CZ20032984A3 - Tablet containing valsartan produced by direct tabletting - Google Patents
Tablet containing valsartan produced by direct tabletting Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032984A3 CZ20032984A3 CZ20032984A CZ20032984A CZ20032984A3 CZ 20032984 A3 CZ20032984 A3 CZ 20032984A3 CZ 20032984 A CZ20032984 A CZ 20032984A CZ 20032984 A CZ20032984 A CZ 20032984A CZ 20032984 A3 CZ20032984 A3 CZ 20032984A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- valsartan
- tablet
- microcrystalline cellulose
- medicament according
- medicament
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Tableta s obsahem valsartanu vyrobená přímým tabletováním fyA tablet containing valsartan produced by direct tabletting
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká tablety s obsahem účinné látky valsartanu, popřípadě valsartanu v kombinaci s hydrochlor^thoazidem, připravené přímým tabletováním.The invention relates to a tablet containing the active ingredient valsartan, optionally valsartan in combination with hydrochlorothiazide, prepared by direct tabletting.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Valsartan, látka s chemickým názvem N-(l-oxopentyl)-N-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)[l,r- bifenyl]-4-yl]methyl]-L-valin, vzorce IValsartan, with the chemical name N- (1-oxopentyl) -N - [[2 '- (1H-tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl] -4-yl] methyl] -L-valine, of the formula AND
patří do skupiny léků, které blokují receptory angiotensinu II, čímž způsobují pokles krevního tlaku. Jsou využívány pro léčbu hypertenze a léčbu chronického selhání srdce.it belongs to a group of medicines that block angiotensin II receptors, causing a drop in blood pressure. They are used to treat hypertension and to treat chronic heart failure.
Valsartan a příbuzné sloučeniny, které vykazují afinitu k receptorům angiotensinu II, byly popsány v patentu US 5 399 578., Léková forma popsaná v tomto patentu obsahuje:Valsartan and related compounds that exhibit affinity for angiotensin II receptors have been described in U.S. Patent No. 5,399,578. The dosage form disclosed in this patent comprises:
* * * — 2 —* - - -
Směs aktivní látky, laktózy a částí kukuřičného škrobu byla granulována vlhkou granulací a po usušení smíchána se zbytkem škrobu a stearátem vápenatým a talkem a poté tabletována.The mixture of the active ingredient, lactose and corn starch parts was granulated by wet granulation and after drying mixed with the rest of the starch and calcium stearate and talc and then tableted.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 95/24901 je v příkladu 1 popsána léková forma A kapsle následujícího složení:International Patent Application WO 95/24901 describes, in Example 1, dosage form A of a capsule having the following composition:
Prvé dvě komponenty jsou granulovány vlhkou granulací roztokem třetí a čtvrté komponenty ve vodě. Komponenty 5 a 6 jsou přidány k suchému granulátu a směs naplněna do kapslí.The first two components are granulated by wet granulation with a solution of the third and fourth components in water. Components 5 and 6 are added to the dry granulate and the mixture is filled into capsules.
Ύ,Ύ,
Avšak, jak je uvedeno v přihlášce WO 97/49^94, tyto dříve publikované metody nebyly dobře reprodukovatelné, zejména při jejich komprimaci do formy tablet. Tato přihláška aplikuje pro výrobu tablet valsartanu metodu suché granulace. Známá kompozice z přihlášky WOHowever, as disclosed in WO 97/49444, these previously published methods were not well reproducible, especially when compressed into tablets. This application applies a dry granulation method for the manufacture of valsartan tablets. A known composition of WO
Τ'Τ '
95/24j901 je mírně modifikována:95 / 24j901 is slightly modified:
ίι'ώχζίι'ώχζ
1. až 5. komponenta jsou smíchány a kompaktoványýpři-flak-i-i 25 až 65 kN. Kompaktovaný materiál je dále protlačen přes síto. Takto vytvořený granulát je smíchán se stearátem hořečnatým a směs tabletována.The 1 to 5 components are mixed and compacted at a pressure of 25 to 65 kN. The compacted material is further passed through a screen. The granulate so formed is mixed with magnesium stearate and tableted.
β η ·> ηβ η ·> η
-3~-3 ~
Za mimořádnou výhodu způsobu výroby podle popisované přihlášky je považována skutečnost, že lze pro každou konkrétní formulaci najít v rozmezí kompaktačních |lakťl 25 až 65 kN, minimální nutný tlaPj kompaktace, čímž se získá tableta s asi 6 krát rychlejším rozpadem než při kompaktaci běžným způsobem (tedy použitím vyššího tlaku).A particular advantage of the production method of the present application is that, for each particular formulation, a minimum compaction pressure of 25-65 kN can be found within the range of the compacting latches, resulting in a tablet having about 6 times faster disintegration than in a conventional process ( using higher pressure).
