->3 j-fía-D-mannopyranosylj-í 1 ->6)] -β-Dglukopyranosyl, 3p-O-acetyl-28-O-(ů-D-glukopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3p-O-acetyl-28-O-(aD-mannopyranosylH 1 ->3)-[(a-D-mannopyranosyl)-( 1 ~>6)]-β-D-glukopyranosyl-l up-20(29)en, 28-O-acetyl-3p-O-(p-D-glukopyranosyl)-lup-20(29)-en, 28-O-acetyl-^-O-(a-Dmannopyranosyl)-(l->3)-[(a-D-marmopyranosyl)-(l->6)]^-D-glukopyranosyl4up’20(29)-en, 3β-Ο-(β-Ο^α131ί1οργΓΗηο8γ1)-1υρ-20(29)-6η, 3β-(λ(αΌ-πΊαηηορν^ηο5γ1)-( 1 -»3)-[(a-Dmannopyranosyl)-(l-»6)]T-D-galaktopyranosyl-lup-20(29)-en, 1 -<9-[3-p-acetoxy-lup-20(29)ene-28-oyl]^-D-galaktopyranosyl, l-O-[3T-acetoxy-lup-20(29)-en-28-oyl]-(a-Dmannopyranosyl)-( 1 ->3)-[(a-D-mannopyranosyl)-( 1 ->6)]^-D-galaktopyranosyl, 3 β-0-acetyl28-O-^-D-gaIaktopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3β-0-αο6[γ1-28Ό-(αΌ-ηΐ3ηηοργ™ηο5γ1)(l->3)-[(a-D-mannopyranosyl)-(1^6)]-P-D-galaktopyranosyl-!up-20(29)-en, 28-O-acetyl^O-(P-D-galaktopyranosyl)-lup-20(29)-en, 28O-acetyl^O-(a-D-mannopyranosyl)-(l->3)[(a-D-mannopyranosyl)-(l->6)]^-D-galaktopyranosyl-iup-20(29)-en, 3β-Ο-(Εramnopyranosyl)-lup-20(29)-en, l-(7-[3^-acetoxy-lup-20(29)-en-28Oyl]-L-ramnopyranosyl, 3βΌ-3ϋείγ1-28-Ο-(Ι.-Γ8ΠΐηοργΓ3ηθ3γ])-1υρ-20(29)-6η, 28-0-acetyl^-0-(L-ramnopyranosyl)lup-20(29)-en, 3p,28-di-O-(a-D-mannopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3p,28-di-O-(a-Dmannopyranosyl)-lup-20(29)-en.
Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu pro použití jako léčiva.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob inhibice proliferace a indukce apoptózy pomocí sloučeniny obecného vzorce I.
Dalším předmětem vynálezu jsou sacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I pro použiti v inhibici buněčné proliferace a indukci apoptózy.
Tento vynález zahrnuje metodu pro inhibici buněčné proliferace v savcích zahrnující podání savcům, kteří potřebují takovouto léčbu, efektivního množství sacharidových derivátů lupánu obecného vzorce I.
Dalším předmětem vynálezu jsou sacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I pro použití při léčbě hyperproliferativních onemocnění.
Předmětem vynálezu jsou rovněž metody pro léčení hyperproliferativních onemocnění v savcích, které zahrnují aplikaci efektivního množství sacharidových derivátů lupánu obecného vzorce I savcům, kteří toto léčení potřebují.
Předmětem vynálezu je rovněž metoda pro inhibici proliferace a indukci apoptózy u savců, zahrnující podání terapeuticky účinného množství sacharidových derivátů lupánu vzorce I savcům, kteří tuto léčbu potřebují.
Sacharidové deriváty lupanů jsou použitelné pro léčbu poruch, které zahrnují buněčnou proliferaci i jiných, zejména onemocnění jako je rakovina, osteoporóza, defekty v metabolismu cholesterolu, Alzheimerova choroba, Huntíngtonova choroba, steroidy indukovaná osteonekróza, poruchy sexuálního chování a diferenciace, androgen insensitivní syndrom, glukokortikoidní insensitivní astma, steroidy indukovaná katarakta a defícience P450 oxidoreduktázy, osteoporózy, defektů v metabolismu cholesterolu, • · ♦ · · · · ·· · • · · · · · ·· ·· • · · · · · · · · · * ·· «4 ·· ··· ·»·*
Dalším předmětem vynálezu jsou sacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I pro použití jako růstové faktory, zejména ve zvířecích a lidských buněčných tkáňových kulturách pro regulaci jejich prolíferace a morfogeneze.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje nejméně jeden sacharidový derivát lupánu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné nosiče.
Tento vynález zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující dále jeden nebo více farmaceutických excipientů.
Tento vynález také zahrnuje farmaceutický prostředek, který dále obsahuje běžně užívané cytostatikum, zejména mitoxantrone, cis-platinu, methotrexát, taxol nebo doxorubicin.
Sacharidové deriváty lupánu obsažené podle tohoto vynálezu mohou být použity v prostředku obsahujícím volnou formu sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tyto farmaceuticky přijatelné soli mohou být tvořeny s, například, alkalickými kovy, amoniakem nebo aminy. Tyto sloučeniny mohou být také ve formě adičních solí s kyselinou. Tyto deriváty nebo jejich soli mohou být rovněž ve formě racemátů nebo opticky aktivních izomerů.
ZPŮSOBY PŘÍPRAVY
Sacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I mohou být obecně připravovány různými metodami používanými v obecné sacharidové syntéze zahrnující zejména metodiky tvorby cukerných vazeb (např, Toshima, K.; Tatsuta, K. Chem. Rev. 1993, 93, 1503-1531; Nicolaou, K. C., Mitchell, H. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 1576-1624) stejně jako použití “nechráněných akceptorových” metodologií (e g. Fumeaux, R. H.; Pakulski, Z.; Tyler, P. C„ Can. J. Chem. 2002,80,964-972).
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž nový způsob pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I,
I • · kde R a R‘ mají výše uvedené významy.
Například, sloučenina obecného vzorce I, kde R = OAc a R‘ = mannosyl může být připravena za použití 3-O-acetyl-lupeolu s 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl trichloracetimidem nebo 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosyl trichloracetimidem v přítomnosti trimethylsilyl trifluorometansulfonátu (TMSOTf) a následující debenzoylace uhličitanem draselným v methanolu.
Další způsob přípravy podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že se například, sloučenina obecného vzorce I, kde R = OAc a R‘ = (mannopyranosy 1)-(1->3)[(mannopyranosyl)-(1->6)]-mannopyranosyl připraví zvýše uvedeného produktu reakcí se 2 ekvivalenty 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl trichloracetimidu s následnou deprotekcí.
Další způsob přípravy podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že se například sloučenina obecného vzorce I, kde R = OAc a R‘ = mannosyl může připravit s použitím fenyl
2.3.4.6- tetra-O-benzoyl-l-thio-D-mannopyranosidu nebo fenyl 2,3,4,6-tetraO-acetyl-l -thío-Dmannopyranosidu jako glykosylového donoru.
A ještě další způsob přípravy podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že se například sloučenina obecného vzorce I, kde R = OAc a R‘ = mannosyl připraví s použitím
2.3.4.6- tetra-O-benzoyl-D-mannopyranosyl bromidu nebo 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D- mannopyranosyl bromidu jako donoru glykosylu.
Všechny sloučeniny podle obecného vzorce I, kde R a R‘ mají výše uvedené významy, mohou být připraveny popsanými metodami.
TERAPEUTICKÁ APLIKACE
Vhodné cesty pro aplikaci jsou orální, rektální, vazální místní (zahrnující okulámí, bukální a sublinguální), vaginální a parenterálni (zahrnující subkutánní, intramuskulámí, intravitreózní, nitrožilni, intradermální, intrathekální a epidurální). Preferovaný způsob podání závisí na stavu pacienta, toxicitě sloučeniny a místě infekce, kromě ostatních ohledů známých klinikovi.
* · * * ♦ * * v ·· *··«·· I t «· • · ··· · · φ B ··· • · · · · · ····· ·· ·· ·· ·*· ««
Terapeutický přípravek obsahuje od 1 do 95 % aktivní látky, přičemž jednorázové dávky obsahují přednostně od 20 do 90 % aktivní látky a při způsobech aplikace, které nejsou jednorázové, obsahují přednostně od 5 do 20 % aktivní látky. Jednotkové dávkové formy jsou např. potahované tablety, tablety, ampule, lahvičky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou např. masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, rtěnky, kapky, spreje, disperze atd. Příkladem jsou tobolky obsahující od 0,05 g do 1,0 g aktivní látky.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připravovány známým způsobem, např. běžným mícháním, granulací, potahováním, rozpouštěcimi nebo lyofilizačními procesy.
