CZ200749A3

CZ200749A3 - Sterile liquid pharmaceutical composition and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ200749A3
Application number: CZ20070049A
Authority: CZ
Inventors: Žaludek@Borek; Zatloukalová@Libuše; Žák@František; Matejková@Božena; Tkadlecková@Hana
Original assignee: Pliva-Lachema A. S.
Priority date: 2007-01-22
Filing date: 2007-01-22
Publication date: 2008-07-30
Also published as: CZ300665B6

Abstract

Sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejménaurcená pro parenterální podání a k lécbe nádorových onemocnení citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako úcinnou látku, farmaceuticky prijatelné vodné rozpouštedlo a stabilizující prísadu ve stabilizacne úcinném množství, jejíž podstata spocívá v tom, že jako stabilizující prísadu obsahuje alespon jeden neutrální alkoholický cukr v kombinaci s alespon jednou látkou zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukru, jejich laktony a jejich soli, jakož i zpusob výroby této kompozice, jehož podstata spocívá v tom, že se alespon jeden neutrální alkoholický cukr rozpustí ve vode, nacež se v získanémroztoku rozpustí oxaliplatina a k získanému roztoku se pridá alespon jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo její lakton a/nebo její sul a hodnota pH získaného roztoku se prípadne upraví prídavkem hydroxidu alkalického kovua/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu 3,5 až 7,5, nacež se získaný roztok sterilizuje filtrací a rozplnuje do obalových jednotek a prípadne se inertizuje dusíkem nebo argonem.A sterile liquid pharmaceutical composition especially for parenteral administration and for the treatment of oxaliplatin-sensitive tumors containing oxaliplatin as the active ingredient, a pharmaceutically acceptable aqueous solvent and a stabilizing additive in an amount effective to contain at least one neutral alcoholic stabilizing agent. sugar in combination with at least one substance selected from the group consisting of acids derived from neutral alcoholic sugars, their lactones and their salts, as well as the method of producing the composition, wherein at least one neutral alcoholic sugar is dissolved in water, dissolves oxaliplatin in the obtained solution and at least one neutral alcohol sugar acid and / or its lactone and / or its salt is added to the obtained solution and the pH of the solution obtained is optionally adjusted by addition of hydr alkali metal oxide and / or alkaline earth metal hydroxide to 3.5 to 7.5, whereupon the solution obtained is sterilized by filtration and dispensed into packaging units and optionally inerted with nitrogen or argon.

Description

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká sterilní kapalné farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a látky fyzikálně i chemicky stabilizující účinnou látku, jakož i způsobu výroby této kompozice.The present invention relates to a sterile liquid pharmaceutical composition suitable for parenteral administration comprising as active ingredient oxaliplatin, a pharmaceutically acceptable solvent, and agents physically and chemically stabilizing the active ingredient, as well as a process for preparing the composition.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Oxaliplatina je antineoplastická látka ze skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-cyklohexandiaminem a oxalátovým ligandem. Oxaliplatina byla poprvé připravena v opticky čisté formě Kidanim v roce 1978 izolací ze směsi isomerú. Chemicky se jedná o {trans-(\R,2R)-1,2 -cyklohexandiamin}- (oxalato)platnatý komplex.Oxaliplatin is an antineoplastic agent of the platinum derivative family wherein the platinum atom is bound in complex with 1,2-cyclohexanediamine and an oxalate ligand. Oxaliplatin was first prepared in optically pure Kidanim form in 1978 by isolation from a mixture of isomers. It is chemically a {trans - (1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine} - (oxalato) platinum (II) complex.

Oxaliplatina (1) je bílá jemně krystalická látka, omezeně rozpustná ve vodě (přibližně 8 mg/ml při 37 °C), prakticky nerozpustná v etheru a ethanolu.Oxaliplatin (1) is a white fine crystalline substance, sparingly soluble in water (approximately 8 mg / ml at 37 ° C), practically insoluble in ether and ethanol.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na širokém spektru nádorových modelových systémů. Působí rovněž in vitro a in vivo u modelových systémů rezistentních na cisplatinu. V kombinaci s 5-FU bylo pozorováno synergistické cytotoxické působení jak in vitro tak in vivo.Oxaliplatin exhibits a broad spectrum of both in vitro cytotoxicity and in vivo antitumor activity on a wide variety of tumor model systems. It also acts in vitro and in vivo in model systems resistant to cisplatin. In combination with 5-FU, a synergistic cytotoxic effect was observed both in vitro and in vivo.

V současné době je zatím nejrozšířenější celosvětově obchodovanou lékovou formou oxaliplatiny přípravek vyrobený lyofilizací roztoku oxaliplatiny a vhodné konstituční látky.Currently, the most widespread worldwide traded form of oxaliplatin is a preparation made by lyophilizing a solution of oxaliplatin and a suitable constitutive substance.

• · ·· . , ......• · ··. , ......

....···· ·· ··· ·· ·.... ···· ·· ··· ·· ·

Před aplikací pacientovi je nutné provést rekonstituci lyofilizátu a naředění vzniklého roztoku infuzním médiem - 5%-ním roztokem glukózy - na výslednou koncentraci 0,2 až 0,7mg/ml. Oxaliplatina se podává formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2 až 6 hodin obvykle v dávce 85 mg/m².Before administration to the patient, reconstitution of the lyophilisate and dilution of the resulting solution with infusion medium - 5% glucose solution - to a final concentration of 0.2 to 0.7 mg / ml should be performed. Oxaliplatin is administered by infusion into a peripheral vein or central venous catheter for 2 to 6 hours, usually at a dose of 85 mg / m ² .

Syntéza oxaliplatiny probíhá v několika krocích. Základní syntetická cesta je popsána v práci Kadani Y. a spol., Gann sv. 71, 637 (Chem.Abstr. sv. 94, 4129d), v japonské patentové přihlášce JP 53031648 A (Chem. Abstr. sv. 89,199862y ) a americkém patentu US 4169846. První stupeň syntézy spočívá v reakci tetrachloroplatnatanu draselného s trans-(\R,2R)izomerem 1,2-cyklohexandtaminu. Přitom dojde k substituci dvou chlorových ligandů v tetrachloroplatnatém aniontu za aminoskupiny dvouvazného ligandů za vzniku komplexu [PtCl2(dach)j. Přitom se uzavře termodynamicky stálý pětičlenný kruh zahrnující centrální atom platiny s příznivým sterickým uspořádáním. V dalším stupni se připraví reakcí s dusičnanem stříbrným akvakomplex [Pt(dach)(H₂O)2]²⁺ a tento se nechá reagovat s kyselinou šťavelovou nebo šťavelanem draselným. Přitom vznikne oxaliplatina , jejíž dvouvazný oxalátový ligand opět vytvoří s centrálním atomem platiny stabilní pětičlenný kruh.The synthesis of oxaliplatin proceeds in several steps. The basic synthetic route is described in Kadani Y. et al., Gann Vol. 94, 4129d), Japanese Patent Application JP 53031648 A (Chem. Abstract 89,199862y) and US 4169846. The first step of the synthesis is the reaction of potassium tetrachloroplatinate with trans- (1R, 2R) isomer of 1,2-cyclohexanedtamine. Two chlorine ligands in the tetrachloroplatinous anion are substituted for the amino groups of the divalent ligand to form the [PtCl2 (dach)] complex. The thermodynamically stable five-membered ring comprising the central platinum atom with a favorable steric arrangement is closed. The next step is prepared by reaction with silver nitrate aquacomplex [Pt (dach) (H ₂ O) 2] ²⁺ and this is reacted with oxalic acid or potassium oxalate. This produces oxaliplatin, whose divalent oxalate ligand again forms a stable five-membered ring with the central platinum atom.

Nevýhodou obecně používané literárně popsané syntetické cesty nebo i syntézy modifikované podle celé řady publikovaných vynálezů je použití velkého množství organických a anorganických činidel, které jako doprovodné nečistoty mohou kontaminovat výsledný produkt, tj. oxaliplatinu.A disadvantage of the generally used synthetic route described or even of the synthesis modified according to a number of published inventions is the use of a large number of organic and inorganic agents, which as contaminants may contaminate the resulting product, i.e. oxaliplatin.

Jedná se zejména o ionty alkalických kovu (ionty sodné, popřípadě draselné a kovů alkalických zemin), ionty stříbrné a příslušné anionty tj. anionty chloridové, jodidové, dusičnanové, popřípadě acetátové a v neposlední řadě i zbytkové oxalátové ionty. Uvedené doprovodné nečistoty jsou pak na závadu jakosti lékové formy, která se používá pro přípravu infuze.These are in particular alkali metal ions (sodium, potassium, and alkaline earth metals), silver ions and corresponding anions, i.e. chloride, iodide, nitrate, or acetate, and last but not least, residual oxalate ions. Said accompanying impurities are then detrimental to the quality of the dosage form used for the preparation of the infusion.

Je totiž všeobecně známo, že se oxaliplatina ve vodných roztocích rozkládá za vzniku monomemích a dimemích akvakomplexů s centrálním atomem platiny v oxidačním Čísle II. Rovněž se mohou tvořit degradační produkty s platinou v oxidačním čísle IV, Množství těchto degradačních produktů pak má významný vliv na toxikologický profil přípravku. S ohledem na současné použití oxaliplatiny v lékařské praxi - ve formě intravenózní infuze jak je popsáno výše, je nanejvýš nutné zajistit vysokou a dlouhodobě zaručenou jakost a tím i bezpečnost lékové formy.Indeed, it is well known that oxaliplatin decomposes in aqueous solutions to form monomers and dimers of the central platinum aquacomplexes in oxidation number II. Degradation products with platinum in oxidation number IV may also be formed. The amount of these degradation products then has a significant effect on the toxicological profile of the preparation. With regard to the simultaneous use of oxaliplatin in medical practice - in the form of intravenous infusion as described above, it is of utmost importance to ensure the high and long-term guaranteed quality and thus the safety of the dosage form.