Rychlejší rozpad takto připravené tablety vede k rychlejšímu uvolnění účinné látky, její rychlejší absorpci do organizmu a v konečném důsledku ke zlepšení biologické dostupnosti r y* přípravku. Tento fakt byl ověřen v patentové přihlášce WO 01/97^05, kde byla srovnávána biologická dostupnost takto vyrobených tablet a kapslí s obdobným složením.Faster disintegration of the tablets thus obtained leads to a faster release of the active substance and its rapid absorption into the body, and ultimately to improve the bioavailability of r * y. This has been verified in patent application WO 01/97405, where the bioavailability of tablets and capsules of similar composition was compared.
Nyní se však překvapivě ukázalo, že malá změna v kompozici přípravku na bázi valsartanu umožní zcela odbourat kompaktaci. Tím se nejen sníží pracnost výroby lékové formy, aleje tak spolehlivěji zajištěna odpovídající rychlost rozpadu tablety, aniž by bylo nutno hledat optimální tlak.Surprisingly, however, it has now been found that a small change in the composition of the valsartan-based formulation will make it possible to completely eliminate compacting. This not only reduces the manufacturing effort of the dosage form, but also reliably ensures an adequate tablet disintegration rate without having to seek optimal pressure.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Podstatou vynálezu je příprava tabletoviny, která obsahuje valsartan, účinnou látku používanou v terapii hypertenze, popřípadě valsartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem. Hydrochlorbthiazid je thiazidové diuretikum, působící diureticky a antihypertenzivně a v kombinaci s valsartanem dochází k zesílení antihypertenzivního účinku. Podstata způsobu výroby spočívá v přípravě tabletoviny mícháním za sucha. Takto připravená tableto vina se může použít k lisování jader a/nebo tablet.It is an object of the present invention to provide a tablet containing valsartan, an active ingredient used in the treatment of hypertension, optionally valsartan in combination with hydrochlorothiazide. Hydrochlorbthiazide is a thiazide diuretic, acting diuretically and antihypertensively, and in combination with valsartan, the antihypertensive effect is enhanced. The essence of the production method is to prepare the tablet by dry mixing. The tablet thus prepared may be used to compress cores and / or tablets.
Příprava tabletoviny je technologicky jednoduchá, omezuje se jen na energeticky a časově nenáročné technologické kroky. Příprava tabletoviny nezahrnuje stresové postupy, jakými jsou vnášení vlhčixa do směsi účinné látky a pomocných látek a suchá granulace kompaktováním směsi účinné látky a pomocných látek pro přípravu tabletoviny.The preparation of the pulp is technologically simple, it is limited to technological and time-saving technological steps. The preparation of the tablet does not include stressful processes such as introducing the wetting agent into the mixture of active ingredient and excipients and dry granulation by compacting the mixture of the active ingredient and excipients for preparing the tablet.
Lisování tabletoviny připravené mícháním za sucha umožňuje přípravu jader a/nebo tablet vyhovujících parametrů a uvedený způsob přípravy a volba pomocných látek podle vynálezu taktéž zabezpečují dobrou stabilitu přípravku a požadované fyzikální vlastnosti lékové formy.Dry blending of the tablet allows the preparation of cores and / or tablets of satisfactory parameters, and the method of preparation and selection of excipients according to the invention also ensure good stability of the formulation and the desired physical properties of the dosage form.
Technika přímého tabletování je nejen jednoduchá, ale především nej šetrnější ze všech postupů. Představuje tedy další pokrok proti dříve popsaným technikám suché granulace, které jsou spojeny s kompaktací a s ní s nutností použít vysoké tlaky, které pak mohou způsobit problémy s uvolňováním léčiva do organizmu pacienta. Na základě takových problémů může dojit k tomu, že podstatná část léčiva není vůbec využita.The direct tableting technique is not only simple, but above all the most environmentally friendly. Thus, it represents a further advance over the previously described dry granulation techniques associated with compacting and the need to apply high pressures, which can then cause drug release problems to the patient. Due to such problems, a substantial part of the drug may not be used at all.