Přednostně jsou používány roztoky aktivních látek a dále také suspenze nebo disperze, obzvláště izotonické vodné roztoky, suspenze nebo disperze, které mohou být připraveny před použitím, např. v případě lyofilizovaných preparátů obsahujících aktivní látku samotnou nebo s nosičem jako je mannitol. Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahují excipienty, např. konzervační přípravky, stabilizátory, zvlhčovadla a/nebo emulgátory, rozpouštěcí činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Jsou připravovány známým způsobem, např. běžným rozpouštěním nebo lyofílizací. Zmíněné roztoky nebo suspense mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako např. sodnou sůl karboxymethylcelulosy, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.
Olejové suspense obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo semisyntetické oleje obvyklé pro injekční účely. Oleje, které zde mohou být zmíněny, jsou obzvláště kapalné estery mastných kyselin, které obsahují jako kyselou složku mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem majícím 8-22, s výhodou pak 12-22 uhlíkových atomů, např. kyselinu laurovou, tridekanovou, myristovou, pentadekanovou, palmitovou, margarovou, stearovou, arachidonovou a behenovou, nebo odpovídající nenasycené kyseliny, např. kyselinu olejovou, alaídikovou, eurikovou, brasidovou a linoleovou, případně s přídavkem antioxidantů, např. vitaminu E, β-karotenu nebo 3,5-di-tór/-butyl-4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin nemá více než 6 uhlíkových atomů a je mono- nebo polyhydrická, např. mono-, di- nebo trihydrické alkoholy jako metanol, etanol, propanol, butanol nebo pentanol a jejich isomery, ale hlavně glykol a glycerol. Estery mastných kyselin jsou s výhodou např. ethyl oleát, isopropyl myristát, isopropyl palmitát, „Labrafil Ní 2375“ (polyoxyethylen glycerol trioleát, Gattefoseé, Paříž), „Labrafil M 1944 CS“ (nenasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou oleje z meruňkových jader a složené z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž), „Labrasol“ (nasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou TCM a složené z glyceridů a esterů • * · * · · ♦·· * • •4··· *9 ·· • 9 · · * · * · « · ·· • •99 *9 9»999 • 9 ·· ·· 999 9999 polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž) a/nebo „Miglyol 812“ (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce Cg až C]2 od Hůls AG, Německo) a zvláště rostlinné oleje jako bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sesamový olej, sójový olej a zejména olej z podzemnice olejné.
Příprava injekčního přípravku se provádí za sterilních podmínek obvyklým způsobem, např. plněním do ampuli nebo lahviček a uzavíráním obalů.
Např. farmaceutické přípravky pro orální použití se mohou získat smícháním aktivní látky s jedním nebo více tuhými nosiči, případnou granulací výsledné směsi, a pokud je to požadováno, zpracováním směsi nebo granulí do tablet nebo potahovaných tablet přídavkem dalších neutrálních látek.
Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, např. laktosa, sacharosa, mannitol nebo sorbitol, celulosové preparáty a/nebo fosforečnany vápníku, s výhodou fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá jako škroby, s výhodou kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, methylcelulosa, hydroxypropylmethylceluiosa, sodná sůl karboxymethylceluiosy a/nebo polyvinylpyrrolidin, a/nebo pokud požadováno desintegrátory jako výše zmíněné škroby a dále karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, s výhodou alginát sodný. Další neutrální látky jsou regulátory toku a lubrikanty, s výhodou kyselina salicylová, talek, kyselina stearová a její soli jako stearát hořečnatý a/nebo vápenatý, polyethylen glykol nebo jeho deriváty.
Jádra potahovaných tablet mohou být potažena vhodnými potahy, které mohou být odolné vůči žaludeční šťávě, přičemž používané potahy jsou mezi jinými koncentrované roztoky cukrů, které mohou obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidin, polyethylen glykol a/nebo oxid titaničitý, dále potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, čí pro přípravu potahů odolných vůči žaludeční šťávě roztoky vhodných celulosových preparátů jako acetylcelulosaftalát nebo hydroxypropyimethylcelulosaftalát. Barviva nebo pigmenty jsou přimíchávány do tablet nebo potahovaných tablet např. pro identifikaci nebo charakterizaci různých dávek účinné složky.
Farmaceutické přípravky které mohou být užívány orálně jsou také tvrdé tobolky ze želatiny nebo měkké uzavřené tobolky ze želatiny a změkčovadla jako glycerol nebo sorbitol. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní látku ve formě granulí, smíchanou např. s plnidly jako je kukuřičný škrob, pojivý nebo lubrikanty jako talek nebo stearát horečnatý, a se stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní látka přednostně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalných látkách neutrální povahy jako mazací tuk, parafinový olej nebo kapalný polyethylen • · · glykol či estery mastných kyselin a ethylen nebo propylen glykolu, přičemž je také možno přidat stabilizátory a detergenty např. typu esterů polyethylen sorbitanových mastných kyselin.
Další formy orálního podávání jsou např. sirupy připravované běžným způsobem, které obsahují aktivní složku např. v suspendované foímě a v koncentraci okolo 5 až 20 %, přednostně okolo 10% nebo podobné koncentrace, která umožňuje vhodnou individuální dávku, např. když je měřeno 5 nebo 10 ml. Ostatní formy jsou např. práškové nebo kapalné koncentráty pro přípravu koktejlů, např. v mléce. Takovéto koncentráty mohou být také baleny v množství odpovídajícím jednotkové dávce.
Farmaceutické přípravky, které mohou být používány rektálně, jsou např. čípky, které obsahují kombinaci aktivní látky se základem. Vhodné základy jsou např. přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafínové uhlovodíky, polyethylen giykoly nebo vyšší alkoholy.
Přípravky vhodné pro parenterální podání jsou vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, např. ve vodě rozpustná sůl nebo vodná injekční suspenze, která obsahuje látky zvyšující viskozitu, např. sodnou sůl karboxymethylcelulosy, sorbitol a/nebo dextran, a stabilizátory tam kde je to vhodné. Aktivní látka může být také přítomna ve formě lyofilizátu společně s excipienty kde je to vhodné a může být rozpuštěna před parenterální aplikací přidáním vhodných rozpouštědel. Roztoky, které jsou použity pro parenterální aplikaci, mohou být použity např. i pro infúzní roztoky. Preferovaná konzervovadla jsou s výhodou antioxidanty jako kyselina askorbová, nebo mikrobicidy kyselina sorbová či benzoová.
Masti jsou emulze oleje ve vodě, které obsahují ne více než 70 %, ale přednostně 20 až 50% vody nebo vodné fáze. Tukovou fázi tvoří zejména uhlovodíky, např. vazelína, parafínový olej nebo tvrdé parafíny, které přednostně obsahují vhodné hydroxysloučeniny jako mastné alkoholy a jejich estery, např. cetyl alkohol, nebo alkoholy lanolinu, s výhodou lanolin pro zlepšení kapacity pro vázání vody. Emulgátory jsou odpovídající lipofilní sloučeniny jako sorbitanové estery mastných kyselin (Spaný), s výhodou sorbitan oleát nebo sorbitan isostearát. Aditiva k vodné fázi jsou např. smáčedla jako polyalkoholy, např. glycerol, propylen glykol, sorbitol a/nebo polyethylen glykol, nebo konzervační prostředky či příjemně vonící látky.
Mastné masti jsou nevodné a obsahují jako bázi hlavně uhlovodíky, např. parafín, vazelínu nebo parafinový olej, a dále přírodní nebo semisyntetické tuky, např. hydrogenované kokosové triglyceridy mastných kyselin nebo, s výhodou, hydrogenované oleje, např. hydrogenovaný ricínový olej nebo olej z podzemnice olejné, a dále částečné glycerolové estery mastných kyselin, např. glycerol mono- a/nebo distearát. Dále obsahují např. mastné alkoholy, emulgátory a/nebo aditiva zmíněná v souvislosti s mastmi, která zvyšují příjem vody.
Krémy jsou emulze oleje ve vodě, které obsahují více než 50% vody. Používané olejové báze jsou zejména mastné alkoholy, např. lauryl, cetyl nebo staryl alkoholy, mastné kyseliny, například palmitová nebo stearová kyselina, kapalné a pevné vosky, například isopropyl myristát, lanolin nebo včelí vosk, a/nebo uhlovodíky, například vazelína (petrolátum) nebo parafínový olej. Emulgátory jsou povrchově aktivní sloučeniny s převážně hydrofílními vlastnostmi, jako jsou odpovídající neiontové emulgátory, např. estery mastných kyselin polyalkoholů nebo jejich ethylenoxy adukty, např. estery polyglycerických mastných kyselin nebo polyethylen sorbitanové estery (Tween) dále polyoxyethylenové etery mastných alkoholů nebo polyoxyethylenové estery mastných kyselin, nebo odpovídající iontové emulgátory, jako alkalické soli sulfátů mastných alkoholů, s výhodou laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný nebo stearylsulfát sodný, které jsou obvykle používány v přítomnosti mastných alkoholů, např. cetyl stearyl alkoholu nebo stearyl alkoholu. Aditiva k vodné fázi jsou mimo jiné činidla, která chrání krémy před vyschnutím, např. polyalkoholy jako glycerol, sorbitol, propylen glykol a polyethylen glykol, a dále konzervační činidla a příjemně vonící látky.
