CZ2002302A3 - 2-Pyrazolin-5-ones - Google Patents
2-Pyrazolin-5-ones Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002302A3 CZ2002302A3 CZ2002302A CZ2002302A CZ2002302A3 CZ 2002302 A3 CZ2002302 A3 CZ 2002302A3 CZ 2002302 A CZ2002302 A CZ 2002302A CZ 2002302 A CZ2002302 A CZ 2002302A CZ 2002302 A3 CZ2002302 A3 CZ 2002302A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylene
- pyrazolin
- pyrrol
- methyl
- pyrazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblast technikyTechnical field
Předloženy vynález se týká určitých 2-pyrazolin-5-onů, které jsou inhibitory proteinkinas, zejména tyrosinkinas a serin/threoninkinas, přičemž některé z uvedených sloučenin jsou nové sloučeniny, dále se předložený vynález týká farmaceutických přípravků obsahujících tyto pyrazolinony a způsobů přípravy těchto pyrazolinonů.The present invention relates to certain 2-pyrazolin-5-ones which are inhibitors of protein kinases, in particular tyrosine kinases and serine / threonine kinases, some of which are novel compounds, the present invention further relates to pharmaceutical preparations containing these pyrazolinones and methods for preparing these pyrazolinones.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Bylo identifikováno alespoň 400 enzymů jako proteinkinasy. Tyto enzymy katalyzují fosforylaci cílových proteinových substrátů. Fosforylace obvykle zahrnuje reakci, při níž dochází k přenosu fosfátové skupiny z ATP na proteinový substrát. Specifická struktura v cílovém substrátu, na kterou je fosfátová skupina přenášena, je tyrosinový, serinový nebo threoninový zbytek. Poněvadž tyto aminokyselinové zbytky jsou cílové struktury pro přenos fosforylu, jsou tyto proteinkinasové enzymy běžně označovány jako tyrosinkinasy nebo serin/threoninkinasy.At least 400 enzymes have been identified as protein kinases. These enzymes catalyze the phosphorylation of target protein substrates. Phosphorylation typically involves a reaction involving the transfer of a phosphate group from ATP to a protein substrate. The specific structure in the target substrate to which the phosphate group is transferred is a tyrosine, serine or threonine residue. Since these amino acid residues are the target structures for phosphoryl transfer, these protein kinase enzymes are commonly referred to as tyrosine kinases or serine / threonine kinases.
/V/IN
Fosforylační reakce a protipůsobící fosfatasové reakce na tyrosinových, seri novým threoninových zbytcích se účastní nespočetného množství buněčných procesů, které jsou základem odpovědí na různé intracelulámí signály (typicky zprostředkované buněčnými receptorv), regulaci buněčných funkcí a aktivaci nebo deaktivaci buněčných procesů. Kaskáda proteinkinas často participuje na intracelulámí signální transdukci a tyto enzymy jsou důležité pro realizaci těchto buněčných procesů. Díky jejich všudypřítomnosti, mohou být proteinkinas} integrální součástí plazmatické membrány nebo cytoplazmatických enzymů nebo mohou být lokalizovány v jádře, velmi často jako komponenty enzymových komplexů. V mnoha případech jsou tyto proteinkinasy nezbytnými prvky enzymu a strukturální/proteinových komplexů, které determinují, kdy a kde se budou v buňce odehrávat buněčné procesy.Phosphorylation reactions and counteracting phosphatase reactions on tyrosine, serine threonine residues are involved in innumerable cellular processes that underlie responses to various intracellular signals (typically mediated by cellular receptors), regulation of cellular functions, and activation or deactivation of cellular processes. The protein kinase cascade often participates in intracellular signal transduction and these enzymes are important in the realization of these cellular processes. Due to their ubiquity, protein kinases may be an integral part of the plasma membrane or cytoplasmic enzymes or may be localized in the nucleus, very often as components of enzyme complexes. In many cases, these protein kinases are essential elements of the enzyme and structural / protein complexes that determine when and where cellular processes will take place in the cell.
Proteinové tyrosinkinasyProtein tyrosine kinases
Proteinové tyrosin kinasv (PTK) jsou enzymy, které katalyzují fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v buněčných proteinech. Posttranslační modifikace těchto substrátox ých proteinu, často enzymu samotných, působí jako molekulární spínač • ·· ·· ···· · · ·· • · · · ·· · ···· • ····· · ··· · · • · ···· ··· ··· ·· · · · · · · ···· regulující buněčnou proliferaci, aktivaci nebo diferenciaci (k recenzi viz Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9:383-391). Aberantní nebo přebytečná aktivita PTK byla pozorována u mnoha onemocnění zahrnujících benigní a maligní proliferační poruchy, jakož i onemocnění vyplývajících z nepřiměřené aktivace imunitního systému (např. autoimunní poruchy), rejekce aloimplantátu a onemocnění štěpu proti hostiteli. Navíc endotheliální buněčně specifické receptory PTK, např. KDR a Tie-2, zprostředkovávají angiogenní procesy, a tím se podílejí na podpoře progrese rakoviny a jiných onemocnění týkajících se nepřiměřené vaskularizace (např. diabetické retinopatie, choroidální neovaskularizace v důsledku degenerace makuly související s věkem, psoriázy, artritidy, retinopatie nedonošených, dětských hemangiomů).Protein tyrosine kinases (PTKs) are enzymes that catalyze the phosphorylation of specific tyrosine residues in cellular proteins. Posttranslational modifications of these substrate proteins, often of the enzyme itself, act as a molecular switch • ·················· Regulating cell proliferation, activation or differentiation (for review see Schlessinger and Ulrich, 1992, Neuron 9: 383-391). Aberrant or excess PTK activity has been observed in many diseases including benign and malignant proliferative disorders, as well as diseases resulting from inappropriate immune system activation (eg, autoimmune disorders), allograft rejection and graft versus host disease. In addition, endothelial cell-specific PTK receptors, such as KDR and Tie-2, mediate angiogenic processes and thereby contribute to promoting cancer progression and other diseases related to inappropriate vascularization (eg diabetic retinopathy, choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration, psoriasis, arthritis, premature retinopathy, pediatric hemangiomas).
Tyrosinkinasy mohou být receptorového typu (mající extracelulámí, transmembránové a intracelulámí domény) nebo nereceptorového typu (jsou zcela intracelulámí).The tyrosine kinases may be of the receptor type (having extracellular, transmembrane and intracellular domains) or non-receptor type (being completely intracellular).
Receptorové tyrosinkinasy (RTK)Receptor tyrosine kinases (RTKs)
RTK zahrnují velkou rodinu transmembránových receptorů s rozdílnými biologickými aktivitami. Do současné doby bylo identifikováno nejméně devatenáct (19) rozdílných podskupin RTK. Rodina receptorových tyrosinkinas (RTK) zahrnuje receptory, které jsou rozhodující pro růst a diferenciaci různých buněčných typů (Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990). Vnitřní funkce RTK je aktivována po vazbě ligandu, což má za následek fosforylaci receptorů a mnohačetných buněčných substrátů a následně různé buněčné odpovědi (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). Tím je signální transdukce zprostředkovaná receptorovými tyrosinkinasami iniciována extracelulámí interakcí se specifickým růstovým faktorem (ligand), typicky následovaná dimerizací receptorů, stimulací intrinstické aktivity proteinové tyrosinkinasy a transfosforylace receptorů. Tím jsou vytvořena vazebná místa pro molekuly intracelulámí signální transdukce a vedou k tvorbě komplexů se spektrem cytoplazmatických signalizačních molekul, které podporují příslušnou buněčnou odpověď (např. buněčné dělení, diferenciaci, metabolické účinky, změny v extracelulámím mikroprostředí) viz Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9:120.RTKs include a large family of transmembrane receptors with different biological activities. To date, at least nineteen (19) distinct RTK subgroups have been identified. The receptor tyrosine kinase (RTK) family includes receptors that are critical for the growth and differentiation of various cell types (Yarden and Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57: 433-478, 1988; Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 243-254, 1990) ). The intrinsic function of RTKs is activated after ligand binding, resulting in phosphorylation of receptors and multiple cellular substrates and consequently various cellular responses (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61: 203-212). Thus, receptor tyrosine kinase-mediated signal transduction is initiated by extracellular interaction with a specific growth factor (ligand), typically followed by receptor dimerization, stimulation of intrinsic protein tyrosine kinase activity, and receptor transphosphorylation. This creates the binding sites for intracellular signal transduction molecules and leads to complexes with a spectrum of cytoplasmic signaling molecules that support the respective cellular response (eg cell division, differentiation, metabolic effects, changes in extracellular microenvironment) see Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 120.
Proteiny s SH2 (src homologie-2) nebo s doménami pro vazbu fosfotyrosinu (PTB) vážou aktivované receptorové tyrosinkinasy a jejich substráty s vysokou afinitou, čímž šíří signály do buněk. Obě domény rozeznají fosfotyrosin. (Fantl et al., 1992, Cell 69: 413• · · · • · · ·Proteins with SH2 (src homology-2) or phosphotyrosine binding (PTB) domains bind activated receptor tyrosine kinases and their substrates with high affinity, thereby spreading signals to cells. Both domains recognize phosphotyrosine. (Fantl et al., 1992, Cell 69: 413)
423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778; and Koch et al., 1991, Science 252: 668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1 (2), 227-234; Cowbum, Curr. Opin. Struct. Biol. (1997), 7 (6), 835-838). Bylo identifikováno několik intracelulámích substrátových proteinů, které se asociují s receptorovými tyrosinkinasami (RTK). Mohou být rozděleny do dvou hlavních skupin: (1) substráty, které mají katalytickou doménu; a (2) substráty, které tuto doménu nemají, ale slouží jako adaptéry a asociují se s katalyticky aktivními molekulami (Syngyang et al., 1993, Cell 72:767-778). Specificita interakcí mezi receptory nebo proteiny a SH2 nebo PTB doménami jejich substrátů je determinována aminokyselinovými zbytky bezprostředně obklopujícími fosforylovaný tyrosinový zbytek. Například rozdíly ve vazebných afinitách mezi SH2 doménami a aminokyselinovými sekvencemi obklopujícími fosfotyrosinové zbytky na vlastních receptorech korelují s pozorovanými rozdíly v jejich substrátových fosforylačních profilech (Songyang et al., 1993, Cell 72:767-778). Pozorování poukazují na to, že funkce každé receptorové tyrosinkinasy není determinována pouze svým modelem exprese a dostupností ligandu, ale také soustavou downstreamových dráh signální transdukce, které jsou aktivovány vlastním receptorem, jakož i časováním a dobou této stimulace. Tudíž fosforylace poskytuje důležitý regulační krok, který determinuje selektivitu signalizačních drah doplněných specifickými receptory růstového faktoru, jakož i receptory faktoru diferenciace.423; Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778; and Koch et al., 1991, Science 252: 668-678; Shoelson Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), 1 (2), 227-234; Cowbum, Curr. Opin. Struct. Biol. (1997), 7 (6), 835-838. Several intracellular substrate proteins have been identified that associate with receptor tyrosine kinases (RTKs). They can be divided into two main groups: (1) substrates having a catalytic domain; and (2) substrates that do not have this domain but serve as adapters and associate with catalytically active molecules (Syngyang et al., 1993, Cell 72: 767-778). The specificity of the interactions between receptors or proteins and the SH2 or PTB domains of their substrates is determined by the amino acid residues immediately surrounding the phosphorylated tyrosine residue. For example, differences in binding affinities between SH2 domains and amino acid sequences flanking phosphotyrosine residues at self receptors correlate with observed differences in their substrate phosphorylation profiles (Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778). Observations suggest that the function of each receptor tyrosine kinase is determined not only by its expression model and ligand availability, but also by the system of downstream signal transduction pathways that are activated by the receptor itself, as well as by the timing and timing of this stimulation. Thus, phosphorylation provides an important regulatory step that determines the selectivity of signaling pathways complemented by specific growth factor receptors as well as differentiation factor receptors.
Předpokládá se, že několik receptorů tyrosinkinasy, např. FGFR-1, PDGFR a c-Met, a růstové faktory, které se na ně vážou, hrají určitou roli při angiogenezi, ačkoliv některé mohou podněcovat angiogenezi nepřímo (Mustonen and Alitalo, J. Cell. Biol. 129:895-898, 1995). Jedna taková receptorová tyrosinkinasa, známá jako „fetální jatemí kinasa 1“ (FLK-1), je členem typu III podtřídy RTK. Jiné označení pro lidskou FLK-1 je „receptor kinasy obsahující inzertovanou doménu“ (KDR) (Terman et al., Oncogene 6:1677-83, 1991). Další označení pro FLK-l/KDR je „receptor 2 růstového faktoru vaskulámí endotheliální buňky“ (VEGFR-2), poněvadž váže VEGF s vysokou afinitou. Myší verze FLK-1/VEGFR-2 byla také nazývána NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):1115, 1993). DNA kódující myší, krysí a lidskou FLK-1 byly izolovány a byl publikován nukleotid a kódující aminokyselinové sekvence (Matthews et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88: 9026-30, 1991; Terman et al., 1991, supra; Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-86,1992; Sarzani et al., supra', and Millauer et al., Cell 72: 835846, 1993). Mnoho studií, např. publikovaná Millauerem et al., supra, předpokládá, že • · · ·» · · · » · • · · · · · ··· ·· · · ·· ·· ····Several tyrosine kinase receptors, such as FGFR-1, PDGFR and c-Met, are believed to play a role in angiogenesis, although some may induce angiogenesis indirectly (Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol., 129: 895-898, 1995). One such receptor tyrosine kinase, known as "fetal liver kinase 1" (FLK-1), is a member of the type III subclass of RTK. Another term for human FLK-1 is "the inserted domain kinase receptor" (KDR) (Terman et al., Oncogene 6: 1677-83, 1991). Another designation for FLK-1 / KDR is "vascular endothelial cell growth factor receptor 2" (VEGFR-2) because it binds VEGF with high affinity. The mouse version of FLK-1 / VEGFR-2 was also called NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1): 1115, 1993). DNA encoding murine, rat and human FLK-1 have been isolated and nucleotide and coding amino acid sequences have been published (Matthews et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88: 9026-30, 1991; Terman et al., 1991 Terman et al., Biochem. Biophys. Res Comm. 187: 1579-86, 1992; Sarzani et al., supra, and Millauer et al., Cell 72: 835846, 1993). Many studies, such as those published by Millauer et al., Supra, assume that: · · · · · · · · · · · · ·
VEGF a FLK-l/KDR/VEGFR-2 jsou ligand-receptorový pár, který hraje důležitou roli při proliferaci vaskulámích endotheliálních buněk a tvorbě a růstu krevních cév, označované jako vaskulogeneze, respektive angiogeneze.VEGF and FLK-1 / KDR / VEGFR-2 are ligand-receptor pairs that play an important role in the proliferation of vascular endothelial cells and the formation and growth of blood vessels, referred to as vasculogenesis and angiogenesis, respectively.
Další typ III podskupiny RTK označené „tyrosinkinasa-1 podobná fms (fms-like tyrosine kinase-1)“ (Flt-1) je příbuzná FLK-l/KDR (DeVries et al. Science 255; 989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990). Jiné označení pro Flt-1 je „receptor 1 růstového faktoru vaskulámí endotheliální buňky“ (VEGFR-1). Dosud bylo zjištěno, že členové podrodin FLK-l/KDR/VEGFR-2 a Flt-l/VEGFR-2 se primárně exprimují na endotheliální buňkách. Členové těchto podskupin jsou specificky stimulovány členy rodiny ligandů růstového faktoru vaskulámích endotheliálních buněk (VEGF) (Klagsbum and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Růstový faktor vaskulámí endotheliální buňky (VEGF) se váže na Fit-1 s vyšší afinitou než na FLKl/KDR a je mitogenní vzhledem k vaskulámím endotheliálním buňkám (Terman et al., 1992, supra·, Mustonen et al. supra·, DeVries et al., supra). Předpokládá se, že Flt-1 je podstatným faktorem při endotheliální organizaci během vaskulámího vývoje. Exprese Flt1 souvisí s brzkým vaskulámím vývojem u myších embryí a s neovaskularizací během hojení ran (Mustonen and Alitalo, supra). Exprese Flt-1 u dospělých orgánů, např. glomerulitidě ledvin, předpokládá další funkci tohoto receptorů, která nesouvisí s buněčným růstem (Mustonen and Alitalo, supra).Another type III of the RTK subgroup labeled "fms-like tyrosine kinase-1" (Flt-1) is related to FLK-1 / KDR (DeVries et al. Science 255; 989-991, 1992; Shibuya et al. al., Oncogene 5: 519-524 (1990). Another designation for Flt-1 is "vascular endothelial cell growth factor receptor 1" (VEGFR-1). So far, members of the FLK-1 / KDR / VEGFR-2 and Flt-1 / VEGFR-2 subfamilies have been found to be primarily expressed on endothelial cells. Members of these subgroups are specifically stimulated by members of the vascular endothelial cell growth factor ligand family (VEGF) (Klagsbum and D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996). Vascular endothelial cell growth factor (VEGF) binds to Fit-1 with higher affinity than FLK1 / KDR and is mitogenic to vascular endothelial cells (Terman et al., 1992, supra, Mustonen et al. Supra, DeVries et al. al., supra). Flt-1 is believed to be an essential factor in endothelial organization during vascular development. Flt1 expression is associated with early vascular development in mouse embryos and neovascularization during wound healing (Mustonen and Alitalo, supra). Expression of Flt-1 in adult organs such as renal glomerulitis presupposes an additional function of this receptor that is not related to cell growth (Mustonen and Alitalo, supra).
Jak je uvedeno výše, poslední důkazy předpokládají, že VEGF hraje roli při stimulaci normální i patologické angiogeneze (Jakeman et al., Endocrinology 133: 848859, 1993; Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment 36 : 139-155,1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18 (1); 4-25,1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg and Ε. M. Rosen), 209-232,1997). Navíc byla VEGF zahrnuta do kontroly a zvýšení vaskulámí permeability (Connolly, et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg and Ε. M. Rosen), 233-269, 997).As mentioned above, recent evidence suggests that VEGF plays a role in stimulating both normal and pathological angiogenesis (Jakeman et al., Endocrinology 133: 848859, 1993; Kolch et al., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155, 1995; Ferrara et al., Endocrine Reviews 18 (1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. LD Goldberg and E. M. Rosen), 209-232, 1997. In addition, VEGF has been involved in the control and enhancement of vascular permeability (Connolly, et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989; Brown et al., Regulation of Angiogenesis (ed. LD Goldberg and E. M. Rosen). , 233-269, 997).
Byly publikovány různé formy VEGF vyplývající z alternativního sestřihu mRNA, včetně čtyřech druhů popsaných Ferrarem et al. (J. Cell. Biochem. 47: 211-218,1991). Ferrarem et al., supra, byly identifikovány jak sefcretované i převážně s buňkou spojené druhy VEGF, a zjistilo se, že protein existuje ve formě dimerů spojených disulfidovou vazbou.Various forms of VEGF resulting from alternative mRNA splicing, including the four species described by Ferrar et al. (J. Cell. Biochem. 47: 211-218, 1991). Ferrar et al., Supra, have been identified both segregated and predominantly cell-associated VEGF species, and the protein has been found to exist in the form of dimers linked by disulfide bonding.
Bylo identifikováno několik příbuzných homologů VEGF. Nicméně jejich úloha v normálních fyziologických procesech a onemocněních nebyla ještě vysvětlena. Navíc členové rodiny VEGF jsou často koexprimovány s VEGF v mnoha tkáních a obecně jsou schopné tvorby heterodimerů s VEGF. Tato vlastnost pravděpodobně obměňuje specifítu receptoru a biologické účinky heterodimerů a dále komplikuje objasnění jejich specifických funkcí, což je uvedeno níže (Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol., 159-164, 1998 a odkazy citované v předloženém vynálezu).Several related VEGF homologues have been identified. However, their role in normal physiological processes and diseases has not yet been explained. In addition, members of the VEGF family are often co-expressed with VEGF in many tissues and are generally capable of forming heterodimers with VEGF. This property is likely to alter receptor specificity and biological effects of heterodimers and further complicate the elucidation of their specific functions as described below (Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol., 159-164, 1998 and references cited herein).
Růstový faktor placenty (P1GF) má aminokyselinovou sekvenci, který vykazuje signifikantní shodnost se sekvencí VEGF (Park et al., J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene 8:925-31, 1993). Stejně jako v případě VEGF, vyplývají rozdílné druhy P1GF z alternativního sestřihu mRNA a protein existuje v dimemí formě (Park et al., supra). P1GF-1 a P1GF-2 se vážou na Flt-1 s vysokou afinitou a P1GF-2 se také silně váže na neuropilin-1 (Migdal et al., J. Biol. Chem. 273 (35): 22272-22278), ale žádný se neváže na FLK-l/KDR (Park et al., supra). Bylo publikováno, že PÍGF potenciuje jak vaskulámí permeabilitu, tak i mitogenní účinek VEGF na endotheliální buňky za předpokladu, že VEGF je přítomen v nízkých koncentracích (údajně díky tvorbě heterodimerů) (Park et al., supra).Placental growth factor (P1GF) has an amino acid sequence that shows significant identity to the VEGF sequence (Park et al., J. Biol. Chem. 269: 25646-54, 1994; Maglione et al. Oncogene 8: 925-31, 1993) . As with VEGF, different P1GF species result from alternative mRNA splicing and the protein exists in a dimeric form (Park et al., Supra). P1GF-1 and P1GF-2 bind to Flt-1 with high affinity and P1GF-2 also strongly binds to neuropilin-1 (Migdal et al., J. Biol. Chem. 273 (35): 22272-22278). but none binds to FLK-1 / KDR (Park et al., supra). PIGF has been reported to potentiate both the vascular permeability and the mitogenic effect of VEGF on endothelial cells, provided that VEGF is present at low concentrations (allegedly due to heterodimer formation) (Park et al., Supra).
VEGF-B je produkován ve formě dvou izoforem (o 167 a 185 zbytcích), o kterých se předpokládá, že se také vážou na Flt-l/VEGFR-1. VEGF-B může také hrát určitou roli při regulaci degradace extracelulámí matrix, buněčné adhezi a migraci přes modulaci exprese a aktivity plasminogenního aktivátoru urokinasového typu a inhibitoru 1 plasminogenního aktivátoru (Pepper et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U. S. A. (1998), 95(20):11709-11714).VEGF-B is produced in the form of two isoforms (167 and 185 residues), which are also believed to bind to Flt-1 / VEGFR-1. VEGF-B may also play a role in regulating extracellular matrix degradation, cell adhesion and migration through modulation of urokinase-type plasminogen activator expression and activity and plasminogen activator inhibitor 1 (Pepper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998)). 95 (20): 11709-11714.
VEGF-C byl původně klonován jako ligand pro VEGFR-3/FU-4, který je primárně exprimován lymfatickými endotheliálnimi buňkami. Ve své plně upravené formě může také VEGF-C vázat KDR/VEGFF-2 a stimulovat proliferaci a migraci endotheliálních buněk in vitro a agniogenezi u in vivo modelů (Lymboussaki et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2):395-403; Witzenbichler et al., Am. J. Pathol. (1998), 153(2), 381-394). Transgenní přeexprimace VEGF-C způsobuje proliferaci a rozšíření pouze lymfatických cév, zatímco krevní cévy zůstáv ají nedotčeny. Na rozdíl od VEGF není exprese VEGF-C indukována hypoxií (Ristimaki et al, J. Biol. Chem. (1998), 273(14), 8413-8418).VEGF-C was originally cloned as a ligand for VEGFR-3 / FU-4, which is primarily expressed by lymphatic endothelial cells. In its fully engineered form, VEGF-C can also bind KDR / VEGFF-2 and stimulate endothelial cell proliferation and migration in vitro and agniogenesis in in vivo models (Lymboussaki et al., Am. J. Pathol. (1998), 153 (2)). Witzenbichler et al., Am J Pathol (1998), 153 (2), 381-394). Transgenic overexpression of VEGF-C causes the proliferation and expansion of only lymphatic vessels, while the blood vessels remain intact. Unlike VEGF, VEGF-C expression is not induced by hypoxia (Ristimaki et al, J. Biol. Chem. (1998), 273 (14), 8413-8418).
Poslední z objevených je VEGF-D, který je strukturně velmi podobný VEGF-C.The last one discovered is VEGF-D, which is structurally very similar to VEGF-C.
Bylo publikováno, že VEGF-D se váže a aktivuje alespoň dva VEGFR, VEGFR-3/Flt-4 a βVEGF-D has been reported to bind and activate at least two VEGFRs, VEGFR-3 / Flt-4 and β
··· · · ·· ·· · · ······· · ··· ··· · · ····
KDR/VEGFR-2. Byl původně klonován jako c-fos indukovatelný mitogen pro fibroblasty a je prominentně exprimován v mezenchymálních buňkách plic a kůže (Achen et al., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A. (1998), 95(2), 548-553 a odkazy v předloženém vynálezu.KDR / VEGFR-2. It was originally cloned as a c-fos inducible fibroblast mitogen and is prominently expressed in mesenchymal lung and skin cells (Achen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95 (2), 548-553 and references in the present invention.
Pokud jde o VEGF, byl uplatňován nárok na VEGF-C a VEGF-D v tom smyslu, že indukují přírůstky ve vaskulámí permeabilitě in vivo při Milesových testech za předpokladu, že jsou injektovány do kutánní tkáně (PCT/US97/14696; WO98/07832, Witzenbichler et al., supra). Fyziologická úloha a důležitost těchto ligandů při modulaci vaskulámí hyperpermeability a endotheliálních odpovědí v tkáních, kde jsou exprimovány, zůstává neobjasněna.With respect to VEGF, VEGF-C and VEGF-D have been claimed to induce increases in vascular permeability in vivo in Miles tests, provided they are injected into cutaneous tissue (PCT / US97 / 14696; WO98 / 07832 , Witzenbichler et al., Supra). The physiological role and importance of these ligands in modulating vascular hyperpermeability and endothelial responses in tissues where they are expressed remains unclear.
Nedávno byly publikovány virově kódovaný, nový typ vaskulámího endotheliálního růstového faktoru, VEGF-E (NZ-7 VEGF), který přednostně utilizuje receptor pro KDF/Flk-1 a má silnou mitotickou aktivitu bez domény pro vazbu heparinu (Meyer et al., EMBO J. (1999), 18(2), 363-374; Ogawa et al., J. Biol. Chem. (1998), 273 (47), 31273-31282). Sekvence VEGF-E mají asi 25% shodnost se savčím VEGF a jsou kódovány parapoxvirusem Orf virus (OV). Tento parapoxvirus, který působí u ovcí a koz a příležitostně u lidí, způsobuje lézi s angiogenezí. VEGF-E je dimer o hmotn. zhruba 20 kDa s nebazickou doménou a také nemá afinitu pro heparin, ale má charakteristický motiv cysteinové smyčky nacházející ve všech savčích VEGF. Bylo také překvapivě zjištěno, že je účinný a bioaktivní jako izoforma VEGF-A, VEGF165, schopná vázat heparin. To znamená, že oba faktory stimulují uvolnění tkáňového faktoru (TF), proliferaci, chemotaxi a růst kultivovaných vaskulárních endotheliálních buněk in vitro a angiogenezí in vivo. Podobně jako VEGF165, tak i VEGF-E se s vysokou afinitou váže na receptor-2 VEGF (KDR), což vede k autofosforylaci receptoru a dvoj fázový vzrůst volné intracelulární koncentrace Ca2+, přičemž na rozdíl od VEGF165 se VEGF-E nevázal na receptor-1 VEGF (Flt-1)Recently, a virally encoded, new type of vascular endothelial growth factor, VEGF-E (NZ-7 VEGF), has been published that preferentially utilizes the KDF / Flk-1 receptor and has potent heparin-free mitotic activity (Meyer et al., EMBO J. (1999), 18 (2), 363-374; Ogawa et al., J. Biol. Chem. (1998), 273 (47), 31273-31282). The VEGF-E sequences have about 25% identity to mammalian VEGF and are encoded by the parapoxvirus Orf virus (OV). This parapoxvirus, which acts in sheep and goats and occasionally in humans, causes a lesion with angiogenesis. VEGF-E is a dimer of wt. approximately 20 kDa with a non-basic domain and also has no affinity for heparin, but has a characteristic cysteine loop motif found in all mammalian VEGFs. It has also been surprisingly found to be potent and bioactive as a VEGF-A isoform, VEGF165, capable of binding heparin. That is, both factors stimulate tissue factor (TF) release, proliferation, chemotaxis and growth of cultured vascular endothelial cells in vitro and angiogenesis in vivo. Like VEGF165, VEGF-E binds with high affinity to the receptor-2 VEGF (KDR), resulting in receptor autophosphorylation and a two-phase increase in free intracellular Ca 2+ concentration, whereas VEGF-E did not bind to VEGF-E VEGF receptor-1 (Flt-1)
Na základě zjištěných skutečností o dalších homolozích VEGF a VEGFR a předešlých případech pro ligandy a heterodimerizace receptoru, může působení takových homologů VEGF zahrnovat tvorbu ligandových heterodimerů VEGF a/nebo heterodimerizaci receptorů nebo vazbu na dosud nezjištěné VEGFR (Witzenbichler et al., supra). V současných publikacích je také vysloven předpoklad, že neuropilin-1 (Migdal et al., supra) nebo VEGFR-3/Flt-4 (Witzenbichler et al., supra) nebo jiné receptory než KDR/VEGFR-2 se mohou účastnit indukce vaskulámí permeability (Stacker S. A., Vítali A., Domagala T., Nice E. a Wilks A. F., „Angiogenesis and Cancer“ Conference, Amer.Based on established facts about other VEGF and VEGFR homologues and previous cases for ligands and receptor heterodimerization, the action of such VEGF homologues may include the formation of VEGF ligand heterodimers and / or receptor heterodimerization or binding to as yet unidentified VEGFR (Witzenbichler et al., Supra). Recent publications also suggest that neuropilin-1 (Migdal et al., Supra) or VEGFR-3 / Flt-4 (Witzenbichler et al., Supra) or receptors other than KDR / VEGFR-2 may be involved in vascular induction permeability (Stacker SA, Vitali A., Domagala T., Nice E. and Wilks AF, Angiogenesis and Cancer Conference, Amer.