·« ♦* • · » · • · • · • · • · • · · • · ·««♦ ♦ ♦ • • • •« ««

·· ♦····· ♦ ···

Jednou z možností zajištění dlouhodobé jakosti přípravku je použití lyofilizace vhodné kompozice neboť se jedná o proces v jehož průběhu se roztok kompozice nejprve zmrazí a poté se obsah rozpouštědla - zpravidla vody - redukuje sublimací za snížené teploty a posléze resorpcí na úroveň zabraňující průběhu degradačních chemických reakcí.One way of ensuring the long-term quality of the formulation is to use the lyophilization of a suitable composition as it is a process during which the solution of the composition is first frozen and then the solvent content - usually water - is reduced by sublimation at reduced temperature.

Z hlediska přípravy finální aplikační formy - kapalného infúzního roztoku - má lyofililizát zřejmé nevýhody. Je nutné jej nejprve rekonstituovat a potom teprve ředit na požadovanou koncentraci. V průběhu rekonstituce je v některých případech nutné - aby byl lyofilizační koláč zcela převeden do roztoku - roztok protřepat. Tato zdlouhavá manipulace s preparátem zvyšuje riziko kontaminace personálu a prostředí, což je nežádoucí s ohledem na jeho toxicitu. Zároveň se zvyšuje i možnost mikrobiální kontaminace přípravku samotného.In terms of preparation of the final dosage form - a liquid infusion solution - the lyophilisate has obvious disadvantages. It must first be reconstituted and then diluted to the desired concentration. During reconstitution, it is sometimes necessary to shake the lyophilization cake completely into solution. This lengthy handling of the preparation increases the risk of contamination of personnel and the environment, which is undesirable in view of its toxicity. At the same time, the possibility of microbial contamination of the preparation itself is also increased.

Rovněž evidentní nevýhodou lyofilizované formy je technologická i ekonomická náročnost její výroby. Farmaceutická výroba lyofilizovaných forem je totiž velmi nákladná a vyžaduje speciální zařízení a znalosti personálu.Another obvious disadvantage of the lyophilized form is the technological and economic demands of its production. The pharmaceutical production of lyophilized forms is very expensive and requires special equipment and personnel knowledge.

Nevýhody spojené s komplikovanou přípravou finální aplikační formy rekonstitucí a ředěním lyofilizátu a ekonomickou náročností výroby lyofilizované formy řeší kapalná forma přípravku s oxaliplatinou. Zároveň však musí být zajištěna její dostatečná stabilita a terapeutická účinnost srovnatelná s lyofilizovanou formou.Disadvantages associated with the complicated preparation of the final dosage form by reconstitution and dilution of the lyophilisate and the economic difficulty of producing the lyophilized form are solved by the liquid form of the oxaliplatin formulation. At the same time, its stability and therapeutic efficacy comparable to the lyophilized form must be ensured.

Tohoto cíle se snažila řada autorů dosáhnout různými způsoby. Jednou ze zkoušených možností bylo zařazení více či méně účinných čistících procesů v průběhu vlastní syntézy účinné látky oxaliplatiny a připravit produkt prostý kontaminujících látek, které mohou rozklad katalýzo vat. Stříbrné ionty, které v roztoku oxaliplatiny zbývají po odfiltrování chloridu stříbrného, byly dosrážovány podle EP0617043 přídavkem jodidu sodného nebo draselného.Many authors have tried to achieve this goal in various ways. One of the options tested was the inclusion of more or less effective purification processes during the actual synthesis of the active substance oxaliplatin, and to prepare a product free of contaminants that could catalyze decomposition. The silver ions remaining in the oxaliplatin solution after filtering off the silver chloride were precipitated according to EP0617043 by the addition of sodium or potassium iodide.

Autoři patentu JP 5301884 použili při čištění připraveného akvakomplexu reverzní osmózu, čímž získali finální produkt s výrazně sníženým obsahem doprovodných nečistot, jakými jsou výše zmiňované anionty a kationty.JP 5301884 used reverse osmosis to purify the prepared aquacomplex, thereby obtaining a final product with a significantly reduced content of accompanying impurities such as the aforementioned anions and cations.

V patentu EP 567438 se popisuje způsob použití vysokotlaké kapalné chromatografie pro přípravu oxaliplatiny s vysokou čistotou.EP 567438 describes a method of using high pressure liquid chromatography for the preparation of high purity oxaliplatin.

Účinné čištění léčivé látky zvyšuje náklady na její přípravu a tím i cenu firiální lékové formy, a to v důsledku ztrát při jednotlivých klasických čistících operacích, popřípadě i technické náročnosti navrhovaných řešení využívajících moderní separační postupy.Effective cleaning of the active substance increases the cost of its preparation and thus the cost of the pharmaceutical dosage form, due to losses in individual classical cleaning operations, or even the technical demands of the proposed solutions using modern separation procedures.

Příprava vysoce čisté oxaliplatiny umožnila získání kapalné lékové formy tvořené roztokem, který obsahoval pouze účinnou látku a vodu, jak je popisováno v patentové přihlášce n·· «···The preparation of high purity oxaliplatin made it possible to obtain a liquid dosage form consisting of a solution containing only the active ingredient and water, as described in patent application n.

W09604904, která chrání farmaceuticky stabilní přípravek na bázi oxaliplatiny uzpůsobený pro okamžitou parenterální aplikaci, který tvoří roztok oxaliplatiny o koncentraci 1 až 5 mg/ml účinné látky ve vodě, který má pH v rozmezí 4,5 až 6,5, přičemž tento vodný roztok zůstává při skladování po přijatelnou dobu čirý, bezbarvý a prostý sraženiny a obsah účinné látky v něm neklesne pod 95 % původního množství.WO9604904 which protects a pharmaceutically stable oxaliplatin-based formulation adapted for immediate parenteral administration comprising a solution of oxaliplatin at a concentration of 1-5 mg / ml of active ingredient in water having a pH in the range of 4.5 to 6.5, wherein the aqueous solution it remains clear, colorless and free of precipitate when stored for an acceptable period of time and the active substance content does not fall below 95% of the original quantity.

Rozklad účinné látky může však být katalyzován i stopovým množstvím nečistot, které mohou být běžnými kontrolními metodami nepostřehnutelné a mohou být obsaženy i ve vyčištěné účinné látce.However, the decomposition of the active ingredient can also be catalyzed by trace amounts of impurities, which may be imperceptible by conventional control methods and may also be present in the purified active ingredient.

Vodné roztoky oxaliplatiny proto nebyly vždy dostatečně stabilní, i když k jejich přípravě byla použita čištěná substance. Cílem dalšího studia se proto stalo zvýšení stálosti kapalného přípravku s oxaliplatinou přídavky různých stabilizátorů, které měly ochránit účinnou látku před negativními vlivy doprovodných nečistot iniciujících rozkladné reakce.Therefore, aqueous oxaliplatin solutions were not always sufficiently stable, although a purified substance was used to prepare them. The aim of further study was therefore to increase the stability of the liquid preparation with oxaliplatin by adding various stabilizers to protect the active substance from the negative effects of the accompanying impurities initiating decomposition reactions.

Předmětem WO9943355 je farmaceuticky stabilní kompozice tvořená roztokem oxaliplatiny, její použití v léčbě rakovinných nádorů a příprava spolu s metodou stabilizace roztoku oxaliplatiny. Tato metoda spočívá v přídavku účinného stabilizujícího množství pufru na bázi kyseliny šťavelové nebo její soli s alkalickým kovem k vodnému roztoku oxaliplatiny. Stabilizace je založena na Le Chatelierově principu posouvání reakční rovnováhy. Protože kyselina šfavelová vzniká rozkladem oxaliplatiny, předpokládá se, že její přídavek může v rovnovážné směsi rozklad potlačit. Kyselina šfavelová je však toxická a může poškozovat ledviny i jiné tělesné orgány. Vhodnost stabilizace roztoků oxaliplatiny kyselinou šťavelovou a/nebo jejími solemi je sporná i proto, že nebere v úvahu, že se jedná o chelátovou vazbu ligandů v komplexu. O nevhodnosti tohoto způsobu stabilizace svědčí mimo jiné i to, že předmětem jiné patentové přihlášky (WO 03004505) byla příprava oxaliplatiny dalším čištěním zbavované kyseliny šťavelové.The subject of WO9943355 is a pharmaceutically stable composition comprising an oxaliplatin solution, its use in the treatment of cancerous tumors, and preparation together with a method of stabilizing the oxaliplatin solution. The method comprises adding an effective stabilizing amount of a buffer based on oxalic acid or an alkali metal salt thereof to an aqueous solution of oxaliplatin. The stabilization is based on the Le Chatelier principle of shifting the reaction equilibrium. Since oxaliplatinic acid is formed by the decomposition of oxaliplatin, it is believed that its addition can suppress decomposition in the equilibrium mixture. However, oxalic acid is toxic and can damage the kidneys and other body organs. The suitability of stabilizing oxaliplatin solutions with oxalic acid and / or salts thereof is also questionable because it does not take into account the fact that it is a chelate bond of the ligands in the complex. The unsuitability of this method of stabilization is demonstrated, inter alia, by the fact that another patent application (WO 03004505) has been concerned with the preparation of oxaliplatin by further purification of the oxalic acid to be removed.

Jiný postup stabilizace přípravku na bázi oxaliplatiny je popsán v WO03047587. Stabilizace kapalné formulace prakticky spočívá v přídavku efektivního množství kyseliny mléčné, jejích solí nebo laktátového pufru jako stabilizační přísady do vodného roztoku oxaliplatiny. Předmětem ochrany US2003109515 je stabilní kapalná injekce obsahující kyselinu malonovou a/nebo její sůl a farmaceuticky akceptovatelné vehikulum. Vehikulum je definováno jako voda. V patentových nárocích je dále upřesňována koncentrace kyseliny malonové nebo její soli, pH roztoku, množství oxaliplatiny (do 10 mg/ml), čistota a bod tání oxaliplatiny, způsob přípravy injekčního roztoku a jeho použití.Another procedure for stabilizing an oxaliplatin-based formulation is described in WO03047587. The stabilization of the liquid formulation practically consists in adding an effective amount of lactic acid, its salts or lactate buffer as a stabilizing additive to the aqueous oxaliplatin solution. The object of US2003109515 is a stable liquid injection comprising malonic acid and / or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable vehicle. A vehicle is defined as water. The claims further specify the concentration of malonic acid or its salt, the pH of the solution, the amount of oxaliplatin (up to 10 mg / ml), the purity and melting point of oxaliplatin, the method of preparation of the injectable solution and its use.