Pro aplikaci přímého tabletování je však nutno nalézt takovou směs účinné látky a pomocných látek, kterou by bylo možno tabletovat bez jakékoli úpravy, přičemž by vznikla tableta odpovídající všem požadavkům. Tableta léčivého přípravku musí být dostatečně tvrdá, aby odolala různým typům zátěže při transportu. Dále se však při styku s vodou musí dostatečně rychle rozpadnout, aby mohla uvolnit účinnou látku do roztoku, dříve než projde horní částí trávicího traktu pacienta. Hodnota tvrdosti tablety a uvolnění (disoluce) účinné látky jsou tedy dvě veličiny, které více méně jdou proti sobě a podmínky je vždy nutno optimalizovat.For direct tabletting, however, it is necessary to find such a mixture of the active ingredient and excipients which can be tabletted without any modification, producing a tablet meeting all the requirements. The tablet of the medicinal product must be hard enough to withstand various types of transport burden. Further, however, it must disintegrate sufficiently quickly when in contact with water to release the active ingredient into solution before it passes through the upper part of the patient's digestive tract. The hardness value of the tablet and the release (dissolution) of the active substance are therefore two variables which are more or less opposed and the conditions must always be optimized.
Pro techniku přímého tabletování jsou voleny takové pomocné látky, které mají speciálně dobré tabletovací vlastnosti. Je to především laktózový granulát nebo mikrokrystalická celulóza. Taková látka je pak míchána s účinnou látkou v několikanásobném přebytku, aby její pozitivní tabletovací vlastnosti ve směsi převládly. Ne vždy je možno takový přebytek zajistit. V případě jako valsartan, kde je nej vyšší dávka 160 mg, by při takovém postupu vznikaly velké těžko polykatelné tablety s hmotností vyšší než 1 g.For the direct tabletting technique, excipients having particularly good tabletting properties are selected. It is primarily lactose granulate or microcrystalline cellulose. Such a substance is then mixed with the active substance in a multiple excess so that its positive tableting properties prevail in the mixture. It is not always possible to secure such an excess. In the case of valsartan, where the highest dose is 160 mg, this would produce large, hardly swallowable tablets weighing more than 1 g.
V patentové přihlášce WO 97Á$394vpoukazuje na fakt, že je možno vyrobit 300 mg tablety » z“'* s obsahem 160 mg valsartanu kompaktací jako na překvapivou možnost. Podstatně větším úspěchem je však takovouto tabletu vyrobit, aniž by bylo použito jakékoliv granulace.In patent application WO 97a $ 394 highlights the fact that it is possible to produce 300 mg tablets »z"'* containing 160 mg valsartan compaction as surprising possibilities. However, it is much more successful to produce such a tablet without using any granulation.
Přímo tabletovatelná směs, nebo tableta vyrobená touto technikou tedy s výhodou obsahuje 40 až 70 % valsartanu.Thus, the directly tabletable mixture or the tablet produced by this technique preferably comprises 40 to 70% valsartan.
Ve vynálezu popsaná tabletovina obsahuje kromě účinné látky valsartan, popřípadě valsartan v kombinaci s hydrochlorpthiazidem, další pomocné látky jako mikrokrystalická celulóza jako plnivo - a látky upravující tokové vlastnosti tabletoviny, antiadhezivní látky usnadňující proces tabletování a látky napomáhající dezintegraci tablet.In addition to the active ingredient valsartan, optionally valsartan in combination with hydrochlorothiazide, the tablet described herein contains further excipients such as microcrystalline cellulose as a filler - and flow modifiers, antiadhesive tableting aids and tablet disintegrants.
* ** *
Π Λ Λ * ί»Π Λ Λ »
- 5 - -........'- 5 -
Léková forma podle vynálezu je založena na využití mikrokrystalické celulózy. Má dobré tokové vlastnosti. Tablety mají vyhovující pevnost a rozpadavost z toho důvodu, že mikrokrystalická celulóza ve výlisku zabezpečuje udržení kapilárních otvorů, kterými proniká voda inhibující účinnost vazebních sil. Zabezpečují přípravku velmi dobrou stabilitu. Pro X' formulaci podle vynálezu je podstatná kvalita zvolené mikrokrystalická celulózy. Velikost částic komerčně dostupné celulózy pro farmaceutické účely se pohybuje od asi 1 do 1000 pm. Z této škály se pro formulaci jeví jako maximálně výhodná velikost 90 pm..The dosage form of the invention is based on the use of microcrystalline cellulose. It has good flow properties. Tablets have satisfactory strength and disintegration because microcrystalline cellulose in the compact ensures the maintenance of capillary openings through which water inhibits the binding force efficiency. They provide the product with very good stability. The quality of the selected microcrystalline cellulose is essential for the X 'formulation of the invention. The particle size of the commercially available cellulose for pharmaceutical purposes ranges from about 1 to 1000 µm. From this range, a size of 90 µm appears to be the most preferred for formulation.