Pasty jsou krémy nebo masti obsahující práškové složky absorbující sekreci jako jsou oxidy kovů, např. oxidy titanu nebo oxid zinečnatý, a dále talek či silikáty hliníku, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekreci.
Pěny jsou aplikovány z tlakových nádob a jsou to kapalné emulze oleje ve vodě v aerosolové formě, přičemž jako hnací plyny jsou používány halogenované uhlovodíky, jako polyhalogenované alkany, např, dichlorfluormethan a dichlortetrafluorethan, nebo přednostně nehalogenované plynné uhlovodíky, vzduch, N2O či oxid uhličitý. Používané olejové fáze jsou stejné jako pro masti a krémy a také jsou používána aditiva tam zmíněná.
Tinktury a roztoky obvykle obsahují vodně-etanolickou bázi, ke které jsou přimíchána zvlhčovadla pro snížení odpařování jako jsou polyalkoholy, např. glycerol, glykoly a/nebo polyethylen glykol, dále promazávadla jako estery mastných kyselin a nižších polyethylen glykolů, tj. lipofilní látky rozpustné ve vodné směsi nahrazující tukové látky odstraněné z kůže etanolem, a pokud je to nutné, i ostatní excipienty a aditiva.
Tento vynález dále poskytuje veterinární přípravky obsahující nejméně jednu aktivní složku společně s veterinárním nosičem. Veterinární nosiče jsou materiály pro aplikaci přípravku a mohou to být látky pevné, kapalné nebo plynné, které jsou inertní nebo přijatelné ve veterinární medicíně a jsou kompatibilní s aktivní složkou. Tyto veterinární přípravky mohou být podávány orálně, parenterálně nebo jakoukoli jinou požadovanou cestou.
Vynález se také vztahuje na procesy nebo metody pro léčení nemocí zmíněných výše. Látky mohou být podávány profylakticky nebo terapeuticky jako takové nebo ve formě farmaceutických přípravků, přednostně v množství které je efektivní proti zmíněným nemocem, přičemž u teplokrevných živočichů, např. člověka, vyžadujícího takovéto ošetření, je látka používána zejména ve formě farmaceutického přípravku. Na tělesnou hmotnost okolo kg je aplikována denní dávka látky okolo 0,1 až 5 g, s výhodou 0,5 až 2 g.
Příklady provedení vynálezu
Silikagel HF-254 a silikagel 230-400 (Měrek) byly použity pro TLC a kolonovou chromatografii. *H a l3C NMR spektra byla měřena pomocí 303K (500 a 125 MHz) Bruker Avance DRX-500 spektrometru. Tetramethylsilan (TMS) byl použit jako *H a l3C NMR vnitřní standard chemického posunu. Pozorované signály aromatických skupin pro typické hodnoty byly eliminovány pro zjednodušení. Hmotová spektra s vysokým rozlišením (HR-MS) byla získána pomoci hmotového spektrometru MARINER. Optické rotace byly měřeny pomocí JASCO P-1020 automatického polarimetru. Přiřazení konfigurace bylo založeno na NMR měřeních zahrnujících DEPT a dvou-dimensionálni techniky zahrnující gradient-selektivní COSY, 'H-^C gradient selektivní HSQC (g-Heteronuclear Single Quantum Correlation; C, H korelace cestou dvojitého INEPT transferu ve fázově citlivém modu), ’Η-^Ο gradient selektivní HMBC (g-Heteronuclear Multiple Bond Correlation; long-range correlation) stejně jako TOCSY experimentech.
Následující příklady slouží pro osvětlení vynálezu, aniž jej jakkoliv omezují.
Příklad 1
Lupeol [3f-lup-20(29)-en] (l). Vzorek (300 g) peridermu z kmene břízy bradavičnaté nasbíraný v Poraji (jižní Polsko) byl sušen na vzduchu po dobu 7 dní, poté nařezán na malé kousky a extrahován metanolem v Soxhletově aparátu po dobu 8 h. Extrakt byl zakoncentrován se ziskem 58,0 g čistého betulinu, který byl přečištěn acetylací refluxovanou směsí acetanhydridu (120 ml), kyseliny octové (50 ml) a pyridinu (1 ml) po dobu 2 h. Roztoky byly odpařeny do sucha a odparky přečištěny kolonovou chromatografii (hexan-diethylether 40:1 -> 5:1 jako eluent). Nejrychleji se pohybující frakce v průběhu chromatografícké separace individuálních komponent obsahovala lupeol acetát (3). Ta byla následně čištěna kolonovou chromatografii (hexan-ethyl acetát 50:1) produkující čistou sloučeninu 3 (4,0 g). 'H NMR spektrální data potvrdila popsané údaje z literatury (Hiroya, K.; Takahashi, T.; Miura, N.; Naganuma, A.; Sakamoto, T. Bioorg. Med Chem. 2002,10, 3229-3236). ,3C NMR (CDC13) δ:
• | Φ | • | • | • |
• | Φ | • | « · | |
Φ | • | Φ · | • | |
• Φ | • | Φ | « | Φ |
«« | ΦΦ | 1· |
·· ♦ * Φ 4 • Φ · Φ·
Φ « · · Φ · • Φ Φ Φ Φ • ΦΦ ·Φ 4«
170.9 (C=O), 150.9 (C-20), 109.3 (C-29), 81.0 (C-3), 55.4, 50.4, 48.3, 48.0, 43,0 (C),
42.8 (C), 40.9 (C), 40.0 (CH2), 38.4 (CH2), 38.1, 37.8 (C), 37.1 (C), 35.6 (CH2), 34.2 (CH2),
29.8 (CH2), 27.9, 27,4 (CH2), 25.1 (CH2), 23.7 (CH2), 21,3,20.9 (CH2), 19,3,18.2 (CH2), 18.0, 16.5,16.2,16.0,14.5.
Roztok lupeol acetátu (3, 3,93 g, 8,4 mmol) a hydroxidu draselného (1,25 g, 22 mmol) v ethanolu (30 ml) byl refluxován po dobu 5 h, zchlazen na pokojovou teplotu a zakoncentrován. Olej ovitý odparek byl suspendován v dichlormethanu a filtrován přes krátkou silikonovou ucpávku (hexan-ethyl acetát 5:1). Filtrát byl zakoncentrován a odparek přečištěn kolonovou chromatografíí (hexan-ethyl acetát 9:1) produkující čistý lupeol (1, 3.06 g, 85%); b.t. 209-211 °C; [α]ο° +25.0 (c 1.15, CHCfi). *H a l3C NMR spektrální data odpovídala již publikovaným datům (Hiroya et al. 2002; Reynolds et al. 1986).
Příklad 2
3fi-O-(2,3,4,6-Teira-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl)-lup-20(29)-en (5).
Roztok 2,3,4,6-tctra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl trichloracetimidátu (24, 572 mg, 0,77 mmol) a lupeolu (1, 320 mg, 0,75 mmol) v CH2C12 (15 ml) byl míchán 30 min při pokojové teplotě nad molekulovým sítem (4 Á, 700 mg, jemně mleté), poté zchlazen na -40°C a přidán TMSOTf (50 μΐ). Po 20 minutách byla reakce zastavena přidáním Et3N (0,2 ml) a roztok byl odpařen in vacuo. Kolonová chromatografie (hexan-ethyl acetát 9:1 —> 5:1) odparku poskytla sloučeninu 5 (716 mg, 95%) jako pěnu. [a]o -2.4 (c 0.5, CHClj). ’H NMR (CDClj) δ: 6.08 (t, 1H, Λ.3 = Ji,5 = 10.1 Hz, H-4), 5.92 (dd, 1H, J3,2 3.2 Hz, H-3), 5.62 (dd, 1H, J2>1 1.8 Hz, H-2), 5.28 (d, 1H, H-l), 4.70(d, 1H, J2.0 Hz, lupen-H-29), 4.67 (dd, 1H, Λ,5 2.3,3^ 11.9 Hz, H-6), 4.56 (m, 2H, H-5, lupen-H-29), 4.48 (dd, 1H, 5.1 Hz, H-6), 3.35 (dd, 1H, 3 4,3, 11,7 Hz, lupen-H-3), 2.38 (td, 1H, J5.7,11,0 Hz, lupen-H-19), 1.78-1,98 (m, 2H), 0.66-1.75 (m), 1.70 (s, 3H, CH3), 1.11 (s, 3H, CHj), 1.05 (s, 3H, CH3), 0.95 (s, 3H, CHj), 0.94(s, 3H, CHj), 0.89 (s, 3H, CH,), 0.80 (s, 3H, CH,). 13C NMR (CDCh) δ: 166.1 (C=O), 165.6 (C=O), 165.6 (C=O),
165.5 (C=O), 150,9 (lupen-C-20), 109.4 (lupen-C-29), 94.4 (C-l), 84.3 (lupen-C-3), 71,6,70.3,
69.5,67.1,63.1 (CH2), 55.7,50.5,48.3,48.0,43.0 (C), 42.9 (C), 40.9 (C), 40.0 (CH2),38.6 (C),
38.3 (CH2), 38.1, 37.1 (C), 35.6 (CH2), 34.3 (CH2), 29.9 (CH2), 28.8, 27.5 (CH2), 25.2 (CH2),
22.2 (CH2), 21.0 (CH2), 19.3,18.3 (CH2), 18.0,16.5,16.2,16.0,14.6. HR-MS (ESI) vypočteno pro C64H76NaOio (M+Na)+: 1027,5331, Nalezeno: 1027,5388.