Ί • · ·· ···· ·· ·· ·· · · · ·*··Ί · · · · · · * * * * * * *
Assoc. Cancer Res., Jan. 1998, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 4O:S118-120 (1997)). Až dosud nebyl předložen přímý důkaz o podstatné roli KDR při vaskulámí hyperpermeabilitě zprostředkované VEGF.Assoc. Cancer Res. Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40: S118-120 (1997)). To date, direct evidence of a substantial role of KDR in VEGF-mediated vascular hyperpermeability has not been provided.
Nereceptorové tyrosinkinasyNon-receptor tyrosine kinases
Nereceptorové tyrosinkinasy představují soubor buněčných enzymů, které nemají extracelulámí a transmembránové sekvence. Do současnosti bylo identifikováno více než dvacetčtyři jednotlivých nereceptorových tyrosinkinas obsahujících jedenáct (11) podrodin (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack a LIMK). Podrodina Src nereceptorových tyrosinkinas je složena z největšího množství PTK a zahrnuje Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hek, Fgr a Yrk. Podrodina enzymů Src souvisí s onkogenezí a imunitními odpověďmi. Podrobnější diskuse nad problematikou nereceptorových tyrosinkinas je uvedena v Bolen, 1993, Oncogene 8:2025-2031, zde je uvedeno jako odkaz.Non-receptor tyrosine kinases are a collection of cellular enzymes that lack extracellular and transmembrane sequences. To date, more than twenty-four individual non-receptor tyrosine kinases containing eleven (11) subfamilies (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack and LIMK) have been identified. The Src non-receptor tyrosine kinase subfamily is composed of the largest number of PTKs and includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Blk, Hek, Fgr, and Yrk. The Src subfamily is related to oncogenesis and immune responses. A more detailed discussion of the non-receptor tyrosine kinase issue is given in Bolen, 1993, Oncogene 8: 2025-2031, which is incorporated herein by reference.
Bylo zjištěno, že mnoho tyrosinkinas ať RTK, či nereceptorových tyrosinkinas se účastní buněčných signálních drah v mnoha patogenních stavů, včetně rakoviny, psoriázy a dalších hyperproliferačních poruch nebo hyperimunitních odpovědí.Many tyrosine kinases, whether RTKs or non-receptor tyrosine kinases, have been found to be involved in cellular signaling pathways in many pathogenic conditions, including cancer, psoriasis and other hyperproliferative disorders or hyperimmune responses.
Vývoj sloučenin za účelem modulace PTKDevelopment of compounds to modulate PTK
Vzhledem k předpokládané důležité roli, kterou hrají PTK při kontrole, regulaci a modulaci buněčné proliferace, onemocnění a poruch spojených s abnormální buněčnou proliferaci, bylo učiněno mnoho pokusů identifikovat „inhibitory“ receptorových a nereceptorových tyrosinkinasy různými možnými způsoby, včetně použití mutantních ligandů (U. S. Application No. 4,966,849), rozpustních receptorů a protilátek (Application No. WO 94/10202: Kendall & Thomas, 1994, Proč. Nati. Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Nátuře 362: 841-844), ligandů RNA (Jellinek, et al., Biochemistry 33: 10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199: 5662; Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) a inhibitorů tyrosinkinasy (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; U. S. Patent No. 5,330,992 Mariani, et al., 1994, Proč. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268).Given the supposed important role that PTKs play in the control, regulation and modulation of cell proliferation, diseases and disorders associated with abnormal cell proliferation, many attempts have been made to identify "inhibitors" of receptor and non-receptor tyrosine kinases in various possible ways, including the use of mutant ligands. No. 4,966,849), soluble receptors and antibodies (Application No. WO 94/10202: Kendall & Thomas, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci 90: 10705-09; Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844 RNA ligands (Jellinek, et al., Biochemistry 33: 10450-56; Takano, et al., 1993, Mol. Bio. Cell 4: 358A; Kinsella, et al. 1992, Exp. Cell Res. 199: 5662). Wright, et al., 1992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) and tyrosine kinase inhibitors (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; US Patent No. 5,330,992 Mariani); , et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268).
Nedávno byly učiněny pokusy identifikovat malé molekuly, které působí jako inhibitory tyrosinkinasy. Například bismonocyklické, bicyklické nebo heterocyklické arylové sloučeniny (PCT WO 92/20642) a deriváty vinylen-azaindolu (PCT WO 94/14808) byly obecně popsány jako inhibitory tyrosinkinasy. Styrylové sloučeniny (U. S. Patent No. 5,217,999), pyridylové sloučeniny substituované styrylem (U. S. Patent No. 5,302,606), určité deriváty chinazolinu (EP Application No. 0 566 266 Al; Expert Opin.Recently, attempts have been made to identify small molecules that act as tyrosine kinase inhibitors. For example, bismonocyclic, bicyclic or heterocyclic aryl compounds (PCT WO 92/20642) and vinylene-azaindole derivatives (PCT WO 94/14808) have generally been described as tyrosine kinase inhibitors. Styryl compounds (U.S. Patent No. 5,217,999), styryl substituted pyridyl compounds (U.S. Patent No. 5,302,606), certain quinazoline derivatives (EP Application No. 0 566 266 A1; Expert Opin.
Ther. Pat. (1998), 8 (4): 475-478), selenoindoly a selenidy (PCT WO 94/03427), tricyklické polyhydroxylové sloučeniny (PCT WO 92/21660) a sloučeniny benzylfosfonové kyseliny (PCT WO 91/15495) byly popsány jako inhibitory tyrosinkinasy při ošetření rakoviny. Anilinocinnoliny (PCT WO97/34876) and deriváty chinazolinu (PCT W097/22596; PCT WO97/42187) byly popsány jako inhibitory angiogeneze a vaskulámí permeability.Ther. Pat. (1998), 8 (4): 475-478), selenoindoles and selenides (PCT WO 94/03427), tricyclic polyhydroxyl compounds (PCT WO 92/21660) and benzylphosphonic acid compounds (PCT WO 91/15495) have been described as inhibitors tyrosine kinases in the treatment of cancer. Anilinocinnolines (PCT WO97 / 34876) and quinazoline derivatives (PCT WO97 / 22596; PCT WO97 / 42187) have been described as inhibitors of angiogenesis and vascular permeability.
Navíc byly učiněny pokusy identifikovat malé molekuly, které působí jako inhibitory serin/threoninkinasy. Například sloučeniny bis(indolylmaleimidu) byly popsány jako inhibitory zejména izoformy PKC serin/threoninkinasy, jejichž signální transdukční funkce je spojena se změnou vaskulámí permeability při onemocněních spojených s VEGF (PCT W097/40830; PCT WO97/40831).In addition, attempts have been made to identify small molecules that act as serine / threonine kinase inhibitors. For example, bis (indolylmaleimide) compounds have been described as inhibitors of, in particular, the PKC serine / threonine kinase isoform whose signal transduction function is associated with a change in vascular permeability in VEGF-associated diseases (PCT WO97 / 40830; PCT WO97 / 40831).
Inhibitory Plk-1 kinasyPlk-1 kinase inhibitors
Plk-1 je senn/threoninkinasa, která je důležitým regulátorem progrese buněčného cyklu. Hraje rozhodující roli při sestavení a dynamické funkci mitotického vřeténka. Ukázalo se také, že Plk-1 a příbuzné kinasy jsou úzce spjaty s aktivací a inaktivací dalších regulátorů buněčného cyklu, např. cyklin-dependentních kinas. Vysoké hladiny exprese Plk-1 jsou spojeny s aktivitami buněčné proliferace. Byly také zjištěny při maligních nádorech různého původu. Předpokládá se, že inhibitory Plk-1 blokují rakovinovou proliferaci buněk přerušením procesů zahrnujících mitotická vřeténka a nepřiměřeně aktivované cyklin-dependentní kinasy.Plk-1 is a senn / threonine kinase that is an important regulator of cell cycle progression. It plays a decisive role in the assembly and dynamic function of the mitotic spindle. It has also been shown that Plk-1 and related kinases are closely related to the activation and inactivation of other cell cycle regulators, eg cyclin-dependent kinases. High levels of Plk-1 expression are associated with cell proliferation activities. They were also found in malignant tumors of various origins. Plk-1 inhibitors are believed to block cancer cell proliferation by disrupting processes involving mitotic spindles and inappropriately activated cyclin-dependent kinases.
Inhibitory Cdc2/cyklin B kinasy (Cdc2 je někdy označována jako cdkl)Cdc2 / cyclin B kinase inhibitors (Cdc2 is sometimes referred to as cdkl)
Cdc2/cyklin B je další enzym, serin/threoninkinasa, který patří do rodiny cyklindependentních kinas (cdks). Tyto enzymy se účastní rozhodujícího přenosu mezi různými fázemi progrese buněčného cyklu. Předpokládá se, že nekontrolovatelná buněčná proliferace, která je charakteristickým znakem rakoviny, je závislá na zvýšených aktivitách cdk v těchto buňkách. Inhibice zvýšených aktivit cdk v rakovinových buňkách inhibitory cdc2/cyklin B kinasy by mohla potlačit proliferaci a obnovit normální kontrolu progrese buněčného cyklu.Cdc2 / cyclin B is another enzyme, serine / threonine kinase, which belongs to the family of cyclic-dependent kinases (cdks). These enzymes are involved in the critical transfer between different phases of cell cycle progression. It is believed that uncontrolled cell proliferation, which is a hallmark of cancer, is dependent on increased cdk activities in these cells. Inhibition of increased cdk activities in cancer cells by cdc2 / cyclin B kinase inhibitors could suppress proliferation and restore normal control of cell cycle progression.
Proto je důležitá identifikace účinných malých sloučenin, které specificky inhibují signální transdukci a buněčnou proliferaci modulací aktivity receptorových a nereceptorových hrosmkinas a serin/threoninkinas, a tím regulují a modulují abnormální nebo nepřiměřenou buněčnou proliferaci, diferenciaci nebo metabolismus. Zejména určení způsobů a sloučenin, které specificky inhibují funkci tyrosinkinasy, která je nezbytná proTherefore, it is important to identify effective small compounds that specifically inhibit signal transduction and cell proliferation by modulating the activity of receptor and non-receptor hrosmkinases and serine / threonine kinases, thereby regulating and modulating abnormal or inappropriate cell proliferation, differentiation or metabolism. In particular, the identification of methods and compounds that specifically inhibit the tyrosine kinase function that is necessary for
angiogenní procesy nebo tvorbu vaskulámí hyperpermeability vedoucí k edému, ascites, efúzi, exsudátům a makromolekulámímu extravazátu a depozici matrix, jakož i souvisejícím poruchám, by mohlo být velice prospěšné.angiogenic processes or the formation of vascular hyperpermeability leading to edema, ascites, effusion, exudates and macromolecular extravasation and matrix deposition as well as related disorders could be of great benefit.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
jejich fyziologicky přijatelné soli, ve kterých substituent R je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická, aromatická, heterocyklická nebo aralkylová skupina a substituent R je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo arylová skupina. Substituent R je atom vodíku nebo -A-Z, kde A je (CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-; a Z je atom vodíku, nižší alkylová a aralkylová skupina, trihalogenmethyl, R3CO-, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající se z C3-C6cykloalkanu, benzenu, pyrrolu, izoxazolu, izothiazolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, thiofenu, imidazolu, furanu. benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, tnazinu a jejich použitelných A-oxidů, které mohou být případně substituovány jedním nebo více halogeny, nižší alkylovou skupinou, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylem, nitro skupinou, arylovou skupinou, -CN, -C(O)NR4R5 nebo -NR4R'\ Substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se ze substituované nebo nesubstituovaná: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkriové skupiny, aromatické skupiny, (Cb-Ccjcykloalkylové skupiny, beterocyklické skupin), aralkylové skupiny, (C,-Cft)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny. Substituenty R4 a R? v každém případě jsou každý nezávisle atom vodíku nebojsou vybrány ze skupiny sestávající se z substituované nebo nesubstituované; nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ch-Cjcykloalkylové skupiny, hcterocvklické skupiny, aralkylové skupiny, (C.3-C(,)cykloalkyl-alkylo\ é skupiny a hctcrocyklyl-alk\lově skupiny; případně substituenty R4 a R spolu s atomem dusíku, kc • ·· «· ···* ·· ·· • · · · * · · ···· • ····· · · · · · · • · ···· ··· ··· ·· · · ·· · · ···· kterému jsou připojeny, představují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-yl, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, případně každá je substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižšíalkoxy-nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-Ců)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; číselný index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.their physiologically acceptable salts, wherein R is a substituted or unsubstituted aliphatic, aromatic, heterocyclic or aralkyl group and R is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group. R is hydrogen or -AZ, wherein A is (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n NH-, - (CH 2 ) n O-, - (CH 2 ) n S-, - (CH 2) ) n S (O) - or - (CH 2 ) n S (O) 2 -; and Z is hydrogen, lower alkyl and aralkyl, trihalomethyl, R 3 CO-, trihalomethylcarbonyl, R 3 OC (O) -, -NR 4 R 5 , -C (O) NR 4 R 5 , R 3 O- or a ring system selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkane, benzene, pyrrole, isoxazole, isothiazole, indole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, thiophene, imidazole, furan. benzimidazole, pyridazine, quinoxaline, pyrazole, oxazole, thiazole, benzothiazole, tetrahydrofuran, tnazine and their usable A-oxides, which may optionally be substituted by one or more halogens, lower alkyl, R 3 O-, HO-, HOC (O) -, R 3 OC (O) -, trihalomethyl, nitro, aryl, -CN, -C (O) NR 4 R 5 or -NR 4 R '; R 3 in each case is independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl groups, lower alkoxy lower alkenyl groups, aromatic groups, (C 1 -C 6 cycloalkyl, beterocyclic groups), aralkyl groups, (C 1 -C 6) cycloalkyl-alkyl groups and heterocyclyl-alkyl groups. R 4 and R? in each case each independently is hydrogen or selected from the group consisting of substituted or unsubstituted; lower alkyl groups, aromatic groups, (C 1 -C 6 cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C 3 -C 6) cycloalkyl-alkyl groups and heterocyclyl-alkyl groups; optionally substituents R 4 and R 5 together with nitrogen atom, kc · «· · k k k k k k k k k k k k k k k k k To which they are attached is a morpholino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-yl, piperazino, thiamorpholino, azepino or perhydro-1,4-diazepin-1-yl group, each optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy-lower alkyl, aromatic, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl- alkyl groups and heterocyclyl-alkyl groups; notes 0 to 3.
Vhodné substituenty pro skupinu R zahrnují halogeny, nižší alkylové skupiny, R3O-, hydroxyskupinu, HOC(O)-, R3OC(O)-, R3OC(O)R6-, R3OR6-, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, nitroskupinu, -C(O)NR4R5, -NR4R5, R3CO-, -(CH2)n-R7, -C(O)(CH2)nR7, -C(O)NR4(CH2)nR7, -C(O)(CH2)n-R7, -C(O)-(CH2)n-C(O)-R7,Suitable substituents for the R group include halogens, lower alkyl groups, R 3 O-, hydroxy, HOC (O) -, R 3 OC (O) -, R 3 OC (O) R 6 -, R 3 OR 6 -, trihalomethyl , trihalomethylcarbonyl, nitro, -C (O) NR 4 R 5 , -NR 4 R 5 , R 3 CO-, - (CH 2) n R 7 , -C (O) (CH 2) n R 7 , -C (O) NR 4 (CH 2) n R 7 , -C (O) (CH 2) n -R 7 , -C (O) - (CH 2 ) n -C (O) -R 7 ,
-C(O)O(CH2)nR7, -OC(O)(CH2)nR7, -NR4C(O)(CH2)nR7, -R6NR4R5, -R6N(R4)-R6-R7, -R6C(O)O(CH2)nR , -R6OC(O)(CH2)nR7, -R6N[R6-R7]2, -R6C(O)NR4(CH2)nR7,-C (O) O (CH 2 ) n R 7 , -OC (O) (CH 2) n R 7 , -NR 4 C (O) (CH 2) n R 7 , -R 6 NR 4 R 5 , -R 6 N (R 4 ) -R 6 -R 7 , -R 6 C (O) O (CH 2) n R, -R 6 OC (O) (CH 2) n R 7 , -R 6 N [R 6 -R 7 ] 2, -R 6 C (O) NR 4 (CH 2) n R 7 ,
RďNR4C(O)(CH2);-R7, -R6CH[C(O)OR4][NR5C(O)R4] nebo substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu, přičemž substituent je vybrán ze skupiny sestávající z halogenu, trihalogenmethylu. hydroxyskupiny, -NR4R5, nitroskupiny, -CONR4R5, nižší alkylové skupiny, R3O-, -C(O)OR4 nebo -OC(O)R3. Substituent R6 je nižší alkylová skupina nebo arylová skupina. Substituent R je alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylový piperazin, hydroxvskupina, R3O-, R3C(O)- nebo -NR4R5.Y d NR 4 C (O) (CH 2); -R 7 , -R 6 CH [C (O) OR 4 ] [NR 5 C (O) R 4 ] or a substituted aryl or aralkyl group, wherein the substituent is selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl. hydroxy, -NR 4 R 5 , nitro, -CONR 4 R 5 , lower alkyl, R 3 O-, -C (O) OR 4 or -OC (O) R 3 . R 6 is lower alkyl or aryl. The substituent R is alkoxy, haloalkyl, lower alkyl piperazine, hydroxy, R 3 O-, R 3 C (O) - or -NR 4 R 5 .
Vhodné substituenty skupiny R3, R4 a R5 zahrnují jednu nebo více částí vybraných ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxyskupiny, karboxyskupiny, nižšího alkylesteru, trihalogenmethylu, výhodně trifluormethylu, nitroskupiny, fenyl, fenyl-nižší alkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, (Cí-Có/cykloalkyl-alkylové skupiny, CN, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, -C(O)NH2, -C(O)NH(alkyl) a -C(O)N(alkyl)2.Suitable substituents of R 3 , R 4 and R 5 include one or more moieties selected from the group consisting of halogens, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkyl ester, trihalomethyl, preferably trifluoromethyl, nitro, phenyl, phenyl-lower alkyl groups, (C3-C6) cycloalkyl, (C, Co / cycloalkyl-alkyl, CN, amino, alkylamino, dialkylamino, -C (O) NH 2, -C (O) NH (alkyl) and -C ( O) N (alkyl) 2 .
Alifatické skupiny zahrnují lineární nebo rozvětvené Ci-Cisuhlovodíky nebo cyklické C3-Cisuhlovodíky, které jsou zcela nasycené nebo obsahují jednu nebo více nenasycených jednotek. Nižší alkylové skupiny jsou lineární nebo rozvětvené C|C(,uhlovodíky nebo C>-C(,cyklické uhlovodíky, které jsou zcela nasycené.Aliphatic groups include linear or branched C 1 -C 6 hydrocarbons or cyclic C 3 -C 6 hydrocarbons that are fully saturated or contain one or more unsaturated units. Lower alkyl groups are linear or branched C | C (, hydrocarbons or C> -C (cyclic hydrocarbons which are completely saturated.
Aromatické skupiny, jak jsou používány v předloženém vynálezu, zahrnují karbocyklické kruhové systémy (např. benzyl nebo cinnamyliden) a kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy (např. naftyl). Dále aromatické skupiny zahrnují heteroarylové kruhové systémy (např. pyridin, thiofen, furan, pyrrol, imidaz.ol, oxazol, • ·· »· ··»· 0 · ·· • · · · · · · «··· • ····· · ··· · · • · ···· ···Aromatic groups as used in the present invention include carbocyclic ring systems (eg benzyl or cinnamylidene) and fused polycyclic aromatic ring systems (eg naphthyl). Further aromatic groups include heteroaryl ring systems (eg, pyridine, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, oxazole, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0, 0). ···· · ··· · · · · ···· ···
0·· ·· · · · · · · ···· thiazol, pyrazol, triazol, pyrimidin a pyrazin) a heteroarylové kruhové systémy, ve kterých karbocyklický aromatický kruh, karbocyklický nearomatický kruh nebo heteroarylový kruh je kondenzován na jeden nebo více dalších heteroarylových kruhů (např. benzimidazol, benzothiazol, indol, tetrahydroindol, azaindol, indazol, izoxazol, izothiazol, imidazol a chinohn). Arylová skupina, jak je používána v předloženém vynálezu, znamená aromatickou skupinu mající pět nebo šest atomů. Aralkylová skupina je aromatický substituent, který je připojen na sloučeninu alifatickou skupinou mající jeden až šest atomů uhlíku. Heterocyklická skupina, jak je používána v předloženém vynálezu, znamená mono-, bi- nebo tri-cyklickou heterocyklickou skupinu, která není aromatická nebo má stupeň nenasycenosti, přičemž nenasycenost netvoří aromatickou skupinu.(Thiazole, pyrazole, triazole, pyrimidine and pyrazine) and heteroaryl ring systems in which the carbocyclic aromatic ring, carbocyclic non-aromatic ring or heteroaryl ring is fused to one or more other heteroaryl rings rings (e.g., benzimidazole, benzothiazole, indole, tetrahydroindole, azaindole, indazole, isoxazole, isothiazole, imidazole and quinohn). Aryl, as used herein, means an aromatic group having five or six atoms. An aralkyl group is an aromatic substituent that is attached to a compound by an aliphatic group having one to six carbon atoms. A heterocyclic group, as used herein, means a mono-, bi-, or tricyclic heterocyclic group that is not aromatic or has a degree of unsaturation, wherein the unsaturation does not form an aromatic group.
Tautomery. stereoizomery, enantiomery a směsi těchto sloučenin jsou zahrnuty do předloženého vynálezu. Farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin jsou také zahrnuty do tohoto vynálezu.Tautomers. stereoisomers, enantiomers, and mixtures thereof are included in the present invention. Pharmaceutically acceptable addition salts of these compounds are also included in the invention.
V rámci jednoho provedení je substituent R2 atom vodíku a substituent R je výhodně substituovaný indol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, 1,2,3triazol, 1,2,4-triazol, benzimidazol, pyrrol, pyrazol, 4,5,6,7-tetrahydroindol, benzoindol, azaindol, indazol, pyridin, chinolin, pyrimidin, benzen nebo pyrazin.In one embodiment, R 2 is hydrogen and R is preferably substituted indole or substituted or unsubstituted imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, benzimidazole, pyrrole, pyrazole, 4,5,6,7 - tetrahydroindole, benzoindole, azaindole, indazole, pyridine, quinoline, pyrimidine, benzene or pyrazine.
V rámci výhodného provedení je substituent R2 atom vodíku, index n je nula a Z je cyklopropyl, 3-pyridyl nebo pyrazinyl. V dalším výhodném provedení je substituent R2 atom vodíku, A je -0-, index n je O a Zje ethyl, propyl nebo izopropyl. V dalším výhodném provedení je substituent R2 atom vodíku, A je CH2, index n je 2 a Z je benzen, který je případně substituován halogenem, trihalogenmethylem, hydroxyskupinou, -NR4R5, nitroskupinou, -C(O)NR4R\ nižší alkylovou skupinou, R30-, -C(O)OR4 nebo -OC(O)R3.In a preferred embodiment, R 2 is hydrogen, n is zero and Z is cyclopropyl, 3-pyridyl or pyrazinyl. In another preferred embodiment, R 2 is hydrogen, A is -O-, the n-index is 0 and Z is ethyl, propyl or isopropyl. In another preferred embodiment, R 2 is hydrogen, A is CH 2 , the index n is 2 and Z is benzene optionally substituted by halogen, trihalomethyl, hydroxy, -NR 4 R 5 , nitro, -C (O) NR 4 R 1 is lower alkyl, R 3 O-, -C (O) OR 4, or -OC (O) R 3 .
Ve výhodném provedení je předložený vynález zaměřen na sloučeninu znázorněnou následujícím obecným vzorcem:In a preferred embodiment, the present invention is directed to a compound represented by the following general formula:
a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituo váného:and physiologically acceptable salts thereof, wherein R is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted:
· • * * * indolu, imidazolu. 1,2.3-triazolu, 1,2.4-triazolu, benzimidazolu, 4,5.6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu. indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrrolu, pyrazolu. oxazolu a thiazolu;Indole, imidazole. 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, benzimidazole, 4,5,6,7-tetrahydroindole, benzoindole, azaindole. indazole, pyridine, quinoline, pyrimidine, benzene, pyrazine, pyrrole, pyrazole. oxazole and thiazole;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;R 1 is hydrogen or -AZ;
A je -(CHX-, -(CHXNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)„S-, -(CH2)„S(O)- nebo (CH2)nS(O)2-;A is - (Chx, - (CHXNH-, - (CH 2) n -O-, - (CH 2) "S-, - (CH2)" S (O) -, or (CH 2) n S (O ) 2 -;
Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkvlová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R', -C(O)NR4R\ R3CO-. R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající se z C3-C6cykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu. indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu. tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu. triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich yV-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z halogenů, nižší alkylové skupiny. RJO-. HO-. HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu. nitroskupiny. aromatické skupiny, (Cj-Cgjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ca-QJcvkloalkyl-alkylové skupinyt heterocyklyl-alkylové skupiny. -CN, C(O)NR4R5 nebo -NR4R5;Z is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, R 3 OC (O) -, -NR 4 R ', -C (O) NR 4 R 3 R 3 CO-. R 3 O- or a ring system selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkane, isoxazole, isothiazole, benzene, pyrrole. indole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzothiazole. tetrahydrofuran, thiophene, imidazole, furan. triazine, benzimidazole, pyridazine, quinoxaline, pyrazole, oxazole, thiazole and their N -oxides, said ring system optionally being substituted by one or more moieties selected from the group consisting of halogens, lower alkyl. R J O-. HIM-. HOC (O) -, R 3 OC (O) -, trihalomethyl. nitro groups. aromatic groups, (C 1 -C 6 cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C 1 -C 6 cycloalkyl-alkyl groups) heterocyclyl-alkyl groups. -CN, C (O) NR 4 R 5 or -NR 4 R 5 ;
Substituent RJ v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, X-Cgjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ci-CfJcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;Substituent R J in each instance is independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl groups, aromatic groups, X Cgjcykloalkylové groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C CfJcykloalkyl-alkyl and heterocyclyl-alkyl groups;
Substituenty R4 a R? v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány zc skupiny sestávající se ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny. (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (C2-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;R 4 and R? in each case, they are independently hydrogen or selected from the group consisting of substituted or unsubstituted lower alkyl, aromatic. (C3- C6 ) cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups. (C 2 -C 6 ) cycloalkyl-alkyl and heterocyclyl-alkyl;
případně substituenty R4a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino. pyrrolidino. piperidino, imidazol-l-vlovou. piperazino. thiamortolino. azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající se z nižší alkylové skupiny hydro.xyskupiny. nižší alkoxy nižší alkylové skupiny aromatické skupiny. (Ch-Cycykloalkylové skupiny heterocyklické skupiny aralkylové skupiny. (C;Cjcykloalky l-alky lové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupím a a index n jc celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3: za předpokladu, že pokud substituent R je nesubstituovaný indol-3-y 1. pak substituční R1 není -NIC.optionally, R 4 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached represent morpholino. pyrrolidino. piperidino, imidazol-1-yl. piperazino. thiamortolino. azepino or perhydro-1,4-diazepin-1-yl, each optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of a lower alkyl group of the hydroxy group. lower alkoxy lower alkyl groups of the aromatic group. (C 1 -C 4 -cycycloalkyl groups heterocyclic groups aralkyl group (C 1 -C 6 cycloalkyl-alkyl and heterocyclyl-alkyl groups and an index n is an integer ranging from 0 to 3: provided that when R is unsubstituted indol-3-y 1. then the substituent R 1 is not -NIC.