• · ···· ···· ···· • · · · · • · · · • 9 · · · • · · · ··· ·· *• · ······················ · 9

WOOl 15691 chrání kapalný přípravek obsahující oxaliplatinu o koncentraci nejméně 7 mg/ml v rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství nejméně jednoho hydroxyderivátu vybraného ze skupiny zahrnující 1,2-propandiol, glycerol, maltitol, sacharosu a inositol. Předmětem patentové přihlášky však v tomto případě není stabilizace injekčních přípravků, ale spíše zvýšení rozpustnosti oxaliplatiny. „Dostatečné množství“ solubilizátorů v rozpouštědle činí nejméně 10%, přičemž nejvyšších koncentrací oxaliplatiny (14,01 resp. 14,33 mg/ml) se podařilo dosáhnout v rozpouštědle tvořeném směsí stejných objemů 1,2-propandiolu a vody. WOOl 15691 se sice nezabývá stabilitou chráněných přípravků, na tuto přihlášku však navazuje WO 2002047725 zabývající se kapalnými injekcemi oxaliplatiny o koncentraci nejméně 7 mg/ml sterilizované teplem, které obsahují stejné solubilizátory a jsou tak stálé, že snesou zahřívání na vysoké teploty.WO01 15691 protects a liquid formulation comprising oxaliplatin at a concentration of at least 7 mg / ml in a solvent comprising a sufficient amount of at least one hydroxy derivative selected from the group consisting of 1,2-propanediol, glycerol, maltitol, sucrose and inositol. However, the subject of the patent application in this case is not to stabilize the injectable preparations, but rather to increase the solubility of oxaliplatin. The 'sufficient quantity' of solubilizers in the solvent is at least 10%, with the highest oxaliplatin concentrations (14.01 and 14.33 mg / ml, respectively) being achieved in a solvent consisting of a mixture of equal volumes of 1,2-propanediol and water. WO01 15691 does not deal with the stability of the protected formulations, but this application is followed by WO 2002047725 dealing with liquid sterilized injections of at least 7 mg / ml heat-sterilized oxaliplatin containing the same solubilizers and are so stable that they can withstand high temperatures.

Kromě látek vyjmenovaných v patentových nárocích WOOl 15691 byly zkoušeny i některé další polyhydroxysloučeniny, jako je laktosa, mannitol, sorbitol, polyalkylenglykoly a cyklodextriny. Ty se však podle údajů v textu přihlášky neosvědčily. Některé další zkoušené oligosacharidy sice údajně byly dobrými solubilizátory, jde však o látky s příliš vysokou cenou. WOOl 15691 také chrání různé typy balení přípravku vhodné pro parenterální podání, včetně infuzních vaků a předplněných injekčních stříkaček a rovněž i způsob přípravy kapalné lékové formy.In addition to the substances listed in the claims of WO0115691, some other polyhydroxy compounds such as lactose, mannitol, sorbitol, polyalkylene glycols and cyclodextrins have been tested. However, according to the data in the application form, these did not work. Some of the other oligosaccharides tested were reportedly good solubilizers, but they were too expensive. WO01 15691 also protects various types of formulation packages suitable for parenteral administration, including infusion bags and prefilled syringes, as well as a method of preparing a liquid dosage form.

Patentová přihláška EPl466599 usiluje o ochranu farmaceutické kompozice, která obsahuje vodu, oxaliplatinu a fyziologicky přijatelný cukr, přičemž tento cukr je dále specifikován jako glukosa, fruktosa, galaktosa, sacharosa, maltosa, trehalosa a dextran, resp. jejich směsi. Koncentrace cukru činí nejméně 5%, koncentrace oxaliplatiny má činit 5-25 mg/ml. Kromě cukrů může kapalná kompozice obsahovat ještě látky upravující osmotický tlak („ionizující“ pomocné látky), pH nebo konzervační přísady. Roztoky přitom mohou obsahovat kyseliny, které jsou dále specifikovány jako kyselina fosforečná, sírová, methansulfonová, ethansulfonová a p-toluensulfonová a jejich směsi.Patent application EP1466599 seeks to protect a pharmaceutical composition comprising water, oxaliplatin and a physiologically acceptable sugar, which sugar is further specified as glucose, fructose, galactose, sucrose, maltose, trehalose and dextran, respectively. mixtures thereof. The sugar concentration is at least 5% and the oxaliplatin concentration is 5-25 mg / ml. In addition to sugars, the liquid composition may also contain osmotic pressure adjusters ("ionizing" excipients), pH or preservatives. The solutions may contain acids, which are further specified as phosphoric, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic and p-toluenesulfonic acids and mixtures thereof.

Patentová přihláška EPl466600 chrání kompozici obsahující oxaliplatinu, vodu a anorganickou nebo organickou kyselinu kromě kyseliny šťavelové, Jejíž anionty neovlivňují stabilitu roztoku“. Druh kyseliny je pak upřesněn na kyselinu fosforečnou, sírovou, methansulfonovou, ethansulfonovou a p-toluensulfonovou a jejich směsi. Dále je nároky chráněno použití jedné nebo více anorganických nebo organických kyselin (s výjimkou) kyseliny šťavelové k přípravě stabilního vodného roztoku oxaliplatiny a použití kyselin ke stabilizaci roztoků oxaliplatiny.Patent application EP 1466600 protects a composition comprising oxaliplatin, water and an inorganic or organic acid other than oxalic acid, whose anions do not affect the stability of the solution '. The type of acid is then specified for phosphoric, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic and p-toluenesulfonic acids and mixtures thereof. Further, the claims protect the use of one or more inorganic or organic acids (with the exception of) oxalic acid for preparing a stable aqueous solution of oxaliplatin and the use of acids to stabilize oxaliplatin solutions.

·« ···· « · · • « · • · * ·· · • · · · · ······*· · · · ·«· · * * * * * * *« «« «« ««

Nárok 3 uvádí, že kompozice může dále obsahovat pomocné látky upravující osmotický tlak nebo pH, resp. blíže nespecifikované konzervační látky. Nárok 6 udává široké rozmezí koncentrace oxaliplatiny 0,025-25 mg/ml.Claim 3 states that the composition may further comprise osmotic pressure or pH adjusting agents, respectively. unspecified preservatives. Claim 6 gives a wide range of oxaliplatin concentration of 0.025-25 mg / ml.

Patentová přihláška US20050090544 chrání stabilizaci kompozice obsahující oxaliplatinu určené pro parenterální podání pomocí kyseliny vinné, jejich solí a derivátů. Ekvivalentní přihláška W02005020980 se přitom snaží chránit přídavek v podstatě jakýchkoliv „stabilizujících kyselin“ s výjimkou kyseliny šťavelové, mléčné a malonové do kapalné farmaceutické formulace s oxaliplatinou určené pro parenterální podání. Ve druhém nároku W02005020980 jsou stabilizující kyseliny upřesněny na karboxylové, ve třetím na d i karboxylové, pak na kyselinu citrónovou, maleinovou, cukrovou (glukarová), jantarovou, jablečnou, vinnou a jejich směsi. Nakonec se výběr zužuje na kyselinu vinnou. Některé z kyselin vyjmenovaných v patentových nárocích však zřejmě nejsou jako stabilizátory použitelné, což dokládají příklady popsané přímo ve W02005020980.US20050090544 protects the stabilization of a composition comprising oxaliplatin intended for parenteral administration with tartaric acid, salts and derivatives thereof. The equivalent application WO2005020980 seeks to protect the addition of substantially any "stabilizing acids" with the exception of oxalic, lactic and malonic acids to the liquid pharmaceutical formulation of oxaliplatin intended for parenteral administration. In the second claim WO2005020980 the stabilizing acids are specified on carboxylic acids, in the third on di carboxylic acids, then on citric, maleic, sugar (glucaric), succinic, malic, tartaric and mixtures thereof. Finally, the selection is narrowed to tartaric acid. However, some of the acids listed in the claims do not appear to be useful as stabilizers, as exemplified in the examples described directly in WO2005020980.

Při zkouškách stability se ukázalo, že kompozice s přídavkem kyseliny mléčné obsahovala po 5 týdnech přechovávání při 40°C malé množství černých částic, patrně vyredukované kovové platiny a v kompozici připravené s použitím kyséliny cukrové se naopak objevilo větší množství bílých částic (viz tabulku 22 na str, 33 přihlášky W02005020980). Nedostatečný stabilizující účinek některých dalších kyselin vyjmenovaných z patentových nárocích W02005020980 vyplývá z jiných dokumentů. Použití kyseliny jantarové bylo popsáno již dříve v referenčních příkladech provedení v patentové přihlášce US20030109515, dokonce s odkazem na patent US6306902, neobjevilo se však v žádném dokumentu v patentových nárocích. Použití kyselého citrátového pufru o pH 3 tvořeného kyselinou citrónovou a její solí bylo rovněž popsáno v patentovém spisu, i když se opět neobjevilo v patentových nárocích (viz výše citovaný WO9943355, str. 16, tabulka 2 a jeho americký ekvivalent US6306902). W02005102312 chrání farmaceutickou kapalnou formulaci pro parenterální podání zahrnující více než 5 mg/ml oxaliplatiny, vodu a efektivní množství solubilízačního činidla cyklodextrinu. Vynález dále zahrnuje použití farmaceutické formulace v léčbě rakovinového onemocnění a metodu přípravy této farmaceutické formulace.Stability tests showed that the lactic acid composition contained a small amount of black particles, possibly reduced metal platinum, after 5 weeks of storage at 40 ° C, and a larger amount of white particles appeared in the composition prepared using sugar acid (see Table 22 on page 33 of WO2005020980). The lack of stabilizing effect of some of the other acids listed in the claims WO2005020980 results from other documents. The use of succinic acid has been previously described in the reference examples of US20030109515, even with reference to US6306902, but has not been disclosed in any of the claims. The use of an acidic citrate buffer of pH 3 composed of citric acid and a salt thereof has also been described in the patent, although it does not appear again in the claims (cf. WO9943355, p. 16, Table 2 and its US equivalent US6306902). WO2005102312 protects a pharmaceutical liquid formulation for parenteral administration comprising greater than 5 mg / ml oxaliplatin, water and an effective amount of a cyclodextrin solubilizing agent. The invention further encompasses the use of a pharmaceutical formulation in the treatment of cancer and a method of preparing the pharmaceutical formulation.