·· · e · • · · ·· • · · · · · f « · · · ··· ·» tt
9 | • | t | 9 · | |
• | • | • | • | • |
• | • | • · | • | • |
• · | • | • | • | • |
·· | ** | 1» |
Příklad 3
3P-O-(Gt-D-Mannopyranosyl)-lup-20(29)-en (6).
K roztoku sloučeniny 5 (910 mg, 0,91 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán K2CO3 (200 mg) a směs byla míchána přes noc a vysušena do sucha. Kolonová chromatografíe (hexan-ethyl acetát 5 :1, pak hexan-ethyl acetát-methanol 5:3:1 -> 1:1.1) odparku dala sloučeninu 6 (420 mg, 79 %) jako bílé krystaly. B.t.: 244-24 5°C; [α]ο° +77.5 (c 0.5, CHCl3-methanol 1:1). ‘H NMR (CDC13-CD3OD 1:1) δ: 4.94 (bs, 1H), 4.70 (d, 1H, ./2.0 Hz, lupen-H-29), 4.57 (m, 1H), 3.72-3,84 (m, 5H), 3.68 (m. 1H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J4.3,11.7 Hz, lupen-H-3), 2.40 (td, 1H, y 5.8,11.1 Hz, lupen-H-19), 1,92 (m, 2H), 0.66-1.80 (m), 1.69 (s, 3H, CH3), 1.06 (s, 3H, CH3), 0.99 (s, 3H, CH3), 0.96 (s, 3H, CH3), 0.86 (s, 3H, CH3), 0.81 (s, 3H, CH3), 0.78 (s, 3H, CH3). ,3C NMR (CDC13-CD3OD 1:1) δ: 151.3 (lupen-C-20), 109.7 (lupen-C-29), 97.0 (C1), 83.1 (lupen-C-3), 73.6, 72.3, 72.1, 67.6, 62.0 (CH2), 56.2, 51,0, 48.9, 48.6, 43.5 (C), 43.3 (C), 41.4 (C), 40.5 (CH2),38.9 (C), 38.8 (CH2), 38.6, 37.6 (C), 36.1 (CH2), 34.8 (CH2), 30.3 (CH2), 28.9, 27.9 (CH2), 25.7 (CH2), 22.4 (CH2), 21.5 (CH2), 19.5, 18.8 (CH2), 18.3, 16.6,
16.5, 16.4, 14.9. HR-MS (ESI) vypočteno pro C^HéoNaOů (M+Na)+: 611.4282. Nalezeno: 611.4311. Elem. anal.: vypočteno pro C36H6o06 x H2O: C, 71,25; H, 10,30. Nalezeno: C, 71,02; H, 10,38.
Příklad 4
3β-Ο-(2,5,4,6-Tetra-0-benzoyl-a-D-mannopyranosyl)-(l->3)-[(2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-Dmanopyranosyl)-(l->6)]-a-D-mannopyi‘anosyl-lup-20(29)-en (7).
Roztok sloučeniny 6 (295 mg, 0,5 mmol) v směsi CH2Cl2-acetonÍtril (1:1, 20 ml) byl míchán při pokojové teplotě nad molekulovým sítem (4 Á, 500 mg, jemně mleté) po dobu 30 min, poté zchlazen na -40 °C, přidáno TMSOTf (55 pL) a následně 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-Dmannopyranosyl trichloracetimidát (24, 815 mg, 1,1 mmol) v CH2C12 (10 mL) po kapkách po dobu 15 min. Roztok byl míchán následujících 30 min, neutralizován Et3N (0,2 ml) a zakoncentrován dosucha. Kolonová chromatografíe (hexan-ethyl acetát 5:1 -> 7:3, poté hexan-ethyl acetát-methanol, 5:3:1) dala výtěžek 430 mg (37 %) čisté sloučeniny 7, která byla použita v následující reakci bez dalšího čištění.
Příklad 5
3(3-0-(2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl)-(l ->3)-[(2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-Dmannopyranosyl)-(l ~^6)J-2,4-di-O-acetyl-a-D-mnanopyranosyl-lup-20(29)-en (8).
• « · * « fr • · · »·« I« ·· ♦ · » · · · I · · 4«« • · 4 · 44 444*4 «· 4* 4* ·4· <44*
Produkt (7) byl acetylován za standardních podmínek (Ac2O, Py) a čištěn kolonovou chromatografii (hexan-ethyl acetát 5:1 -> 7:3) s výtěžkem sloučeniny 8 (251 mg, 27% po dvou krocích) jako amorfního skla. 'H NMR (CDClj) 8: 6.23 (t, 1H, Λ.3 = Λ,ί = 10.0 Hz, H4’), 6.14 (t, 1H, Λ.3 = Λ,5 = 10.1 Hz, H-4”), 5.91 (dd, 1H, Ju 3.4 Hz, H-3”), 5.84 (dd, 1H, Ju
3.2 Hz, H-3’), 5,78 (dd, 1H, Jv 1.8 Hz, H-2”), 5.56 (dd, 1H, J2,i 2.0 Hz, H-2’), 5.49 (t, 1H, = J^ = 10.1 Hz, H-4), 5.40 (d, 1H, Η-Γ), 5.34 (dd, 1H, J2iJ 3.3,1.7 Hz, H-2), 5.14 (d, 1H, H-l”), 5.08 (d, 1H, H-l), 4.48-4.75 (m, 8H, H-5’,5”,6’,6”, lupen-H-29), 4.39 (dd, 1H, H-3), 4.23 (m, 1H, H-5), 4.02 (dd, 1H, Λ.5 6.4, J6,6> 10.7 Hz, H-6), 3.70 (dd, 1H, Λ\5 2.5 Hz, H-6), 3.33 (dd, 1H, y 4.3, 11.7 Hz, lupen-H-3), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 0.75-1.63 (m, další protony). I3C NMR (CDC13) δ: 170.8 (OO), 170.3 (C=O), 166.1 (C=O), 166.0 (C=O),
165.4 (C=O), 165.3 (C=O), 165.2 (C=O), 165.2 (C=O), 165.1 (C=O), 150.8 (lupen-C-20),
109.3 (lupen-C-29), 99.0 (lJC-H 173.5 Hz, C-Γ), 97.3 173.5 Hz, C-l”), 94.3 171.3
Hz, C-l), 84.4 (lupen-C-3), 75.2 (C-3), 72.0 (C-2), 70.7 (C-2’), 70.3, 70.2 and 70.2 (C2”,3”,5), 69.6 (C-5’), 69.4 (C-3’), 68.7 (C-5”), 68.4 (C-4), 66.9 (C-6), 66.8 (C-4”), 66.3 (C-4’),
62.9 (C-6”), 62.4 (C-6’), 55.3, 50.1, 48.2, 47.9,42.9 (C), 42.5 (C), 40.7 (C), 39.9 (CH2), 38.6 (C), 38.3 (CH2), 37.9, 37.0 (C), 35.4 (CH2), 34.1 (CH2), 29.8 (CH2), 28.9, 27.2 (CH2), 24.9 (CH2), 22.5 (CH2), 21.1 (CHj), 20.9 (CHj), 18.2 (CH2), 17.9, 16.5, 16.0, 15.9, 14,0, HR-MS (ESI) vypočteno pro CiosHii6Na026 [M+Na]+: 1851,7647. Nalezeno: 1851,7730.
Příklad 6
3fi-O-(a-D-mannopyranosyl)-(] -^3)-[(a-D-mannopyranosyl)-(l ->6)j-a-D-mannopyranosyl~ lup-20(29)-en (9).