• * ·· *«*· ·· ·· ·· · · · ·«·· ····· · ··· · · • · · · · » » «· ·« ··«·* * «« «* * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
V dalším výhodném provedení je předložený vynález reprezentovanou následujícím obecným strukturním vzorcem:In another preferred embodiment, the present invention is represented by the following general structural formula:
zaměřen na sloučeninufocused on the compound
a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je vybráno ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituo váného:and physiologically acceptable salts thereof, wherein R is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted:
indolu, imidazolu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrrolu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;indole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, benzimidazole, 4,5,6,7-tetrahydroindole, benzoindole, azaindole, indazole, pyridine, quinoline, pyrimidine, benzene, pyrazine, pyrrole, pyrazole, oxazole and thiazole;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;R 1 is hydrogen or -AZ;
A je -(CH2)n-, -(CH2)„NH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2Zje atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, tnhalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z Cj-Cócykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich A-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (C3-CĎ)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-CĎ)cykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, C(O)NR4R5 nebo - NR4R5;A is - (CH 2) n -, - (CH 2) '-NH-, - (CH 2) n -O-, - (CH 2) n S-, - (CH 2) n S (O) - or - (CH 2 ) n S (O) 2 Z is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, trihalomethyl, halomethylcarbonyl, R 3 OC (O) -, -NR 4 R 5 , -C (O) NR 4 R 5 , R 3 CO-, R 3 O- or a ring system selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkane, isoxazole, isothiazole, benzene, pyrrole, indole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzothiazole, tetrahydrofuran, thiophene, imidazole, furan, triazine, benzimidazole, pyridazine, quinoxaline, pyrazole, oxazole, thiazole and their A-oxides, wherein said ring system may be optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of halogens, lower alkyl, R 3 O-, HO-, HOC (O) -, R 3 OC (O) -, trihalomethyl, nitro, aromatic, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl-alkyl groups -CN, C (O) NR 4 R 5 or - NR 4 R 5 ;
Substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (CYC(,)eykIoalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (C3-Cft)cykloalk\í-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;R 3 in each case independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl groups, aromatic groups (CYC (,) eykIoalkylové groups, heterocyclic groups, aralkyl groups. (C3-ft) cycloalk-1-alkyl and heterocyclyl-alkyl;
Substituenty R4 a R? v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové • * * · t * * * · ·« · 0 · * ·· 0 «·«· • β * · « · «0 ·R 4 and R? in each case, they are independently hydrogen or are selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl; -; -; -; -; ·
0··· · ··· · · • 0 ·«·· ·«*0 ··· · ··· · · · · ·
00» ·· »0 β* * « ···· skupiny, aromatické skupiny, (CrC6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;Groups, aromatic groups, (C 1 -C 6) cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl-alkyl groups and heterocyclyl-alkyl groups;
případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylové, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupiny, každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3Cftjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3; za předpokladu, že pokud substituent R je nesubstituovaný indol-3-yl, pak substituent R1 není -NH2; a substituent R je substituovaný nebo nesubstituovaný benzen nebo nesubstituovaný imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, pyrazol, oxazol nebo thiazol; pak substituent R1 není nižší alkylová skupina, (C3-Co)cykloalkylová skupina, benzen nebo C(O)NR4R\ přičemž substituenty R4 a R5 jsou každý nezávisle atom vodíku, nižší alkylová nebo karbocyklická arylová skupina.optionally R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached represent morpholino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-yl, piperazino, thiamorpholino, azepino or perhydro-1,4-diazepin-1-yl groups, each is optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy lower alkyl, aromatic, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkylalkyl, and heterocyclyl-alkyl and n is an integer ranging from 0 to 3, provided that when R is unsubstituted indol-3-yl then R 1 is not -NH 2, and R is substituted or unsubstituted benzene or unsubstituted imidazole, 2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrrole, pyrazole, oxazole or thiazole; then R 1 is not a lower alkyl and the group (C3-Co) cycloalkyl, benzene, or C (O) NR 4 R \ wherein R 4 and R 5 are each independently hydrogen, lower alkyl or carbocyclic aryl.
V dalším výhodném provedení je předložený vynález zaměřen na sloučeninu reprezentovanou následujícím obecným strukturním vzorcem:In another preferred embodiment, the present invention is directed to a compound represented by the following general structural formula:
a její fyziologicky přijatelné sob, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného:and a physiologically acceptable reindeer thereof, wherein R is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted:
indolu, imidazolu. 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrabydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrrolu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;indole, imidazole. 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, benzimidazole, 4,5,6,7-tetrabydroindole, benzoindole, azaindole, indazole, pyridine, quinoline, pyrimidine, benzene, pyrazine, pyrrole, pyrazole, oxazole and thiazole;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;R 1 is hydrogen or -AZ;
A je -(CH,),,-. -(CH2)nNH-. -(CH?)„O-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)„S(O)2-; Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylové skupina, tribalogenmctbyl, trihalogenmethylkarbonyl, R'OC(O)-, -NR4R\ -C(O)NR4R', R?CO-, R O- nebo kruhový • · · ί ·« systém vybraný ze skupiny sestávající z Cj-Cecykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich ŤV-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, C(O)NR4R5 nebo -NR4R5;A is - (CH3) ,, -. - (CH 2 ) n NH-. - (CH?) "O-, - (CH 2) n S-, - (CH 2) n S (O) - or - (CH2)" S (O) 2 -; Z is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, tribalogenmctbyl, trihalogenmethylkarbonyl, R'OC (O) -, -NR 4 R \ -C (O) NR 4 R ', R? A CO-, R0- or ring system selected from the group consisting of C C-Cecycloalkane, isoxazole, isothiazole, benzene, pyrrole, indole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzothiazole, tetrahydrofuran, thiophene, imidazole, furan, triazine, benzimidazole, pyridazine, quinoxaline, pyrazole, oxazole, thiazole and N -oxides thereof, wherein said ring system may be optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of halogens, lower alkyl. R 3 O-, HO-, HOC (O) -, R 3 OC (O) -, trihalomethyl, nitro, aromatic, (C 1 -C 6) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl-alkyl , heterocyclyl-alkyl, -CN, C (O) NR 4 R 5 or -NR 4 R 5 ;
Substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ci-Cbjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ca-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;The substituent R 3 in each case is independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, aromatic, (C 1 -C 6) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 6 -C 6) cycloalkyl-alkyl, and heterocyclyl-alkyl groups;
Substítuenty R4 a R' v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-CĎ)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;The substituents R 4 and R 'in each case are independently hydrogen or selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, aromatic, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl-alkyl groups and heterocyclyl-alkyl groups;
případně substítuenty R4 a R' společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny. nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ci-Cojcvkloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3C(,)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3; za předpokladu, že:optionally the substituents R 4 and R 'together with the nitrogen atom to which they are attached represent a morpholino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-yl, piperazino, thiamorpholino, azepino or perhydro-1,4-diazepin-1-yl group, wherein each is optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy. lower alkoxy lower alkyl groups, aromatic groups, (C 1 -C 6 cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C 3 -C 6) cycloalkyl-alkyl groups and heterocyclyl-alkyl groups; and the index n is an integer of 0 to 3; assuming that:
a) substituent R není pyrrol-3-yl nebo pyrrol-3-yl substituovaný alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou; aa) R is not pyrrol-3-yl or pyrrol-3-yl substituted with an alkyl or carbocyclic aryl group; and
b) substituent R není indol-3-yl nebo indol-3-yl substituovaný alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou; ab) R is not indol-3-yl or indol-3-yl substituted with an alkyl or carbocyclic aryl group; and
c) substituent R není azaindol nebo azaindol substituovaný v poloze 2 alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou.c) R is not azaindole or azaindole substituted in the 2-position by an alkyl or carbocyclic aryl group.
• · ···· ..... ·· ··• · ···· ..... ·· ··
V dalším výhodném provedení je předložený vynález zaměřen na sloučeninu reprezentovanou následujícím obecným strukturním vzorcem:In another preferred embodiment, the present invention is directed to a compound represented by the following general structural formula:
a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je substituovaný pyrrol nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituováného:and physiologically acceptable salts thereof, wherein R is substituted pyrrole or is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted:
indolu, imidazolu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;indole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, benzimidazole, 4,5,6,7-tetrahydroindole, benzoindole, azaindole, indazole, pyridine, quinoline, pyrimidine, benzene, pyrazine, pyrazole, oxazole and thiazole;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;R 1 is hydrogen or -AZ;
A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;A is - (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n NH-, - (CH 2 ) n O-, - (CH 2 ) n S-, - (CH 2 ) n S (O) - or - (CH 2 ) n S (O) 2 -;
Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z Cj-Cócykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich /V-oxidů. přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (Ci-Ci.jcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C6)cykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, C(O)NR4R5 nebo NR4R\ substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (ChC())cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ci-Cojcykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;Z is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, R 3 OC (O) -, -NR 4 R 5 , -C (O) NR 4 R 5 , R 3 CO-, R 3 O- or a ring system selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkane, isoxazole, isothiazole, benzene, pyrrole, indole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzothiazole, tetrahydrofuran, thiophene, imidazole, furan, triazine, benzimidazole, pyridazine, quiazoloxoxine, pyrazole, thiazole, oxazole and their N-oxides. wherein said ring system may be optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of halogens, lower alkyl, R 3 O-, HO-, HOC (O) -, R 3 OC (O) -, trihalomethyl, nitro, aromatic groups, (C 1 -C 6 ) cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl-alkyl groups, heterocyclyl-alkyl groups, -CN, C (O) NR 4 R 5 or NR 4 R 1 substituent R 3 in each instance is independently selected from the group consisting of: lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl groups, aromatic groups (CHC ()), cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C Cojcykloalkylalkylové groups, and heterocyclyl-alkyl;
substituenty R4 a R v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupinv sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, ((ž-G,)c\kloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny. (CVC(,)cykloalkv 1-alkv lově skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;R 4 and R 4 in each case are independently hydrogen or are selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, aromatic, ((C 1 -C 6) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl) (CVC) groups. ( 1) cycloalkyl-1-alkyl and heterocyclyl-alkyl;
případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol- 1-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-1,4-diazepin- 1-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ca-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3CĎ)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3; za předpokladu, že:optionally R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached represent morpholino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-yl, piperazino, thiamorpholino, azepino or perhydro-1,4-diazepin-1-yl, wherein each optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy lower alkyl, aromatic, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl-alkyl and the index n is an integer having a value of 0 to 3, provided that:
a) pokud substituent R je substituovaný pyrrol, pak je tento pyrrol substituován skupinou vybranou z ROC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, -(CH,)P-R7, -O(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -OC(O)(CH2)pR7, -R6N(R4)-Rď-R', -RďN(R6-R7)2, -N(R4)C(O)(CH2)pR7, -RďNR4R5, -R6OC(O)(CH2)pR7, -R6C(O)N(R4)(CH2)pR7, -R6C(O)O(CH2)pR7, R6N(R4)C(O)(CH2)pR7,a) when R is a substituted pyrrole, the pyrrole is substituted with a group selected from ROC (O) R 6 , R 3 OR 6 -, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, - (CH 2) PR 7 , -O (CH 2) p R 7 , -C (O) N (R 4 ) (CH 2) p R 7 , -C (O) O (CH 2) p R 7 , -OC (O) (CH 2) p R 7 , -R 6 N (R 4 ) - R d -R '-R d -N (R 6 R 7) 2, -N (R 4) C (O) (CH 2) p R 7, -R 4 NR d R 5, -R 6 OC (O) (CH 2) p R 7, -R 6 C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -R 6 C (O) O (CH 2) p R 7, R 6 N (R 4) C (O ) (CH 2 ) p R 7 ,
-RóCH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4), substituované arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, přičemž:-R 6 CH (C (O) OR 4 ) (N (R 4 ) C (O) R 4 ), substituted aryl or aralkyl groups, wherein:
substituent R6 v každém případě je nezávisle nižší alkylová skupina nebo arylová skupina;R 6 in each case is independently lower alkyl or aryl;
substituent R7 v každém případě je nezávisle alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylpiperazin, hydroxyskupina, R3O-, R3C(O)- nebo NR4R5; a index p je celé číslo nabývající hodnot 1-3;R 7 in each case is independently alkoxy, haloalkyl, lower alkylpiperazine, hydroxy, R 3 O-, R 3 C (O) - or NR 4 R 5 ; and index p is an integer of 1-3;
b) pokud substituent R je indol-3-yl, pak je tento indol-3-yl substituován skupinou vybranou z R3OC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, -O(CH2)pR7, -(CH2)p-R7, -OC(O)(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -R6N(R4)-Rď-R‘. -R6N(Rď-R7)2, -N(R4)C(O)(CH2)pR7, -R6NR4R5, -R6OC(O)(CH2)pR7, -RbC(O)N(R4)(CH2)pR7, -R6C(O)O(CH2)pR7, R6N(R4)C(O)(CH2)pR',b) when R is indol-3-yl, the indol-3-yl is substituted with a group selected from R 3 OC (O) R 6 , R 3 OR 6 -, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, -O (CH 2) p R 7 , - (CH 2) p -R 7, -OC (O) (CH 2) p R 7, -C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -C (O) O (CH 2) p R 7, -R 6 -N (R 4) -R d -R '. -R 6 -N (R d -R 7) 2, -N (R 4) C (O) (CH 2) p R 7, -R 6 NR 4 R 5, -R 6 OC (O) (CH 2) p R 7 , -R b, C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -R 6 C (O) O (CH 2) p R 7, R 6 N (R 4) C (O) (CH 2) p R ',
-RďCH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4) nebo substituované arylové skupiny nebo aralkylové skupiny; a-R 1 CH (C (O) OR 4 ) (N (R 4 ) C (O) R 4 ) or substituted aryl or aralkyl groups; and
c) pokud substituent R je pyrazol-3-yl, pak pyraz.oI-3-yl je substituován skupinou vybranou z R OC(O)R(>. R’OR(’-. trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu,c) when R is pyrazol-3-yl, then pyrazol-3-yl is substituted with a group selected from R OC (O) R (> R 'OR ( trihalomethyl), trihalomethylcarbonyl,
-(CH2)p-R7, -O(CH2)pR7, -OC(O)(CH2)pR?, -C(O)N(R4)(CH2)pR?, -C(O)O(CH2)pR7, -RhN(R4)-R(’-R~. -R<’N(R<’-R7)2, -N(Rj)C(O)(CH2)pR7, -R(,NR4Rg -R(’OC(O)(CH2)pR7, • ·- (CH 2 ) p -R 7 , -O (CH 2 ) p R 7 , -OC (O) (CH 2) p R 7 - ? , -C (O) N (R 4) (CH 2) p? , -C (O) O (CH 2) p R 7, R H -N (R 4) -R ( '~ -R. -R <N (R <' -R 7) 2, -N (R j ) C (O) (CH 2) p R 7 , -R (, NR 4 R 8 -R ( OC (O) (CH 2 ) p R 7) ,
-R6C(O)N(R4)(CH2)PR7, -R6C(O)O(CH2)PR7, R6N(R4)C(O)(CH2)pR7,-R 6 C (O) N (R 4 ) (CH 2) PR 7 , -R 6 C (O) O (CH 2) p R 7 , R 6 N (R 4 ) C (O) (CH 2 ) p R 7 ,
-RďCH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4) nebo substituované arylové nebo aralkylové skupiny.-R 1 CH (C (O) OR 4 ) (N (R 4 ) C (O) R 4 ) or substituted aryl or aralkyl groups.
V dalším výhodném provedení je předložený vynález zaměřen na sloučeninu reprezentovanou následujícím obecným strukturním vzorcem:In another preferred embodiment, the present invention is directed to a compound represented by the following general structural formula:
a její fyziologicky přijatelné soli, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituovaného nebo nesubstituovaného:and physiologically acceptable salts thereof, wherein R is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted:
indolu, imidazolu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, benzimidazolu, 4,5,6,7-tetrahydroindolu, benzoindolu, azaindolu, indazolu, pyridinu, chinolinu, pyrimidinu, benzenu, pyrazinu, pyrazolu, oxazolu a thiazolu;indole, imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, benzimidazole, 4,5,6,7-tetrahydroindole, benzoindole, azaindole, indazole, pyridine, quinoline, pyrimidine, benzene, pyrazine, pyrazole, oxazole and thiazole;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;R 1 is hydrogen or -AZ;
A je -(CH2)n-, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;A is - (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n NH-, - (CH 2 ) n O-, - (CH 2 ) n S-, - (CH 2 ) n S (O) - or - (CH 2 ) n S (O) 2 -;
Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R5, -C(O)NR4R5, R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z Ca-Cócykloalkanu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich A-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vy branými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny, R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cgjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C2-Cb)cykloalkyl-alkylové skupiny, heterocyklyl-alkylové skupiny, -CN, C(O)NR4R3 nebo -NR4R5;Z is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, R 3 OC (O) -, -NR 4 R 5 , -C (O) NR 4 R 5 , R 3 CO-, R 3 O- or a ring system selected from the group consisting of Ca-Cocycloalkane, isoxazole, isothiazole, benzene, pyrrole, indole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzothiazole, tetrahydrofuran, thiophene, imidazole, furan, triazine, benzimidazole, pyridazine, quinoxaline, pyrazole, oxazole and their A-oxides, wherein said ring system may be optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of halogens, lower alkyl, R 3 O-, HO-, HOC (O) -, R 3 OC (O) -, trihalomethyl, nitro, aromatic, (C 1 -C 8) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 2 -C b ) cycloalkyl-alkyl, heterocyclyl-alkyl, -CN, C (O) NR 4 R 3, or -NR 4 R 5 ;
substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z.e substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (CvC(,Cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Cý-CJcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;R 3 in each case independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl groups, aromatic groups ((CVC, cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (CY-CJcykloalkyl -alkyl and heterocyclyl-alkyl groups;
substituenty R4 a R' v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové • · · · • ·R 4 and R 'in each case are independently hydrogen or are selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl
skupiny, aromatické skupiny, (Cs-Cůjcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Cs-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;groups, aromatic groups, (C 5 -C 6 cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C 5 -C 6 cycloalkyl-alkyl groups and heterocyclyl-alkyl groups);
případně substituenty R4 a R2’ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-l-ylovovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-l-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cs-Cójcvkloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3; za předpokladu, že:optionally R 4 and R 2 'together with the nitrogen atom to which they are attached represent morpholino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-yl, piperazino, thiamorpholino, azepino or perhydro-1,4-diazepin-1-yl, each optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy lower alkyl, aromatic, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl-alkyl and heterocyclyl-alkyl, and n is an integer of 0 to 3, provided that:
a) pokud substituent R je nesubstituovaný indol-3-yl, pak substituent R1 není -NH2;a) when R is unsubstituted indol-3-yl, then R 1 is not -NH 2 ;
b) pokud substituent R je nesubstituovaný nebo substituovaný benzen nebo nesubstituovaný imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, pyrazol. oxazol nebo thiazol; pak substituent R1 není nižší alkylová skupina, (C3-Có)cykloalkylová skupina, benzen nebo -C(O)NR4R5, přičemž substituenty R4 a R5 jsou každý nezávisle atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo karbocyklická arylová skupina;b) when R is unsubstituted or substituted benzene or unsubstituted imidazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrrole, pyrazole. oxazole or thiazole; then R 1 is not a lower alkyl, (C 3 -C) cycloalkyl, benzene, or -C (O) NR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 are each independently hydrogen, lower alkyl or carbocyclic aryl ;
c) substituent R není pyrrol-3-yl nebo pyrrol-3-yl substituovaný alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou;c) R is not pyrrol-3-yl or pyrrol-3-yl substituted with an alkyl or carbocyclic aryl group;
d) substituent R není indol-3-yl nebo indol-3-yl substituovaný alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinou;d) R is not indol-3-yl or indol-3-yl substituted with an alkyl or carbocyclic aryl group;
e) substituent R není azaindol nebo azaindol substituovaný v poloze 2 alkylovou nebo karbocyklickou arylovou skupinoue) R is not azaindole or azaindole substituted in the 2-position by an alkyl or carbocyclic aryl group
f) pokud substituent R je substituovaný pyrrol, pak je tento pyrrol substituován skupinou vybranou z ROC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmetbylkarbonylu, O(CH2)pR7, -(CH2)p-R7, -OC(O)(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -R6N(R4)-R6-R'. -RóN(R(’-R7)2, -N(R4)C(O)(CH2)pR7, -R6NR4R5, -R6OC(O)(CH2)PR7, -R6C(O)N(R4)(CH2)pR7, -Rí'C(O)O(CH;)pR7, R6N(R4)C(O)(CH2)PR7,f) when R is a substituted pyrrole, the pyrrole is substituted with a group selected from ROC (O) R 6 , R 3 OR 6 -, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, O (CH 2) p R 7 , - (CH 2) p -R 7 , -OC (O) (CH 2) p R 7, -C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -C (O) O (CH 2) p R 7, -R 6 -N (R 4) -R 6 -R '. -R 6 N (R ( '-R 7 ) 2 , -N (R 4 ) C (O) (CH 2) p R 7 , -R 6 NR 4 R 5 , -R 6 OC (O) (CH 2) P R 7, -R 6 C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -R i 'C (O) O (CH₂) p R 7, R 6 N (R 4) C (O) (CH 2 ) P R 7
-R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4), substituovaná arylová skupina nebo aralkylová skupina,přičemž:-R 6 CH (C (O) OR 4 ) (N (R 4 ) C (O) R 4 ), substituted aryl or aralkyl, wherein:
substituent Rň v každém případě je nezávisle nižší alkylová skupina nebo arylová skupina;R P in each instance is independently a lower alkyl group or aryl group;
• ·• ·
substituent R v každém případě je nezávisle alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylpiperazin, hydroxyskupina, R3O-, R3C(O)- nebo NR4R5; a index p je celé číslo nabývající hodnot 1-3;R in each case is independently alkoxy, haloalkyl, lower alkylpiperazine, hydroxy, R 3 O-, R 3 C (O) - or NR 4 R 5 ; and index p is an integer of 1-3;
g) pokud substituent R je indol-3-yl, pak tento indol-3-yl je substituován skupinou vybranou z R3OC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, -O(CH2)pR7, -(CH2)p-R7, -OC(O)(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -r6n(r4)-r6-r', -r6n(r6-r7)2, -n(r4)C(O)(ch2)pr7, -r6nr4r5,g) when R is indol-3-yl, the indol-3-yl is substituted with a group selected from R 3 OC (O) R 6 , R 3 OR 6 -, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, -O (CH 2) p R 7 , - (CH 2) p -R 7, -OC (O) (CH 2) p R 7, -C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -C (O) O (CH 2) p R 7 , -r 6 n (r 4 ) -r 6 -r ', -r 6 n (r 6 -r 7 ) 2 , -n (r 4 ) C (O) (ch 2 ) p r 7 , -r 6 nr 4 r 5 ,
R6C(O)N(R4)(CH2)pR7, -R6C(O)O(CH2)pR7, -R6OC(O)(CH2)pR7,R 6 C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -R 6 C (O) O (CH 2) p R 7, -R 6 OC (O) (CH 2) p R 7,
-R6N(R4)C(O)(CH2)pR7, -R6CH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4) nebo substituovaná arylová nebo aralkylová skupina; a-R 6 N (R 4 ) C (O) (CH 2 ) p R 7 , -R 6 CH (C (O) OR 4 ) (N (R 4 ) C (O) R 4 ) or substituted aryl or aralkyl group; and
h) pokud substituent R je pyrazol-3-yl, pak tento pyrazol-3-yl je substituován skupinou vybranou z R OC(O)R6, R3OR6-, trihalogenmethylu, trihalogenmethylkarbonylu, (CH2)p-R7, -O(CH2)pR7, -C(O)N(R4)(CH2)pR7, -C(O)O(CH2)pR7, -OC(O)(CH2)pR7, -R6N(R4)-Ró-R', -R6N(Rď-R7)2, -N(R4)C(O)(CH2)pR7, -RóNR4R5, -R6OC(O)(CH2)pR7, -R6C(O)N(R4)(CH2)pR7, -R6C(O)O(CH2)pR7, R6N(R4)C(O)(CH2)pR7,h) when R is pyrazol-3-yl, said pyrazol-3-yl is substituted with a group selected from R OC (O) R 6 , R 3 OR 6 -, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, (CH 2) p R 7 , -O (CH 2) p R 7, -C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -C (O) O (CH 2) p R 7, -OC (O) (CH 2) p R 7, -R 6 N (R 4) -R O -R ', -R 6 -N (R d -R 7) 2, -N (R 4) C (O) (CH 2) p R 7, -R 4 NR o R 5, - R 6 OC (O) (CH 2) p R 7, -R 6 C (O) N (R 4) (CH 2) p R 7, -R 6 C (O) O (CH2) p R7, R6 N ( R 4 ) C (O) (CH 2 ) p R 7 ,
-RóCH(C(O)OR4)(N(R4)C(O)R4) nebo substituované arylové nebo aralkylové skupiny.-R 6 CH (C (O) OR 4 ) (N (R 4 ) C (O) R 4 ) or substituted aryl or aralkyl groups.
Ve výhodnějším provedení popisuje předložený vynález jakoukoliv z výše uvedených sloučenin, ve kterých A je -NH, -0-, -S-, -S(O)- nebo -S(O)2; a Z je cyklopropyl,In a more preferred embodiment, the present invention provides any of the above compounds wherein A is -NH, -O-, -S-, -S (O) - or -S (O) 2 ; and Z is cyclopropyl,
3-pyridyl nebo pyrazinyl.3-pyridyl or pyrazinyl.
V ještě výhodnějším provedení popisuje předložený vynálezu jakoukoliv zvýše uvedených sloučenin, ve kterých A je -O-; a Z je ethyl, a-propyl nebo izopropyl.In an even more preferred embodiment, the present invention provides any of the above compounds wherein A is -O-; and Z is ethyl, α-propyl or isopropyl.
Ve výhodnějším provedení popisuje předložený vynález jakoukoliv zvýše uvedených sloučenin, ve kterých A je -CH2-; a Z je fenyl, přičemž uvedený fenyl je případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, trihalogenmethylu. hydroxyskupiny, -NR4R3, nitroskupiny, -CONR4R\ nižší alkylové skupiny, R3O-, -C(O)OR4 a OC(O)R'.In a more preferred embodiment, the present invention provides any of the above compounds wherein A is -CH 2 -; and Z is phenyl, wherein said phenyl is optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl. hydroxy, -NR 4 R 3 , nitro, -CONR 4 R 1 lower alkyl, R 3 O-, -C (O) OR 4 and OC (O) R '.
V dalším výhodném provedení popisuje předložený vynález jakoukoliv z výše uvedených sloučenin, ve kterých substituent R je substituován jedním nebo více substituenty, přičemž každý je nezávisle vybraný ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O~, hydroxyskupiny, HOC'(O)-, ROC(O)-, R OC(O)R(’-, R3ORh-, trihalogenmethylu. trihalogenmethylkarbonylu, nitroskupiny, -C(O)NR4R\ -NR4R\ R’CO-, -(CH2)„-R\ ΑΧΟΙ').!/.. -C(O)NR4(CH2)nR', -C(O)(CH2)n-R7, -C'(O)-(CH2)„··· · • · • · • ·In another preferred embodiment, the present invention provides any of the above compounds wherein R is substituted with one or more substituents each independently selected from the group consisting of halogens, lower alkyl. R 3 O-, hydroxy, HOC '(O) -, ROC (O) -, R OC (O) R ( ' -, R 3 OR h -, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, nitro, -C (O) NR 4 R (-NR 4 R 'R'CO-, - (CH 2) n -R' (-) -) - (-C (O) NR 4 (CH 2) n R ', -C (O) (CH 2 )) n -R 7 , -C '(O) - (CH 2 ) n · R
C(O)-R7, -C(O)O(CH2)nR7, -OC(O)(CH2)nR7, -NR4C(O)(CH2)nR7, -R6NR4R5, -R6N(R4)R6-R7, -R6C(O)O(CH2)nR7, -R6OC(O)(CH2)nR7, -R6N(R6-R7)2, -R6C(O)NR4(CH2)nR7, R6NR4C(O)(CH2)nR7, -R6CH(C(O)OR4)(NR5C(O)R4), případně substituované arylové skupiny a případně substituované aralkylové skupiny. Případně substituovaná arylová skupina a případně substituovaná aralkylová skupina jsou případně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu, trihalogenmethylu, hydroxyskupiny, -NR4R5, nitroskupiny, -CONR4R5, nižší alkylové skupiny, R3O-, C(O)OR4 a -OC(O)R3. Substituent R6 je nižší alkylová skupina nebo arylová skupina. Substituent R7 je alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, nižší alkylový piperazin, hydroxyskupina, R3O-, R3C(O)- nebo -NR4R5. V rámci jednoho aspektu tohoto provedení je substituent R pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, fenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, 4,5,6,7tetrahydroindolyl nebo chinolinyl. V dalším aspektu tohoto provedení je substituent R pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, azaindol-3-yl, pyrazol-4-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, thien-2-yl nebo chinolin-5-yl.C (O) -R 7 , -C (O) O (CH 2 ) n R 7 , -OC (O) (CH 2) n R 7 , -NR 4 C (O) (CH 2) n R 7 , -R 6 NR 4 R 5 , -R 6 N (R 4 ) R 6 -R 7 , -R 6 C (O) O (CH 2 ) n R 7 , -R 6 OC (O) (CH 2) n R 7 , -R 6 N (R 6 -R 7 ) 2, -R 6 C (O) NR 4 (CH 2) n R 7 , R 6 NR 4 C (O) (CH 2) n R 7 , -R 6 CH (C (O) OR 4 ) (NR 5 C (O) R 4 ), optionally substituted aryl groups and optionally substituted aralkyl groups. Optionally substituted aryl and optionally substituted aralkyl are optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxy, -NR 4 R 5 , nitro, -CONR 4 R 5 , lower alkyl, R 3 O-, C (O) OR 4 and -OC (O) R 3 . R 6 is lower alkyl or aryl. R 7 is alkoxy, haloalkyl, lower alkyl piperazine, hydroxy, R 3 O-, R 3 C (O) - or -NR 4 R 5 . In one aspect of this embodiment, R is pyrrolyl, indolyl, azaindolyl, phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl or quinolinyl. In another aspect of this embodiment, R is pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, azaindol-3-yl, pyrazol-4-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl, thien-2-yl or quinolin-5-yl.