Podle patentové přihlášky WO 2006/048194 má stabilizující účinek na kapalnou lékovou formu oxaliplatiny pro parenterální podání přídavek octanu sodného, resp. acetátového pufru, který však musí být přítomný ve velmi malé koncentraci - 0,005 - 0,00005 M. Nejlepší výsledky stabilizace byly dosaženy, pokud pH smési bylo v rozmezí 4-6.According to patent application WO 2006/048194, the stabilizing effect on the liquid dosage form of oxaliplatin for parenteral administration has the addition of sodium acetate and / or sodium acetate. acetate buffer, which, however, must be present at a very low concentration of - 0.005 - 0.00005 M. The best stabilization results were obtained when the pH of the mixture was in the range of 4-6.

·· ······ ····

Koncentrace oxaliplatiny ve stabilizovaném roztoku může pohybovat v rozmezí 0,1 - 10 mg/ml, s výhodou 2-5 mg/ml.The concentration of oxaliplatin in the stabilized solution may be in the range of 0.1-10 mg / ml, preferably 2-5 mg / ml.

Jak je ukázáno výše ke stabilizaci a /nebo solubilizaci oxaliplatiny ve vodě byla použita řada pomocných látek, organických nebo anorganických kyselin, mono-, di- a oligosacharidů, polymemích látek, někdy s překvapivě protichůdnými chemickými vlastnostmi, s cílem primárně stabilizovat účinnou látku - oxaliplatinu bez ohledu na negativní vliv doprovodných nečistot účinné látky. Stabilizující látky byly zřejmě vybírány náhodně, bez pochopení příčin rozkladu léčivé látky. Proto často jsou výsledky popisované v citovaných patentových přihláškách rozporné. Sloučenina, která je v patentových nárocích jednoho dokumentu chráněna jako účinný stabilizátor, se podle výsledků zkoušek prováděných jinými autory neosvědčila. Rozpornost a nereprodukovatelnost výsledků lze vysvětlit různým obsahem katalyticky účinných nečistot v léčivé látce. Tyto nečistoty jsou vesměs přítomné ve stopových množstvích, která nejsou stanovitelná běžně používanými analytickými postupy, takže se při kontrole jakosti oxaliplatiny nezjistí.As shown above, a number of excipients, organic or inorganic acids, mono-, di- and oligosaccharides, polymeric substances, sometimes with surprisingly conflicting chemical properties, have been used to stabilize and / or solubilize oxaliplatin in water in order to primarily stabilize the active substance - oxaliplatin irrespective of the negative effect of the accompanying impurities of the active substance. The stabilizing agents were apparently selected at random, without understanding the causes of drug decomposition. Therefore, often the results described in the cited patent applications are inconsistent. The compound, which is protected as an effective stabilizer in the claims of one document, has not been shown to be successful according to the results of tests performed by other authors. The inconsistency and non-reproducibility of the results can be explained by the different content of catalytically active impurities in the drug substance. These impurities are generally present in trace amounts which are not detectable by commonly used analytical procedures, so they are not detected in oxaliplatin quality control.

Kapalné kompozice oxaliplatiny tvořené roztokem účinné látky ve vodném vehikulu jsou jen zdánlivě jednoduché. Ve skutečnosti jde o velmi složitý systém, jehož komponenty vzájemně interagují a tyto jejich interakce ovlivňují chování a vlastnosti systému. Rozklad oxaliplatiny ve vodných systémech je ovlivňován řadou fyzikálních i chemických faktorů. Tento rozklad vede ke vzniku různých produktů, které jsou buď neúčinné nebo v horším případě mají závažné nepříznivé účinky.Liquid oxaliplatin compositions made up of a solution of the active ingredient in an aqueous vehicle are only apparently simple. In fact, it is a very complex system whose components interact with each other and these interactions affect the behavior and characteristics of the system. The decomposition of oxaliplatin in aqueous systems is influenced by a number of physical and chemical factors. This decomposition leads to the formation of various products which are either ineffective or, in the worst case, have serious adverse effects.

Významnou rozkladnou reakcí je odštěpení oxalátového ligandu a jeho nahrazení vodou za vzniku akvakomplexů. Obsahuje-li roztok některé látky schopné vytvářet platinové komplexy může být oxalátová skupina, případně molekuly vody v primárně vzniklém akvakomplexů, nahrazeny i jinými ligandy, např. ligandy karboxylátovými, jsou-li v roztoku přítomné karboxylové kyseliny a/nebo jejich soli.An important decomposition reaction is the cleavage of the oxalate ligand and its replacement with water to form aquacomplexes. If the solution contains some platinum complexing agents, the oxalate group or water molecules in the primarily formed aquacomplex can be replaced by other ligands, e.g., carboxylate ligands, if carboxylic acids and / or salts thereof are present in the solution.

Jiné rozkladné reakce jsou spojeny se změnou oxidačního stavu platiny v komplexu - buď oxidací na komplex tetravalentní platiny nebo naopak redukcí komplexu na kovovou platinu, která se pak může vylučovat ve formě černých zbarvených částic.Other decomposition reactions are associated with a change in the platinum oxidation state in the complex - either by oxidation to a tetravalent platinum complex or, conversely, by reduction of the complex to metallic platinum, which can then be excreted as black colored particles.

V roztoku oxaliplatiny v čisté vodě jsou tyto rozkladné reakce sice poměrně pomalé, jejich rychlost však není zanedbatelná a může ji významně zvyšovat přítomnost katalyticky účinných příměsí.In a solution of oxaliplatin in pure water, these decomposition reactions are relatively slow but their rate is not negligible and can be significantly increased by the presence of catalytically active impurities.

Odštěpování oxalátového ligandu je hydrolytickou reakcí, která může být obecně katalyzována kyselinami nebo bázemi.The cleavage of the oxalate ligand is a hydrolytic reaction that can generally be catalyzed by acids or bases.

Ve vodném prostředí jsou kyseliny nebo báze úplně nebo částečně ionizovány přičemž vzniká konjugovaná dvojice kyselina-báze. Do určité míry je přitom ionizována samotná voda, která vytváří konjugovaný pár tvořený hydroniovým kationtem a hydroxidovým aniontem. Na oba ionty se váží vodíkovými můstky další molekuly vody, takže vznikají hydratované hydroniové nebo hydroxylové ionty, jako je např. H₇O₃ ⁺ a H₉O₄ ⁺ nebo H7O4', které se pak účastní hydrolytických reakcí. Jsou-li v roztoku další látky, jako jsou karboxylové kyseliny, vznikají v systému ještě složitější rovnováhy, na kterých vedle hydratovaných hydroniových a hydroxylových iontů participují i páry karboxylová kyselina, R-COOH, a její konjugovaná báze, R-COO'. Katalytický účinek kyselin a bází závisí na jejich koncentraci a na jejich síle. V rovnovážných systémech závisí koncentrace kyselin a jejich konjugovaných bázi, na hodnotě pH prostředí. Mírou síly kyselin je hodnota jejich disociační konstanty pKa. Čím kyselina snáze disociuje, tím je silnější a tím je naopak slabší její konjugovaná báze.In an aqueous medium, acids or bases are fully or partially ionized to form a conjugated acid-base pair. To some extent, the water itself is ionized to form a conjugate pair formed by a hydronium cation and a hydroxide anion. Additional ions of water are bound to both ions by hydrogen bonds, resulting in hydrated hydronium or hydroxyl ions such as H ₇ O ₃ ⁺ and H ₉ O ₄ ⁺ or H ₇ O ₄ ', which then participate in hydrolysis reactions. When other substances, such as carboxylic acids, are in solution, even more complex equilibriums are formed in the system, in addition to the hydrated hydronium and hydroxyl ions, the carboxylic acid, R-COOH, and its conjugate base, R-COO ', also participate. The catalytic action of acids and bases depends on their concentration and their strength. In equilibrium systems, the concentration of acids and their conjugated bases depends on the pH of the environment. The measure of the strength of acids is the value of their dissociation constant pKa. The more easily the acid dissociates, the stronger it is and the weaker its conjugate base.

Je tedy zřejmé, že úpravou pH přídavky kyselin resp. pufru tvořených směsí kyseliny a její soli lze ovlivnit i účinnost acidobázické katalýzy při rozkladu vodných roztoků oxaliplatiny. Teoreticky by vodné roztoky oxaliplatiny měly být nej stálejší při neutrální hodnotě pH. Odštěpování kyseliny šťavelové z molekuly oxaliplatiny je dvoustupňovým rovnovážným procesem. V prvém stupni se nejprve rozštěpí oxalátový pětičlenný kruh a vznikne monodentátní oxalátový intermediát, z něhož se ve druhém stupni odštěpí oxalátový iont za vzniku diakvakomplexu. Rychlosti obou reakcí jsou závislé na koncentraci hydroxylových iontů, otevírání oxalátového kruhu je asi 6 x rychlejší než odštěpení oxalátu (E. Jerrelmam et al., J. Pharm. Sci, 2002 9/(10): 2116 - 2121). Vzhledem k této rovnovážné reakci je optimum stability vodných roztoků oxaliplatiny posunuto do slabě kyselé oblasti pH, tj. 4-6. Pokud je však acidita roztoků oxaliplatiny ještě větší, pak se stálost platinového komplexu snižuje v důsledku kyselé katalýzy rozkladu.Thus, it is apparent that by adjusting the pH, the addition of acids respectively. A buffer consisting of a mixture of acid and its salt can also influence the efficiency of acid-base catalysis in the decomposition of aqueous oxaliplatin solutions. Theoretically, aqueous oxaliplatin solutions should be most stable at neutral pH. The cleavage of oxalic acid from the oxaliplatin molecule is a two-step equilibrium process. In the first step, the oxalate five-membered ring is first cleaved to form a monodentate oxalate intermediate, from which the oxalate ion is cleaved in the second step to form the diacalate complex. The rates of both reactions are dependent on the concentration of hydroxyl ions, opening of the oxalate ring is about 6 times faster than oxalate cleavage (E. Jerrelmam et al., J. Pharm. Sci, 2002 9 / (10): 2116-2121). Due to this equilibrium reaction, the optimum stability of aqueous oxaliplatin solutions is shifted to a weakly acidic pH range, ie 4-6. However, if the acidity of oxaliplatin solutions is even greater, then the stability of the platinum complex decreases due to acid catalysis of the decomposition.