Suspenze sloučeniny 8 (190 mg, 0,1 mM) a K2CO3 (40 mg) v methanolu (5 ml) byla míchána 2 h, poté neutralizována Amberlyst 15 pryskyřicí (H+ forma), filtrována přes krátkou silikonovou ucpávku (methanol jako eluent) a tento filtrát byl odpařen do sucha. Reziduální methylbenzoát byl odstraněn přidáním vody (3 ml) a zmrazení vedlo k získání sloučeniny 9 (84 mg, 88 %) jako bílého práškur. 13C NMR (pyridin-z/j) δ: 151.1 (lupen-C-20), 109.9 (lupen-C-29), 103.8 (C-l), 101.8 (C-l), 98.6 (C-l), 82.9, 81.1, 75.5, 75.1, 74.5, 73.2, 73.1, 72.4, 72.1, 72.1, 69.5,
69.3.67.2 (CH2), 67.1, 63.2 (CH2), 63.0 (CH2), 55.8, 52.0, 50.5,48,6,48.3, 43.2 (C), 43.1 (C),
41.1 (C), 40.3 (CH2), 38.7 (C), 38.5 (CH2), 38.3,37.3 (C), 35.8 (CH2), 34.7 (CH2), 30.2 (CH2),
27.8 (CH2), 25.6 (CH2), 22,7 (CH2), 21.1 (CH2), 19.5,18.6 (CH2), 18.2,16.7, 16.3, 16.2, 14.7. HR-MS (ESI) vypočteno pro CísHgoNaO^ [M+Naf: 935,5339. Nalezeno: 935,5343.
• · · · · · « t·« • · * · · · » «· ·· « • · · · 9 9 9 9 9 99
99 99 999 ·»«·
Příklad 7
2,3,4,ó-Tetra-O-henzoyl-a-D-mannopyranosylester kyseliny 3-[3-O-aceryl-lup-20(29)-en-28ové (10).
Acetát kyseliny betulinové (4, 500 mg, 1,0 mM) byl převeden na glykosid 10 pomocí 2,3,4,6tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl trichloracetimidátu (24) a postup popsaný pro sloučeninu 5 poskytl látku 10 (985 mg, 91 %) jako pěnu. [o|d -18,6 (c 0,6, CHC13). ’H NMR (CDCh) δ: 6.44 (d, 1H, Λ,2 2.0 Hz, H-l), 6.19 (t, 1H, = Λ.5 = 10.1 Hz, H-4), 5.87 (dd, 1H,
A,2 3.3 Hz, H-3), 5.72 (dd, 1H, H-2), 4.80 (bs, 1H, Iupen-H-29), 4.66 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 3H), 3.05 (ddd, 1H, 7 5.0, 11.1 Hz), 2.42 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.04 (s, 3H, CH3). 13C NMR (CDCh) δ: 173.1 (C=O), 171.0 (C=O), 166.1 (C=O), 165.5 (C=O), 165.3 (OO), 165,1 (CO), 150.0 (lupen C-20), 110.0 (lupen C-29), 90.3 (C-l), 80.9 (lupen C-3),
71.5, 70.0, 69.3, 66.3, 62.6 (C-6), 57.1 (C), 55.5, 50.5, 49.4, 46.9, 42.5 (C), 40.7 (C), 38.4 (CH2), 38.2, 37.8 (C), 37.1 (C), 37.0 (CH2), 34.2 (CH2), 32.4 (CH2), 30.5 (CH2), 29,6 (CH2), 27.9, 25.5 (CH2), 23.7 (CH2), 21.3 (CHj), 20.8 (CH2), 19.4, 18.2 (CH2), 16.4 (CH3), 16.1 (CH3), 16.0 (CH3), 14.7 (CH3). HR-MS (ESI) vyp. pro C66H76NaO]3 [M+Na]+: 1099,5178. Nalezeno: 1099,5142.
Příklad 8
2,3,4,6-Tetra-O-acetyI-a-D-mannopyranosylesler kyseliny 3-p-O-acetyl-lup-20(29)-en'28-ové (11).
Acetát kyseliny betulinové (4, 500 mg, 1.0 mM) a 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosyl trichloracetimidát (25) byl přeměněn na glykosid 11 za použití postupu popsaného pro látku 5, postup poskytl látku 11 (772 mg, 93%) jako pěnu. [α]η° +32,4 (c 0,6, CHC13). lH NMR (CDC13) δ: 6.13 (d, 1H, 2.0 Hz, H-l), 5.35 (t, 1H, Λ.3 = Λ.5 = 10.0 Hz, H-4), 5.29 (dd, 1H,
J3,2 3.3 Hz, H-3), 5.24 (dd, 1H, H-2), 4.74 (d, 1H, J 1.8 Hz, lupen H-29), 4.61 (bs, lupen H-29), 4.46 (dd, 1H, J 8.0 and 10.3 Hz, lupen H-17), 4.29 (dd, 1H, Λ,ί 4.9, 12.4 Hz, H-6), 4.06 (dd, 1H, J6;5 2.5 Hz, H-6’), 3.98 (m, 1H, H-5), 2.94 (m, 1H, lupen H-19), 2.18 (s, 3H, CH3), 2.08 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 2.03 (s, 3H, CH3), 1.99 (s, 3H, CH3), 1.68 (s, 3H, CH3), 0.97 (s, 3H, CH3), 0.90 (s, 3H, CH3), 0.83 (s, 6H, 2 x CH3), 0.81 (s, 3H, CH3). 13C NMR (CDCh) δ: 172.9 (C=O), 171.0 (C=O), 170.6 (C=O), 169.9 (C=O), 169.7 (C=O), 169.5 (C=O),
149.8 (lupen C-20), 110,0 (lupen C-29), 90.1 (C-l), 80.9 (lupen C-3), 71.1, 69.0, 68.3, 65.4,
62.2 (C-6), 56.9 (C), 55.4, 50.5,49.3, 46.8,42.4 (C), 40.7 (C), 38.4 (CH2), 38.1, 37.8 (C), 37.1 (C), 36.8 (CH2), 34.2 (CH2), 32.2 (CH2), 30,3 (CH2), 29.5 (CH2), 27.9,25.4 (CH2), 23.7 (CH2), • » « ««*« ··»» ····«· ··*· ·· · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · ·· «« «4 ·· ··· ····
21.3, 20.8 (CH2), 20.7, 20.7, 20.6, 20.5, 19.3, 18.1 (CH2), 16.4, 16,1, 16.0, 14.6. HR-MS (ESI) vypočteno pro CíeHésNaOií [M+Naf: 851,4552. Nalezeno: 851,4578
Příklad 9 a-D-Mannopyranosyl ester kyseliny 3-p-O-Licetyl-hip-20(29)-en-28-ové (12).
K roztoku sloučeniny 11 (1,27 g, 1,53 mM) v methanolu (15 ml)byl přidán roztok čerstvě připraveného methoxidu sodného v methanolu (0,24 M, 0,2 ml) a míchán 90 min. Tento roztok byl neutralizován pomocí Amberlyst 15 (H+ forma), přefiltrován přes krátkou silikagelovou ucpávku (methanol jako eluent) a filtrát byl odpařen dosucha. Kolonová chromatografie (hexan-ethyl acetát, 7:3 then hexan-ethyl acetát-methanol, 5:3:1 -> 1:1.1) odparku poskytla sloučeninu 12 (910 mg, 90 %) jako pěnu. [a]o° +48.4 (c 0.6, CHCh-methanol 1:1). !H NMR (CDCh-CDjOD 1:1) δ: 6.04 (d, 1H, A,2 1.8 Hz, H-l), 2.01 (s, 3H, CH3), 1.66 (s, 3H, CH3), 0.96 (s, 3H, CH3), 0.90 (s, 3H, CH3), 0.83 (s, 3H, CH3), 0.81 (s, 6H, 2 x CH3). 13C NMR (CDClj / CD3OD, 1 :1) δ: 173.7 (C=O), 171.3 (C=O), 149.5 (lupen C-20), 109.1 (lupen C-29), 92.7 (C-l), 80.9 (lupen C-3), 75.0, 70.8, 69.3, 65,7,60.6 (C-6), 56.3 (C), 54.9, 50.0,48.7,46.4,
41.9 (C), 40.1 (C), 37.8 (CH2), 37.7, 37.1 (C), 36.5 (C), 36.1, 33.7 (CH2), 31.4 (CH2), 29.7 (CH2), 29.0 (CH2), 27,1 (CH2), 24.9, 23.0 (CH2), 20.3 (CH2), 20.2, 18,3, 17.5 (CH2), 15.6, 15.3,15.2,13.9. HR-MS (ESI) vyp, pro C38H60NaO9 [M+Na]+: 683,4130. Nalezeno: 683,4161. Elem. anal.: Vypočteno: C38H60O9 x 1,5H2O: C, 66,35; H, 9,23. Nalezeno: C, 66,35; H, 9,14.
Příklad 10 (2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl)-(l ->3)-[(2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-Dmannopyranosyl)-(l ->6) ]-a-D-mannopyranosyl ester 3-P-O-acetyl-lup-20(29)-en-28-ové kyseliny (13).
Mannosid 12 (330 mg, 0,5 mM) a 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-D-mannopyranosyl trichloracetimidát (24, 815 mg, 1,1 mM) byly převedeny za použití postupu popsaného pro sloučeninu 7 na trimannosid 13, který byl použit v následující reakci bez dalšího přečištění.