V dalším \ýhodném provedení popisuje předložený vynález jakoukoliv z výše uvedených sloučenin, ve kterých substituent R1 je trifluormethyl, aminoskupina, cyklopropylaminoskupina, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, cyklopropyl,In another preferred embodiment, the present invention provides any of the above compounds wherein R 1 is trifluoromethyl, amino, cyclopropylamino, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl,
2-methylcyklopropyl, 2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl, 2-fenylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, -(CH2)p-O-fenyl, -(CH2)p-O-(4-methylfenyl), -(CH2)Pmethoxyfenyl), -(CH2)p-O-(4-chlorfenyl), -(CH2)p-O-(4-hydroxyfenyl), -(CH2)p-O-(3methylfenyl), -(CH2)p-O-(4-fenylfenyl), -(CH2)p-O-(4-nitrofenyl), -(CH2)p-O-(4aminofenyl), -(CH?)p-O-(4-karbamoylfenyl), -(CH2)p-O-(4-methoxykarbonylfenyl), -NHfenyl, -NH-(4-methoxyfenyl), -NH-(4-chlorfenyl), -NH-(4-fluorfenyl), -NH-(4izopropylfenyl), izopropoxyskupina, ethoxyskupina, cyklopentyloxyskupina, -(CH2)Pindolyl, -(CH2)p-pyridyl, -(CH2)p-benzothiazolyl, -(CH2)p-pyrrolyl, -(CH2)Ptetrahydrofuryl, -(CH2)ppyrazinyl, -(CH2)p-furyl, -(CH2)p-thienyl, -(CH2)P-fenyl, -(CH2)P(5-methylizoxazolyl), -(CH2)p-izoxazolyl, -(CH2)p-pyridazinyl, -(CH2)p-pyrimidinyl, (CH2)n-C(O)-OMe, -(CH2)n-C(O)-OEt nebo benzyl případně substituovaný jedním nebo více atomy chloru, fluoru, OMe, methyly nebo aminoskupinami. Index p je celé číslo nabývající hodnot 1 až 3. V rámci aspektu tohoto provedení je substituent R případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z Br, Cl, F, aminomelhylu, ;V,A/-dimethylaminomethylu, karboxyskupiny, karboxymethylu, karboxyethylu, karbonylmethylu, karbonylethylu, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu.2-methylcyclopropyl, 2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl, 2-phenylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, - (CH 2 ) p -O-phenyl, - (CH 2 ) p -O- (4-methylphenyl), - (CH 2) p methoxyphenyl), - (CH2) p-O- (4-chlorophenyl) - (CH 2) p -O- (4-hydroxyphenyl) - (CH 2) p -O- (3-methylphenyl - (CH 2 ) p -O- (4-phenylphenyl), - (CH 2 ) p -O- (4-nitrophenyl), - (CH 2 ) p -O- (4-aminophenyl), - (CH 2) p -O- (4-carbamoylphenyl), - (CH 2 ) p -O- (4-methoxycarbonylphenyl), -NHphenyl, -NH- (4-methoxyphenyl), -NH- (4-chlorophenyl), -NH- ( 4-fluorophenyl), -NH- (4-isopropylphenyl), isopropoxy, ethoxy, cyclopentyloxy, - (CH 2 ) p indolyl, - (CH 2 ) p -pyridyl, - (CH 2 ) p -benzothiazolyl, - (CH 2 ) p -pyrrolyl, - (CH 2 ) p tetrahydrofuryl, - (CH 2 ) p pyrazinyl, - (CH 2 ) p -furyl, - (CH 2 ) p -thienyl, - (CH 2 ) p -phenyl, - (CH 2) P (5-methylisoxazolyl), - (CH 2 ) p -isoxazolyl, - (CH 2 ) p -pyridazinyl, - (CH 2 ) p -pyrimidinyl, (CH 2 ) n -C (O) -OMe, - ( CH 2 ) n -C (O) -OEt or benzyl optionally substituted with one or more at chlorine, fluorine, OMe, methyl or amino groups. The index p is an integer of 1 to 3. In an aspect of this embodiment, R is optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of Br, Cl, F, aminomethyl, N, N-dimethylaminomethyl, carboxy, carboxymethyl, carboxyethyl, carbonylmethyl, carbonylethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl.
• · • ·• · • ·
fenylu, 4-morfolinomethylu, -C(O)-O-(CH2)2-N(Me)2, -C(O)-O-(CH2)2-N(Et)2, -C(0)-0CH2-N(Me)2, -C(O)-O-(CH2)2-N(Me)2, -C(O)-NH-(CH2)2-N(Me)2, -CH2-NH-C(O)-CF3 a případně substituované části vybrané ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, propylu, izopropylu, butylu a fenylu, přičemž případně substituovaná část je případně substituována jednou nebo více skupinami vybranými z Br, Cl, F, hydroxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny nebo nižší alkylové skupiny.phenyl, 4-morpholinomethyl, -C (O) -O- (CH 2 ) 2 -N (Me) 2, -C (O) -O- (CH 2 ) 2 -N (Et) 2 , -C (O) -OCH 2 -N (Me) 2 , -C (O) -O- (CH 2 ) 2 -N (Me) 2 , -C (O) -NH- (CH 2 ) 2 -N (Me) 2 -CH 2 -NH-C (O) -CF 3 and an optionally substituted moiety selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and phenyl, wherein the optionally substituted moiety is optionally substituted with one or more groups selected from Br, Cl, F, hydroxy, nitro, amino or lower alkyl.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek obsahující jakoukoliv jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, která je definována rovněž v předloženém vynálezu, a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising any one or more compounds of the present invention, which is also defined in the present invention, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález způsob inhibice aktivity jedné nebo více proteinkinas, zahrnující aplikaci sloučeniny obecného vzorce:In another aspect, the present invention provides a method of inhibiting the activity of one or more protein kinases, comprising administering a compound of the formula:
a její fyziologicky přijatelných solí a biologicky aktivních metabolitů, ve kterém substituent R je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: alifatické skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Ca-Cejcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;and physiologically acceptable salts and biologically active metabolites thereof, wherein R is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: aliphatic, aromatic, (C 3 -C 6) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C 6 cycloalkyl-) alkyl and heterocyclyl-alkyl groups;
substituent R1 je atom vodíku nebo -A-Z;R 1 is hydrogen or -AZ;
substituent R2 je atom vodíku nebo je vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-Ců) cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3-C(,)cykloalkylalkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;R 2 is hydrogen or selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, aromatic, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl, (C 3 -C ( )) cycloalkylalkyl, and heterocyclyl-alkyl groups;
A je -(CH2)n, -(CH2)nNH-, -(CH2)nO-, -(CH2)nS-, -(CH2)nS(O)- nebo -(CH2)nS(O)2-;A is - (CH 2 ) n , - (CH 2 ) n NH-, - (CH 2 ) n O-, - (CH 2 ) n S-, - (CH 2 ) n S (O) - or - ( CH 2 ) n S (O) 2 -;
Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina, trihalogenmethyl, trihalogenmethylkarbonyl, R3OC(O)-, -NR4R\ -C(O)NR4R\ R3CO-, R3O- nebo kruhový systém vybraný ze skupiny sestávající z C3-CĎcykloalkylu, izoxazolu, izothiazolu, benzenu, pyrrolu, indolu, pyridinu, pyrazinu, pyrimidinu, benzothiazolu, tetrahydrofuranu, • · • · · · • · • - Λ · · · * ix-u-j-ux thiofenu, imidazolu, furanu, triazinu, benzimidazolu, pyridazinu, chinoxalinu, pyrazolu, oxazolu, thiazolu a jejich V-oxidů, přičemž uvedený kruhový systém může být případně substituován jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z halogenů, nižší alkylové skupiny. R3O-, HO-, HOC(O)-, R3OC(O)-, trihalogenmethylu, nitroskupiny, arylové skupiny, -CN, -C(O)NR4R5 nebo -NR4R5;Z is hydrogen, lower alkyl, aralkyl, trihalomethyl, trihalomethylcarbonyl, R 3 OC (O) -, -NR 4 R 1 -C (O) NR 4 R 3 R 3 CO-, R 3 O- or a ring system selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl, isoxazole, isothiazole, benzene, pyrrole, indole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzothiazole, tetrahydrofuran, ix-uj thiophene, imidazole, furan, triazine, benzimidazole, pyridazine, quinoxaline, pyrazole, oxazole, thiazole and their V-oxides, said ring system optionally being substituted by one or more moieties selected from the group consisting of halogens, lower alkyl. R 3 O-, HO-, HOC (O) -, R 3 OC (O) -, trihalomethyl, nitro, aryl, -CN, -C (O) NR 4 R 5 or -NR 4 R 5 ;
Substituent R3 v každém případě je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Cj-Cójcykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupin); (Cj-Cójcykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; substituenty R4 a R5 v každém případě jsou nezávisle atom vodíku nebo jsou vybrány ze skupiny sestávající ze substituované nebo nesubstituované: nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (Ca-Cójcykioalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (Cj-Cď)c) kloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny;R 3 in each case is independently selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, aromatic, (C 1 -C 6 cycloalkyl, heterocyclic, aralkyl); (C 1 -C 6 cycloalkyl-alkyl and heterocyclyl-alkyl groups; R 4 and R 5 in each case are independently hydrogen or selected from the group consisting of substituted or unsubstituted: lower alkyl, aromatic, (C 1 -C 6) cycloalkyl, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C 1 -C 6) c) cloalkyl-alkyl groups and heterocyclyl-alkyl groups;
případně substituenty R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, reprezentují morfolino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-ylovou, piperazino, thiamorfolino, azepino nebo perhydro-l,4-diazepin-1-ylovou skupinu, přičemž každá je případně substituována jednou nebo více částmi vybranými ze skupiny sestávající z nižší alkylové skupiny, hydroxyskupiny, nižší alkoxy nižší alkylové skupiny, aromatické skupiny, (C3-C6)cykloalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, (C3C6)cykloalkyl-alkylové skupiny a heterocyklyl-alkylové skupiny; a index n je celé číslo nabývající hodnoty 0 až 3.optionally R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached represent morpholino, pyrrolidino, piperidino, imidazol-1-yl, piperazino, thiamorpholino, azepino or perhydro-1,4-diazepin-1-yl, wherein each optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy lower alkyl group, aromatic group, (C3-C6) cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aralkyl groups, (C3C 6) cycloalkyl-alkyl group and heterocyclyl-alkyl groups; and n is an integer ranging from 0 to 3.
Výhodný způsob výše uvedeného způsobu je ten, kde inhibice proteinkinázy je u recipienta, který to potřebuje.A preferred method of the above method is one wherein the inhibition of protein kinase is in a recipient in need thereof.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde sloučenina je směsí stereoizomeru.A preferred method of any of the above methods is one wherein the compound is a mixture of a stereoisomer.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde stereoizomery jsou enantiomery.A preferred method of any of the above methods is one wherein the stereoisomers are enantiomers.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde stereoizomery jsou E a Z izomery.A preferred method of any of the above methods is that wherein the stereoisomers are the E and Z isomers.
Výhodný způsob kteréhokoliv zvýše uvedených způsobuje ten, kde sloučenina je směs strukturních izomerů.A preferred method of any of the above is one wherein the compound is a mixture of structural isomers.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde strukturní izomery jsou tautomery.A preferred method of any of the above methods is that wherein the structural isomers are tautomers.
• Φ φφφ • ·• Φ φφφ • ·
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde uvedená proteinkináza je buď receptorová tyrosinkináza nebo nereceptorová tyrosinkináza.A preferred method of any of the above methods is one wherein said protein kinase is either a receptor tyrosine kinase or a non-receptor tyrosine kinase.
Výhodný způsob kteréhokoliv z výše uvedených způsobů je ten, kde uvedená tyrosinkináza je vybrána ze skupiny sestávající z KDR, Fit-1, ΊΊΕ-2, FGFR, PDGFR, IFG1-R, c-Met, Lek, Src, fyn, Lyn, Blk a yes.A preferred method of any of the above methods is one wherein said tyrosine kinase is selected from the group consisting of KDR, Fit-1, ΊΊΕ-2, FGFR, PDGFR, IFG1-R, c-Met, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk and yes.
V dalším aspektu je předložený vynález zaměřen na způsob ošetření nebo významnou inhibici hyperproliferačních poruch nebo zánětlivých onemocnění u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv zde definované sloučeniny podle předloženého vynálezu uvedenému recipientovi.In another aspect, the present invention is directed to a method of treating or significantly inhibiting hyperproliferative disorders or inflammatory diseases in a recipient in need of such treatment comprising administering to said recipient any compound of the present invention as defined herein.
V dalším aspektu je předložený vynález zaměřen na způsob ošetření nebo inhibici angiogeneze u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv zde definované sloučeniny podle předloženého vynálezu uvedenému recipientovi.In another aspect, the present invention is directed to a method of treating or inhibiting angiogenesis in a recipient in need of such treatment comprising administering to said recipient any compound of the present invention as defined herein.
V dalším aspektu popisuje předložený vynález způsob indukce antiangiogenního účinku u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv zde definované sloučeniny podle předloženého vynálezu uvedenému recipientovi.In another aspect, the present invention provides a method of inducing an anti-angiogenic effect in a recipient in need of such treatment comprising administering to said recipient any compound of the invention as defined herein.
V dalším aspektu popisuje předložený vynález způsob ošetření nebo inhibice progrese onemocnění nebo stavu u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv zde definované sloučeniny podle předloženého vynálezu uvedenému recipientovi, přičemž uvedené onemocnění nebo stav je vybrán ze skupiny sestávající z rakoviny, artritidy, aterosklerózy, restenózy, psoriázy, hemangiomu, angiogeneze myokardu, koronární a cerebrální kolaterály, angiogeneze ischémické končetiny, komeálního onemocnění, rubeózy, neovaskulámího glaukomu, degeneraci makuly, hojení ran, peptického vředu, onemocnění souvisejících s Helicobacter, virově indukovaných angiogenních poruch, fraktury, diabetické retinopatie, Crohnovy nemoci, zánětlivé střevní poruchy, horečky z kočičího škrábnutí, retinopatie nedonošených, ulkusů, tyreoidální hyperplazie, popálení, traumatu, akutního poranění plic, chronického onemocnění plic, mrtvice, polypů, cyst, synovitid, chronického a alergického zánětu, ovariálního hyperstimulačního syndromu, plicního a cerebrálního edému, keloidu, fibrózy, cirhózy, syndromu karpálního tunelu, sepse, syndromu respirační tísně dospělých, syndrom víceorgánové dysfunkce, ascites a s nádorem souvisejících efúzí a edému.In another aspect, the present invention provides a method of treating or inhibiting the progression of a disease or condition in a recipient in need of such treatment comprising administering to said recipient any compound of the invention as defined herein, said disease or condition selected from the group consisting of cancer, arthritis, atherosclerosis, restenosis. , psoriasis, hemangioma, myocardial angiogenesis, coronary and cerebral collaterals, ischemia limb angiogenesis, coma disease, rubeosis, neovascular glaucoma, macular degeneration, wound healing, peptic ulcer, Helicobacter-related diseases, viral-induced angiogenic disorders, Crohn's retina, diseases, inflammatory bowel disorders, cat scratch fever, premature retinopathy, ulcers, thyroid hyperplasia, burns, trauma, acute lung injury, chronic disease lung, stroke, polyps, cysts, synovitis, chronic and allergic inflammation, ovarian hyperstimulation syndrome, pulmonary and cerebral edema, keloid, fibrosis, cirrhosis, carpal tunnel syndrome, sepsis, adult respiratory distress syndrome, multiple organ dysfunction related syndrome, as effusion and edema.
V dalším aspektu je předložený vynález zaměřen na způsob ovlivnění vaskulámí hyperpermeability nebo tvorby edému u recipienta při potřebě takového ošetření zahrnující podání jakékoliv ze zde definovaných sloučenin podle předloženého vynálezu uvedenému • · recipientovi. Výhodný způsob tohoto výše zmíněného způsobu se uplatní tam, kde účinek na tvorbu edému je antiedématózní.In another aspect, the present invention is directed to a method of affecting vascular hyperpermeability or edema formation in a recipient in need of such treatment comprising administering to said recipient any of the compounds of the present invention as defined herein. The preferred method of the aforementioned method is applicable where the effect on edema formation is anti-oedematous.
Výhodný způsob podle jakéholiv z výše uvedených způsobů je ten, ve kterém proteinkinasa je serinkinasa.A preferred method according to any of the above methods is one in which the protein kinase is a serine kinase.
Výhodný způsob podle jakéholiv z výše uvedených způsobů je ten, ve kterém proteinkinasa je threoninkinasa.A preferred method according to any of the above methods is one in which the protein kinase is a threonine kinase.
Zejména výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:Particularly preferred compounds of the present invention are:
3-Cyklopropyl-4-{[(3,5-dimethyl-4-(4-methy-l-piperazmyImethyl)pyrrol-2-yl]methylen}2- pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[(3,5-dimethyl-4- (4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-piperidinomethylpynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4-piperidinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(3-dimethylaminomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3-dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3-morpholinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(3-diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3-diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-4, 5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[3- (4-methyl-1-piperazinylmethyl) -4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[ {3-(l-pynOlidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4- [{3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on, • ·3-Cyclopropyl-4 - [(4-diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
44··44 ··
3-Cyklopropyl-4-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyliden)-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4- (3,5-dibromo-4-hydroxybenzylidene) -2-pyrazolin-5-one;
3- Cyklopropyl-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
-Cyklopropyl-4- [(4-dimethylaminomethyl-5 -methylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5on,-Cyclopropyl-4 - [(4-dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Cyclopropyl-4- [4- (2-dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpynOl-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4- [4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonylpynol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3'Cyklopropyl-4-[(3-ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3'Cyclopropyl-4 - [(3-ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Cyclopropyl-4- [3- (2-dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4- [3- (2-dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Cyclopropyl-4- [4- (4-morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazoIin-5on,3-Cyclopropyl-4- [3- (4-morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(3, 4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropyl-4-[(5-ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one, 3-Cyclopropyl-4 - [(5-ethoxy-4- methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(5-chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(5-chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[(3,5-Dimethyl-4-[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridyl)2-pyrazolin-5-on,4 - {[(3,5-Dimethyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridyl) 2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- on, • »· · • *4 - [(3,5-Dimethyl-4 - [(1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminornethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)rnethylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3-Morpholinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (3-Pyridyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3- (3-Pyridyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Piperidinomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylammo-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (3-pyridyl-2-pyrazolin-5-one),
3- (3-Pyridyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazoIin-5-on,3- (3-Pyridyl) -4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-DimethylaminoethoxykarbonylpynOÍ-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on, • · • 0 « 0 · ·4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyn-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[4-(2-DimethylaminoethylaminokarbonyIpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylenj-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (4-Morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyi‘azolin-5on,4- [4- (4-Morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyridazolin-5one,
4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (4-Morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[3-(4-Morfblinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5on,4- [3- (4-Morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpynOl-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinyimethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - {[(4-methyl-1-piperazinyimethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidÍnylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - [(1-pyrrolidininylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin5- on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (piperidinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on, φφ ·φ* *4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one;
4- [(3-Dimethylaminomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Izopropoxy-4-[(3-morfolinomethyl-4, 5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,3-Isopropoxy-4 - [(3-morpholinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - {[3- (4-methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- Izopropoxy-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,3-Isopropoxy-4 - [(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Izopropoxy-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Izopropoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on, *« ··4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one;
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Izopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Isopropoxy-4- [4- (4-morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- Izopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Isopropoxy-4- [3- (4-morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one, 4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one, 4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-[(3,5-Dimethyl-4- {[(4-methyl-l -piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one; 4 - [(3,5-Dimethyl-4 - {[(4- methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one;
4-[(3,5-Dimethyl-4-[(l-pynOlidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - [(1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (piperidinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Ethoxy-4 - [(3-morpholinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin5- on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-Ethoxy-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}2- pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - {[3- (4-methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on, • · · · • · ·3-Ethoxy-4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
3- Ethoxy-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Ethoxy-4 - [(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one; 4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3-ethoxy -2-pyrazolin-5-one
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-[4-(2-DimethylaminoethylaminokarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one; 4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpynol-2-yl) methylene] -3-ethoxy- 2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one;
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-Ethoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonyípyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Ethoxy-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4- [4- (4-morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Ethoxy-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- Ethoxy-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(5-methoxyindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyriOl-2-yl]rnethylen}-3-ethoxy-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin5- on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on.4 - [(3-Morpholinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one.
• · · ·• · · ·
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Pyrazinyl-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpynol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3-Pyrazinyl-4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepinol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Pyrazinyl-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Pyrazinyl-4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dímethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- [4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyirol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyirol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- [3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (4-Morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (4-Morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (4-Morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (4-Morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-pyrazínyl-2-pyrazolin-5-on, • « · ·4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(1-Methylindol-3-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Pyrazinyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Pyrazinyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyirol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromo-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (Imidazol-2-yl)-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4 - [(4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)'2pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3- (Imidazol-2-yl) -4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,3- (Imidazol-2-yl) -4- [4- (4-morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (Imidazol-2-yl)-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4- [3- (4-morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)inethylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on, • · • ·4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) ethylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one;
3- (Imidazol-2-yl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5on,4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4 - [(5-methoxyindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (Imidazol-2-yl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4 - [(4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3 (imidazol-2-yl)-2-pyrazoIin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3 (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3 (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(Imidazol-2-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(Imidazol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (Imidazol-2-yl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Imidazol-2-yl) -4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(imidazol-2-yl))-2-pyrazolin-5-on, 4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(imidazol-2-yl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one, 4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) Indol-2-yl] methylene} -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one;
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(iinidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3 (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3(imidazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpynol-2-yl) methylene] -3 (imidazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (1-Methylcyclopropyl) -4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcykIopropyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one; 4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methyIcyklopropyl)-2pyrazolin-5-on, • ·4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)2- pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- (1-Methylcyclopropyl) -4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(l-Methylcyklopropyl)-4-[4-(4-morfolinoethylamÍnokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- (1-Methylcyclopropyl) -4- [4- (4-morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(l-Methylcyklopropyl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- (1-Methylcyclopropyl) -4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (l-methylcyklopropyl)-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- (1-methylcyclopropyl) -4- [3- (4-morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (1-Methylcyclopropyl) -4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-on,4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Methoxyindol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (l-Methylcyklopropyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (1-Methylcyclopropyl) -4 - [(4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Pyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methylcyklopropyl))-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen} -3-(1methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(l-methylcyklopropyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(lmethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-rnethoxykarbonylrnethyl-3-rnethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-( 1 methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl) -3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4 • 44 • 4
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)rnethylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(4-methyl'l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(l -pyrrolidinylmethyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminornethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3- (2-Furyl) -4 - [(3-morpholinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Diethylaminoethyl-4,5-tetramethylenpynOl-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3-Diethylaminoethyl-4,5-tetramethylenepin-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Furyl)-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2yl]methylen} -2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - {[3- (4-methyl-1-piperazinylmethyl) -4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Furyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3- (2-Furyl) -4 - [(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one, 4 - [(4-Diethylaminoethyl-3) 5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one, 4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (2-furyl) - 2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Furyl)-4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (2-Furyl)-4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyI)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-ChIorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazoIín-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin5- on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazobn-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazobin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Furyl)-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrroI-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Furyl)-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4- [4- (4-morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Furyl)-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4- [3- (4-morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on, 3-(2-Furyl)-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one, 3- (2-Furyl) -4 - [(5- methoxyindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (2-Furyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyriOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - [(4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2- pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyriOl-2-yl)methylen]-3-(2furyl)-2 -pyrazolin-5 -on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Furyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-(2-furyl))-2-pyrazolin-5-on, 4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazobn-5-on,4 - [[3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3- (2-furyl)) - 2-pyrazolin-5-one, 4 - {[3- (2-Acetamido-2- methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazobin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2furyl)-2-pyrazolín-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylcnJ-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methyl] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-[(morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on, • ·4 - [(3,5-Dimethyl-4 - [(morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(3,5-Dimethyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (4-methyl-1-piperazinyl) methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrc>l-2-yl)rnethylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrolidin-2-yl) methyl] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpynol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpynol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3-Morpholinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-(4-Methyl-l-piperazinylmethyl)-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(l-Pyrrolidinvlmethyl)-4,5-tetramethylenpynOl-2-yl]rnethylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (1-Pyrrolidinylmethyl) -4,5-tetramethylene-pyrrol-2-yl] -methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Díbrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yI)methyIen]-3-(2-thienyI)-2-pyrazoIin-5-on,4 - [(4-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Thienyl)-4-[(5-trifluormethylpyiTol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, • · • · · · · • · · · · • · • · ··3- (2-Thienyl) -4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4-[(4-EthoxykarbonylpyiTol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyridol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (4-Morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4- [4- (4-Morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(4-Morfblinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolm-5-on,4- [3- (4-Morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazol-5-one,
4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (4-Morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(1-Methylindol-3-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Methoxyindol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(4,5-Tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyI)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4,5-Tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methvlen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Pyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-2-yl)methvlen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indoI-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2 thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3-cyclopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-cyclopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4- [(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3-cyclopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,3-Cyclopropoxy-4- [4- (2-dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4- [4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
-Cyklopropoxy-4- [ (3 -ethoxykarbonylindol-2 -yl)methyl en] -2-pyrazolin-5 -on,-Cyclopropoxy-4 - [(3-ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,3-Cyclopropoxy-4- [3- (2-dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazoIin-5-on,3-Cyclopropoxy-4- [3- (2-dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,3-Cyclopropoxy-4- [4- (4-morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
-Cyklopropoxy-4- [ 3 -(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen] -2-pyrazo lin-5-on,-Cyclopropoxy-4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,3-Cyclopropoxy-4- [3- (4-morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3-Cyclopropoxy-4- [3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(5-methoxyindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropoxy-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2yl]methylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one, 3-Cyclopropoxy-4 - {[3,5-dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl)] pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, • · • · · ·3-Cyclopropoxy-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropoxy-4-[(Indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(Indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- Cyklopropoxy-4-[(3,4-diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(3,4-diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropoxy-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3-cyclopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3-cyclopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropoxy-4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropoxy-4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-rnethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3cyklopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-cyclopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
3- [2-(5-pyrimidinylethyl)]-4-[(5-trifluormethylpynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 4 - [(5-trifluoromethylpynol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on, 4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one; 4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene ] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidmylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidmylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinyl-ethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,4- [4- (4-Morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpynol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,4- [4- (4-Morpholinoethylaminocarbonylpynol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,4- [3- (4-Morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on, ·· · · · · · · • · · · · • · · · • · · « · • · · · · • · · · · · ·4- [3- (4-Morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one, · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethyIpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(1-Methylindol-3-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Methoxyindol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
3- [2-(5-pyrimidinylethyl)]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 4 - [(4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylarninoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylamino-ethoxycarbonyl) -pyrrol-2-yl] -methylene} -3- [2- (5-pyrimidinyl-ethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl))-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinyl-ethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
3- [2-(5-pyrimidinylethyl)]-4-[(pynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(5pyrimidinyIethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(5-pyrimidinylethyl)]-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinyl-ethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(5pyrimidinylethyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (5-pyrimidinylethyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)rnethylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-fenylethyl)-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Phenylethyl) -4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- on,4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-DimethylaminoethylaminokarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-on, • · • · · · · · ··· · · «· * ·4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpynol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(4-Morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (4-Morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [4-(4-Morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin5- on,4- [4- (4-Morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(4-Morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [3- (4-Morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(4-Morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5on,4- [3- (4-Morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(1 -Methylindo 1- 3 -yl)methylen] -3 -(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5 -on,4 - [(1-Methylindo-1-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5on,4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpynol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Methoxyindol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-fenylethyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Phenylethyl) -4 - [(4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2fenyIethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pynol-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-(2-fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2fenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(5-triíluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, • · · ·3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4-[(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]2-pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] 2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]2- pyrazolin-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-(2-Dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazobn-5-on,4- [3- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazobin-5-one,
3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfobnoethylaminokarbonylpynOl-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-on,3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- [4- (4-morphobnoethylaminocarbonylpynol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- [2-(4-hydroxyfenyI)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethylammokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4- [3- (4-morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpynOl-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-on,4- [3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpynol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4 - [(5-methoxyindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- [2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethyIaminoethoxykarbonyI)pyrrol-2-yl]methylen}-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,4-Diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,4-Diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyI]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-on, « *4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one;
4-[(5-Ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2(4-hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3-methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-[2-(4hydroxyfenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- [2- (4-hydroxyphenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-brompyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-Aminophenyl) ethyl] -4 - [(4-bromopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-chlorpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-Aminophenyl) ethyl] -4 - [(4-chloropyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-chlorpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-Aminophenyl) ethyl] -4 - [(5-chloropyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-trifluormethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(5-trifluoromethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)rnethylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(2-dimethylaminoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4- [4- (2-dimethylaminoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4- [4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(3-ethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(3-ethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(2-dimethylaminoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4- [3- (2-dimethylaminoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(2-dimethylaminoethylaminokarbonylindol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4- [3- (2-dimethylaminoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4- [4- (4-morpholinoethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[4-(4-morfolinoethylaminokarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4- [4- (4-morpholinoethylaminocarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethoxykarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4- [3- (4-morpholinoethoxycarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[3-(4-morfolinoethylaminokarbonylindol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4- [3- (4-morpholinoethylaminocarbonylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(5-methoxyindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethoxykarbonyl) pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - {[3,5-dimethyl-4- (2-dimethylaminoethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-amino fenyl )ethyl]-4-{ [3,5 -dimethyl-4-(2dimethylaminoeth\'laminokarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on, 3-[2-(4-amino fenyl )ethyl]-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-Amino-phenyl) -ethyl] -4 - {[3,5-dimethyl-4- (2-dimethylamino-ethyl-laminocarbonyl) -pyrrol-2-yl] -methylene} -2-pyrazolin-5-one; - [2- (4-Amino-phenyl) -ethyl] -4 - [(pyrrol-2-yl) -methylene] -2-pyrazolin-5-one,
I» ·4·· ·· ··I »4 ·· ·· ··
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(Indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- [2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(3,4-diethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(3,4-diethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-(2-Acetamido-2-methoxykarbonylethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4aminofenyl)ethyl]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Acetamido-2-methoxycarbonylethyl) indol-2-yl] methylene} -3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(2-Amino-2-karboxyethyl)indol-2-yl]methylen}-3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-2pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-Amino-2-carboxyethyl) indol-2-yl] methylene} -3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -2-pyrazolin-5-one,
3-[2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-ethoxy-4-methoxykarbonylmethyl-3methoxykarbonylp>TTol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(5-ethoxy-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpiperidin-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- [2-(4-aminofenyl)ethyl]-4-[(5-chlor-4-methoxykarbonylmethyl-3methoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] -4 - [(5-chloro-4-methoxycarbonylmethyl-3-methoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - {[(4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (piperidinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpynol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Morpholinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl)
2- pyrazoIin-5-on,2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-(4-Methyl-l -piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (4-Methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Pyrimidinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on, • » · · • ·3- (4-Pyrimidinyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
4-[(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)pyrazolin5- on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5 -Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3 -(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5 -on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-((3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - ((3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- ((3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazobn5- on,4 - ((3,5-Dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazobin-5-one,
4-((3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - ((3,5-Dimethyl-4 - {[(4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-((3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyriniidinyl)-2pyrazobn-5-on,4 - ((3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene) -3- (5-pyridinidinyl) -2-pyrazobin-5-one,
4-((3,5-Dimethyl-4-diethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - ((3,5-Dimethyl-4-diethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-((3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - ((3,5-Dimethyl-4- (piperidinomethylpyrrol-2-yl) methylene) -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Morpholinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-(4-Methyl-l -piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methyIen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on, φ φ · ·4 - {[3- (4-Methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one;
t ·t ·
3- (5-Pyrimidinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3- (5-Pyrimidinyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dirnethylarnino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dirnethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5 -on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - {[(4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (piperidinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2 pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Morpholinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyI)-2pyrazolm-5-on, • * • · * · · ·4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazol-5-one;
4- {[3-(4-Methyl-l -piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pynmidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (4-Methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Pyrimidinyl)-4- {[3-( 1 -pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen} 2-pyrazolin-5-on,3- (2-Pyrimidinyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrroI-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-yl) -methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3 pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - {[(4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (3 pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl)
2-pyrazolin-5-on,2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on.4 - [(3-Morpholinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one.