Ve zvláště výhodném provedení podle vynálezu se množství této mikrokrystalické celulózy pohybuje v rozmezí 25 až 40 hmotn. %.In a particularly preferred embodiment of the invention, the amount of microcrystalline cellulose is in the range of 25 to 40 wt. %.
V jiném provedení podle vynálezu obsahuje tableta 3 až 10 % rozvolňovadla, z nichž nejvýhodnější se jeví sodná sůl karboxymethylškrobu. Tato látka ještě zlepší rozpadavost tablety a umožní dosáhnout výborné rychlosti uvolňování účinné látky.In another embodiment of the invention, the tablet comprises 3 to 10% disintegrants, of which sodium starch sodium is most preferred. This substance further improves the disintegration of the tablet and makes it possible to achieve an excellent release rate.
V dalším provedení obsahuje tabletovací směs látky zlepšující její tokové vlastnosti.In another embodiment, the tabletting composition comprises a substance to improve its flow properties.
Nejvýhodnější látkou pro popsanou směs je koloidní silika (silica colloidalis anhydrica) s výhodou v množství 0,1 až 10 %, zvláště výhodně 0,5 až 4 %. Tyto látky jsou významné pro 4Γ zamezení kolísané hmotnosti tablety způsobené nevhodným tokem tuhé směsi násypkou do vysoce výkonné tabletovačky.The most preferred material for the described composition is silica colloidalis anhydrica, preferably in an amount of 0.1 to 10%, particularly preferably 0.5 to 4%. These substances are important for 4Γ avoiding fluctuations in tablet weight caused by inappropriate flow of solid mixture through the hopper into the high-performance tablet machine.
Z uvedených směsí je možné připravit tabletovinu, resp. tablety suchou cestou, smísením za sucha a přímým tabletováním.From these mixtures it is possible to prepare a tablet or a tablet. tablets by dry route, dry blending and direct tabletting.
Takto připravené tablety podle vynálezu zaručují reprodukovatelnost výrobního procesu.The tablets thus prepared guarantee reproducibility of the manufacturing process.
V ýhodou j e energetická a časová nenáročnost přípravy tableto viny.The advantage is energy and time saving preparation of the tablet.
Uvedený postup výroby tabletoviny a pevných lékových forem s obsahem valsartanu přímým tabletováním mícháním za sucha a volba pomocných látek podle vynálezu umožňují připravit tabletovinu a pevné lékové formy s vynikajícími fyzikálními parametry.Said process for the production of valsartan-containing tablet and solid dosage forms by direct dry-mixing tabletting and the selection of excipients according to the invention make it possible to prepare tablet and solid dosage forms with excellent physical parameters.
- 6 Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention
Příklad 1Example 1
Valsartan 160 mg obalené tabletyValsartan 160 mg coated tablets
Popis technologie přípravy tabletoviny (suchá cesta, přímé tabletování):Description of the technology of preparation of the pulp (dry way, direct tabletting):
1. Míchání I: účinná látka, mikrokrystalická celulóza a carboxymethylamylum natricum se míchají v homogenizačním zařízení po dobu 15 minut.1. Mixing I: The active substance, microcrystalline cellulose and carboxymethylamylum natricum are mixed in a homogenizer for 15 minutes.
2. Míchání II: přidá se konečná úprava - silicii dioxidum colloidale a magnesii stearas a míchá se v homogenizačním zařízení 15 minut.2. Stirring II: add finishing - silica colloidale silica and magnesii stearas and mix in a homogenizer for 15 minutes.
3. Tabletování3. Tableting
U takto připravených tablet byly stanoveny dvě důležité veličiny. Jednalo se o odolnost proti lomu, která je nezbytná pro zachování tablet vcelku během transportu a rychlost uvolňování účinné látky do disolučního média, jejichž hodnota ukazuje na dostupnost léku pro organizmus pacienta. Obě veličiny byl měřeny standardními postupy.Two important quantities were determined for the tablets thus prepared. This was a fracture resistance that is necessary to keep the tablets whole during transport and the rate of release of the active ingredient into the dissolution medium, the value of which indicates the availability of the drug to the patient. Both quantities were measured by standard procedures.
Tablety takto vyrobené vykázaly odolnost proti lomu minimálně 70jíSf, což ukazuje, že při běžném transportu nebudou poškozeny.The tablets thus produced exhibited a fracture resistance of at least 70 µSf, indicating that they would not be damaged during normal transport.