Příklad 11 (2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-D-manopyranosyl)-(l -+3)-((2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-Dmanopyranosyl)-(l -+6)]-2,4-di-O-acetyl-a-D-manopyranosyl ester 3-P-()-acetyldup-2(')(29)en-28-ové kyseliny (14).
Surový produkt 13 byl acetylován za standardních podmínek (AC2O, Py) a poté přečištěn kolonovou chromatografií (hexan-ethyl acetát 7:3 a poté hexan-ethyl acetátmethanoi 5,3:0,2 -> 5,3:0,5) za poskytnutí sloučeniny 14 (391 mg, 41% apo dvou krocích) jako amorfního skla. [a]o 13 9 (c 0.5, CHC13). !H NMR (CDClj) δ: 6.27 (t, 1H, Λ3 = A? = 10.1 Hz, H-4“), 6.25 (d, 1H,JL21.9 Hz, H-l), 6.17 (m, 1H,J9.6,10.9 Hz, H-4’), 5.83 (m, 3H, H-2’, 3’, 3”), 5.63 (t, ΙΗ,Λ.3 =Λ,5 = 9.9 Hz, H-4), 5.56 (dd, 1H, J2,i 2.0,7υ 3.1 Hz, H-2”), 5.45 (dd, 1H, .¼ 3.3 Hz, H-2), 5.39 (d, 1H, H-l”), 5.14 (bs, 1H, H-l’), 4.75 (m, 2H, H-6’, lupen H-29), 4.44-4,65 (m, 6H, H-5’, 5”, 6’, 6”, 6”, lupen H-29), 4.38 (m, 2H, H-3, lupen H-3), 4.02 (m, 2H, H-5, 6), 3.76 (dd, 1H, J6,5 2.3, J5,6- 10.6 Hz, H-6), 2.98 (m, 1H, 74.7, 11.1 Hz), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.01 (s, 3H, CH3), 1.69 (s, 3H, CH3), 0.93 (s, 3H, CH3), 0.87 (s, 3H, CH3), 0.66 (s, 3H, CH3), 0.61 (s, 3H, CH3), 0.57 (s, 3H, CHj). !3C NMR (CDCI3) δ: 173.3 (CO), 171.0 (CO), 170.4 (CO), 170.1 (CO), 166.2 (C=O), 166.0 (CO), 165.5 (CO),
165.4 (CO), 165.4 (CO), 165.3 (2 x CO), 165.2 (CO), 149.8 (lupen C-20), 110.2 (lupen C-29), 99.4 CJc-h 174.2 Hz, C-Γ), 98.0 ('Jc-h 175.5 Hz, C-l”), 90.2 (\JC-h 179.3 Hz, C-l),
80.9 (lupen C-3), 75.5 (C-3), 72.3 (C-5), 70.7 (C-2”), 70.4 (C-3’ or C-3”), 70.1 (C-2’), 69.8 (C5”), 69.8 (C-2), 69.4 (C-3’ or C-3”), 68.9 (C-5’), 67.6 (C-4), 67.2 (C-6), 66.6 (C-4’), 66.4 (C4”), 62.8 (C-6’), 62.4 (C-6”), 57.1 (C), 55.4, 50.4, 49.3, 47.1, 42.5 (C), 40.7 (C), 38.4, 38.2 (CH2), 37.6 (C), 37.1 (CH2), 37.1 (C), 36.9 (C), 34,3 (CH2), 32.4 (CH2), 30.5 (CH2), 29.5 (CH2), 27.8,25.5 (CH2), 23.6 (CH2), 21.3, 21.0,20.8,20.8 (CH2), 19.3, 18.0, 16,3,16.1, 16,0,
14.6. HR-MS (ESI) vyp. pro CnoH116Na029 [M+Na]+: 1923.7495. Nalezeno: 1924.7516. Vypočteno pro Ci 10H116Ο29 x 2H2O: C, 68.17; H, 6,24, Nalezeno: C, 68.05; H, 6.29.
Příklad 12 (a-D-manopyranosyl)-(l -^3)-[(a-D-manopyranosyl)-(l->6)]-a-D‘manopyranosyl ester 3-βO-acetyl-lup-20(29)-en-28-ové kyseliny (15).
Suspenze sloučeniny 14 (160 mg, 0,084 mM) a K2CO3 (40 mg) v methanolu (5 ml) byla míchána 2 h, neutralizována Amberiystem 15 (H1- forma), přefiltrována přes krátkou sílikagelovou ucpávku (methanol jako eluent) a filtrát byl odpařen dosucha. Residuální methyl benzoát byl odstraněn přidáním vody (3 ml) a následné mrazové sušení poskytlo sloučeninu 15 (82 mg, kvant.) jako bílý produkt. 13C NMR (pyridin-í/?) δ: 174.3 (CO), 170.7 (CO), 150.7 (lupen C-20), 110.2 (lupen C-29), 104.1 (C-l), 102.2 (C-l), 95.1 (C-l), 80.8, 80.5, 76.8, 75.5, 75.2, 73.1, 73.1, 72.3, 72.0, 70.3, 69.5, 69.2, 66.9 (CH2), 66.5, 63.1 (CH2), 63.0 (CH2), 57.2 (C), 55.7, 52.0, 50.8,49.7,47.6,42.8 (C), 41.1 (C), 38.6 (CH2), 38.0 (C), 37.3 (C), 37.2 (CH2), ·«··*· · · ·· • 9 ··· · · · · · · · ···· · · · · · · · *· «· ·· ··· ·· ··
34.6 (CH2), 32.5 (CH2), 30.9 (CH2), 29.9 (CH2), 28.1, 26.0 (CH2), 24.1 (CH2), 21.2 (CH, CH2), 19,4, 18.5 (CH2), 16.8, 16.3, 14.9. HR-MS (ESI) vyp. pro C50Hs0NaOi9 [M+Naf: 1007,5186. Nalezeno: 1007,5177. Vypočteno pro CjoH^oO^ x H2O: C, 59,86; H, 8,24, Nalezeno: C, 59,77; H, 8,21.
Přiklad 13
Testování in v Hro cytotoxické aktivity
Buněčné linie (T-lymfoblastická leukemie CEM; buněčná linie odvozená od karcinomu mléčné žlázy MCF-7, plicní nádorová linie A-549, buňky cervikálního karcinomu HELA, maligní melanomová buněčná linie G361, a lidské fibroblasty BJ-H-tert) byly pěstovány v DMEM médiu (Gibco BRL) obsahujícím 10 % fetálniho telecího séra, 4 mM glutaminu, 100 U/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu v 37 °C, 100 % vlhkosti a v 5% atmosféře CO2. Buněčná suspenze o koncentraci přibližně 1,25 x 105 bunčk/ml byla přenesena do 96jamkových mikrotitračních destiček a po 3 hod. stabilizaci byly přidány testované saponiny o různé koncentraci (sériové ředěni). Saponiny byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) před přidáním do kultury. Kontrolní kultury obsahovaly pouze DMSO. Finální koncentrace DMSO v reakční směsi nepřesáhla 0,6 %. Jednotlivé čtyřnásobně ředěné koncetrace testovaných látek byly přidány v čase nula jako 20 μΐ alikvotní podíl do jamek mikrotitračních destiček. Obvykle se sloučeniny ředily do šesti koncentrací v Čtyřnásobné ředící řadě. Při rutinním testování byla nejvyšší koncentrace v jamce 50 μΜ, případné změny této koncentrace závisí na dané látce. Po 72 hod. inkubaci byly buňky inkubovány s Calceinem AM (Molecular Probes) po dobu 1 h. Fluorescence živých buněk byla kvantifikována za použiti Labsystem FIA readeru Fluoroscan Ascent (Microsystems).
Přežití nádorových buněk (IC50) bylo spočítáno podle následujícího vztahu:
ICjo-(ODiéíivu vystavené jamky / průměr ODkontroini jamky) 100 A. Hodnota IC50, která odpovídá koncentraci látky, kdy je usmrceno 50 % nádorových buněk, byla vypočtena ze získaných dávkových-odpovědních křivek.
Tabulka 1. Hodnoty IC50 (μΜ) získané z Calcein AM testu s nádorovými buňkami; Výsledky byly získány ze tří nezávislých experimentů prováděných v triplikátech, z nichž byla určena směrodatná odchylka. Betulinová kyselina (2) byla použita jako pozitivní kontrola.