Báze přítomné v roztoku mohou ve vzniklých akvakomplexech nahradit vodu. Přitom vznikají různé karboxylátové komplexy. Čím je přitom báze silnější, tím je pravděpodobnost vzniku komplexu vyšší. Kyselina šťavelová je relativně silnou dikarboxylovou kyselinou, jejíž disociační konstanty pK, jsou podle údajů Merck Indexu 1,27 pro disociaci do prvního stupně a 4,28 pro disociaci do druhého stupně. Odpovídající monoaniont je proto slabou bází a bazicita dianiontu je srovnatelná nebo i nižší než bazicita aniontů organických kyselin používaných při přípravě běžných pufrů.The bases present in the solution may replace water in the aquacomplexes formed. Various carboxylate complexes are formed. The stronger the base, the higher the probability of complex formation. Oxalic acid is a relatively strong dicarboxylic acid, whose dissociation constants pK, according to Merck Index data, are 1.27 for the first stage dissociation and 4.28 for the second stage dissociation. The corresponding monoanion is therefore a weak base and the basicity of the dianion is comparable or even lower than the basicity of the anions of the organic acids used in the preparation of conventional buffers.

• · * · • · · · • · · • · · · • · ·• · * · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Vznikne-li rozkladem oxaliplatiny oxalátový aniont a v roztoku je přítomen aniont jiné organické kyseliny, který je silnější bází, může být rovnováha při zpětné reakci narušena, takže místo monodentátního oxalátového komplexu vznikne odlišný karboxylátový komplex. Má-li kyselina v molekule další skupinu, která se může vázat na centrální platinový atom, může pak při vznikat nový bidentátní cyklický komplex, který je stabilnější než acyklické komplexy. Průběh konkurenčních reakcí pochopitelně závisí i na koncentraci báze, která v rovnovážném systému závisí jednak na množství přidaných komponent, jednak na pH roztoku určujícím stupeň disociace.If the oxaliplatin decomposes to form an oxalate anion and an anion of another organic acid, which is a stronger base, is present in the solution, the equilibrium in the back reaction may be disturbed so that a different carboxylate complex is formed instead of the monodentate oxalate complex. If the acid has another group in the molecule that can bind to the central platinum atom, then a new bidentate cyclic complex can be formed which is more stable than the acyclic complexes. Of course, the course of the competitive reactions also depends on the concentration of the base, which in the equilibrium system depends on both the amount of added components and the pH of the solution determining the degree of dissociation.

Vznik platinových akvakomplexů náhradou oxalátového ligandu za molekuly vody je pochopitelně ovlivňován i koncentrací resp. aktivitou vody v okolí molekuly léčivé látky. Ve zředěných vodných roztocích by koncentrace vody měla být stejná. To je však velmi zjednodušený pohled, který nebere v úvahu strukturu kapalné vody. Voda je tvořena klastry molekul propojenými vodíkovými můstky, které jsou v dynamické rovnováze svolnými molekulami vody. Ty pak jsou reakčním partnerem při hydrolytických reakcích. Koncentrace volných molekul vody a tedy i výsledek hydrolytického rozkladu závisí na pevnosti molekulových klastrů. Tu ovlivňuje v prvé řadě teplota, vliv na ni mohou mít i látky obsažené v roztoku.The formation of platinum aquacomplexes by substitution of oxalate ligand for water molecules is naturally influenced by the concentration or concentration of water. water activity around the drug molecule. In dilute aqueous solutions, the water concentration should be the same. However, this is a very simplified view that does not take into account the structure of liquid water. Water is made up of clusters of molecules linked by hydrogen bridges, which are in dynamic equilibrium with the free molecules of water. These are then the reaction partner in hydrolytic reactions. The concentration of free water molecules and hence the result of hydrolytic decomposition depends on the strength of the molecular clusters. This is primarily influenced by temperature, which may also be affected by the substances contained in the solution.

Některé látky strukturu vody destabilizují. Mezi tyto destabilizující - „chaotropní“ - látky patří např. guanidiniové nebo thiokyanídové ionty. Jiné látky, někdy nazývané kosmotropní, naopak strukturu vody stabilizují.Some substances destabilize the water structure. These destabilizing - "chaotropic" substances include, for example, guanidinium or thiocyanide ions. Other substances, sometimes called cosmotropic, stabilize the water structure.

Patří mezi ně jednak různé ionty, ale i některé neionogenní látky. Jsou to látky dobře rozpustné ve vodě, které vytváří s molekulami vody silné vodíkové vazby. Patří mezi ně např. různé polyhydroxysloučeniny. Studován byl zejména jejich vliv na stabilitu bílkovin, kde se ukázalo, že potlačují difúzi vody v okolí molekuly. Tím zvyšují její termodynamickou stabilitu a současně potlačují reaktivitu.These include various ions, but also some non-ionic substances. They are water-soluble substances that form strong hydrogen bonds with water molecules. These include, for example, various polyhydroxy compounds. In particular, their effect on protein stability has been studied, where they have been shown to suppress water diffusion around the molecule. This increases their thermodynamic stability while suppressing reactivity.

Vedle acidobazické katalýzy se může při rozkladu oxaliplatiny uplatnit i nežádoucí katalytický účinek přítomných kovových iontů. Tyto kovové ionty obvykle nepůsobí na léčivé látky přímo, ale katalyzují vznik volných radikálů, které pak léčivou látku napadají. Tak např. v přítomnosti železitých iontů může ve vodném prostředí docházet ke vzniku hydroxylových nebo superoxidových radikálů, které pak různé látky oxidují. Oxidací oxaliplatiny přitom vzniká komplex tetravalentní platiny, který má zcela odlišné vlastnosti. Tím se opět snižuje koncentrace účinné látky v kompozici.In addition to acid-base catalysis, the undesirable catalytic effect of the metal ions present may be involved in the decomposition of oxaliplatin. These metal ions usually do not act directly on the drug substance, but catalyze the formation of free radicals, which then attack the drug substance. Thus, for example, in the presence of ferric ions, hydroxyl or superoxide radicals can be formed in the aqueous medium, which in turn oxidize the various substances. Oxidation of oxaliplatin produces a tetravalent platinum complex which has completely different properties. This again reduces the concentration of the active ingredient in the composition.

*» ···· • · • · ·· ···· • v ···* »···· · · · · · · ··· · v ···

Přítomnost stopových koncentrací železa ve vodných farmaceutických kompozicích se přitom nedá vyloučit, protože většina používaných zařízení i rozvodů vody pro injekce je vyrobena zocelí.The presence of trace concentrations of iron in aqueous pharmaceutical compositions cannot be excluded, since most of the equipment used and the water supply for injection are made of steel.

V kapalných kompozicích různých léčiv určených pro parenterální podání se kovové nečistoty obvykle maskují přídavky chelatujících látek typu EDTA. U léčiv jako je oxaliplatina, která mají samy charakter kovového komplexu, se však přitom musí brát v úvahu i možnost vytěsnění původních ligandů a nahrazení ligandem přidané chelátotvomé látky. To pak má za následek snížení obsahu účinné látky a tím i terapeutického účinku. Velmi pevné komplexy EDTA s dvouvalentní platinou jsou přitom známy a studovány od padesátých let minulého století. Pro potlačení nežádoucího katalytického účinku kovových iontů na stabilitu platinových cytostatik je proto třeba používat látky, které mohou maskovat nežádoucí ionty v roztoku, avšak nerozkládají terapeuticky účinné komplexy platiny.In liquid compositions of various drugs intended for parenteral administration, metallic impurities are usually masked by the addition of EDTA-type chelating agents. However, in the case of drugs such as oxaliplatin, which in themselves have the character of a metal complex, the possibility of displacing the original ligands and replacing the ligand-added chelating agent must also be taken into account. This, in turn, results in a decrease in the active ingredient content and thus in the therapeutic effect. Very strong EDTA complexes with two-valent platinum have been known and studied since the 1950s. Therefore, to suppress the undesirable catalytic effect of metal ions on the stability of platinum cytostatics, agents that may mask undesired ions in solution but do not break down therapeutically active platinum complexes should be used.