tt · * ♦··· • * * ·tt · ♦ ··· •
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3- (4-Methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (3-Pyridazinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3- (3-Pyridazinyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dímethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- ((3,5 -Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(4-pyridazinyl)-2-pyrazo lin5- on,4 - ((3,5-Dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4- {[(4-methyl-l -piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - {[(4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyriOl-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-(piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (piperidinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyI)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Morpholinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-(4-Methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (4-Methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Pyridazinyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3- (4-Pyridazinyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Piperidinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - {[(4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - [(1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-Dimethylpyrrol-2-yI)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on, » · *»»♦4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (5-Izoxazolyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- (5-Isoxazolyl) -4 - [(3-morpholinomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(5-Izoxazolyl)-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,3- (5-Isoxazolyl) -4 - {[3- (4-methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-(5-izoxazolyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3- (5-isoxazolyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- (5-Izoxazolyl)-4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- (5-Isoxazolyl) -4 - [(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-{[(4-methyl-l-piperazinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-methyl3- izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - {[(4-methyl-1-piperazinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-[(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4 - [(1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethanolaminomethyl-3,5-dimethyl-pyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
II ·· « +II ·· «+
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-[(3-morfolinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-on,3- (5-Methyl-3-isoxazolyl) -4 - [(3-morpholinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Diethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol2- yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3- (5-Methyl-3-isoxazolyl) -4 - {[3- (4-methyl-1-piperazinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-{[3-(l-pyrrolidinyl)methyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,3- (5-Methyl-3-isoxazolyl) -4 - {[3- (1-pyrrolidinyl) methyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)4-[(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]2- pyrazolin-5-on,3- (5-Methyl-3-isoxazolyl) 4 - [(3-piperidinomethyl-4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yI)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminoethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4- (3,5-Dibromo-4-hydroxybenzylidene) -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one;
4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazoíin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (5-Methyl-3-izoxazolyl)-4-[(4-oxo-l,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,3- (5-Methyl-3-isoxazolyl) -4 - [(4-oxo-1,5,6,7-tetrahydroindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- cyklopropyl-4-(l-3-[(dimethylamino)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1/7-2indolylmethyliden)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolon, maleátová sůl 3-cyklopropyl-4-( 1 -4-[( 1,1 -dimethylamonio)methyl]-3,5-dimethyl-l//-2pyrrolylmethyliden)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolonu,3-Cyclopropyl-4- (1-3-[(dimethylamino) methyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indolylmethylidene) -4,5-dihydro-1H-5-pyrazolone maleate 3-cyclopropyl-4- (1 - 4 - [(1,1-dimethylammonio) methyl] -3,5-dimethyl-1H-2-pyrrolylmethylidene) -4,5-dihydro-1H-5-pyrazolone salt,
4- [l-(4-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]methyl-3,5-dimethyl-1//-2pyrrolyl)methyliden]-3-(2-pyrazinyl)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolon,4- [1- (4 - [[2- (dimethylamino) ethyl] (methyl) amino] methyl-3,5-dimethyl-1H-2-pyrrolyl) methylidene] -3- (2-pyrazinyl) -4,5 -dihydro-1H-5-pyrazolone,
4-(l-4-[2-(diethylamino)ethyl]-3,5-dimethyl-l//-2-pyrrolylmethyliden)-3-(2-pyrazinyl)4,5-dihydro-l//-5-pyrazolon,4- (1- 4- [2- (diethylamino) ethyl] -3,5-dimethyl-1H-2-pyrrolylmethylidene) -3- (2-pyrazinyl) 4,5-dihydro-1H-5- pyrazolone,
4-l-[4-(3-chlorpropanoyl)-3,5-dimethyl-l//-2-pyrrolyl]methyliden-3-(2-pyrazinyl)-4,5dihydro-l//-5-pyrazolon,4-1- [4- (3-chloropropanoyl) -3,5-dimethyl-1H-2-pyrrolyl] methylidene-3- (2-pyrazinyl) -4,5-dihydro-1H-5-pyrazolone,
4-(l-3-[(dimethylamino)methyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1 //-2-indolylmethyliden)-3-(2pyrazinyl)-4,5-dihydro-l//-5-pyrazolon, ·*· ·· • ·· r ι >·· *·4- (1 - 3 - [(dimethylamino) methyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1 H -2-indolylmethylidene) -3- (2-pyrazinyl) -4,5-dihydro-1 H- -pyrazolone, *>>> ·
4-( 1 -4-[(dimethylamino)methyl]-3,5-dimethyl-177-2-pyrrolylmethyliden)-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-4,5-dihydro-lH-5-pyrazolon,4- (1 - 4 - [(dimethylamino) methyl] -3,5-dimethyl-177-2-pyrrolylmethylidene) -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -4,5-dihydro-1H-5-pyrazolone,
3-Cyklopropyl-4-[(4,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Benzyl-4-[(pynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Benzyl-4 - [(pynol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Methoxyfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methoxyphenyloxymethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Fenyloxymethyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Phenyloxymethyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(4-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(pynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chlorophenyloxymethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Methoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methoxybenzyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Benzyl-4-{[4-(2-karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Benzyl-4 - {[4- (2-carboxyethyl) -3-methylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Benzyl-4-{[3-(2-karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Benzyl-4 - {[3- (2-carboxyethyl) -4-methylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Methylfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methylphenyloxymethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
2- Amino-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,2-Amino-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- Izopropoxy-4-[(p\Trol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(p-Trol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Fenylethyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Phenylethyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Fenylamino-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Phenylamino-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(4-Methylbenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methylbenzyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Methylfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)rnethylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methyl-phenylamino) -4 - [(pyrrol-2-yl) -methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Methoxyfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methoxyphenylamino) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Chlorbenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chlorobenzyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Chlorfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chloro-phenylamino) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(3-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (3-Chloro-phenyloxymethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(Indol-3-yl)-4-[(pyrcol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Indol-3-yl) -4 - [(pyrcol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(3-Methoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methyIen]-2-pyrazolin-5-on,3- (3-Methoxybenzyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazoliri-5-on,3- (3,4-Dimethoxybenzyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazoliri-5-one,
3-(4-Methoxyfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methoxyphenylethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(4-Fenylfenyloxymethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Phenylphenyloxymethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Fenylpropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Phenylpropyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(3-Fenylpropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (3-Phenylpropyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Hydroxyphenylethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-DiiTiethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Diethylthyropyrrol-2-yl) methylene] -3-phenylethyl-2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Methylfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methylphenylethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-Ethoxy-4-[(pynOl-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, • · · · • · ·3-Ethoxy-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(4-Nitrofenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Nitrophenylethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Fluorfenylamino)-4-[(pyrrol-2-yl)rnethylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Fluoro-phenylamino) -4 - [(pyrrol-2-yl) -methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Chlorfenylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chloro-phenylethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4,5-Dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-phenylethyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[ 1 -(4-Hydroxybutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopentyloxy-4-[(pyrrol-2-yl) methylen]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one, 3-Cyclopentyloxy-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2 -pyrazolin-5-one
3-Tert-butylureido-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Tert-Butylureido-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Izopropoxy-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(4-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Aminophenylethyl) -4 - [(4-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-[(l-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(1-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-[(5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Aminophenylethyl) -4 - [(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Ethoxy-4-[(5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolm-5-on,3-Ethoxy-4 - [(5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazol-5-one;
3- (4-Karbamoylfenylethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5on,3- (4-Carbamoyl-phenylethyl) -4 - [(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-methoxykarbonylfenylethyl-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-methoxycarbonylphenylethyl-2-pyrazolin-5-one),
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Aminofenylethyl)-4-[(3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- (4-Aminophenylethyl) -4 - [(3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(5-Ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpynol-2-yl) methylene] -3- (4-hydroxyphenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(Ethoxykarbonylmethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Ethoxycarbonylmethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Methoxyfenylaminokarbonylmethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methoxyphenylaminocarbonylmethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {(3-(2-Karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropyl-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklobutyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-(3-Pyridyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,4 - {(3- (2-Carboxyethyl) -4-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-isopropyl-2-pyrazolin-5-one, 3-Cyclopropyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene 2-Pyrazolin-5-one, 3-Cyclobutyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one, 3- (3-Pyridyl) -4 - [(pyrrol-2) -yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- Cyklopropyl-4-[[ l-(3,5-dichlorfenyl)pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [[1- (3,5-dichlorophenyl) pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Pyrrol-2-yl)methylen]-3-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Pyrrol-2-yl) methylene] -3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one, 3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethylpyrrole-2) -yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopentyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopentyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (2-Methylcyklopropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Methylcyclopropyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,4- (Benzothiazol-2-yl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4-[(4,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-4-(3-pyridyl)]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4,5-Dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -4- (3-pyridyl)] - 2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(Pyrrol-2-yl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Pyrrol-2-yl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(4-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Benzothiazol-2-yl) -4 - [(4-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one;
-Cyklopropyl-4- [ (5 -methylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin- 5-on,-Cyclopropyl-4 - [(5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(5-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(5-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Izopropoxy-4-[(5-fenylpyrrol-2-yl)methylenj-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(5-phenylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Propyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Propyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
-Methyl-4- [(pyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5-on,-Methyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
-(4-Izopropylfenylamino)-4- [(pyrrol-2-yl)methylenj -2 -pyrazolin-5 -on,- (4-Isopropylphenylamino) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
-(3 -F enylamino)-4- [(pyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -on,- (3-Phenylamino) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2-yl]methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[1- (4-hydroxybutyl) pyrrol-2-yl] methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin5-on, 4-[(4-Karboxy-3,5-dimethylpynOl-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one, 4 - [(4-Carboxy-3,5-dimethylpynol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one
3- Izopropoxy-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(3,5-Dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)niethylen]-3-izopropoxy-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Acetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Acetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)pynOl-2-yl]methylen}-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethyloxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-{f3,5-Dimethyl-4-(2-dimetylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-y]]methylen}3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4- {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-y]] methylene} 3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Ethoxykarbonvlpyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, • ·4 - [(5-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one;
4-[(5-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Carboxypyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Chlorfenylammokarbonylmethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chloro-phenylaminocarbonylmethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(5-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(5-phenylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[(4-Karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (tetrahydrofuran-3-yl) -2-pyrazolin-5-one, 4 - [(4-Carboxy-3,5) -dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[ (3,5 -dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(3 -pyridyl)-2-pyrazolin- 5 -on,4 - [(3,5-dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
-Cyklopropyl-4- [(3,5 -dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen] -2-pyrazolin-5 on,-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,4-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,4-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(5-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(5-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(2-Methoxykarbonylethyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Methoxycarbonylethyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Ethoxykarbonyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxycarbonyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(trans-2-fenylcyklopropyl)-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolín-5-on,3- (trans-2-phenylcyclopropyl) -4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklohexyl-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclohexyl-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-CykIopropylamino-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropylamino-4 - [(4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- Cyklopropyl-4-[(5-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(5-morpholinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(5-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Carboxypyrrol-2-yl) methylene] -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Chloro-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4[(4-Chlorpyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloropyrrol-2-yl) methylene] -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Brompyrrol-2-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Bromopyrrol-2-yl) methylene] -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one,
3-Pyrazinyl-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Pyrazinyl-4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (3-Pyridyl)-4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (3-Pyridyl) -4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, 3-Cyklopropyl-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyIoxykarbonyl)pyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on, • · · · · ·4 - [(4-Carboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one, 3-Cyclopropyl-4 - {[3,5-dimethyl-4- ( 2-dimethylaminoethyloxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyloxykarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolm-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethyloxycarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazol-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminornethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on, maleátová sůl 4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one, 4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) maleate salt methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-morfolinoeíhylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl]methylen-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-morpholinoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl] methylene-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-dimethyl-4-morfolinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4-trifluoroacetamidomethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(Benzothiazol-2-yl)-4-[(3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Benzothiazol-2-yl) -4 - [(3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(3,5-dimethyl-4-morfblinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3- (Benzothiazol-2-yl) -4 - [(3,5-dimethyl-4-morpholinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Carboxypyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-diethanolaminomethylpyrrol-2-yI)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-diethanolaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-trifluoroacetamidomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(4-ethoxykarbonyl-3-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-ethoxycarbonyl-3-phenylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- {[3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-fůryl)-2-pyrazolin-5on.4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5one.
4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yI)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,4-Di(ethoxykarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,4-Di (ethoxycarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-[(4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridylethyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyridylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l-methyl-2-fenylethyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1-methyl-2-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Carboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-Ethoxy-4-[(5-nitropyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(5-nitropyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-[(4-nitropyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(4-nitropyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(4-Karboxypyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Carboxypyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethylaminokarbonyl)pyrrol-2-yl)methylen}-3ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) pyrrol-2-yl) methylene} -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Chlor-3-methoxykarbonyl-4-methoxykarbonylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3ethoxy-2-pyrazolin-5-on4 - [(5-Chloro-3-methoxycarbonyl-4-methoxycarbonylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one
4-{[3-(2-karboxyethyl)-4-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3- (2-carboxyethyl) -4-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-{[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on4 - {[(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one
3- Ethoxy-4-[(4,5-tetramethyIenpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(4,5-tetramethylenepyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3-trifluoromethyl-2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazoIyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(3-Aminofenyl)-4-[(3,5-Dimethyl-4-ethoxykarbonylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,3- (3-Aminophenyl) -4 - [(3,5-Dimethyl-4-ethoxycarbonylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-{[2-(4-morfolinoethyl)aminokarbonylpyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - {[2- (4-morpholinoethyl) aminocarbonylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- [(4-Ethoxykarbonyl-3-fenylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, 4-{[4-(4-Methyl-l-píperazinylmethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, • · • · · · ♦ ···· • · ♦ · · · · • ····· · * • · · · · · • · · ·· ·· ··4 - [(4-Ethoxycarbonyl-3-phenylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one, 4 - {[4- (4-Methyl-1-piperazinylmethyl) -3,5] -dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one, · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-izoxazolyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Methyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, 4- {{3,5-Dimethyl-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)-7V-methylaminomethylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazmyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Methyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one, 4 - {{3,5-Dimethyl-4- [N- (2-dimethylaminoethyl) ) -N-methylaminomethylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(3-dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpynOl-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3-dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepin-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3-Dimethylammomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, maleátová sůl 3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu,4 - [(3-Dimethylammomethyl-4,5-tetramethylenopyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one, 3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrole) maleate salt (2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4-{[4-(3-Chlorpropionyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - {[4- (3-Chloropropionyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-methyl-3izoxazolyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(4-hydroxypiperidinomethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, maleátová sůl 4-[(4-Aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-onu,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (4-hydroxypiperidinomethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one maleate salt 4 - [(4-Aminomethyl-3,5- dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(4-Benzylpiperidino)methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (4-Benzylpiperidino) methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-hydroxyethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-Dimethyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4- {{3,5-Dimethyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen} -2pyrazolin-5-on, • · c · • · · · ······ · !3-Cyclopropyl-4 - {{3,5-Dimethyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one ···· ·!
• ····· · ··· · • · ···· ·· ··· ·· ·· ·· ··· ···············································
3- Cyklopropyl-4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5on,3-Cyclopropyl-4 - {[3,5-dimethyl-4- (2-hydroxyethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(3-Diethylaminopropyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (3-Diethylaminopropyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(3-hydroxypropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (3-hydroxypropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
Hydrochlorid 4-[(3.5-dimethyl-4-dimethylaminoacetylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-dimethyl-4-dimethylaminoacetylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one hydrochloride,
4-[(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminoacetylpyrrol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4-dimethylaminoacetylpyrrol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-{[(2-diethylaminoethyl)-3,5-dimethyl-4-pyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[(2-diethylaminoethyl) -3,5-dimethyl-4-pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-dimethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(4-hydroxybutyl)pynOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (4-hydroxybutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(4-Diethylaminobutyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (4-Diethylaminobutyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl-Á-oxid)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyí-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl-N-oxide) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylacetyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - {[3,5-dimethyl-4- (1-pyrrolidinylacetyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminoacetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminoacetyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-[3-(l-pyrrolidinylpropyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- [3- (1-pyrrolidinylpropyl)] pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(Dimethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - [(Dimethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(dimethylarninomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(dimethylarninomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethoxyoxalyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethoxyoxalyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3-Benzyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Benzyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Benzyl-4-{[ l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Benzyl-4 - {[1- (4-hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methoxyphenyloxymethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenyloxymethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3-phenyloxymethyl-2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chloro-phenyloxymethyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methoxybenzyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methylfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methylphenyloxymethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3-phenylethyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-rnethylbenzyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methylbenzyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-fenylamino-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3-phenylamino-2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3 -(4-methylfenylamino)-2-pyrazolin-5 -on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methylphenylamino) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylamino)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methoxyphenylamino) -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Chlorbenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chlorobenzyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- {[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen)-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on, 3 -(4-Chlorfenylamino)-4- [(indol-3 -yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -on, 4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on, 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-(4-hydroxybenzyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-(3-Chlorfenyloxymethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,4 - {[1- (4-hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene) -3- (4-methoxybenzyl) -2-pyrazolin-5-one, 3- (4-chlorophenylamino) -4 - [(indole- 3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one; 4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (3-methoxybenzyl) -2-pyrazolin-5-one; -dimethoxybenzyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one; 3- (4-hydroxybenzyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazoline- 5-one, 3- (3-Chloro-phenyloxymethyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (Indol-3-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Indol-3-yl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methoxyphenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-fenylfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-phenylphenyloxymethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-fenylpropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (2-phenylpropyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-fenylpropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (3-phenylpropyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Hydroxyphenylethyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methylphenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxy-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- {[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, 4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one, 4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene 3-Phenylethyl-2-pyrazolin-5-one
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-nitrofenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-nitrophenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(IndoI-3-yl)methylen]-3-propoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indo-3-yl) methylene] -3-propoxy-2-pyrazolin-5-one;
3-(4-Fluorfenylamino)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Fluorophenylamino) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(indoI-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Aminophenylethyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-[(2-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(2-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Izopropoxy-4-[(7-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(7-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(7-Methylíndol-3-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Methylenol-3-yl) methylene] -3-phenylethyl-2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopentyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopentyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Izopropoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxykarbonylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on, 3-Izopropoxy-4-[(l-izopropylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on, 3-(4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methoxycarbonylphenylethyl) -2-pyrazolin-5-one, 3-isopropoxy-4 - [(1-isopropylindol-3-yl) methylene] -2- 3- (4-Hydroxyphenylethyl) -4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one, pyrazolin-5-one,
-Izopropyl-4- [ (indol-3 -yl) methylen] -2-pyrazolin- 5 -on,-Isopropyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Chlorfenylaminokarbonylmethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chloro-phenylaminocarbonylmethyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxykarbonylmethyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxycarbonylmethyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenylaminokarbonylmethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-methoxyphenylaminocarbonylmethyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-(2-Aminokarbonylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Aminocarbonylethyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklobutyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclobutyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(2-Dimethylaminokarbonylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Dimethylaminocarbonylethyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4- {[ 1 -(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[1- (4-hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(4-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (4-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
-Cyklopentyl-4- [ (indol-3 -yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -on,-Cyclopentyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-methylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one; 4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (2-methylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklohexyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclohexyl-4 - {[1- (4-hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
4- {[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-(4-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -3- (4-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (Benzothiazol-2-yl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (Benzothiazol-2-yl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (2-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- Dimethylamino-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Dimethylamino-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(pyrrol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (pyrrol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (6-methoxybenzothiazol-2-yl) -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(7-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(7-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(1-Methylindol-3-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(lndol-3-yl)methvlen]-3-propyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3-propyl-2-pyrazolin-5-one,
4-((Indol-3-yl)methylen]-3-methyl-2-pyrazolin-5-on,4 - ((Indol-3-yl) methylene] -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3-trifluoromethyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-methyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -3-trifluoromethyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-3-(tert-butyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -3- (tert-butyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- Ethoxykarbonyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxycarbonyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methylen]-3-(2-methoxykarbonylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (2-methoxycarbonylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-3-yl)methylen]-3-(trans-2-fenyl-l-cyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3- (trans-2-phenyl-1-cyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one;
3- Cyklobutyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)indol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclobutyl-4 - {[1- (4-hydroxybutyl) indol-3-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
4- [(6-karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(6-carboxy-1-methylindol-3-yl) methylene] -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-((5-methoxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - ((5-methoxy-1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [( 1 -Methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(1-Methylindol-3-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-((l,7-dimethylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - ((1,7-dimethylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- ((1-Methylindol-3-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - ((1-Methylindol-3-yl) methylene] -3- (tetrahydrofuran-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropylamino-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropylamino-4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(6-Karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolín-5-on,4 - [(6-Carboxy-1-methylindol-3-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-((1,7 -Dimethylindol-3 -yl)methylen] -3 -izopropoxy-2-pyrazolin- 5-on,4 - ((1,7-Dimethylindol-3-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-[(5-methoxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(5-methoxy-1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Fluorfenylamino)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Fluorophenylamino) -4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-trifluoracetamido-2-pyrazolin-5-on,4 - [(1-Methylindol-3-yl) methylene] -3-trifluoroacetamido-2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(l-methylindol-3-yí)methylen]-2-pyrazolm-5-on,3- (4-Aminophenylethyl) -4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazol-5-one,
- Amino-4- [ (1 -methylindol-3 -yl)methylen] -2-pyrazolin-5 -on,- Amino-4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Chlorfenylethyl)-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Chloro-phenylethyl) -4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Ethoxy-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- (5-Izoxazolyl)-4-[(l-methylindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (5-Isoxazolyl) -4 - [(1-methylindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
4- [(l-Methylindol-3-yl)methylen]-3-tert-butyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(1-Methylindol-3-yl) methylene] -3-tert-butyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(6-Karboxy-l-methylindol-3-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(6-Carboxy-1-methylindol-3-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-{ {l-Methyl-6-[2-(4-morfolino)ethyl]aminokarbonylindol-3-yl(methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{1-Methyl-6- [2- (4-morpholino) ethyl] aminocarbonylindol-3-yl (methylene) -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(Indol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Hydroxyfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Hydroxyphenylethyl) -4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-(4-Aminofenylethyl)-4-[(indoI-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Aminophenylethyl) -4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Methoxykarbonylfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Methoxycarbonylphenylethyl) -4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-(4-Karbamoylfenvlethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Carbamoyl-phenyl-ethyl) -4 - [(indol-2-yl) -methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3- Cyklopropyl-4-[(3-dimethylaminomethylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3-dimethylaminomethylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-[(5-methoxyindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(5-methoxyindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Izopropoxy-4-[(l-methylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(1-methylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(bidol-2-yl)methylen]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(bidol-2-yl) methylene] -3- (tetrahydrofuran-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
-Cyklopropyl-4- [ (5 -methoxyindol-2-yl)m ethyl en] -2-pyrazolin-5 -on,-Cyclopropyl-4 - [(5-methoxyindol-2-yl) methyl] -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(5-nitroindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(5-nitroindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-izopropylamino-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3-isopropylamino-2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Karboxyfenylethyl)-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Carboxyphenylethyl) -4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-2-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-2-yl) methylene] -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
3-Izopropoxy-4-[(3-methylindol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(3-methylindol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Izopropoxy-4-{[3-(2-methoxykarbonyl-2-acetamidoethyl)indol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - {[3- (2-methoxycarbonyl-2-acetamidoethyl) indol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Ethoxy-4-[(indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - [(indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Ethoxy-4-{[3-(4-morfolinomethyl)indol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Ethoxy-4 - {[3- (4-morpholinomethyl) indol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-{[3-(4-morfolinomethyl)indol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[3- (4-morpholinomethyl) indol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
4- [(5 -Methoxyindo l-2-yl)methylen] -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -on,4 - [(5-Methoxyindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(5-Methoxyindol-2-yl)methylen]-3-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(5-Methoxyindol-2-yl) methylene] -3- (2-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlor-6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-6,7-dihydroindol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Chlor-6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Chloro-6,7-dihydroindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Oxo-l,5,6,7-dihydroindol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Oxo-1,5,6,7-dihydroindol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Dimethylaminomethylindol-2-yl)methylen]-3-ethoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Dimethylaminomethylindol-2-yl) methylene] -3-ethoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-benzyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-benzyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Benzyl-4-{[l-(4-hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Benzyl-4 - {[1- (4-hydroxybutyl) -7-azaindol-3-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one;
4- [(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxyfenyloxymethyl)-2-pyrazolin-5-on, 4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (4-methoxyphenyloxymethyl) -2-pyrazolin-5-one, 4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-isopropoxy- 2-pyrazolin-5-one,
3- Amino-4-[(7-azaindol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Amino-4 - [(7-azaindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (4-methoxybenzyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenylamino-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-phenylamino-2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-methylbenzyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (4-methylbenzyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (4-hydroxyphenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[l-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-3-(4-hydroxyfenylethyl)-2-pyrazolin5- on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) -7-azaindol-3-yl] methylene} -3- (4-hydroxyphenylethyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-izopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-isopropyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-cyklobutyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-cyclobutyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(3-pyridyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (3-pyridyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-phenyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-fluorfenylamino)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (4-fluorophenylamino) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-propyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-propyl-2-pyrazolin-5-one;
4- [ (7 - Azaindol-3 -yl)methylen] -3 -methyl-2-pyrazolin-5 -on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-methyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-trifluormethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-trifluoromethyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(tert-butyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (tert-butyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[l-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-3-trifluormethyl-2-pyrazolin5-on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) -7-azaindol-3-yl] methylene} -3-trifluoromethyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(4-izopropylfenylamino)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (4-isopropylphenylamino) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-(3-methylfenylamino)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3- (3-methylphenylamino) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[ 1-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-yl]methylen}-3-(3-methylfenylamino)-2-pyrazolin5- on,4 - {[1- (4-Hydroxybutyl) -7-azaindol-3-yl] methylene} -3- (3-methylphenylamino) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(7-Azaindol-3-yl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -3-phenylethyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Benzyl-4-[(4-dimethylaminofenyl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Benzyl-4 - [(4-dimethylaminophenyl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(4-Dimethylaminofenyl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylaminophenyl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Dimethylaminofenyl)methylen]-3-fenylethyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Dimethylaminophenyl) methylene] -3-phenylethyl-2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-dimethylaminofenyl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-dimethylaminophenyl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
3-Izopropoxy-4-[(3-methylpyrazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(3-methylpyrazol-4-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(3-methylpyrazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3-methylpyrazol-4-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(ímidazol-2-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(imidazol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(imidazol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(imidazol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Imidazol-4-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Imidazol-4-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(thien-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(thien-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(Indol-3-yl)methvlen]-3-izopropyl-l-methyl-2-pyrazolin-5-on,4 - [(Indol-3-yl) methylene] -3-isopropyl-1-methyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Izopropoxy-4-[(pyrrol-3~yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on,3-Isopropoxy-4 - [(pyrrol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one;
4- [(8-Hydroxychinolin-5-yl)methylen]-3-izopropoxy-2-pyrazolin-5-on, • ·4 - [(8-Hydroxyquinolin-5-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one;
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-DiethylamÍnoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(3,5-dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpynol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5- on,3-Cyclopropyl-4 - [(3,5-dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpynol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrroI-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[4- (2-cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{[3,5-dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-2-pyrazolin5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[3,5-dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2yl}methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {{3,5-dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-[(4-diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(4-diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{[4-(l-pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[4- (1-pyrrolidinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4- {{3-izopropyl-5-methyl-4-[2-(l -pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on, • · · · • ·3-Cyclopropyl-4- {{3-isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one;
3-Cyklopropyl-4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yljmethylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[4- (2-cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{ {4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {{4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
-Cyklopropyl-4- {[ 3 -izopropyl- 5 -methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -2pyrazolin-5-on,-Cyclopropyl-4 - {[3-isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4- {{4-[3-(4-pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5 methylpyrrol-2yl} methylen} -2 -pyrazolin-5 -on,3-Cyclopropyl-4 - {{4- [3- (4-pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{[4-(4-dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}2- pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[4- (4-dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-[(3-cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-2pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - [(3-cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-4-(l-pyrrolidinylmethyl)-5-methylpyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[3-cyclopropyl-4- (1-pyrrolidinylmethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{{3-cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {{3-cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4- {{3-cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5 methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4- {{3-cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[3-cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{{3-cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5methylpyrrol-2-yl}methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {{3-cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2yljmethylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[3-cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3-Cyklopropyl-4-{{3-cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {{3-cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- Cyklopropyl-4-{[3-cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2yl]methylen}-2-pyrazolin-5-on,3-Cyclopropyl-4 - {[3-cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on, • » · · • · • ·4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-Dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (1-Pyrrolidinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3 pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
3- Pyrazinyl-4-{ {4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}2-pyrazolin-5-on,3-Pyrazinyl-4 - {{4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} 2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pynol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
-Pyrazinyl-4- {{4- [ 3 -(4-pyridylmethylamino)propyl] -3 -izopropyl-5 -methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazo lin- 5-on,-Pyrazinyl-4 - {{4- [3- (4-pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-2pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[ 3 -Cyklopropyl- 5 -methyl-4-(3 -fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl] mehylen} -3 pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethyl-aminopropyl) -pyrrol-2-yl] -methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-( 1 -pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl[methylen[-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • · · ·4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl [methylene [-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one],
4- {[3-Cyklopropyl-5-niethyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3pyrazinyl-2-pyrazobn-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazobin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidmylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) -pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-Dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolín-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(l-Pyrrobdinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpynOl-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazobn-5-on,4 - {[4- (1-Pyrrobdinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpynol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazobin-5-one,
4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyI)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pynOlidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2- pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpynOl-2-yl} methylen}2- pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - {{4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpynol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4- {[3-izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pynol-2-yl]methylen}2pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - {[3-isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Furyl)-4-{{4-[3-(4-pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen }-2-pyrazolin-5-on,3- (2-Furyl) -4 - {{4- [3- (4-pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)-2pyrazobn-5-on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazobin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethyIaminomethyI-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-furyl)-2pyrazolin-5-on, • « · « · ι4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(2-furyl)2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4- {3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-furyl)2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) 2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(2-furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazoline-5- he,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pynOl-2-yl]methylen}-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2furyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2furyl)-2 -pyrazolin-5 -on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-furyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin5- on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) -pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazoIin5- on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-Dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-Dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-thienyl) 2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(l-Pirrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on, • * • 9 · *4 - {[4- (1-Pirrolidinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one;
4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-( l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen }-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-thienyl) 2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpynOl-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpynol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[3-(l-Pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (1-Pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{4-[ 3 -(4-Pyridylmethylamino)propyl] -3 -izopropyl-5 -methylpyrrol-2-yl} methylen} -3 (2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (4-Pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-thienyl)2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) 2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpynOl-2-yl)methylen]-3-(2-thienyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpynol-2-yl) methylene] -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-thienyl)-2-pyrazo lin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(2-thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazoline-5- he,
4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l -pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl} methylen} -3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2thienyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-thienyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on, «4 ··»·4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one;
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) -pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyrimidinyl)2- pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (1-Pyrrolidinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Pyrimidinyl)-4- {{4-[3-(1 -pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5 -on,3- (4-Pyrimidinyl) -4 - {{4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (4-Pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen} -3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidmyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl} methylen }-3(4-pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on, «« «·»· • ·· • · 4 * • · · • · · « «·· ·· »· «4 - {{3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (4-pyrimidinyl) -2-piperazolin-5-one; · 4 * 4 * 4 * * «* * * * *
• » ·· ·» »· • · · « • · · • « · • · » ·· »9 9 ·• • • • • • • • 9 9 ·
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(4-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazoline-5- he,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyI-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) -pyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyí)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyirol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidiny])-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyirol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-( l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (1-Pyrrolidinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-( l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl (methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl (methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on, • · • · · · • * · · · · · ··· ·· ·· · ·4 - {[4- (2-cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one; · · · · ··· ·· ·· · ·
3- (5-Pyrimidinyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pvrazolin-5-on,3- (5-Pyrimidinyl) -4 - {{4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(5-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-on.4 - {[3-Isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one.