Sloučenina | i CEM | MCF7 | Buněčná linie (IC5Í A-549 HeLa | í, μΜ) BJ-H-tert | RPMI 8226 | G361 | |
1 | 27,641,4 | >50 | >50 | >50 | >50 | 37,5±5,6 | >50 |
2 | 4042,8 | >50 | >50 | 47,6±1,9 | >50 | 34,641,5 | >50 |
3 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | 44,142,2 | >50 |
4 | 1040,2 | 21,8±5,5 | 4340,6 | 14,544,3 | >50 | 6,740,4 | 32,340,6 |
6 | 33,344,7 | 34,140,1 | 45,141,4 | 32,140,4 | 33,545,3 | 26,241,5 | 31,841,7 |
9 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
12 | 10,440,7 | 22,742,2 | 43,340,3 | 34,742,5 | 38,740,5 | 19,440,5 | 22,741,4 |
15 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
17 | 34,840,2 | >50 | >50 | 38,444,6 | >50 | 28,140,5 | >50 |
18 | 30,44=2,2 | >50 | >50 | >50 | >50 | 19,942,3 | 42,141,9 |
19 | 30,2±0,7 | 46,7±0,9 | >50 | 37,9±0,l | >50 | 22,441,7 | 35,940,1 |
20 | 12,941,1 | 35,5±1,9 | 44,640,2 | 42,841,3 | 43,140,5 | 18,540,5 | 27,940,1 |
21 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
22 | 27,745,3 | 39,245,7 | 44,640,2 | 45,743,5 | 35,647,9 | 29,243,8 | 22,343,9 |
23 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 | >50 |
Struktury sloučenin uvedených v Tabulce 1.
1: R = H, R' = CH3 (lupeol)
2: R = H, R' = CO2H (betulinová kyselina)
3: R = Ac, R' = CH3
4: R = Ac, R' = CO2H
5: R = Bz
6: R = H • · · · · · · ··« ·· ·· ·· ··· ·· ··
7: R = H 8: R = Ac
10: R = Bz 11: R = Ac
12: R = H
13: R = H
14: R = Ac ······ 4 ··· * · · · · * 4 · 4 4 4♦ ··» 4 · · v · ·· • · 4· «4 4 4 4 444 4
16: R = R' = H (betulin) 17 R = R’ = Ac
18: R = Ac, R' = H
19: R = H, R' = Ac
23: R = * φ φ · · · φ ·· t t φ · · * · · · * ·· • » v * · · · · · ·* ·« ·· ·· «·« «9··
Příklad 14
Suché tobolky
5000 tobolek, každá obsahující jako aktivní složku 0,25 g jedné ze sloučenin obecného vzorce
I, zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím postupem:
Složeni
Aktivní složka 1250 g
Talek180 g
Pšeničný škrob120 g
Magnesium stearát 80 g
Laktosa20 g
Postup přípravy: Rozetřené látky jsou protlačeny přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Dávka 0,33 g směsi je přenesena do želatinové tobolky pomocí přístroje na plnění tobolek.
Příklad 15
Měkké tobolky
5000 měkkých Želatinových tobolek, každá z nich obsahující jako aktivní složku 0,05 g jedné z látek obecného vzorce I zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím postupem:
Složení
Aktivní složka 250 g
Lauroglykol 2 litry
Postup přípravy: Prášková aktivní látka je suspendována v Lauroglykolu® (propylenglykol laurát, Gattefoseé S. A., Saint Priest, Francie) a rozetřena ve vlhkém pulverizátoru na velikost částic asi 1 až 3 mm. Dávka o velikosti 0,419 g směsi je potom přenesena do měkkých želatinových tobolek pomocí přístroje na plnění tobolek.
Přiklad 16
Měkké tobolky
5000 měkkých želatinových tobolek, každá z nich obsahující jako aktivní složku 0,05 g jedné ze sloučenin obecného vzorce 1 zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím postupem:
• · · · · •t ·· ·· ···
Složeni
Aktivní složka 250g
PEG400 1 litr
Tween 80 1 litr
Postup přípravy: Prášková aktivní složka je suspendována v PEG 400 (polyethylen glykol o Mr mezi 380 a 420, Sigma, Fluka, Aldrich, USA) a Tween® 80 (polyoxyethylen sorbitan monolaurát, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, dodává Sigma, Fluka, Aldrich, USA) a rozetřena ve vlhkém pulverizátoru na částice o velikosti 1 až 3 mm. Dávka o velikosti 0,43 g směsi je potom přenesena do měkkých želatinových tobolek pomocí přístroje na plnění tobolek.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY « ·*1. Sacharidové deriváty lupánu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky využitelné soli z alkalickými kovy, amoniakem či aminy, ve formě racemátů nebo opticky aktivních isomerů, nebo jejich adičních solí s kyselinami, kdeR znamená substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, hydroxylovou, amino, merkapto, alkyloxy, alkylovou a sacharidovou skupinu,R' znamená substituent nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující vodík, alkylovou, karboxylovou, acylovou, a sacharidovou skupinu, kde alespoň jeden z R a R' obsahuje sacharidovou skupinu.
- 2. Sacharidové deriváty lupánu podle nároku 1, kde sacharid je monosacharid, disacharid nebo trisacharid, kde karbohydrátová skupina je glykosyl nebo glykosid vyskytující se v obou enantiomemích formách, jejich anomerické spojení je a nebo β, s výhodou je karbohydrátová skupina je vybrána ze skupiny zahrnující glukosyl, glukosid, mannosyl, mannosid, galaktosyl, galaktosid, fukosyl, fukosid, rhamnosyl, rhamnosid nebo jejich kombinace, které mohou být případně nezávisle na sobě substituovány azido, amino, alkylamino, acetylovou, arylovou nebo arylalkylovou skupinou.
- 3. Sacharidové deriváty lupánu podle nároku 1, kde alespoň jeden z R a R’ obsahuje alespoň jednu glykosylovou nebo glykosídovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující glukosyl, glukosid, mannosyl, mannosid, galaktosyl, galaktosid, fukosyl, fukosid, rhamnosyl, rhamnosid nebo jejich amino, acyl a benzyl mono-, di- a trisacharidové deriváty.
- 4. Sacharidové deriváty lupánu podle nároku 1, kde alespoň jeden z R nebo R’ obsahuje alespoň jednu glykosylovou nebo glykosídovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující · · · ♦ « ♦ ··· ta β · * * · · · ♦ ·♦ a a · · · · · · · ·*I· ·· ·· ···Β· ·· glukosy], glukosid, mannosyl, mannosid, galaktosyl, galaktosid, fukosyl, fukosid, rhamnosyl, rhamnosid, které jsou substituovány jednou nebo dvěma glykosylovými nebo glykosidovými skupinami zvolenou ze skupiny obsahující glukosyl, glukosid, mannosyl, mannosid, galaktosyl, galaktosid, fukosyl, fukosid, rhamnosyl, rhamnosid nebo jejich amino, acyl nebo benzyl deriváty.
- 5. Sacharidové deriváty lupánu podle nároku 1, vybrané ze skupiny zahrnující 33β-Ο-(αΌ' mannopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3 p-U-(a-D-mannopyranosyl)-( 1 ->3)-[(a-Dmannopyranosyl)-(l->6)]-a-D-mannopyranosyl-lup-20(29)-en) l-(7-[3^-acetoxy-lup-20(29)en-28-oyl]-a-D-mannopyranosyl, l-O-[3^-acetoxy-lup-20(29)-en-28-oyl]’(a-Dmannopyranosyl)-( 1 ->3)-[(u-D-mannopyranosyl)-( 1 ->6)]-a-D-mannopyranosyl, 3β-O-acetyl28-O'(a-D-mannopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3β-0-acetyl-28-0-(α-D-mannopyranosyl)-(l->3)[(a-D-mannopyranosyl)-(l->6)]-a-D-mannopyranosyl-lup-20(29)-en, 28O-acetyJ-33O-(a-Dmannopyranosyl)-lup-20(29)-en, 28-0-acetyl^-0-(a-D-mannopyranosyl)-( 1 ->3)-[(a-DmannopyTanosy])-(l->6)]-a-D-mannopyranosyl-lup-20(29)-en, 33-(?-(p-D-glukopyranosyl)1 up-20(29)-en, 3β-č>-(α-D-mannopyΓanosyl)-( 1 ->3)-[(a-D-mannopyranosyl)-( 1 —>6)]-β-Οglukopyranosyl-lup-20(29)-en, 1O-[3^-acetoxy-lup-20(29)-en-28-oyl]-(a-Dmannopyranosyl)-(l->3)-[(a-D-mannopyranosyl)-(l->6)]^-D-glukopyranosyl, 3p-O-acetyl28-CHf-D-glukopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3p-O-acetyl-28-O-(a-D-mannopyranosyl)’(l->3)[(a-D-mannopyranosyl)-(l->6)]^-D-glukopyranosyl-lup-20(29)-en, 28-O-acetyl^-O-$-Dglukopyranosyl)-lup-20(29)-en, 28-O-acetyl^O-(a-D-mannopyranosyl)-(l->3)-[(a-Dmannopyranosyl)-( 1 ->6)]^-D-glukopyranosyi-lup-20(29)-en, 3 p-O-(P-D-galaktopyranosyl)lup-20(29)-en, 3β-ΰ-(α-D-mannopyranosyl)-(l->3)-[(α-D-mannopyranosyl)-(1^6)]-β-Dgalaktopyranosyl-lup-20(29)-en, l-O-[3-p-acetoxy-lup-20(29)-ene-28-oyl]-P-Dgalaktopyranosyl, 1O-[3-p-acetoxy-lup-20(29)-en-28-oyl]-(a-D-mannopyranosyl)-( 1 —>3 )-[(a~ D-mannopyranosyl)-( 1 ->6)]-p-D-galaktopyranosyl, 3P-O-acetyl-28-O-(p-Dgalaktopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3p-O-acetyl-28-O-(a-D-mannopyranosyl)-(1^3)-[(a-Dmannopyranosyl)-(l->6)]-P-D-galaktopyranosyl-lup-20(29)-en, 28O-acetyl-3p-O-(p-Dgalaktopyranosyl)-lup-20(29)-en, 28-O-acetyl-3P-O-(a-D-mannopyranosyl)-(1->3)-[(a-Dmannopyranosyl)-( 1 ->6)]-p-D-galaktopyranosyl-lup-20(29)-en, 3p-O-(L-ramnopyranosyl)lup-20(29)-en, l-O-[3-P-acetoxy’1up-20(29)-en-28-oyl]-L-rhamnopyranosyl, 3β-0-αοβΐγ1-28O-(L-ramnopyranosyl)-lup-20(29)-en, 28-O-acetyl-3p-O-(L-rhamnopyranosyl)-lup-20(29)-en, « φ « 9 · 9 ♦ ··· « 9 ♦ 9 · * 9 9 9 9♦ ···· · · 9 9 · ·· ·· ·» ·* 999 ·«99 lup-20(29)-en, l-O-[3-p-acctoxy-lup-20(29)- en-28-oyl]-L-rhamnopyranosyl, 3p-0-acetyl28-O-(L-ramnopyranosyl)-lup-20(29)-en, 28-O-acetyl-3pO-(L-rhamnopyranosyl)-lup-20(29)en, 33,28-di-O-(a-D-mannopyranosyl)-lup-20(29)-en, 3p,28-di-O-(a-D-mannopyranosyl)-lup20(29)-en.