Autoři předkládaného vynálezu při rozboru chování oxaliplatiny ve vodných roztocích a studiu negativních vlivů doprovodných nečistot i přidávaných látek na stabilitu kompozice dospěli k významným originálním poznatkům umožňujícím navrhnout způsob stabilizace kapalné kompozice obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu a připravit tímto způsobem stálé sterilní lékové formy látky vhodné pro parenterální podání, a to aniž by musela být použitá substance čištěna speciálními separačními technikami.The present inventors, when analyzing the behavior of oxaliplatin in aqueous solutions and studying the negative effects of concomitant impurities and additives on the stability of the composition, have come to significant original knowledge to suggest a method for stabilizing a liquid composition containing oxaliplatin as active ingredient and to prepare stable sterile dosage forms suitable for parenteral. administration without the substance being used to be purified by special separation techniques.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem vynálezu je sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména určená pro parenterální podání a k léčbě nádorových onemocnění citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako účinnou látku, farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a stabilizující přísadu ve stabilizačně účinném množství, jejíž podstata spočívá v tom, že jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr v kombinaci s alespoň jednou látkou zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukrů, jejich laktony a jejich soliSUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a sterile liquid pharmaceutical composition, particularly for parenteral administration and for the treatment of oxaliplatin-sensitive cancers, comprising oxaliplatin as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable aqueous solvent and a stabilizing additive in a stabilizing effective amount. at least one neutral alcohol sugar in combination with at least one substance selected from the group consisting of acids derived from neutral alcohol sugars, their lactones and their salts

Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje manitol a/nebo sorbitol a alespoň jednu kyselinu odvozenou od manitolu a/nebo sorbitolu a/nebo její lakton a/nebo její sůl. Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr a alespoň jednu kyselinu odvozenou od neutrálního alkoholického cukru, která je ve vodném roztoku v rovnovážném stavu s jejím laktonem. Kompozice výhodně jako ♦· ···· • » · • · · » ♦ · · • * · • Φ · stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr a kyselinu glukonovou a/nebo kyselinu gulonovou a/nebo kyselinu manonovou a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli. Kompozice výhodně jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje soli alkalických kovů a/nebo soli kovů alkalických zemin těchto kyselin, výhodněji sodné a/nebo draselné a/nebo horečnaté a/nebo vápenaté soli uvedených kyselin. Kompozice výhodně jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu, výhodněji vodu v kvalitě vody pro injekce. Výhodně je celkový obsah alespoň jednoho neutrálního alkoholického cukru, výhodně manitolu a/nebo sorbitolu, roven 5 až 50 mg/ml kompozice, výhodněji 10 až 25 mg/ml kompozice. Výhodně je celkový obsah alespoň jedné kyseliny odvozené od neutrálního alkoholického cukru a/nebo jejího laktonu a/nebo její soli roven 0,0005 až 0,5 mg/ml kompozice. Kompozice výhodně obsahuje oxaliplatinu v množství 3 až 6 mg/ml kompozice. Výhodně má kompozice hodnotu pH 3,5 až 7,5.The composition preferably comprises as a stabilizing additive mannitol and / or sorbitol and at least one acid derived from mannitol and / or sorbitol and / or its lactone and / or a salt thereof. The composition preferably contains at least one neutral alcohol sugar and at least one neutral alcohol sugar that is in equilibrium with its lactone in aqueous solution as a stabilizing additive. The composition preferably as a stabilizing additive comprises at least one neutral alcohol sugar and gluconic acid and / or gulonic acid and / or manonic acid and / or their stabilizing additive. lactones and / or salts thereof. The composition preferably comprises, as salts of acids derived from neutral alcoholic sugars, alkali metal salts and / or alkaline earth metal salts of these acids, more preferably sodium and / or potassium and / or magnesium and / or calcium salts of said acids. The composition preferably comprises water as a pharmaceutically acceptable aqueous solvent, more preferably water in water quality for injection. Preferably the total content of the at least one neutral alcoholic sugar, preferably mannitol and / or sorbitol, is 5 to 50 mg / ml of the composition, more preferably 10 to 25 mg / ml of the composition. Preferably, the total content of the at least one acid derived from the neutral alcohol sugar and / or its lactone and / or its salt is 0.0005 to 0.5 mg / ml of the composition. Preferably, the composition comprises oxaliplatin in an amount of 3 to 6 mg / ml of the composition. Preferably, the composition has a pH of 3.5 to 7.5.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby uvedené sterilní kapalné farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se alespoň jeden neutrální alkoholický cukr rozpustí ve vodném rozpouštědle, načež se v získanému roztoku rozpustí oxaliplatina a k získanému roztoku se přidá alespoň jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo její lakton a/nebo její sůl a hodnota pH roztoku se případně upraví přídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu pH 3,5 až 7,5, načež se získaný roztok sterilizuje filtrací a rozplňuje do obalových jednotek a případně se inertizuje dusíkem nebo argonem.The present invention also relates to a process for the production of said sterile liquid pharmaceutical composition, characterized in that at least one neutral alcoholic sugar is dissolved in an aqueous solvent, in which the oxaliplatin is dissolved in the solution obtained and at least one neutral alcoholic sugar is added. and / or its lactone and / or its salt and the pH of the solution are optionally adjusted to a pH of 3.5 to 7.5 by addition of alkali metal and / or alkaline earth metal hydroxide, after which the solution obtained is sterilized by filtration and filled into packaging units and optionally inerted with nitrogen or argon.

Stabilizujícími látkami jsou současně neutrální alkoholické cukry, jako například sorbitol nebo manitol, a karboxylové, zejména monokarboxylové kyseliny odvozené ze struktury výše uvedených cukrů, například kyselina glukonová nebo kyselina gulonová nebo kyselina manonová a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli. Tyto látky jsou v kompozici přítomné společně a jejich účinek na stabilitu oxaliplatiny ve vodném roztoku se synergicky umocňuje.The stabilizing agents are at the same time neutral alcohol sugars such as sorbitol or mannitol, and carboxylic acids, in particular monocarboxylic acids derived from the structure of the aforementioned sugars, for example gluconic or gulonic acid or manonic acid and / or their lactones and / or their salts. These substances are present together in the composition and their effect on the stability of oxaliplatin in aqueous solution is synergistically potentiated.

I když bude vynález blíže popsán pomocí odkazů na sorbitol a manitol a na od nich odvozené kyseliny a jejich laktony a soli, platí uvedené skutečnosti i pro další definované alkoholické cukry, od nich odvozené kyseliny a jejich laktony a jejich soli.While the invention will be described in more detail with reference to sorbitol and mannitol and to the acids and their lactones and salts thereof, the above also applies to the other defined sugar alcohols, their derived acids and their lactones and their salts.

Sorbitol a manitol se v kapalné kompozici pro parenterálni podání používají v koncentraci 5 50 mg/ml kompozice, s výhodou v koncentraci 10-25 mg/ml kompozice.Sorbitol and mannitol are used in a liquid composition for parenteral administration at a concentration of 5050 mg / ml of the composition, preferably at a concentration of 10-25 mg / ml of the composition.

Koncentrace kyseliny glukonové nebo gulonové nebo manonové se může pohybovat v rozmezí 0,0005 - 0,5 mg/ml kompozice. Koncentrace oxaliplatiny může činit 1-10 mg/ml kompozice, s výhodou 3 - 6 mg/ml kompozice ♦· ···· ···· ····The concentration of gluconic or gulonic or manonic acid may be in the range of 0.0005 - 0.5 mg / ml of the composition. The concentration of oxaliplatin may be 1-10 mg / ml of the composition, preferably 3-6 mg / ml of the composition.

Výhodou vyjmenovaných kyselin je jejich výskyt ve formě laktonů, které se teprve ve vodném prostředí jen částečně ionizují a vytvářejí v roztoku rovnovážnou směs laktonu a kyseliny. Například kyselina glukonová může do směsi přidána ve formě glukono-5-laktonu. Přitom se v roztoku ustaví rovnováha mezi δ-laktonem, γ-laktonem a volnou kyselinou. Ustavení rovnováhy je rychlé, jak vyplývá z měření změn optické otáčivosti, sledování spektroskopických změn nebo změn pH roztoku (Y. Pocker, E. Green, Hydrolysls of DGlucono-5-lactone. I. General Acid-Base Catalysis, Solvent Deuterium Isotope Effects, and Transition State Characterization. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95(1): 113-119). Glukono-δlakton je definovanou krystalickou látkou, která krystaluje z roztoků kyseliny glukonové při jejich zahušťování. Naproti tomu je kyselina glukonová na trhu běžně ve formě 50% vodného roztoku, k získání krystalické kyseliny je třeba volit specifické postupy. Pro použití v lékových formách má příprava roztoku kyseliny glukonové rozpouštěním δ-laktonu výhodu v tom, že glukono-6-lakton a způsoby jeho zkoušení jsou popsány v lékopise, zatímco samotná kyselina glukonová nikoliv. Termín kyselina glukonová je proto dále používán jako roztok získaný rozpuštěním glukono-5-laktonu ve vodě.The advantage of the mentioned acids is their occurrence in the form of lactones, which are only partially ionized in aqueous medium and form an equilibrium mixture of lactone and acid in solution. For example, gluconic acid may be added to the mixture in the form of glucono-5-lactone. The equilibrium between δ-lactone, γ-lactone and free acid is established in the solution. Equilibrium is rapid as evidenced by measuring optical rotation changes, observing spectroscopic changes, or changing pH of the solution (Y. Pocker, E. Green, Hydrolyss of DGlucono-5-lactone. I. General Acid-Base Catalysis, Solvent Deuterium Isotope Effects, and Transition State Characterization (J. Am. Chem. Soc., 1973, 95 (1): 113-119). Glucono-δlactone is a defined crystalline substance that crystallizes from gluconic acid solutions as they are concentrated. In contrast, gluconic acid is commercially available in the form of a 50% aqueous solution; specific procedures are required to obtain crystalline acid. For use in dosage forms, the preparation of a gluconic acid solution by dissolving δ-lactone has the advantage that glucono-6-lactone and methods for testing it are described in the Pharmacopoeia, whereas gluconic acid itself is not. The term gluconic acid is therefore further used as a solution obtained by dissolving glucono-5-lactone in water.

Mannitol nebo sorbitol jsou pomocnými látkami, které jsou pro přípravu injekčních lékových forem komerčně dostupné ve vysoké kvalitě. I když nemají dostatečné solubilizační účinky, jejich výhodou proti jiným alkoholickým cukrům nebo podobným solubilizátorům s hydroxylovými skupinami jako je například maltitol, je to, že požadavky na jakost i postupy jejich zkoušení jsou předepsány v lékopisech.Mannitol or sorbitol are excipients which are commercially available in high quality for the preparation of injectable dosage forms. Although they do not have sufficient solubilizing effects, their advantage over other alcoholic sugars or similar hydroxyl group solubilizers such as maltitol is that the quality requirements and testing procedures are prescribed in pharmacopoeias.