~Ί^ ' .....~ Ί ^ '.....
Při testu na uvolňování účinné látky došlo za 45 minut k uvolnění minimálně 75% celkového obsahu. Tento výsledek byl ve velmi dobré shodě sjiž registrovaným a prodávaným přípravkem firmy Novartis Diovan.In the drug release test, at least 75% of the total content was released in 45 minutes. This result was in very good agreement with the Novartis Diovan product already registered and sold.
ZOF
Ukazuje se tedy, že tablety vyrobené tímto novým postup jsou svými vlastnostmi shodné s výrobky získanými známými, standardními postupy.Thus, it appears that the tablets produced by this novel process are identical in properties to those obtained by known, standard processes.
Příklad 2Example 2
Stejným postupem byl získán valsartan 80 mg a 40 mg.In the same way, valsartan 80 mg and 40 mg were obtained.
Složení:Ingredients:
Valsartan 80 mg obalené tabletyValsartan 80 mg coated tablets
Valsartan 40 mg obalené tabletyValsartan 40 mg coated tablets
χ 8 —-χ 8 —-
Příklad 3Example 3
Složení s hydrochlovthiazidem - přípravek vyroben stejným postupem jako v příkladu 1.Composition with hydrochloride in thiazide - preparation made in the same way as in Example 1.
Valsartan HCT 80/12,5 mg obalené tabletyValsartan HCT 80 / 12.5 mg coated tablets
* * * » « τ* * *
Claims (10)
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20032984A CZ294505B6 (en) | 2003-11-03 | 2003-11-03 | Tablet containing valsartan and prepared by direct tabletting |
PCT/CZ2004/000073 WO2005041941A2 (en) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Valsartan containing formulation |
SK5047-2005A SK50472005A3 (en) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Tablet containing valsartan prepared via direct tabletting |
PL382044A PL382044A1 (en) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Preparation including valsartan |
EP04797393A EP1680095A2 (en) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Valsartan containing formulation |
EA200500973A EA008063B1 (en) | 2003-11-03 | 2004-11-02 | Valsartan containing formulation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20032984A CZ294505B6 (en) | 2003-11-03 | 2003-11-03 | Tablet containing valsartan and prepared by direct tabletting |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032984A3 true CZ20032984A3 (en) | 2005-01-12 |
CZ294505B6 CZ294505B6 (en) | 2005-01-12 |
Family
ID=34109664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032984A CZ294505B6 (en) | 2003-11-03 | 2003-11-03 | Tablet containing valsartan and prepared by direct tabletting |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ294505B6 (en) |
-
2003
- 2003-11-03 CZ CZ20032984A patent/CZ294505B6/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ294505B6 (en) | 2005-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1830855A1 (en) | Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release | |
AU2009349125B2 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
CA2721133A1 (en) | Low-dose doxepin formulations and methods of making and using the same | |
EA014707B1 (en) | New form of administration of racecadotril | |
US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
EP1994926B9 (en) | Valsartan formulations | |
JP2008273989A (en) | Rapid collapsing tablet having controlled releasing of medicine, and method for manufacturing the same | |
WO2005089720A1 (en) | Valsartan tablets and the process for the preparation thereof | |
TW201138767A (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising ramipril and amlodipine, and their preparation | |
AU2005215221B2 (en) | Compression-coated tablets and manufacture thereof | |
EA036288B1 (en) | Pharmaceutical dosage forms | |
WO2013189305A1 (en) | Valsartan-amlodipine compound solid preparation and preparation method therefor | |
CN102614189B (en) | Pellet medicine combination containing valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide | |
SK50472005A3 (en) | Tablet containing valsartan prepared via direct tabletting | |
CZ20032984A3 (en) | Tablet containing valsartan produced by direct tabletting | |
HU231052B1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing bisoprolol and ramipril | |
RU2674978C2 (en) | Pharmaceutical composition of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide | |
CN102614188A (en) | Capsule containing valsartan, levoamlodipine and hydrochlorothiazide and preparing method thereof | |
CZ20041020A3 (en) | Tablet containing valsartan produced by direct tabletting | |
EA005596B1 (en) | Solid unit dosage form containing citalopram | |
Shah et al. | Formulation Development of Metoprolol Succinate and Hydrochlorothiazide Compression Coated Tablets | |
WO2010104485A2 (en) | Valsartan formulations | |
RU2192848C1 (en) | Antiemetic remedy | |
KR20090052944A (en) | A pharmaceutical composition comprising irbesartan | |
GR1009406B (en) | Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and method of preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121103 |