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (4-Pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-piperazolin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(5pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on,4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (5-pyrimidinyl) -2-piperazolin-5-one,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-piperazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cykloprop\l-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-3-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazoline- 5-on,
4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{ {3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(5pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (5-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyiTol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on, • · • · · ·4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one;
• · · ·• · · ·
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-p\Tazolin-5-on,4 - {{3,5-dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-piperazolin-5-one,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2-pyrimidinyl)2- pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(l-Pyrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (1-Pyrrolidinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen} -3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (2-Pyrimidinyl)-4-{{4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-pyrazolin-5-on,3- (2-Pyrimidinyl) -4 - {{4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2-pyrimidinyl)2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (4-Pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-( l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(2-pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{ {3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(2-pyrimidinyI)-2-pyrazolin-5-on, • · • · · ♦ · · · ··· · · • « · · · · · · · ··· «· ·· ·· ·· ···4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazoline-5- on, · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(2pyrimidinyl)-2-pyrazolin-5-on,4- [3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (2-pyrimidinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpynol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpynol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)“3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazmyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3-pyridazinyl)2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(l-Pyrolidin\lmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)2- pyrazolin-5-on,4 - {[4- (1-Pyrrolidin-1-yl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pynOl-2-yl}methylen} -3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (3-Pyridazinyl)-4-{ {4-[3-(l-pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -2-p\razolin-5-on,3- (3-Pyridazinyl) -4 - {{4- [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-piperazin-5-one,
4- {[3-Izopropyl-5-methyI-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[3-(4-Pyridvlmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (4-Pyridinylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(4-Dimethylamínobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yI]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(3-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen} -3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(3-pyrídazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazoline-5- he,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol'2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cykloprop\i-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cycloprop-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(3pyridazinyl)-2-pyrazolin-5 -on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (3-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- [(3,5 -Dimethyl-4-( 1 -pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpynol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{}3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl(methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on, • · · ·4 - {} 3,5-dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl (methylene) -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one;
• 9• 9
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4-pyridazinyl)2- pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (1-Pyrrolidinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
3- (4-Pyridazinyl)-4-{ {4-(3-(1 -pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2yl}methylen}-2-pyrazolin-5-on,3- (4-Pyridazinyl) -4 - {{4- (3- (1-pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3 -Izopropyl-5 -methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen} -3 -(4-pyridazinyl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (4-Pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5 -on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl}rnethylen}-3(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen}-3-(4-pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazoline-5- he,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyI-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyraz.olin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{ {3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l-pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]rnethylen} -3-(4pyridazinyl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (4-pyridazinyl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3,5-Dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethylpynOl-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(3,5-Dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethyl-pyrrol-2-yl) -methylene] -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-ethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazm-3-yl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[3,5-Dimethyl-4-(2-fenylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[3,5-Dimethyl-4- (2-phenylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-dimethyl-4-[2-(4-pyridylmethylamino)ethyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-dimethyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazoline-5 -he,
4-{[4-(2-Karboxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3-yl)-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Carboxyethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Diethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - [(4-Diethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(l-Pyrrolidinylmethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin3 -yl)-2-pyrazolin- 5 -on,4 - {[4- (1-Pyrrolidinylmethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Izopropyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Isopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazoline- 5-on,
4-{[4-(2-cyklopropylaminoethyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-cyclopropylaminoethyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[3-(l-Pyrrolidinyl)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl}methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (1-Pyrrolidinyl) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazoline- 5-on,
4-{[3-Izopropyl-5-methyl-4-(4-piperidinobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4-triazin-3yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Isopropyl-5-methyl-4- (4-piperidinobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[3-(4-Pyridylmethylamino)propyl]-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylen}-3(l,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [3- (4-Pyridylmethylamino) propyl] -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazoline -5-on,
4-{[4-(4-Dimethylaminobutyl)-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (4-Dimethylaminobutyl) -3-isopropyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-[(3-Cyklopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl)methylen]-3-(l,2,4-triazin3- yl)-2-pyrazoIin-5-on,4 - [(3-Cyclopropyl-4-diethylaminomethyl-5-methylpyrrol-2-yl) methylene] -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinyl)ethyl]pyrrol-2-yl} methylen} -3-( 1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazoline -5-on,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[2-di(methoxyethyl)aminoethyl]-5-methylpyrrol-2-yl} methylen}-3(l,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [2-di (methoxyethyl) aminoethyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3 (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazoline- 5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-4-(3-diethylaminopropyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-4- (3-diethylaminopropyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopropyl-4-[3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)propyl]-5-methylpyrrol-2yl} methylen} -3 -(1,2,4-triazin-3 -yl)-2-pyrazolin- 5 -on,4 - {{3-Cyclopropyl-4- [3- (2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl) propyl] -5-methylpyrrol-2-yl} methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) ) -2-pyrazolin-5-one
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(3-fenylmethylaminopropyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3(1,2,4-triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (3-phenylmethylaminopropyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3 (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one ,
4- {{3-Cyklopropyl-5-methyl-4-[4-(l -pyrrolidinyl)butyl]pyrrol-2-yl}methylen}-3-(1,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopropyl-5-methyl-4- [4- (1-pyrrolidinyl) butyl] pyrrol-2-yl} methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazoline -5-on,
4-{[3-Cyklopropyl-5-methyl-4-(4-cyklobutylaminobutyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-(l,2,4triazin-3-yl)-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropyl-5-methyl-4- (4-cyclobutylaminobutyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3- (1,2,4-triazin-3-yl) -2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] - 3-trifluoromethylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}3 -pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -on,4 - {{5-Methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] - 3-trifluoromethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrroI-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- ({5-Methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4- ({5-Methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] - 3-tert-butylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]-3-tert-butylpynOl-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- {5-Methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] - 3-tert-butylpynol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-DiethylaminoethyI)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{3-Ethyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Ethyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Ethyl-4- (2-ethylaminoethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Ethyl-5-methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyI-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclobutyl-4- (2-diethylaminoethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclobutyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclobutyl-4- (2-ethylaminoethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclobutyl-5-methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3-cyclobutylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2' pyrazoIin-5-on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3-cyclobutylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2 'pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-diethylamínoethyl)-5-methyIpyrrol-2-yl]methyIen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopentyl-4- (2-diethylaminoethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)pyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopentyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopentyl-4- (2-ethylaminoethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclopentyl-5-methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3-cyclopentylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3-cyclopentylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-diethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclohexyl-4- (2-diethylaminoethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclohexyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-ethylaminoethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclohexyl-4- (2-ethylaminoethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclohexyl-5-methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)-ethyl}-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) -ethyl} -5-methyl-3-cyclohexylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3-cyclohexylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-} {5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4-} {5-Methyl-3-phenyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(4-pyridylinethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • ·4 - {{5-Methyl-3-phenyl-4- [2- (4-pyridylinethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
Λ Λ Λ a. Λ Λ a
4-{(4-[2-(1-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {(4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-pyridyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-pyridyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminoethyl) -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{5-Methyl-3-pyrazinyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl} methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, • ·4 - {{5-Methyl-3-pyrazinyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-{[4-(2-Ethylammoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{5-Methyl-3-pyrazinyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3-pyrazinyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {j 4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]~5-methyl-3-pyrazinylpyiTol-2-yl} methylen }-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4- {j 4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-1 [4 !2-Dielhylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4-1 [4,2-Dielhylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(l-pyriOlidinyIethyl)]pyrrol-2-yl}methylen-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-imidazoyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(4-pyndylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-imidazoyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-([4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pynOl-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - ([4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Methyl-3-(2-pyiimidinyl)-4-[2-(l-pyiTolidinylethyl)]pynOl-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-pyrimidinyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-([4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyriOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - ([4- (2-Ethylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(4-p\TÍdylmethylaminoethyl)]pynOl-2yli methylen}-3-pyrazínyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-pyrimidinyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-ylmethylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-p\ iazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-piazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaniinoelhyl)-5-methyl-3-(2-p>TÍmidinyl)pyriOl-2-yl]inethylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, «· · 9 · · · • · · · ·4 - {[4- (2-Cyclopropylamino-ethyl) -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl] inethylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one; · · · · · · · · ·
4-([4-(2-Diethylaininoethyl)-5-methyl-3-(3-isoxazolyl)pynOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,4 - ([4- (2-Diethylaininoethyl) -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {}5-Methyl-3-(3-isoxazolyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl! methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- {} 5-Methyl-3- (3-isoxazolyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl! methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylammoethyl)-5-methyl-3-(3-isoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylamino-ethyl) -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (3-isoxazolyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2- pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-furyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylethyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-furyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2yl} methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • · • ····· · » * · · · • · ···· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ····4 - {{5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one; · * · »» »» »» »» »» »» »»
4-{{4-[2-(l-Irnidazoyl)ethyl]-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminoethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4- [4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dicyclopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyI-2pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-Dicyclopropyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminoethyl) -3,5-dicyclopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminoethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-Dicyclopropyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminoethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)ethyl]-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) ethyl] -3,5-dicyclopropylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropvlaminoethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminoethyl) -3,5-dicyclopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolm-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazol-5-one,
4- {{5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylrnethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2-yl}rnethylen} -3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] - 3-trifluoromethyl-pyrrol-2-yl} -methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminornethyl)]-3-trifluormethylpyrrol-2yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-4- [2- (4-pyridylmethylamino-methyl)] - 3-trifluoromethyl-pyrrol-2-yl] -methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-tri íluormethylpyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-trifluormethylpyrrol-2-yI]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3-trifluoromethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylammomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on, • · · · • · · · • · ·4 - {[4- (2-Diethylammomethyl) -5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
9 99 9
9 9 •9 99999 9 • 9 9999
4- {[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazo lin-5-on,4 - {{5-Methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] - 3-tert-butylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{5-Methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- {5-Methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] - 3-tert-butylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{4-(2-(1 -Imidazoyl)methyl]-5-rnethyl-3-tert-butylpynOl-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- (2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3-tert-butylpynol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3-tert-butylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{(4-(2-Dimethylaminomethyl)-3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {(4- (2-Dimethylaminomethyl) -3-ethyl-5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Ethyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazmyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{3-Ethyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Ethyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Ethyl-4- (2-ethylaminomethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Ethyl-5-methyl-4-(2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Ethyl-5-methyl-4- (2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {(4-(2-(1 -Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {(4- (2- (1-Imidazoyl) methyl) -5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Aminomethyl)-5 -methyl-3 -ethylpyrrol-2-yl]methylen} -3 -pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3-ethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{(3-Cyklobutyl-4-(2-diethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {(3-Cyclobutyl-4- (2-diethylaminomethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{(3-Cyklobutyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {(3-Cyclobutyl-4- (2-dimethylaminomethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {(3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinyImethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • · · · , ·« ·· ·»·· · * «··· ·* · · · • ····* · ··· · • · · · · · ·· • » · · · ·· ·· · ·4 - {(3-Cyclobutyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one; · · * * * * · · · ·
4-{[3-Cyklobutyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazobn-5-on,4 - {[3-Cyclobutyl-4- (2-ethylaminomethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazobin-5-one,
4-{ {3-Cyklobutyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclobutyl-5-methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)rnethyl]-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3-cyclobutylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklobutylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3-cyclobutylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-diethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopentyl-4- (2-diethylaminomethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopentyl-4- (2-dimethylaminomethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazobn-5-on,4 - {{3-Cyclopentyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazobin-5-one,
4-{[3-Cyklopentyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpynol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopentyl-4- (2-ethylaminomethyl) -5-methylpynol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklopentyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl]methylen}3 -pyrazinyl-2-pyrazo lin-5 -on,4 - {{3-Cyclopentyl-5-methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4- {4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3-cyclopentylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklopentylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyí-2pyrazolin-5-on4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3-cyclopentylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-diethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclohexyl-4- (2-diethylaminomethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-dimethylaminomethyl)-5-methylpynOl-2-yl]rnethylen}-3pyrazinyl-2-pyrazo lin-5-on,4 - {[3-Cyclohexyl-4- (2-dimethylaminomethyl) -5-methylpynol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3-Cyclohexyl-5-methyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklohexyl-4-(2-ethylaminomethyl)-5-methylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclohexyl-4- (2-ethylaminomethyl) -5-methylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3-Cyklohexyl-5-methyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pynol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, .· ·· ···· ·· *· ...... · * · ♦ ’4 - {{3-Cyclohexyl-5-methyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one, · ·· ···· ·· * · ...... · * · ♦ '
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3-cyclohexylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-cyklohexylpyrrol-2-yl]methylen} -3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3-cyclohexylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3-phenyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-fenyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3-phenyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-fenylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on,4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3-phenylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Methyl-3-(4-methoxyfenyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl} methylen} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl} methylen} -3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-(4-methoxyfenyl)pyrrol-2-yl]methyIen}-3-pyrazinyI2-pyrazolin-5-on, • · * · · · » • ·« · *4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3- (4-methoxyphenyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one; · «·
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrroI-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{5-Methyl-3-(2-pyridyl-4-[2-(l -pyrrolidinylrnethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-pyridyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Methyl-3-(2-pyridyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-pyridyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Aminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyridyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Aminomethyl) -5-methyl-3- (2-pyridyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylammomethyl)-5-methyl-3-pyrazmylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyraziny]2-pyrazoIin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylammomethyl) -5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl] 2-pyrazolin-5-one,
4- {{5-Methyl-3 -pyrazinyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylmethyl) jpyrrol-2-yl} methylen} -3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3-pyrazinyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-pyrazinyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3-pyrazinyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-pyrazinylpynol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3-pyrazinylpynol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminomethyl) -5-methyl-3-pyrazinylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyI-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrroI-2-yI]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, • « 4 » · ·4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one;
4-{ }5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4- {} 5-Methyl-3- (2-imidazoyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-imidazoyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl))pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-imidazoyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl} methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-imidazoyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-imidazoyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)}pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-pyrimidinyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)} pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Methyl-3-(2-pyrimidinyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl}methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-pyrimidinyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5 -on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-pyrimidinyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-pyrimidinyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminoethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminoethyl) -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)}pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (3-isoxazolyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)} pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on, • 4 * *» · • · • « · · · · ··* >·· 4 » 4 4 · · * * ·»·4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one; • «4 · 4 4
4-{ {5-Methyl-3-(3-izoxazolyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl} methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (3-isoxazolyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(3-izoxazolyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminomethyl) -5-methyl-3- (3-isoxazolyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminornethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pynol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-furyl) -4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {5-Methyl-3-(2-furyl)-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Methyl-3- (2-furyl) -4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-methyl-3-(2-furyl)pynOl-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-methyl-3-(2-furyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Cyclopropylaminomethyl) -5-methyl-3- (2-furyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Diethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(l-pyrrolidinylmethyl)]pynOl-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolm-5 -on,4 - {{5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazol-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{5-Hydroxymethyl-3-izopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2yl} methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
Φ· ···*Φ · ··· *
Φ· » * φ φ* • φ · φ φ · ·Φ · * • * •
Φ » · Ο ·· »* φφ φ* • φ φ φ • * · φ φ * · • 9 *Φ · · · · · · · • • · * · *
ΦΦ ·»··ΦΦ · »··
5-{[4-(2-Cyklopropylaminomethyl)-5-hydroxymethyl-3-izopropylpyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazínyl-2-pyrazolin-5-on,5 - {[4- (2-Cyclopropylaminomethyl) -5-hydroxymethyl-3-isopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[4-(2-Diethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Diethylaminomethyl) -3,5-dicyclopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Dimethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yI]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Dimethylaminomethyl) -3,5-dicyclopropylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-( 1 -pyrrolidinylmethyl)]pyrrol-2-yl} methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-Dicyclopropyl-4- [2- (1-pyrrolidinylmethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[4-(2-Ethylaminomethyl)-3,5-dicyklopropylpynOl-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - {[4- (2-Ethylaminomethyl) -3,5-dicyclopropylpynol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{{3,5-Dicyklopropyl-4-[2-(4-pyridylmethylaminomethyl)]pyrrol-2-yl}methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {{3,5-Dicyclopropyl-4- [2- (4-pyridylmethylaminomethyl)] pyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{ {4-[2-(l-Imidazoyl)methyl]-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl}methylen}-3-pyrazinyl-2pyrazoIin-5-on,4 - {{4- [2- (1-Imidazoyl) methyl] -3,5-dicyclopropylpyrrol-2-yl} methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-[(4-Cyklopropylaminomethyl-3,5-dicyklopropylpyrrol-2-yl)methylen]-3-pyrazinyl-2pyrazolin-5-on,4 - [(4-Cyclopropylaminomethyl-3,5-dicyclopropylpyrrol-2-yl) methylene] -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-Cyklopropylaminomethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}3- pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropylaminomethyl-5-methyl-4- (2-diethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4- {[3-Cyklopropylaminomethyl-5-methyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on,4 - {[3-Cyclopropylaminomethyl-5-methyl-4- (2-hydroxyethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one,
4-{[3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on, a 4-{[3-hydroxymethyl-5-methyl-4-(2-diethylaminoethyl)pyrrol-2-yl]methylen}-3pyrazinyl-2-pyrazolin-5-on.4 - {[3-dimethylaminomethyl-5-methyl-4- (2-diethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one, and 4 - {[3-hydroxymethyl-5-methyl] -4- (2-diethylaminoethyl) pyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Předložený vynález zahrnuje tyto soli. Příklady těchto solí zahrnují hydrochlondy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty [např. (+)-tartráty, (-)-tartráty nebo jejich směsi, včetně racemických směsí], sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, jako je např. glutamová kyselina. Tyto soli mohou být připraveny standardními způsoby.The compounds of formula (I) may exist as salts with pharmaceutically acceptable acids. The present invention includes these salts. Examples of such salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, nitrates, maleates, acetates, citrates, fumarates, tartrates [e.g. (+) - Tartrates, (-) - Tartrates or mixtures thereof, including racemic mixtures], succinates, benzoates and salts with amino acids such as glutamic acid. These salts can be prepared by standard methods.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I), které mají kyselé substituenty, mohou existovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi. Předložený vynález zahrnuje tyto soli. Příklady takových solí zahrnují sodné, draselné, lysinové a argininové soli. Tyto soli mohou být připraveny standardními způsoby.Certain compounds of formula (I) having acidic substituents may exist as salts with pharmaceutically acceptable bases. The present invention includes these salts. Examples of such salts include sodium, potassium, lysine and arginine salts. These salts can be prepared by standard methods.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a předložený vynález zahrnuje každou tuto krystalickou formu a jejich směsi.Certain compounds of formula (I) and salts thereof may exist in more than one crystalline form, and the present invention includes each such crystalline form and mixtures thereof.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mohou také existovat ve formě solvátů, např. hydrátů, a předložený vynález zahrnuje každý tento solvát a jejich směsi.Certain compounds of formula (I) and salts thereof may also exist in the form of solvates, eg hydrates, and the present invention includes each solvate and mixtures thereof.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center, a tudíž existují v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují jedno chirální centrum, pak sloučeniny existují ve dvou enantiomemích formách a předložený vynález zahrnuje oba enantiomery a směsi enantiomerů. Enantiomery mohou být rozděleny standardními způsoby, např. tvorbou diastereoizomemích solí, které mohou být separovány, např. krystalizací; tvorbou diastereoizomemích derivátů nebo komplexů, které mohou být separovány, např. krystalizací, GLC nebo LC; selektivní reakcí jednoho enantiomerů s enantiomemě selektivním činidlem, např. enzymatická esterifikace; nebo GLC nebo LC v chirální prostředí, např. na chirálním pomocném médiu, např. silikagel s vázaným chirálním ligandem nebo za přítomnosti chirálního rozpouštědla. Tam, kde požadovaný enantiomer je konvertován na jinou chemickou entitu jedním z výše uvedených způsobů, je potřebný další krok k uvolnění požadované enantiomemí formy.Certain compounds of formula (I) may contain one or more chiral centers and therefore exist in different optically active forms. When the compounds of formula (I) contain one chiral center, the compounds exist in two enantiomeric forms and the present invention includes both enantiomers and mixtures of enantiomers. Enantiomers may be resolved by standard methods, eg, by formation of diastereoisomeric salts, which may be separated, eg, by crystallization; forming diastereoisomeric derivatives or complexes that can be separated, e.g., by crystallization, GLC or LC; selectively reacting one enantiomer with an enantiomer-selective agent, e.g., enzymatic esterification; or GLC or LC in a chiral environment, eg on a chiral auxiliary medium, eg silica gel with a bound chiral ligand or in the presence of a chiral solvent. Where the desired enantiomer is converted to another chemical entity by one of the above methods, an additional step is required to release the desired enantiomeric form.
Alternativně specifické enantiomery mohou být syntetizovány asymetrickou syntézou pomocí opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo konvertováním jednoho enantiomerů na druhý asymetrickou transformací.Alternatively, specific enantiomers may be synthesized by asymmetric synthesis using optically active agents, substrates, catalysts or solvents, or by converting one enantiomer into the other by asymmetric transformation.
Pokud sloučenina obecného vzorce (I) obsahuje více než jedno chirální centrum, může existovat v diastereoizomemích formách. Diastereoizomemí páry mohou být separovány standardními způsoby, např. chromatografií nebo krystalizací a jednotlivé enantiomery v každém páru mohou být separovány výše uvedenými způsoby. Předložený vynález zahrnuje každý diastereoizomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.When a compound of formula (I) contains more than one chiral center, it may exist in diastereoisomeric forms. Diastereoisomeric pairs may be separated by standard methods, e.g., chromatography or crystallization, and the individual enantiomers in each pair may be separated by the above methods. The present invention includes each diastereoisomer of the compounds of formula (I) and mixtures thereof.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v různých tautomemích formách nebo jako různé geometrické izomery a předložený vynález zahrnuje každý tento tautomer a/nebo geometrický izomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsí.Certain compounds of formula (I) may exist in different tautomeric forms or as different geometric isomers, and the present invention includes each tautomer and / or geometric isomer of the compounds of formula (I) and mixtures thereof.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v různých stabilních konformačních formách, které mohou být separovatelné. Torzní asymetrie díky své • · omezené rotaci okolo asymetrické jednoduché vazby, např. díky stérické zábráně nebo kruhovému napětí, mohou umožnit separaci různých konformérů. Předložený vynález zahrnuje každý tento konformační izomer sloučenin obecného vzorce (I) a jejich směsi.Certain compounds of formula (I) may exist in various stable conformational forms which may be separable. Torsional asymmetries due to their limited rotation around an asymmetric single bond, eg due to steric hindrance or circular tension, may allow separation of different conformers. The present invention includes each such conformational isomer of the compounds of formula (I) and mixtures thereof.
Určité sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat ve formě zwitterionu sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich směsí.Certain compounds of formula (I) may exist in the zwitterion form of a compound of formula (I) and mixtures thereof.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné jako inhibitory serin/threoninkinas a tyrosinkinas. Zejména jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu účinné jako inhibitory tyrosinkinas, které jsou důležité při hyperproliferačních onemocněních, zejména při procesech angiogeneze. Například určité tyto sloučeniny jsou inhibitory receptorových kinas, např. KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met nebo IGF-l-R. Poněvadž tyto sloučeniny jsou antiangiogenní, jsou důležitými látkami pro inhibici progrese stavů onemocnění, ve kterých hraje důležitou roli angiogeneze. Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné jako inhibitory serin/threoninkinas, např. erk, MAP kinas, cdks, Plk-1 nebo Raf-1. Tyto sloučeniny jsou účinné při ošetření rakoviny a hyperproliferačních poruch. Dále jsou určité sloučeniny účinnými inhibitory nereceptorových kinas, např. src, lyn, lek, fyn, blk, hek. Tyto sloučeniny jsou účinné při ošetření rakoviny, hyperproliferačních poruch a imunologických onemocnění.The compounds of the present invention are effective as serine / threonine kinase and tyrosine kinase inhibitors. In particular, the compounds of the present invention are effective as inhibitors of tyrosine kinases that are important in hyperproliferative diseases, particularly angiogenesis processes. For example, certain of these compounds are receptor kinase inhibitors, eg, KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met or IGF-1-R. Since these compounds are anti-angiogenic, they are important agents for inhibiting the progression of disease states in which angiogenesis plays an important role. Certain compounds of the present invention are effective as serine / threonine kinase inhibitors, e.g., erk, MAP kinases, cdks, Plk-1 or Raf-1. These compounds are effective in the treatment of cancer and hyperproliferative disorders. Furthermore, certain compounds are potent inhibitors of non-receptor kinases, e.g., src, lyn, lek, fyn, blk, hek. These compounds are effective in the treatment of cancer, hyperproliferative disorders and immunological diseases.