Mannitol nebo sorbitol působí v kompozicích podle vynálezu tak, že stabilizují strukturu vody a tím snižují aktivitu vody v okolí reakčního centra molekuly oxaliplatiny při hydrolýze. Za určitých podmínek by však použití těchto látek mohlo mít na stabilitu oxaliplatiny nežádoucí účinek. Eshaque a kol. ukázali, že ve vodných roztocích obsahujících cisplatinu a velký přebytek mannitolu (10 g mannitolu na 0,2 g cisplatiny) může při pH 7 docházet během několika dnů k vytvoření platinového komplexu, v němž je ligandem samotný mannitol. Vznik komplexu s mannitolem přitom předcházela hydrolýza cisplatiny na diakvakomplex. (M. Eshaque, M.J. McKay, T. Theophanides, D-Mannitol Platinum Complexes. Wadley Medical Bulletin - od r. 1977 J. Clin, Hematol. Oncol., 1977, 7(1):338-348). Poměry v roztocích oxaliplatiny jsou odlišné, ovšem s možností vzniku podobných komplexů platiny s alkoholickými cukry je třeba počítat a tuto možnost minimalizovat. V prvé řadě je třeba optimalizovat koncentraci mannitolu nebo sorbitolu v roztoku.In the compositions of the invention, mannitol or sorbitol acts to stabilize the water structure and thereby reduce the water activity around the reaction center of the oxaliplatin molecule during hydrolysis. However, under certain conditions, the use of these substances could have an adverse effect on the stability of oxaliplatin. Eshaque et al. have shown that in aqueous solutions containing cisplatin and a large excess of mannitol (10 g mannitol per 0.2 g cisplatin) at pH 7, a platinum complex can be formed within a few days in which the ligand is mannitol itself. The formation of the complex with mannitol was preceded by the hydrolysis of cisplatin to the diacetacomplex. (M. Eshaque, M.J. McKay, T. Theophanides, D-Mannitol Platinum Complexes. Wadley Medical Bulletin - since 1977 J. Clin, Hematol. Oncol., 1977, 7 (1): 338-348). The ratios in oxaliplatin solutions are different, but the possibility of similar platinum complexes with alcohol sugars should be considered and minimized. Firstly, the concentration of mannitol or sorbitol in the solution should be optimized.

················

Ta by měla být dostatečně vysoká, aby byla dostatečně stabilizována struktura vody a přitom co možná natolik nízká, aby se snížila pravděpodobnost vzniku komplexu platiny s alkoholickým cukrem. Vedle toho je třeba potlačit hydrolýzu oxaliplatiny na akvakomplexy snížením pH. Toho lze dosáhnout pomocí různých kyselin a/nebo pufřů. Jak je z výše uvedených patentových přihlášek patrné, nelze přistupovat k volbě vhodného činidla obecně neboť jsou popsány negativní vlivy celé řady kyselin a/nebo jejich solí na stabilitu oxaliplatiny ve vodném roztoku. Avšak podle vynálezu lze s výhodou k tomuto účelu použít kyselinu D-glukonovou nebo směs kyseliny D-glukonové a její soli. Kyselina glukonová a/nebo její soli mají pro stabilizaci oxaliplatiny řadu výhodných vlastností. Jde o polyhydroxyslouěeninu, která může podobně jako mannitol nebo sorbitol do určité míry stabilizovat strukturu vody a tím snižovat dostupnost molekul vody jako reakční komponenty při hydrolýze platinového komplexu. Je to středně silná monokarboxylová kyselina s disociační konstantou 3,70, takže ani její konjugovaná báze se nevyznačuje silnou bazicitou. S platinou sice může vytvářet komplexy a takové komplexy byly dokonce připraveny jako protinádorové léčivo (Kidani et al. US4477387) s.výhodnými vlastnostmi, příprava však vyžaduje předchozí převedení na diakvakomplex, je značně časově náročná a vyžaduje použití nejméně ekvimolámího množství sodné soli kyseliny glukonové. Reakce přitom neprobíhá kompletně, reakční směs obsahuje vedle připravovaného diglukonátového komplexu ještě značné množství výchozího diakvakomplexu a intermediálního monoakvamonoglukonátokomplexu.This should be high enough to stabilize the water structure sufficiently and as low as possible to reduce the likelihood of platinum / alcohol sugar complex formation. In addition, it is necessary to suppress the hydrolysis of oxaliplatin to aquacomplexes by lowering the pH. This can be achieved using various acids and / or buffers. As can be seen from the above-mentioned patent applications, no suitable reagent can be approached in general since the negative effects of many acids and / or salts thereof on the stability of oxaliplatin in aqueous solution are described. However, according to the invention, D-gluconic acid or a mixture of D-gluconic acid and a salt thereof can be advantageously used for this purpose. Gluconic acid and / or salts thereof have a number of advantageous properties for stabilizing oxaliplatin. It is a polyhydroxy compound which, like mannitol or sorbitol, can to some extent stabilize the water structure and thereby reduce the availability of water molecules as a reaction component in the hydrolysis of the platinum complex. It is a medium-strong monocarboxylic acid with a dissociation constant of 3.70, so that its conjugate base is not characterized by strong basicity either. While platinum can form complexes and such complexes have even been formulated as an anticancer drug (Kidani et al. US4477387) with advantageous properties, the preparation requires prior conversion to the diacetacomplex, is time consuming and requires the use of at least an equimolar amount of sodium gluconic acid salt. The reaction is not complete, the reaction mixture contains, in addition to the digluconate complex to be prepared, a considerable amount of the starting diacrylate complex and the intermediate monoquammonogluconate complex.

Při studiu možností stabilizace kapalných farmaceutických kompozic oxaliplatiny se ukázalo, že přídavek malého množství kyseliny glukonové resp. směsi kyseliny glukonové a její soli ke kompozici zaručí úpravu a stabilizaci hodnoty pH, takže hydrolýza oxaliplatiny na diakvakomplex je potlačena, ale koncentrace glukonátu v roztoku neumožní efektivní navázání glukonátového ligandu.In the study of the possibilities of stabilizing liquid pharmaceutical compositions of oxaliplatin, it has been shown that the addition of a small amount of gluconic acid, resp. The mixture of gluconic acid and its salt to the composition ensures adjustment and stabilization of the pH so that hydrolysis of oxaliplatin to the diacquaclex is suppressed, but the concentration of the gluconate in the solution does not allow effective gluconate ligand binding.

Stabilizující efekt kyseliny glukonové se přitom projevuje zejména v případě, že kompozice obsahuje látky stabilizující strukturu vody a tím snižující aktivitu vody v okolí molekul platinového komplexu.The stabilizing effect of gluconic acid is particularly pronounced if the composition contains substances which stabilize the water structure and thereby reduce the water activity around the platinum complex molecules.

Použití kyseliny glukonové má ještě jeden důležitý účinek na stabilitu kompozice. Zatímco glukonátové komplexy platiny vznikají v roztocích oxaliplatiny jen obtížně, může kyselina glukonová snadno vytvářet stabilní komplexy s kovovými ionty, které mohou být v kompozici přítomné ve stopovém množství.The use of gluconic acid has yet another important effect on the stability of the composition. While platinum gluconate complexes are difficult to form in oxaliplatin solutions, gluconic acid can readily form stable metal ion complexes that may be present in the composition in trace amounts.

·· ·· ·· • w · · · · • · · · • · · · · • · · · ········ ·· ♦ » ···· « * • 9· W w w w w w 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9

99

Jde především o komplexy iontů trojmocného železa, ale i iontů niklu, kobaltu, chrómu, mědi apod. (D.T. Sawyer, Metal-Gluconate Complexes, Chem. Rev. 1964, 64, 633-643), které se mohou dostávat do roztoku z kovových materiálů používaných ve výrobě.These are mainly complexes of trivalent iron ions, but also ions of nickel, cobalt, chromium, copper, etc. (DT Sawyer, Metal-Gluconate Complexes, Chem. Rev. 1964, 64, 633-643), which can get into solution from metal materials used in production.

Podobný efekt jako kyselina D-glukonová mají na stabilitu vodných kompozic oxaliplatiny i kyselina mannonová nebo gulonová. Tyto kyseliny ani jejich laktony nejsou však zatím zařazeny mezi lékopisné excipienty, což komplikuje jejich využití při výrobě farmaceutické formulace.Mannonic or gulonic acid have a similar effect to D-gluconic acid on the stability of aqueous oxaliplatin compositions. However, these acids and their lactones are not yet classified as pharmacopoeial excipients, which complicates their use in the manufacture of a pharmaceutical formulation.

Příprava stabilizované sterilní kompozice podle vynálezu se provádí tak, že se ve vodě pro injekce rozpustí alespoň jeden cukr vybraný ze skupiny alkoholických cukrů, s výhodou mannitol nebo sorbitol, a to v koncentraci 5 až 50 mg/ml s výhodou 10 až 25 mg/ml. Přidá se oxaliplatina léčivá látka v koncentraci 1 až 10 mg/ml, s výhodou 3 a 7 mg /ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok kyseliny glukonové v množství odpovídajícímu 0,0005 až 0,5 mg/ml tak, aby výsledné pH roztoku leželo v rozmezí 3,5 až 7,5, s výhodou 4 až 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy tak, aby využitelná dávka účinné látky v jedné lahvičce byla 50 mg nebo 100 mg. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.The preparation of the stabilized sterile composition according to the invention is carried out by dissolving in the water for injection at least one sugar selected from the group of sugar alcohols, preferably mannitol or sorbitol, at a concentration of 5 to 50 mg / ml, preferably 10 to 25 mg / ml . Oxaliplatin drug substance is added at a concentration of 1-10 mg / ml, preferably 3 and 7 mg / ml. Under stirring, a clear solution is formed, to which is further added an aqueous solution of gluconic acid in an amount corresponding to 0.0005 to 0.5 mg / ml such that the resulting pH of the solution lies in the range of 3.5 to 7.5, preferably 4 to 7.5. 5. Filter the resulting solution through a 0.22 micron filter and fill into clear, colorless, hydrolytic-class 1 glass vials so that the effective dose per active vial is 50 mg or 100 mg. The vials are closed with rubber stoppers of bromobutyl mixture and secured with an aluminum cap with polypropylene cover.