- 6. Sacharidové deriváty lupánu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva.
- 7. Sacharidové deriváty lupánu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použiti při inhibici buněčné proliferace a indukci apoptózy.
- 8. Sacharidové deriváty lupánu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití a léčení hyperproliferativnich onemocnění.
- 9. Sacharidové deriváty lupánu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití při léčení onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující rakoviny, osteoporózy, defektů v metabolismu cholesterolu, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorby, steroídy indukované osteonekrózy, poruch sexuálního chování a diferenciace, androgen insensitivního syndromu, glukokortikoidního insensitivního astmatu, steroídy indukované katarakty, defícienci P450 oxidoreduktázy.
- 10. Sacharidové deriváty lupánu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako růstové faktory, zejména ve zvířecích a lidských buněčných tkáňových kulturách pro regulaci jejich proliferace a morfogeneze.
- 11. Farmaceutický prostředek, který zahrnuje nejméně jeden sacharidový derivát lupánu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, který dále zahrnuje jeden nebo více excipientů.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11 nebo 12, dále obsahující běžně používaná cytostatika, s výhodou mitoxantron, cis-platinu, methotrexát, taxol nebo doxorubicin.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20080051A CZ200851A3 (cs) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | Sacharidové deriváty lupanu, jejich použití a farmaceutické prípravky obsahující tyto deriváty |
PCT/CZ2009/000007 WO2009094958A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-01-28 | Saccharide lupane derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing these derivatives |
EP09706942A EP2235036A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-01-28 | Saccharide lupane derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing these derivatives |
ZA2010/04771A ZA201004771B (en) | 2008-01-30 | 2010-07-06 | Saccharide lupane derivatives,their use and pharmaceutical compositions containing these derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20080051A CZ200851A3 (cs) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | Sacharidové deriváty lupanu, jejich použití a farmaceutické prípravky obsahující tyto deriváty |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ200851A3 true CZ200851A3 (cs) | 2009-10-21 |
Family
ID=40790665
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20080051A CZ200851A3 (cs) | 2008-01-30 | 2008-01-30 | Sacharidové deriváty lupanu, jejich použití a farmaceutické prípravky obsahující tyto deriváty |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2235036A1 (cs) |
CZ (1) | CZ200851A3 (cs) |
WO (1) | WO2009094958A1 (cs) |
ZA (1) | ZA201004771B (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2340257A4 (en) * | 2008-09-10 | 2012-09-26 | Univ Quebec A Chicoutimi | BIDESMOSIDIC BETULIN AND BETULINIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANTITUMOROUS SUBSTANCES |
CN104974215A (zh) * | 2014-04-02 | 2015-10-14 | 华东师范大学 | 白桦脂酸-氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN111825739B (zh) * | 2018-06-25 | 2022-06-10 | 广东药科大学 | 一种抗炎三萜皂苷类化合物及其提取方法与应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6369109B1 (en) * | 1998-10-28 | 2002-04-09 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts | Betulinic acid and derivatives thereof useful for the treatment of neuroectodermal tumor |
-
2008
- 2008-01-30 CZ CZ20080051A patent/CZ200851A3/cs unknown
-
2009
- 2009-01-28 EP EP09706942A patent/EP2235036A1/en not_active Withdrawn
- 2009-01-28 WO PCT/CZ2009/000007 patent/WO2009094958A1/en active Application Filing
-
2010
- 2010-07-06 ZA ZA2010/04771A patent/ZA201004771B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2235036A1 (en) | 2010-10-06 |
WO2009094958A1 (en) | 2009-08-06 |
ZA201004771B (en) | 2011-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Romero-Hernandez et al. | Diosgenin-based thio (seleno) ureas and triazolyl glycoconjugates as hybrid drugs. Antioxidant and antiproliferative profile | |
YOSHIKAWA et al. | Bioactive saponins and glycosides. V. Acylated polyhydroxyolean-12-ene triterpene oligoglycosides, camelliasaponins A1, A2, B1, B2, C1, and C2, from the seeds of Camellia japonica L.: structures and inhibitory activity on alcohol absorption | |
Yoshikawa et al. | Medicinal flowers. III. Marigold.(1): hypoglycemic, gastric emptying inhibitory, and gastroprotective principles and new oleanane-type triterpene oligoglycosides, calendasaponins A, B, C, and D, from Egyptian Calendula officinalis | |
Cmoch et al. | Synthesis of lupane-type saponins bearing mannosyl and 3, 6-branched trimannosyl residues and their evaluation as anticancer agents | |
CA2283564C (en) | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity | |
Liu et al. | Triterpenoids from Sanguisorba officinalis | |
IL104089A (en) | Derivatives of glycoside steroid for passage through biological membranes Pharmacological preparations containing them and a process for their preparation | |
US20030153538A1 (en) | Antitumor agent | |
EP2121715A1 (en) | Blocking the migration or metastasis of cancer cells by affecting adhesion proteins and the uses of new compounds thereof | |
JP2013063993A (ja) | コア2glcnac−t阻害剤 | |
Cui et al. | Synthesis of solasodine glycoside derivatives and evaluation of their cytotoxic effects on human cancer cells | |
Ivanchina et al. | Two new asterosaponins from the Far Eastern starfish Lethasterias fusca | |
Sylla et al. | Synthesis, cytotoxicity and anti-inflammatory activity of rhamnose-containing ursolic and betulinic acid saponins | |
Xu et al. | Chemical synthesis of saponins: An update | |
CN101252939B (zh) | 作为核心2n-乙酰-d-葡糖胺-转移酶抑制剂的甾族糖苷化合物 | |
Kuczynska et al. | Influence of intramolecular hydrogen bonds on regioselectivity of glycosylation. Synthesis of lupane-type saponins bearing the OSW-1 saponin disaccharide unit and its isomers | |
Chao et al. | Steroidal and α-tocopherylhydroquinone glycosides from two soft corals Cladiella hirsuta and Sinularia nanolobata | |
Gauthier et al. | Synthesis, cytotoxicity, and haemolytic activity of chacotrioside lupane-type neosaponins and their germanicane-type rearrangement products | |
CZ200851A3 (cs) | Sacharidové deriváty lupanu, jejich použití a farmaceutické prípravky obsahující tyto deriváty | |
Malyarenko et al. | Cariniferosides A–F and other steroidal biglycosides from the starfish Asteropsis carinifera | |
Tsepaeva et al. | Bifunctionalized Betulinic Acid Conjugates with C-3-Monodesmoside and C-28-Triphenylphosphonium Moieties with Increased Cancer Cell Targetability | |
Ivanchina et al. | The influence on LPS-induced ROS formation in macrophages of capelloside A, a new steroid glycoside from the starfish Ogmaster capella | |
WO2008031264A1 (fr) | Composé de glycoside de furost-5-ène-3, 22, 26-triol pour la prévention et le traitement des cancers | |
Hernández et al. | Synthesis of novel spirostanic saponins and their cytotoxic activity | |
Lutskii et al. | Structural studies and biological activity of plant triterpenoids from the Thalictrum genus |