Předložený vynález poskytuje způsob inhibice kinasové aktivity tyrosinkinas a serin/threoninkinas zahrnující podání sloučeniny reprezentované obecným vzorcem (I) proti uvedené kinase v takové koncentraci, která je dostačující k inhibici enzymové aktivity uvedené kinasy.The present invention provides a method of inhibiting the kinase activity of tyrosine kinases and serine / threonine kinases comprising administering a compound represented by the general formula (I) against said kinase at a concentration sufficient to inhibit the enzyme activity of said kinase.
Předložený vynález dále zahrnuje použití těchto sloučenin ve farmaceutických přípravcích s farmaceticky účinným množstvím výše uvedených sloučenin a farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu. Tyto farmaceutické přípravky mohou být podávány recipientům ke zpomalení nebo zastavení procesu angiogeneze při onemocněních podporujících angiogenezi nebo k ošetření edému, efúzí, exsudátů nebo ascites a jiných stavů souvisejících s vaskulámí hyperpermeabilitou. Určité farmaceutické přípravky mohou být podávány recipientům k ošetření rakoviny a hyperproliferačních poruch inhibici serin/threoninkinas. např. cdk, Plk-1, erk, atd.The present invention further encompasses the use of these compounds in pharmaceutical compositions with a pharmaceutically acetically effective amount of the above compounds and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. These pharmaceutical compositions may be administered to recipients to slow or stop the angiogenesis process in angiogenesis-promoting diseases or to treat edema, effusions, exudates or ascites and other conditions associated with vascular hyperpermeability. Certain pharmaceutical compositions may be administered to recipients to treat cancer and hyperproliferative disorders by inhibiting serine / threonine kinases. eg cdk, Plk-1, erk, etc.
Podrobný popis vxnálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají antiangiogenní vlastnosti. Tyto antiangiogenní vlastnosti jsou způsobeny alespoň částečně inhibici proteinových ··· ·· tyrosinkinas nepostradatelných pro angiogenní proces. Z tohoto důvodu mohou být tyto sloučeniny používány jako aktivní agens proti stavům onemocnění, např. artritidě, ateroskléroze, psoriáze, hemangiomům, angiogenezi myokardu, koronární a cerebrální kolaterály, angiogenezi ischémické končetiny, hojení ran, peptického vředu souvisejícího s Helicobacter, virově indukovaným angiogenním poruchám, frakturám, syndromu CrowFukase (POEMS), preeklampsii, menometroragii, horečky z kočičího škrábnutí, rubeóze, neovaskulámímu glaukomu a retinopatii, např. ty, které souvisejí s diabetickou retinopatii, retinopatii nedonošených nebo degeneraci makuly související s věkem. Dále mohou být některé z těchto sloučenin používány jako aktivní agens proti pevným nádorům, malignímu ascites, hematopoetickým rakovinám a hypeproliferačním poruchám, např. tyreotropní hyperplazii (zejména Gravesova choroba), a cystám (např. hypervaskularita ovariální stromy příznačný pro polycystický ovariální syndrom (syndrom Stein-Leventhala), poněvadž taková onemocnění vyžadují pro růst a/nebo metastázy proliferaci buněk krevních cév.The compounds of the present invention have anti-angiogenic properties. These anti-angiogenic properties are due, at least in part, to the inhibition of protein tyrosine kinases essential for the angiogenic process. For this reason, these compounds can be used as active agents against disease states such as arthritis, atherosclerosis, psoriasis, hemangiomas, myocardial angiogenesis, coronary and cerebral collaterals, ischemia limb angiogenesis, wound healing, Helicobacter-related peptic ulcer, viral-induced angiogenic disorders , fractures, CrowFukase Syndrome (POEMS), preeclampsia, menometrorrhagia, cat scratch fever, rubeosis, neovascular glaucoma, and retinopathy, such as those associated with diabetic retinopathy, premature retinopathy or age-related macular degeneration. Furthermore, some of these compounds may be used as an active agent against solid tumors, malignant ascites, hematopoietic cancers and hypeproliferative disorders, eg, thyrotropic hyperplasia (especially Graves' disease), and cysts (eg, ovarian tree hypervascularity indicative of polycystic ovarian syndrome (Stein syndrome) (Leventhala), since such diseases require proliferation of blood vessel cells for growth and / or metastasis.
Dále mohou být některé z těchto sloučenin používány jako aktivní agens proti spáleninám, chronickému plicnímu onemocnění, mrtvici, polypům, anafylaxi, chronickému a alergickému zánětu, zpožděnému typu hypersenzitivity, ovariálnímu hyperstimulačnímu syndromu, cerebrálnímu edému souvisejícímu s mozkovým nádorem, výšková nemoc, traumatu nebo cerebrálnímu nebo pulmonámímu edému vyvolaného hypoxií, očnímu nebo makulámímu edému, ascites a dalším onemocněním, ve kterých je vaskulámí hyperpermeabilita, efúze, exsudáty, proteinový extravazát nebo edém projevem onemocnění. Sloučeniny budou také účinné při ošetření poruch, ve kterých proteinová extravazace povede k ukládání fibrinu a extracelulámí matrix, podporující stromální proliferaci (např. keloid, fibróza, cirhóza a syndrom karpálního tunelu)). Zvýšená tvorba VEGF potenciuje zánětlivé procesy, např. posílení a aktivaci monocytu. Sloučeniny tohoto vynálezu budou také účinné při ošetření zánětlivých poruch, např. zánětlivého střevního onemocnění (IBD) a Crohnovy choroby.In addition, some of these compounds may be used as an active agent against burns, chronic lung disease, stroke, polyps, anaphylaxis, chronic and allergic inflammation, delayed type hypersensitivity, ovarian hyperstimulation syndrome, cerebral edema associated with brain tumor, altitude disease, trauma or cerebral or pulmonary edema induced by hypoxia, ocular or macular edema, ascites and other diseases in which vascular hyperpermeability, effusions, exudates, protein extravasate, or edema are manifestations of the disease. The compounds will also be effective in treating disorders in which protein extravasation will result in the deposition of fibrin and extracellular matrix promoting stromal proliferation (eg, keloid, fibrosis, cirrhosis and carpal tunnel syndrome)). Increased VEGF production potentiates inflammatory processes such as monocyte enhancement and activation. The compounds of the invention will also be effective in treating inflammatory disorders, e.g., inflammatory bowel disease (IBD) and Crohn's disease.
VEGF jsou unikátní v tom, že jsou jedinými angiogenními růstovými faktory, o kterých je známo, že přispívají k vaskulámí hyperpermeabilitě a tvorbě edému. Zdá se, že vaskulámí hyperpermeabilita a edém, který souvisí s expresí nebo aplikací mnoha dalších růstových faktorů, mohou být zprostředkovány přes tvorbu VEGF. Zánětlivé cytokiny stimulují tvorbu VEGF. Hypoxie vede ke značné regulaci VEGF v mnoha tkáních, a tudíž situace zahrnující infarkt, zátvor, ischémii, anémii nebo poruchu krevního oběhu typicky • · · · .:. ..· ·.. · .· .....VEGFs are unique in that they are the only angiogenic growth factors known to contribute to vascular hyperpermeability and edema formation. It appears that vascular hyperpermeability and edema associated with the expression or application of many other growth factors can be mediated through VEGF production. Inflammatory cytokines stimulate VEGF production. Hypoxia leads to significant regulation of VEGF in many tissues and hence a situation involving heart attack, ginger, ischemia, anemia or circulatory disturbance typically. .. · · .. ·. · .....
používají odpovědi zprostředkované VEGF/VPF. Vaskulární hyperpermeabilita, související edém, změněná transendotheliální výměna a makromolekulámí extravazace, což je často doprovázeno diapedézí, může mít za výsledek nadbytek depozice matrix, aberantní stromální proliferaci, fibrózu, atd. Tudíž hyperpermeabilita zprostředkovaná VEGF může výrazně přispívat k poruchám s uvedenými etiologickými rysy.use VEGF / VPF-mediated responses. Vascular hyperpermeability, associated edema, altered transendothelial exchange, and macromolecular extravasation, often accompanied by diapedesis, may result in excess matrix deposition, aberrant stromal proliferation, fibrosis, etc. Thus, VEGF-mediated hyperpermeability may contribute significantly to the disorders with these etiological disorders.
Předpokládá se, že výše uvedené poruchy jsou zprostředkovány výraznou měrou aktivitou proteinové tyrosinkinasy zahrnující KDR/VEGFR-2 a/nebo Flt-l/VEGFR-1 tyrosinkinasy. Inhibicí aktivity těchto tyrosinkinas je inhibována progrese uvedených poruch, protože angiogenní nebo vaskulární komponenta hyperpermeability stavů onemocnění je kriticky zredukována. Účinek určitých sloučenin tohoto vynálezu daný jejich selektivitou pro specifické tyrosinkinasy vede k minimalizaci vedlejších účinků, které by se mohl}' vyskytovat, pokud by byly používány inhibitory tyrosinkinas s menší selektivitou. Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinnými inhibitory FGFR, PDGFR, c-Met a IGF-l-R. Tyto receptorové kinasy mohou přímo nebo nepřímo potenciovat angiogenní a hyperproliferační odpovědi při různých poruchách, a tudíž jejich inhibice může bránit progresi onemocnění.It is believed that the above disorders are mediated to a large extent by protein tyrosine kinase activity including KDR / VEGFR-2 and / or Flt-1 / VEGFR-1 tyrosine kinase. By inhibiting the activity of these tyrosine kinases, the progression of these disorders is inhibited since the angiogenic or vascular component of the hyperpermeability of the disease states is critically reduced. The effect of certain compounds of the invention given by their selectivity for specific tyrosine kinases leads to minimization of the side effects that could occur if tyrosine kinase inhibitors with less selectivity were used. Certain compounds of the present invention are also potent inhibitors of FGFR, PDGFR, c-Met and IGF-1-R. These receptor kinases can potentiate, directly or indirectly, angiogenic and hyperproliferative responses in various disorders, and therefore their inhibition may prevent disease progression.
Sloučenin}' podle předloženého vynálezu mají inhibiční aktivitu proti proteinkinasam, což znamená, že tyto sloučeniny modulují signální transdukci proteinkinas. Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují proteinkinasy z rodiny serin/threoninkinas a tyrosinkinas. Zejména tyto sloučeniny selektivně inhibují aktivitu KDR/FLK-l/VEGFR-2 tyrosinkinas. Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu také inhibují aktivitu dalších tyrosinkinas, např. Flt-l/VEGFR-1, FGFR, PDGFR, IGF-IR, c-Met, Src-podrodinu kinas, např. Lek, Src, fyn, yes, atd. Dále některé sloučeniny podle předloženého vynálezu signifikantně inhibují serin/threoninkinasy, např. PKC, MAP kinasy, erk, CDKs. Plk-1 nebo Raf-1, které hrají významnou roli při buněčné proliferaci a progresi buněčného cyklu. Účinnost a specifita generických sloučenin tohoto vynálezu vůči individuální proteinkinase může být často změněna a optimalizována obměnami v charakteru, počtu a uspořádání substituentů (tzn. Ri, R2, R3, R4, R5, Rď a R7) a konformačními překážkami. Navíc metabolity určitých sloučenin mohou mít také signifikantní inhibiční aktivitu proti proteinkinasam.The compounds of the present invention have inhibitory activity against protein kinases, meaning that these compounds modulate signal transduction of protein kinases. The compounds of the present invention inhibit serine / threonine kinase and tyrosine kinase protein kinases. In particular, these compounds selectively inhibit the activity of KDR / FLK-1 / VEGFR-2 tyrosine kinases. Certain compounds of the present invention also inhibit the activity of other tyrosine kinases, e.g., Flt-1 / VEGFR-1, FGFR, PDGFR, IGF-IR, c-Met, Src-subfamily kinases, e.g., Lck, Src, fyn, yes, etc. Furthermore, some compounds of the present invention significantly inhibit serine / threonine kinases, e.g., PKC, MAP kinases, erk, CDKs. Plk-1 or Raf-1, which play an important role in cell proliferation and cell cycle progression. The efficacy and specificity of the generic compounds of the invention against individual protein kinase can often be altered and optimized by variations in the nature, number and arrangement of substituents (i.e., R 1, R 2 , R 3, R 4, R 5, R 6 and R 7 ) and conformational constraints. In addition, metabolites of certain compounds may also have significant inhibitory activity against protein kinases.
Sloučenin} podle předloženého vynálezu, pokud jsou podávány recipientům při potřebě takové sloučeniny, inhibují vaskulární hyperpermeabilitu a tvorbu edému u těchto recipientů. Předpokládá se, že tyto sloučeniny působí přes inhibici aktivity KDR • · · · · · • · · tyrosinkinasy, která je zahrnuta v procesu vaskulámí hyperpermeability a tvorby edému. KDR tyrosinkinasa může být také označována jako FLK-1 tyrosinkinasa, NYK tyrosinkinasa nebo VEGFR-2 tyrosinkinasa. KDR tyrosinkinasa je aktivována, pokud se růstový faktor vaskulárních endotheliálních buněk (VEGFR) nebo další aktivační ligand (např. VEGF-C, YEGF-D, VEGF-E nebo HIV Tat protein) váže na receptor KDR tyrosinkinasy, který se nachází na povrchu vaskulárních endotheliálních buněk. Po aktivaci KDR tyrosinkinasy nastane hyperpermeabilita krevních cév a tekutina putuje z krevního řečiště krve přes stěny krevních cév do intersticiálních prostorů, a tím vytváří oblast edému. Tuto formu odpovědi také často doprovází diapedéze. Podobně, nadbytek vaskulámí hyperpermeability může narušit normální molekulární výměnu přes endothel v kritických tkáních a orgánech (např. plíce a ledviny), čímž způsobuje makromolekulám! extravazát a depozici. Po této akutní odpovědi na KDR stimulaci, o které se předpokládá, že podporuje následující angiogenní proces, prolongovaná stimulace KDR tyrosinkinasy vede k proliferaci a chemotaxi vaskulárních endotheliálních buněk a tvorbě nových cév. Inhibici aktivity KDR tyrosinkinasy provedenou buď blokováním produkce aktivovaného ligandu, blokováním vazby aktivovaného lígandu na receptor KDR tyrosinkinasy, zabráněním dimerizaci a transfosforylaci receptoru, inhibici enzymové aktivity KDR tyrosinkinasy (inhibici fosforylační funkce enzymu) anebo některým jiným mechanismem, který přeruší danou downstreamovou signální dráhu (D. Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 55:1278-1284 (1998) a související odkazy), může být inhibována a minimalizována hyperpermeabilita, jakož i s tím související extravazace, následná tvorba edému a depozice matrix a angiogenní odpovědi.The compounds of the present invention, when administered to recipients in need of such a compound, inhibit vascular hyperpermeability and edema formation in these recipients. These compounds are believed to act through the inhibition of KDR tyrosine kinase activity, which is involved in the process of vascular hyperpermeability and edema formation. KDR tyrosine kinase can also be referred to as FLK-1 tyrosine kinase, NYK tyrosine kinase or VEGFR-2 tyrosine kinase. KDR tyrosine kinase is activated when vascular endothelial cell growth factor (VEGFR) or another activating ligand (eg, VEGF-C, YEGF-D, VEGF-E or HIV Tat protein) binds to the KDR receptor tyrosine kinase, which is found on the surface of vascular endothelial cells. Upon activation of KDR tyrosine kinase, the blood vessels hyperpermeability occurs and the fluid travels from the bloodstream of the blood through the walls of the blood vessels to the interstitial spaces, creating an edema area. This form of response is also often accompanied by diapedesis. Similarly, excess vascular hyperpermeability can disrupt normal molecular exchange through the endothelium in critical tissues and organs (eg, lungs and kidneys), causing macromolecules! extravasate and deposition. Following this acute response to KDR stimulation, which is believed to support the following angiogenic process, prolonged stimulation of KDR tyrosine kinase leads to proliferation and chemotaxis of vascular endothelial cells and formation of new blood vessels. Inhibition of KDR tyrosine kinase activity by either blocking the production of activated ligand, blocking the binding of activated ligand to the KDR receptor tyrosine kinase, preventing dimerization and transphosphorylation of the receptor, inhibiting the enzyme activity of KDR tyrosine kinase (inhibiting enzyme phosphorylation function) or some other mechanism that interrupts the downstream D Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 55: 1278-1284 (1998) and related references), hyperpermeability, as well as associated extravasation, subsequent edema formation and matrix deposition, and angiogenic responses can be inhibited and minimized.
Jedna skupina výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu má schopnost inhibice aktivity KDR tyrosinkinasy bez signifikantní inhibice aktivity Fit-1 tyrosinkinasy (Flt-1 tyrosinkinasa je také označována jako VEGFR-1 tyrosinkinasa). Jak KDR tyrosinkinasa, tak i Flt-1 tyrosinkinasa jsou aktivovány vazbou VEGF na receptory KDR tyrosinkinasy, respektive na receptory Flt-1 tyrosinkinasy. Poněvadž aktivita Flt-1 tyrosinkinasy může zprostředkovávat důležité děje v endotheliálním zásobování a vaskulárních funkcích, může mít inhibice aktivity tohoto enzymu toxické nebo nepříznivé účinky. Při nejmenším je tato inhibice zbytečná kvůli blokování angiogenních odpovědí, indukci vaskulámí hyperpermeability a tvorby edému, takže to není nezbytně nutné a neplynou z toho žádné výhody pro recipienta. Určité výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou jedinečné vtom smyslu, že inhibují aktivitu jedné VEGF• · · · • · · · ·One group of preferred compounds of the present invention has the ability to inhibit KDR tyrosine kinase activity without significantly inhibiting Fit-1 tyrosine kinase activity (Flt-1 tyrosine kinase is also referred to as VEGFR-1 tyrosine kinase). Both KDR tyrosine kinase and Flt-1 tyrosine kinase are activated by VEGF binding to KDR tyrosine kinase receptors and Flt-1 tyrosine kinase receptors, respectively. Since Flt-1 tyrosine kinase activity may mediate important events in endothelial supply and vascular functions, inhibition of this enzyme activity may have toxic or adverse effects. At least, this inhibition is unnecessary due to blocking of angiogenic responses, induction of vascular hyperpermeability, and edema formation, so this is not necessarily necessary and does not result in any benefit to the recipient. Certain preferred compounds of the present invention are unique in that they inhibit the activity of a single VEGF.
100 receptorové tyrosinkinasy (KDR), která je aktivována aktivovaným ligandem, ale neinhibují další receptorové tyrosinkinasy, např. Flt-1, které jsou také aktivovány určitými aktivovanými ligandy. Proto jsou výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu selektivními inhibitory aktivity tyrosinkinasy.100 receptor tyrosine kinases (KDRs) that are activated by an activated ligand but do not inhibit other receptor tyrosine kinases, such as Flt-1, which are also activated by certain activated ligands. Therefore, preferred compounds of the present invention are selective inhibitors of tyrosine kinase activity.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření ulkusů bakteriálních, fungálních, Moorenových ulkusů a ulcerativní kolitidy.The compounds of the present invention are also effective in the treatment of bacterial, fungal, Mooren, and ulcerative colitis ulcers.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření stavů, ve kterých se nežádoucí angiogeneze, edém nebo stromální depozice vyskytuje při virových infekcích, např. Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, parapoxvirus, psoriáza, Kaposiho sarkom, protozoální infekce a toxoplazmóza, endometrióza, ovariální hyperstimulační syndrom, preeklampsie, menometroragie, systémový lupus, sarkoidóza, synovitida, zánětlivé střevní onemocnění, Chrohnova choroba, srpkovitá anémie, Lymská choroba, pemfigoid, Pagetova choroba, syndrom hyperviskozity, Osler-Weber-Rendova choroba, chronický zánět, chronické okluzní onemocnění plic, astma, revmatická artritida a osteoartritida a edém po traumatu, popáleninách, ozáření nebo mrtvici.The compounds of the present invention are also effective in treating conditions in which unwanted angiogenesis, edema or stromal deposition occurs in viral infections, e.g., Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, parapoxvirus, psoriasis, Kaposi's sarcoma, protozoal infections and toxoplasmosis, endometriosis, ovarian hyperstimulation syndrome, preeclampsia, menometrorrhagia, systemic lupus, sarcoidosis, synovitis, inflammatory bowel disease, Chrohn's disease, sickle cell disease, Lyme disease, pemphigoid, Paget's disease, hyperviscosity syndrome, Osler-Weber-Chronic Plunge Disease, chronic disease, , asthma, rheumatoid arthritis and osteoarthritis, and edema following trauma, burns, radiation or stroke.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření očních příhod, jako jsou např. oční a makulámí edém, oční neovaskulámí onemocnění, skleritida, radiální keratotomie, uveitida, vitritida, myopie, fyziologická exkavace papily, chronické odchlípení sítnice, komplikace po ošetření laserem, konjunktivitida, Stargardtova choroba a Ealesova choroba vedle retinopatie a degenerace makuly.The compounds of the present invention are also effective in the treatment of ocular events such as ocular and macular edema, ocular neovascular disease, scleritis, radial keratotomy, uveitis, vitritis, myopia, papilla physiological excision, chronic retinal detachment, complications following laser treatment, conjunctivitis , Stargardt's disease and Eales's disease in addition to macular retinopathy and degeneration.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření kardiovaskulárních stavů, např. aterosklerózy, restenózy, vaskulámí okluze a karotického obstruktivního onemocnění.The compounds of the present invention are also effective in treating cardiovascular conditions, e.g., atherosclerosis, restenosis, vascular occlusion, and carotid obstructive disease.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření indikací souvisejících s rakovinou, jako jsou např. pevné nádory, sarkomy (zejména Ewingův sarkom a osteosarkom), retinoblastom, rabdomyosarkomy, neuroblastom, malignity krvetvorby, včetně leukémie a lymfomu, pleurální nebo perikardiální efúze indukované nádorem a maligní ascites.The compounds of the present invention are also effective in treating cancer-related indications such as solid tumors, sarcomas (particularly Ewing's sarcoma and osteosarcoma), retinoblastoma, rhabdomyosarcomas, neuroblastoma, hematopoietic malignancies including leukemia and lymphoma, tumor-induced pleural or pericardial effusions and malignant ascites.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také účinné při ošetření syndromu Crow-Fukase (POEMS) a diabetických stavů, např. glaukomu, diabetické retinopatie a mikroangiopatie.The compounds of the present invention are also effective in treating Crow-Fukase Syndrome (POEMS) and diabetic conditions such as glaucoma, diabetic retinopathy and microangiopathy.
Předpokládá se, že výše uvedené poruchy jsou významně zprostředkovány aktivitou proteinových tyrosinkinas zahrnujících VEGF receptory (např. KDR a Flt-1). InhibiciIt is believed that the above disorders are significantly mediated by the activity of protein tyrosine kinases including VEGF receptors (eg, KDR and Flt-1). Inhibition
101101
aktivity těchto receptorových tyrosinkinas je inhibována progrese uvedených poruch, protože angiogenní komponenta stavu onemocnění je silně zredukována. Účinek sloučenin podle předloženého vynálezu v důsledku selektivity pro specifické tyrosinkinasy vede k minimalizaci vedlejších účinků, které by se mohly vyskytovat, pokud by byly používány méně selektivní inhibitory tyrosinkinas.the activity of these receptor tyrosine kinases is inhibited by the progression of said disorders since the angiogenic component of the disease state is greatly reduced. The effect of the compounds of the present invention due to selectivity for specific tyrosine kinases leads to minimization of side effects that might occur if less selective tyrosine kinase inhibitors were used.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce I, které jsou definovány výše (včetně výjimek), pro použití jako léčivých přípravků, zejména jako inhibitorů aktivity proteinkinas, např. aktivity tyrosinkinasy, serinkinasy a threoninkinasy. Yještě dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití výše definovaných sloučenin obecného vzorce (I) (včetně výjimek) při výrobě léčivého přípravku určeného k inhibici aktivity proteinkinasy.In another aspect, the present invention provides compounds of formula I as defined above (including exceptions) for use as medicaments, particularly as inhibitors of protein kinase activity, eg, tyrosine kinase, serine kinase and threonine kinase activities. In yet another aspect, the present invention provides the use of the compounds of formula (I) as defined above (including exceptions) in the manufacture of a medicament for inhibiting protein kinase activity.
V předloženém vynálezu jsou používány následující termíny:The following terms are used in the present invention:
Termín „fyziologicky přijatelné soli“ se vztahuje na ty soli, které si ponechávají biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, a které jsou připraveny reakcí anorganických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, fosforečné nebo organických kyselin, např. sírové, karboxylové, organické fosforečné, methansulfonové, ethansulfonové, /?-toluensulfonové, salicylové, mléčné, vinné kyseliny, atd.The term "physiologically acceptable salts" refers to those salts which retain the biological activity and properties of the free bases and which are prepared by the reaction of inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric or organic acids such as sulfuric, carboxylic, organic phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, p-toluenesulfonic, salicylic, lactic, tartaric acids, etc.
Termín „alkylová skupina“ se vztahuje na alifatický uhlovodík zahrnující skupiny s lineárním a větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo cyklické uhlovodíky mající 3 až 6 atomů uhlíku.The term "alkyl" refers to an aliphatic hydrocarbon comprising linear and branched chain groups having 1 to 6 carbon atoms or cyclic hydrocarbons having 3 to 6 carbon atoms.
Termín „alkoxyskupina“ se vztahuje na „O-alkylovou skupinu“, ve které „alkylová skupina“ je definována výšeThe term "alkoxy" refers to an "O-alkyl group" in which the "alkyl group" is as defined above
Farmaceutické formulacePharmaceutical formulations
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidským nebo zvířecím subjektům jako takové nebo ve farmaceutických přípravcích, ve kterých jsou smíchány s vhodnými nosiči nebo excipienty(tem) v dávkách, které jsou dostačující k ošetření nebo zlepšení vaskulámí hyperpermeability, edému a souvisejících poruch. Směsi těchto sloučenin mohou být také podávány pacientům jako jednoduchá směs nebo ve vhodných připravených farmaceutických přípravcích. Terapeuticky účinná dávka dále označuje množství sloučeniny nebo sloučenin, které je dostačující k prevenci nebo • « · ·The compounds of the present invention may be administered to human or animal subjects as such or in pharmaceutical compositions in which they are admixed with suitable carriers or excipients (s) in dosages sufficient to treat or ameliorate vascular hyperpermeability, edema and related disorders. Mixtures of these compounds can also be administered to patients as a simple mixture or in suitable prepared pharmaceutical preparations. A therapeutically effective dose further refers to an amount of the compound or compounds that is sufficient to prevent or
102 zeslabení nepřiměřené neovaskularizace, progrese hyperproliferativních poruch, edému, hyperpermeability související s VEGF a/nebo hypotenze spojené s VEGF. Techniky přípravy a podání sloučenin mohou být nalezeny v „Remingtonů Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Co., Easton, PA, poslední vydání.Attenuation of inappropriate neovascularization, progression of hyperproliferative disorders, edema, VEGF-related hyperpermeability and / or VEGF-associated hypotension. Techniques for preparing and administering compounds can be found in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition.
Způsoby podáníRoutes of administration
Vhodné způsoby podání mohou být např. perorální, ve formě očních kapek, rektální, transmukózní, místní nebo intestinální podání parenterální dodání zahrnující intramuskulámí, subkutánní a intramedulámí injekce, jakož i intratekální, přímé intraventrikulámí. mtravenózní, intraperitoneální, intranazální nebo intraokulámí injekce.Suitable routes of administration may be, for example, oral, eye drops, rectal, transmucosal, topical or intestinal administration, parenteral delivery including intramuscular, subcutaneous and intramedullary injections, as well as intrathecal, direct intraventricular. intravenous, intraperitoneal, intranasal or intraocular injections.
Alternativně lze podávat sloučeninu spíše místním než systémovým způsobem, např. injekcí sloučeniny přímo do místa edému, často v depotní nebo trvale uvolňující se formulaci.Alternatively, the compound may be administered in a local rather than systemic manner, eg by injecting the compound directly into the edema site, often in a depot or sustained release formulation.
Dále lze léčivo podávat jako cílově specifické podání, např. v lipozómu potaženém endotheliální, buněčně specifickou protilátkou.Further, the drug may be administered as a target-specific administration, eg, in a liposome coated with an endothelial, cell-specific antibody.
Přípravky/FormulacePreparations / Formulations
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být vyráběny standardním způsobem, např. standardními mícháním, rozpuštěním, granulací, přípravou dražé, rozmělňováním, emulgací, enkapsulací, uzavřením nebo lyofilizací.The pharmaceutical compositions of the present invention may be manufactured in a standard manner, e.g., by standard mixing, dissolving, granulating, dragee-making, comminuting, emulsifying, encapsulating, sealing or lyophilizing.