Příklady provedeníExamples

Níže uvedené příklady vysvětlují složení a způsob výroby sterilní kapalné kompozice vhodné pro parenterální podání obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a látky fyzikálně i chemicky stabilizující účinnou látku, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.The examples below explain the composition and method of making a sterile liquid composition suitable for parenteral administration containing, as an active ingredient, oxaliplatin, a pharmaceutically acceptable solvent, and agents that physically and chemically stabilize the active ingredient without limiting the scope of the invention.

Příklad 1 (srovnávací)Example 1 (comparative)

Ve vodé pro injekce se rozpustí 25 mg/ml manitolu a oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml, Za stálého míchání vznikne čirý roztok. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.25 mg / ml mannitol and oxaliplatin 5 mg / ml are dissolved in water for injection. A clear solution is formed with stirring. The resulting solution was filtered through a 0.22 micron filter and filled into clear, colorless, hydrolytic grade 1 vials. The vials are closed with rubber stoppers of bromobutyl mixture and secured with an aluminum cap with polypropylene cover.

• ·• ·

99 99 99 • · * • ·99 99 99

·· ······ ····

Příklad 2 (srovnávací)Example 2 (comparative)

Ve vodě pro injekce se rozpustí 12,5 mg/ml manitolu a oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.12.5 mg / ml mannitol and oxaliplatin 5 mg / ml are dissolved in water for injection. A clear solution was formed with stirring. The resulting solution was filtered through a 0.22 micron filter and filled into clear, colorless, hydrolytic grade 1 vials. The vials are closed with rubber stoppers of bromobutyl mixture and secured with an aluminum cap with polypropylene cover.

Příklad 3Example 3

Ve vodě pro injekce se rozpustí 25 mg/ml manitolu a oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/100 ml glukonolaktonu tak, aby výsledné pH roztoku leželo v rozmezí 4 až 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.25 mg / ml mannitol and oxaliplatin drug substance 5 mg / ml are dissolved in water for injections. Under stirring, a clear solution is formed, to which is added an aqueous solution of an equilibrium mixture of gluconolactone and gluconic acid prepared by dissolving 1 g / 100 ml of gluconolactone so that the resulting pH of the solution lies in the range of 4 to 5. , 22 microns and filled into clear colorless glass bottles of 1st hydrolytic class. The vials are closed with rubber stoppers of bromobutyl mixture and secured with an aluminum cap with polypropylene cover.

Příklad 4Example 4

Ve vodě pro injekce se rozpust! 12,5 mg/ml manitolu a oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/100 ml glukonolaktonu tak, aby výsledné pH roztoku leželo v rozmezí 4 až 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.Dissolve in water for injections! 12.5 mg / ml mannitol and oxaliplatin drug substance at 5 mg / ml. Under stirring, a clear solution is formed, to which is added an aqueous solution of an equilibrium mixture of gluconolactone and gluconic acid prepared by dissolving 1 g / 100 ml of gluconolactone so that the resulting pH of the solution lies in the range of 4 to 5. , 22 microns and filled into clear colorless glass bottles of 1st hydrolytic class. The vials are closed with rubber stoppers of bromobutyl mixture and secured with an aluminum cap with polypropylene cover.

Příklad 5 (srovnávací)Example 5 (comparative)

Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.Oxaliplatin active substance is dissolved in water for injections at 5 mg / ml. A clear solution was formed with stirring. The resulting solution was filtered through a 0.22 micron filter and filled into clear, colorless, hydrolytic grade 1 vials. The vials are closed with rubber stoppers of bromobutyl mixture and secured with an aluminum cap with polypropylene cover.

4· · ·4 · · ·

4 44 4

4 · ·4 · ·

4·4 ·

444 ··444 ··

4444

4 4 ·4 4 ·

44

44 44 44 «4 ·44 44 44

44444444

Příklad 6Example 6

Stabilitní studieStability study

Lahvičky připravené dle příkladů 1 až 5 byly založeny do akcelerované stabilitní studie v poloze „zátkou nahoře“ za podmínek 40 °C a 75 % relativní vlhkosti,The vials prepared according to Examples 1 to 5 were loaded into an accelerated "stopper up" stability study under conditions of 40 ° C and 75% relative humidity,

V počátku studie a po 3 měsících bylo provedeno vyhodnocení vzorků na obsah účinné látky a čistotu. Analýzy byly provedeny metodou kapalinové chromatografie.At the start of the study and after 3 months, samples were evaluated for drug content and purity. The analyzes were performed by liquid chromatography method.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1The results are shown in Table 1

Tabulka: Výsledky analýz v počátku studie, a po 3 měsících zátěžeTable: Analysis results at baseline and after 3 months of exercise

Příklad Example Obsah účinné látky (% hmotnostní) Content of active substance (% by weight) Obsah kyseliny štavelové (% hmotnostní) Acid content štavelové (% by weight) Suma nečistot (% hmotnostní) Sum of impurities (% by weight) To It 3M 3M To It 3M 3M To It 3M 3M Příklad 1 Example 1 100 100 ALIGN! 98,6 98.6 0,11 0.11 0,14 0.14 0,12 0.12 0,45 0.45 Příklad 2 Example 2 100 100 ALIGN! 97,7 97.7 0,11 0.11 0,13 0.13 0,12 0.12 0,36 0.36 Příklad 3 Example 3 100 100 ALIGN! 98,8 98.8 0,11 0.11 0,15 0.15 0,12 0.12 0,32 0.32 Příklad 4 Example 4 100 100 ALIGN! 98,4 98.4 0,11 0.11 0,15 0.15 0,12 0.12 0,21 0.21 Příklad 5 Example 5 100 100 ALIGN! 97,4 97.4 0,17 0.17 0,19 0.19 0,19 0.19 0,32 0.32

Data uvedená v Tabulce jednoduše demonstrují fakt, že kompozice připravené podle příkladů 1 a 2 obsahují po 3 měsících skladování za zvýšené teploty a zvýšené relativní vlhkosti nižší koncentraci produktu hydrolytického štěpení - kyseliny šťavelové - ve srovnání s prostým roztokem oxaliplatiny ve vodě pro injekce (srovnávací příklad 5).The data presented in the Table simply demonstrate that the compositions prepared according to Examples 1 and 2 contain a lower concentration of hydrolytic cleavage product - oxalic acid - after 3 months storage at elevated temperature and elevated relative humidity compared to a simple solution of oxaliplatin in water for injection (comparative example). 5).

Dále, kompozice připravené podle příkladů 3 a 4, tedy ί s přídavkem roztoku rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny glukonové vykazují po 3 měsících skladování za zvýšené teploty a zvýšené relativní vyšší čistotu (vyjádřenou jako suma nečistot) dokonce i ve srovnání s příklady. 1 a 2. Z toho je zřejmá jednoznačná výhoda použití ne pouze alkoholického cukru jako stabilizátoru, ale s výhodou směsi alkoholického cukru a rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny glukonové.Furthermore, the compositions prepared according to Examples 3 and 4, i.e. with the addition of a solution of an equilibrium mixture of gluconolactone and gluconic acid, show after 3 months storage at elevated temperature and increased relative higher purity (expressed as sum of impurities) even compared to the examples. 1 and 2. This clearly shows the advantage of using not only an alcohol sugar as a stabilizer, but preferably a mixture of an alcohol sugar and an equilibrium mixture of gluconolactone and gluconic acid.

Αβ AA ·«Αβ AA · «

A A A · A ♦ • A · ♦A A A A A ♦ A ♦

A A A A AA A A A A

A A · ·A A · ·

AAAA AAAA AA • A ·ΑΑ»AAAA AAAA AA

AAA • A A AAAA A A A

AAA A AAAAAA AND AAA

Claims

Patent claims

A sterile liquid pharmaceutical composition, in particular for parenteral administration and for the treatment of oxaliplatin-sensitive cancers, comprising oxaliplatin as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable aqueous solvent and a stabilizing additive in a stabilizing effective amount, characterized in that it contains at least one neutral alcohol sugar in combination with at least one substance selected from the group consisting of acids derived from neutral alcoholic sugars, lactones and salts thereof.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains mannitol and / or sorbitol and at least one acid derived from mannitol and / or sorbitol and / or its lactone and / or its salt as stabilizing additive.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that it contains at least one neutral alcoholic sugar and at least one acid derived from a neutral alcoholic sugar, which is in equilibrium with its lactone in aqueous solution.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it contains at least one neutral alcoholic sugar and gluconic acid and / or gulonic acid and / or manonic acid and / or their lactones and / or their salts as stabilizing additives. .

A sterile liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it comprises alkali metal salts and / or alkaline earth metal salts of these acids as salts of acids derived from neutral alcoholic sugars.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that it comprises sodium and / or potassium and / or magnesium and / or calcium salts of said acids as salts of acids derived from neutral alcoholic sugars.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it comprises water as a pharmaceutically acceptable aqueous solvent.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that it contains water in the quality of water for injection as a pharmaceutically acceptable aqueous solvent.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the total content of at least one neutral alcoholic sugar, preferably mannitol and / or sorbitol, is 5 to 50 mg / ml of the composition.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that the total content of at least one neutral alcoholic sugar, preferably mannitol and / or sorbitol, is equal to 10 to 25 mg / ml of the composition.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the total content of at least one acid derived from the neutral alcohol sugar and / or its lactone and / or its salt is 0.0005 to 0.5 mg / ml. composition.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 11, characterized in that it contains oxaliplatin in an amount of 1 to 10 mg / ml of the composition.

13. A sterile liquid pharmaceutical composition according to claim 12 comprising oxaliplatin in an amount of 3 to 6 mg / ml of the composition.

A sterile liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, characterized in that it has a pH of 3.5 to 7.5, preferably 4 to 5,

Process for the production of a sterile liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 14, characterized in that at least one neutral alcoholic sugar is dissolved in water, then oxaliplatin is dissolved in the solution obtained and at least one neutral alcoholic sugar is added to the obtained solution. and / or its lactone and / or its salt and the pH of the solution obtained are optionally adjusted to a pH of 3.5 to 7.5 by addition of an alkali metal hydroxide and / or an alkaline earth metal hydroxide, after which the solution obtained is sterilized by filtration and filled into containers units and optionally inert with nitrogen or argon,