Farmaceutické přípravky pro použití podle předloženého vynálezu tak mohou být připraveny standardním způsobem za použití jednoho nebo více fyziologicky přijatelných nosičů obsahujících excipienty a pomocné látky, které usnadňují zpracování aktivních sloučenin do preparátů používaných farmaceutickým způsobem. Vlastní příprava je závislá na vybraném způsobu podání.Thus, pharmaceutical formulations for use in the present invention can be prepared in a standard manner using one or more physiologically acceptable carriers containing excipients and excipients which facilitate processing of the active compounds into preparations used in a pharmaceutical process. The preparation itself depends on the selected route of administration.
Pro injekce mohou být agens podle předloženého vynálezu připraveny ve vodných roztocích, výhodně ve fyziologicky kompatibilních pufrech, jako jsou např. Hanksův roztok, Ringerúv roztok nebo pufru na bázi fyziologického roztoku. Pro transmukózní podání jsou ve formulaci používány takové penetrátory, které jsou vhodné pro překonání dané bariéry. Tyto penetrátory jsou obecně známy.For injection, the agents of the present invention may be prepared in aqueous solutions, preferably in physiologically compatible buffers such as Hanks' solution, Ringer's solution or saline buffer. For transmucosal administration, penetrants that are suitable to cross the barrier are used in the formulation. Such penetrators are generally known.
00
0 0 00 0 0
103103
Pro perorální podání mohou být sloučeniny snadno připraveny spojením aktivních sloučenin se standardními farmaceuticky přijatelnými nosiči. Tyto nosiče umožňují připravit sloučeniny podle předloženého vynálezu ve formě tablet, pilulí, dražé, kapslí, roztoků, gelů, sirupů, injekčních směsí, suspenzí, atd., pro perorální požití léku pacientem, který má být ošetřován. Farmaceutické preparáty pro perorální použití mohou být připraveny spojením aktivní sloučeniny s pevným excipientem, případně rozemletím výsledné směsi, a po přidání vhodných pomocných látek, pokud je třeba, zpracováním směsi granulí, čímž lze získat tablety nebo dražé. Vhodné excipienty jsou zejména plniva, např. cukry zahrnující laktosu, sacharosu, mannitol nebo sorbitol; celulosové přípravky, např. kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, bramborový škrob, želatina, tragant, methyl-celulosa, hvdroxypropylmethyl-celulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a/nebo polyvinylpyrrolidon (PVP). Pokud je třeba, mohou být přidány agens zajišťující rozpad tablety po požití, např. zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo jejich soli, např. alginát sodný.For oral administration, the compounds can be readily prepared by combining the active compounds with standard pharmaceutically acceptable carriers. These carriers make it possible to prepare the compounds of the present invention in the form of tablets, pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, injectables, suspensions, etc., for oral ingestion of the medicament by the patient to be treated. Pharmaceutical preparations for oral use can be prepared by combining the active compound with a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, and after adding suitable excipients, if necessary, by processing the mixture of granules to obtain tablets or dragees. Suitable excipients are, in particular, fillers, e.g. sugars including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone (PVP). If desired, disintegrating agents, such as cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or salts thereof, such as sodium alginate, may be added after ingestion.
Dražé jsou opatřeny vhodnými povrchovými vrstvami. Pro tento účel mohou být používány koncentrované roztoky cukrů, které mohou případně obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpxrrolidon, karbopolový gel, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, roztoky šelaku a vhodná organická rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Organická barviva nebo pigmenty mohou být přidány do tablet nebo potahových vrstev dražé k identifikaci nebo charakterizaci rozdílných kombinací dávek aktivní sloučeniny.Dragees are provided with suitable surface layers. For this purpose, concentrated sugar solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpxrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, shellac solutions and suitable organic solvents or solvent mixtures. Organic dyes or pigments may be added to tablets or dragee coatings to identify or characterize different combinations of active compound doses.
Farmaceutické preparáty, které mohou být používány perorálně zahrnují kapsle vyrobené ze želatiny, jakož i měkké, uzavřené kapsle vyrobené ze želatiny a změkčovadla, např. glycerolu nebo sorbitolu. Kapsle mohou obsahovat aktivní složky v příměsi s plnivy, např. laktosou, pojivý, např. škroby, a/nebo lubrikanty, jako jsou např. talek nebo stearát hořečnatý, a případně stabilizátory. V měkkých kapslích mohou být aktivní sloučeniny rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodných kapalinách, např. mastných olejích, minerálním oleji nebo tekutých polyethylenglykolech. Navíc mohou být přidávány stabilizátory. Veškeré formulace pro perorální podání by měly být v dávkách vhodných prot takový způsob podání.Pharmaceutical preparations which can be used orally include capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. Capsules may contain the active ingredients in admixture with fillers, eg lactose, binders, eg starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active compounds may be dissolved or suspended in suitable liquids, e.g., fatty oils, mineral oils, or liquid polyethylene glycols. In addition, stabilizers may be added. All formulations for oral administration should be in dosages suitable for such administration.
Pro bukální podání mohou být přípravky ve formě tablet nebo pastilek připravených standardním způsobem.For buccal administration, the compositions may take the form of tablets or lozenges formulated in conventional manner.
Pro podání inhalací jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu standardně dodávány ve formě aerosolového spreje v rozprašovači nebo v balení se stlačeným • » · · φ · • ·For administration by inhalation, the compounds of the present invention are normally delivered in the form of an aerosol spray in a nebulizer or in a compressed package.
104 obsahem s vhodným propelantem, např. dichlordifluormethanem, trichlorfluormethanem, dichlortetrafluorethanem, oxidem uhličitým nebo jinými vhodnými plyny. V případě stlačeného aerosolu může být pro dávkování využit „ventil“, který umožní uvolnění přesného množství látky. Kapsle a catridge, např. želatina, pro použití v inhalačním přístroji nebo insutlatoru mohou být připraveny způsobem, při kterém je spojena prášková směs sloučeniny a vhodné práškové báze, např. laktosy nebo škrobu.The composition may contain a content of a suitable propellant, e.g. dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gases. In the case of a pressurized aerosol, a “valve” can be used to deliver the exact amount of substance. Capsules and catridge, eg gelatin, for use in an inhalation device or insutlator may be prepared by a process in which a powder mixture of the compound and a suitable powder base, eg lactose or starch, is combined.
Sloučenin) mohou být připraveny pro parenterální podání injekcí, např. injekcí bolusu nebo kontinuální infuzí. Formulace pro injekce mohou být v jednotkových dávkovačích formách, např. v ampulích nebo v obalech pro více dávek, s přidanou konzervační látkou. Přípravky mohou být např. ve formách suspenze, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou obsahovat pomocné agens, např. suspendační, stabilizační a/nebo dispergační prostředky.The compounds) may be prepared for parenteral administration by injection, eg, by bolus injection or continuous infusion. Formulations for injection may be presented in unit dosage form, e.g., in ampoules or in multi-dose containers, with an added preservative. The compositions may be, for example, in the form of suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.
Farmaceutické formulace pro parenterální podání zahrnují vodné roztoky aktivních sloučenin ve formě, která je rozpustná ve vodě. Dále mohou být suspenze aktivních sloučenin připraveny jako příslušné olejovité injekční supenze. Vhodná lipofilní rozpouštědla nebo přenašeče zahrnují mastné oleje, např. sezamový olej, nebo estery syntetických mastných kyselin, např. ethyl-oleát nebo triglyceridy, nebo lipozómy.Pharmaceutical formulations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in a water-soluble form. Additionally, suspensions of the active compounds may be prepared as appropriate oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or carriers include fatty oils, e.g., sesame oil, or esters of synthetic fatty acids, e.g., ethyl oleate or triglycerides, or liposomes.
Vodné injekční suspenze mohou obsahovat látky, které zvyšují viskozitu suspenze, např. sodná sůl karboxymethyl-celulosy, sorbitol nebo dextran. Případně suspenze mohou také obsahovat vhodné stabilizátory nebo agens, které zvyšují rozpustnost sloučenin, čímž umožňují připravit vysoce koncentrované roztoky.Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethylcellulose, sorbitol, or dextran. Optionally, the suspensions may also contain suitable stabilizers or agents which increase the solubility of the compounds, thereby making it possible to prepare highly concentrated solutions.
Nebo může být aktivní složka ve formě prášku určené ke spojení s vhodným nosičem, např. sterilní vodou bez pyrogenu.Alternatively, the active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable carrier, e.g., sterile pyrogen-free water.
Sloučeniny mohou být také připraveny jako rektální přípravky, např. čípky nebo retenční klyzma, obsahující standardní čípkové báze, např. kakaové máslo nebo jiné glyceridy.The compounds may also be prepared as rectal preparations, e.g., suppositories or retention enemas, containing standard suppository bases, e.g., cocoa butter or other glycerides.
Kromě výše uvedených formulací, mohou být také připraveny sloučeniny jako depotní preparát. Tyto formulace s dlouhou dobou účinku mohou být podávány implantací (např. subkutánně nebo intramuskulárně nebo intramuskulámí injekcí). Tímto způsobem mohou být připraveny sloučeniny s vhodnými polymemími nebo hydrofóbními materiály (např. jako emulze v přijatelném oleji) nebo ionexy nebo jako těžko rozpustné deriváty, např. těžko rozpustné soli.In addition to the above formulations, compounds may also be prepared as a depot preparation. These long duration formulations may be administered by implantation (eg, subcutaneously or intramuscularly or by intramuscular injection). In this way, compounds with suitable polymeric or hydrophobic materials (e.g., as an emulsion in an acceptable oil) or ion exchangers, or as sparingly soluble derivatives, eg, sparingly soluble salts, can be prepared.
• ·> * 4 • *4 4
105105
Příklad farmaceutického nosiče pro hydrofobní sloučeniny podle předloženého vynálezu je systém spolurozpouštědel obsahující benzylalkohol, nepolámípovrchově aktivní látka, organický polymer mísitelný s vodou a vodná fáze. Systém spolurozpouštědel může být systém spolurozpouštědel VPD. VPD je roztok 3 obj.% benzylalkoholu, 8 obj.% nepolárního povrchově aktivního polysorbátu 80 a 65 obj.% polyethylenglykolu 300 a doplněné na konečný objem absolutním ethanolem. Systém spolurozpouštědel VPD (VPD:5W) se sestává z VPD zředěného 1:1 5% dextrosou ve vodném roztoku. Tento systém spolurozpouštědel dobře rozpouští hydrofobní sloučeniny a sám má po systémovém podání nízkou toxicitu. Přirozeně mohou být podíly systému spolurozpouštědel značně měněny, nicméně tak, aby se zachovaly charakteristické rysy jeho rozpustnosti a toxicity. Navíc jednotlivé složky systému spolurozpouštědel mohou být měněny: např. místo polysorbátu 80 mohou být používány další nepolární povrchově aktivní látky o nízké toxicitě; velikost částic polyethylenglykolu může být různá; polyethylenglykol mohou nahradit další biokompatibilní polymery, např. polyvinylpyrrolidon; a další cukry nebo polysacharidy mohou nahradit dextrosu.An example of a pharmaceutical carrier for the hydrophobic compounds of the present invention is a cosolvent system comprising benzyl alcohol, a non-polar surfactant, a water-miscible organic polymer and an aqueous phase. The cosolvent system may be a VPD cosolvent system. VPD is a solution of 3 vol% benzyl alcohol, 8 vol% nonpolar surfactant polysorbate 80 and 65 vol% polyethylene glycol 300 and made up to volume with absolute ethanol. The VPD co-solvent system (VPD: 5W) consists of VPD diluted 1: 1 with 5% dextrose in aqueous solution. This cosolvent system dissolves hydrophobic compounds well and has a low toxicity by systemic administration. Naturally, the proportions of the cosolvent system can be varied considerably, however, so as to maintain the characteristics of its solubility and toxicity. In addition, the individual components of the co-solvent system may be varied: eg, other low-polar non-polar surfactants may be used instead of polysorbate 80; the particle size of the polyethylene glycol may vary; polyethylene glycol may replace other biocompatible polymers such as polyvinylpyrrolidone; and other sugars or polysaccharides may replace dextrose.
Alternativně může být použit další systém dodání pro hydrofobní farmaceutické sloučeniny. Pro hydrofobní léčiva jsou standardními příklady přenašečů a nosičů využívaných při tomto způsobu lipozómy a emulze. Mohou být používána určitá organická rozpouštědla, např. dimethylsulfoxid, nicméně obvykle na úkor větší toxicity. Navíc sloučeniny mohou být dodávány systémem postupného uvolňování, např. semipermeabilními matricemi pevných hydrofóbních polymerů obsahujících terapeutické agens. V této technice se používají zavedeny různé látky s postupným uvolňováním. Kapsle s postupným uvolňováním mohou v závislosti na svém chemickém charakteru uvolňovat sloučeniny po dobu několika týdnů až 100 dnů. V závislosti na chemickém charakteru a biologické stabilitě terapeutického reagens mohou být používány další strategie stabilizace proteinu.Alternatively, another delivery system for hydrophobic pharmaceutical compounds may be used. For hydrophobic drugs, liposomes and emulsions are standard examples of carriers and carriers used in this method. Certain organic solvents such as dimethylsulfoxide may be used, but usually at the expense of greater toxicity. In addition, the compounds may be delivered by a sustained release system, eg, semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing the therapeutic agent. Various sustained release agents have been employed in this technique. Sustained-release capsules can release compounds for several weeks to 100 days, depending on their chemical nature. Depending on the chemical nature and biological stability of the therapeutic reagent, additional protein stabilization strategies may be used.
Farmaceutické přípravky také mohou obsahovat vhodnou pevnou látku nebo nosiče nebo excipienty gelové fáze. Příklady takových nosičů nebo excipientů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, různé cukry, škroby, deriváty celulosy, želatinu a polymery, např. polyethylenglykoly.The pharmaceutical preparations may also contain a suitable solid or carriers or excipients of the gel phase. Examples of such carriers or excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polymers such as polyethylene glycols.
Velký počet sloučenin podle předloženého vynálezu může být ve formě soli s farmaceuticky kompatibilními protiiony. Farmaceuticky kompatibilní soli mohou být připraveny s mnoha kyselinami včetně, ale není to nikterak limitováno, kyseliny «· #4* *A large number of compounds of the present invention may be in the form of a salt with pharmaceutically compatible counterions. Pharmaceutically compatible salts can be prepared with many acids including, but not limited to, acids · · # 4 * *
106 chlorovodíkové, sírové, octové, mléčné, tartarové, jablečné, sukcinové, atd. Soli mají tendenci být mnohem rozpustnější ve vodných nebo jiných protonizovaných rozpouštědlech než jejich odpovídající volné báze.106 hydrochloric, sulfuric, acetic, lactic, tartaric, cider, succinic, etc. Salts tend to be much more soluble in aqueous or other protonated solvents than their corresponding free base.
Účinná dávkaEffective dose
Farmaceutické přípravky vhodné pro použití v předloženém vynálezu zahrnují přípravky, ve kterých jsou aktivní složky k dosažení požadovného účinku obsaženy v účinném množství. Zejména terapeuticky účinné množství znamená množství, které je dostatečné k zabránění nebo ke zlepšení stávajících symptomů u subjektu, který je ošetřován. Stanovení účinných množství patří mezi standardní rutinu.Pharmaceutical compositions suitable for use in the present invention include compositions in which the active ingredients are present in an effective amount to achieve the desired effect. In particular, a therapeutically effective amount is an amount sufficient to prevent or ameliorate existing symptoms in the subject being treated. Determination of effective amounts is a standard routine.
Pro jakoukoliv sloučeninu používanou ve způsobu podle předloženého vynálezu může být terapeuticky účinná dávka nejprve stanovena podle testů na buněčných kulturách. Například dávka může být testována na buněčných a zvířecích modelech k dosažení oběhové koncentrace, která zahrnuje IC50 stanovenou podle testů na buněčných kulturách (tzn. koncentrace testované sloučeniny, která je potřebná k dosažení 50% možné inhibice aktivity dané proteinkinasy). V některých přípradech je vhodné stanovit hodnotu IC50 v přítomnosti 3 až 5% sérumalbuminu, poněvadž toto stanovení aproximuje vazebné efekty plazmových proteinů na sloučeninu. Tyto informace mohou být používány u lidských subjektů k přesnějšímu stanovení účinných dávek. Nejvýhodnější sloučeniny pro systémové podání účinně inhibují signalizaci proteinkinas v intaktních buňkách v hladinách, které jsou bezpečně dosažitelné v plazmě.For any compound used in the method of the present invention, the therapeutically effective dose can first be determined by cell culture assays. For example, the dose can be tested in cell and animal models to achieve circulating concentrations that include an IC 50 determined from cell culture assays (i.e., the concentration of test compound that is required to achieve 50% possible inhibition of the protein kinase activity). In some cases, it is useful to determine the IC 50 value in the presence of 3-5% serum albumin, as this assay approximates the plasma protein binding effects on the compound. This information can be used in human subjects to more accurately determine effective doses. The most preferred compounds for systemic administration effectively inhibit protein kinase signaling in intact cells at levels that are safely achievable in plasma.
Terapeuticky účinná dávka znamená takové množství sloučeniny, které má za následek zlepšení pacientových symptomů. Toxicita a terapeutická účinnost takových sloučenin může být stanovena standardními farmaceutickými způsoby na buněčných kulturách nebo experimentálních zvířatech, např. pro stanovení maximální tolerované dávky (MTD) a ED50 (koncentrace látky, která vyvolá 50% maximálního účinku dávky). Dávkový poměr mezi toxickými a terapeutickými účinky je určen terapeutickým indexem a může být vyjádřen jako poměr mezi MTD a ED50. Sloučeniny, které mají vysoké terapeutické indexy, jsou výhodné. Data získaná z testů na buněčných kulturách a studie na zvířatech mohou byl používány ke stanovení rozpětí dávky určené pro lidské subjekty. Dávka takové sloučeniny leží výhodně v rozmezí koncentrací v systémové cirkulaci, která zahrnují ED50 s malou nebo žádnou toxicitou. Dávka může být v tomto rozmezí různá « ·A therapeutically effective dose is an amount of a compound that results in an improvement in the patient's symptoms. Toxicity and therapeutic efficacy of such compounds can be determined by standard pharmaceutical methods on cell cultures or experimental animals, eg, to determine the maximum tolerated dose (MTD) and ED 50 (concentration of the substance that produces 50% of the maximum dose effect). The dose ratio between toxic and therapeutic effects is determined by the therapeutic index and can be expressed as the ratio between MTD and ED50. Compounds having high therapeutic indices are preferred. Data obtained from cell culture assays and animal studies can be used to determine the dose range intended for human subjects. The dose of such a compound lies preferably within a range of concentrations in systemic circulation that include the ED 50 with little or no toxicity. The dose may vary within this range.
107 v závislosti na používané dávkové formě a způsobu podání. Přesná formulace, způsob podání a dávka mohou být vybrány příslušným doktorem v závislosti na stavu pacienta (viz Fingl et al., 1975, v „Pharmacological Basis of Therapeutics“, kap. 1 str. 1). Při ošetření krizí může být k dosažení rychlé odpovědi použito podání akutního bolusu nebo infuze k dosažení MTD.107 depending on the dosage form used and the route of administration. The exact formulation, route of administration and dose can be selected by the appropriate doctor depending on the condition of the patient (see Fingl et al., 1975, in "Pharmacological Basis of Therapeutics", Chapter 1, p. 1). In crisis management, an acute bolus or infusion may be used to achieve a rapid response to achieve MTD.
Množství dávky a interval může být individuálně upraven k dosažení plazmové hladiny aktivního podílu, které je dostatečné k udržení účinků modulujících kinasu nebo minimální účinné koncentrace (MEC). Hodnota MEC bude pro každou sloučeninu rozdílná, ale může být stanovena podle in vitro údajů; např. koncentrace potřebná k dosažení 50-90% inhibice proteinkinasy pomocí testů popsaných v předloženém vynálezu. Dávky potřebné k dosažení MEC budou záviset na jednotlivých charakteristickách a způsobu podání. Nicméně ke stanovení plazmových koncentrací může být používána HPLC nebo biotesty.Dosage amount and interval can be individually adjusted to achieve a plasma level of the active moiety that is sufficient to maintain kinase modulating effects or minimum effective concentration (MEC). The MEC will vary for each compound, but can be determined from in vitro data; eg, the concentration required to achieve 50-90% inhibition of protein kinase using the assays described herein. The dosages required to achieve the MEC will depend on the individual characteristics and route of administration. However, HPLC or bioassays may be used to determine plasma concentrations.
Intervaly mezi dávkami mohou být také stanoveny pomocí hodnoty MEC. Sloučeniny by měly být podávány podle režimu, kterým se udržují plazmové hladiny nad hodnotou MEC v průběhu 10-90% doby, výhodně mezi 30-90% a nejvýhodněji 50-90%, dokud není dosaženo požadovaného zlepšení daných symptomů. V případech místního podání nebo selektivního vychytávání, nemusí účinná místní koncentrace léčiva odpovídat plazmové koncentraci.Dose intervals can also be determined using the MEC value. The compounds should be administered according to a regimen that maintains plasma levels above the MEC for 10-90% of the time, preferably between 30-90% and most preferably 50-90%, until the desired improvement in the symptoms is achieved. In cases of topical administration or selective uptake, the effective local drug concentration may not correspond to the plasma concentration.
Množství podávaného přípravku bude záviset na ošetřovaném subjektu, jeho váze, závažnosti postižení, způsobu podání a posouzení příslušného lékaře.The amount of preparation administered will depend upon the subject being treated, its weight, the severity of the affliction, the route of administration, and the judgment of the physician concerned.
Technika baleníPackaging technology
Přípravky, pokud je třeba, mohou být ve formě balení nebo zásobníku léku, který může obsahovat jednu nebo více jednotkových dávkovačích forem obsahujících aktivní složku. Balení může např. obsahovat kovovou nebo plastickou fólii, např. měkké průhledné balení. Balení nebo zásobník léku může být distribuován společně s návodem k podání. Také mohou být připraveny přípravky obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu připravené v kompatibilním farmaceutickém nosiči, které jsou vloženy do příslušného obalu a označeny pro ošetření indikovaného stavu.The formulations, if desired, may be in the form of a pack or container of medicament which may contain one or more unit dosage forms containing the active ingredient. For example, the package may comprise a metal or plastic film, such as a soft transparent package. The pack or container of the medicament may be distributed together with the instructions for administration. Compositions comprising a compound of the present invention prepared in a compatible pharmaceutical carrier, which are placed in an appropriate container and labeled to treat the indicated condition, may also be prepared.
• · ·• · ·
108108
V některých formulacích může být prospěšné používat sloučeniny podle předloženého vynálezu ve formě částeček o velmi malé velikosti, např. takové, které jsou získány mletím využívajícím energie tekutiny (fluid energy milling).In some formulations, it may be beneficial to use the compounds of the present invention in the form of very small particle sizes, eg, those obtained by fluid energy milling.
Použití sloučenin podle předloženého vynálezu při výrobě farmaceutických přípravků je uvedeno v následujícím popisu. V této popisné části znamená termín „aktivní sloučenina“ jakoukoliv sloučeninu podle předloženého vynálezu, ale zejména jakoukoliv sloučeninu, jenž je finálním produktem jednoho z výše uvedených příkladů.The use of the compounds of the present invention in the manufacture of pharmaceutical compositions is set forth in the following description. In this specification, the term "active compound" means any compound of the present invention, but especially any compound that is the end product of one of the above examples.
a) Kapsle(a) Capsules
Při přípravě kapslí může být 10 hmotnostních dílů aktivní sloučeniny a 240 hmotnostních dílů laktosy deagregováno a smícháno. Směs může být plněna do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky aktivní sloučeniny.When preparing capsules, 10 parts by weight of the active compound and 240 parts by weight of lactose can be deagregated and mixed. The composition may be filled into hard gelatin capsules, each capsule containing a unit dose or part of a unit dose of the active compound.
b) Tablety(b) Tablets
Tablety mohou být připraveny z následujících složek.Tablets may be prepared from the following ingredients.
Hmotnostní podílyWeight fractions
Aktivní sloučenina 10Active Compound 10
Laktosa 190Laktosa 190
Kukuřičný škrob 22Corn starch
Polyvinylpxrrolidon 10Polyvinylpxrrolidone 10
Stearát hořečnatý 3Magnesium stearate
Aktivní sloučenina, laktosa a část škrobu mohou být deagregovány, smíchány a výsledná směs může být granulována s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát může být smíchán se stearátem hořečnatým a zbytkem škrobu. Směs je pak lisována v tabletovacím stroji, přičemž každá tableta obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky aktivní sloučeniny.The active compound, lactose and a portion of the starch may be deagregated, mixed, and the resulting mixture may be granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol. The dry granulate may be mixed with the magnesium stearate and the rest of the starch. The mixture is then compressed in a tabletting machine, each tablet containing a unit dose or part of a unit dose of the active compound.
c) Tablety s enterosolventním potaženímc) Enteric-coated tablets
Tablety mohou být připraveny způsobem popsaným výše v bodě (b). Tablety pak mohou být enterosolventně potaženy standardním způsobem roztokem 20% acetátftalátu celulosy a 3% diethylftalátu ve směsi ethanolu a vody (1:1).Tablets may be prepared as described in (b) above. The tablets may then be enteric coated in a standard manner with a solution of 20% cellulose acetate phthalate and 3% diethyl phthalate in a 1: 1 mixture of ethanol and water.
d) Čípky • · · · ·· «· · · · · • · · · ·(d) Suppositories • Suppositories
109109
Pří přípravě čípků může být 100 hmotnostních dílů aktivní sloučeniny smícháno s 1300 hmotnostními díly čípkové matrice na bázi triglyceridů a vzniklá směs se může dávkovat do čípků, přičemž každý obsahuje terapeuticky účinné množství aktivní složky.In the preparation of suppositories, 100 parts by weight of the active compound can be mixed with 1300 parts by weight of a triglyceride-based suppository matrix, and the resulting mixture can be dosed into suppositories, each containing a therapeutically effective amount of the active ingredient.
V přípravcích podle předloženého vynálezu může být, pokud je třeba, aktivní sloučenina spojena s dalšími kompatibilními farmakologicky aktivními složkami. Například sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmaceutickými agens, které inhibují nebo zabraňují produkci VEGF, zmírňují intracelulámí odpovědi na VEGF, blokují intracelulámí signální transdukci, inhibují vaskulámí hyperpermeabilitu, zmírňují zánět nebo inhibují nebo zabraňují tvorbě edému nebo neovaskularizace. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány před, po nebo současně s dalším farmaceutickým agens, kterýmkoliv vhodným způsobem podání. Další farmaceutické agens zahrnují, ale není to nikterak limitováno, antiedemické steroidy, NSAIDS, inhibitory ras, anti-TNF agens, anti-IL-1 agens, antihistaminika, PAF-antagonisty, inhibitory COX-1, inhibitory COX-2, inhibitory NO synthasy, inhibitory PKC a inhibitory PI3 kinasy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu a další farmaceutické agens účinkují buď aditivně nebo synergisticky. Tudíž podání další takové kombinace látek, která inhibuje angiogenezi, vaskulámí hyperpermeabilitu a/nebo inhibuje tvorbu edému, může poskytovat větší zmírnění škodlivých účinků hyperproliferačních onemocnění, angiogeneze, vaskulámí hyperpermeability nebo edému než podání kterékoliv samotné látky. Při ošetření maligních poruch jsou předpokládány kombinace s antiproliferačními nebo cytotoxickými chemoterapiemi nebo ozařováním.In the compositions of the present invention, the active compound may, if desired, be combined with other compatible pharmacologically active ingredients. For example, the compounds of the present invention may be administered in combination with one or more other pharmaceutical agents that inhibit or prevent VEGF production, reduce intracellular responses to VEGF, block intracellular signal transduction, inhibit vascular hyperpermeability, reduce inflammation, or inhibit or prevent edema or neovascularization . The compounds of the present invention may be administered before, after, or concurrently with another pharmaceutical agent by any suitable route of administration. Other pharmaceutical agents include, but are not limited to, antiedemic steroids, NSAIDS, ras inhibitors, anti-TNF agents, anti-IL-1 agents, antihistamines, PAF-antagonists, COX-1 inhibitors, COX-2 inhibitors, NO synthase inhibitors , PKC inhibitors and PI3 kinase inhibitors. The compounds of the present invention and other pharmaceutical agents act either additively or synergistically. Thus, administration of another such combination of agents that inhibits angiogenesis, vascular hyperpermeability, and / or inhibits edema formation may provide greater mitigation of the harmful effects of hyperproliferative diseases, angiogenesis, vascular hyperpermeability, or edema than administration of either agent alone. Combinations with antiproliferative or cytotoxic chemotherapy or radiation are contemplated in the treatment of malignant disorders.
Předložený vynález také zahrnuje použití sloučeniny obecného vzorce I jako léčivého prostředku.The present invention also encompasses the use of a compound of Formula I as a medicament.
Rodiny Src i Syk kinas hrají stěžejní role při regulaci imunitních funkcí. Src rodina v současnosti zahrnuje Fyn, Lek, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Flek a Blk. Rodina Syk v současnosti zahrnuje pouze Zap a Syk. Rodina Janus kinas se účastní transdukce růstového faktoru a prozánětlivých signálů cytokinů za účasti mnoha receptorů. Ačkoliv BTK a ITK, členy Tec rodiny kinas, hrají méně prozkoumanou roli z hlediska imunobiologie, jejich modulace inhibitory může mít terapeutický benefit. Kinasy RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, TPL-2/COT, IKK-1 a IKK-2 se podílejí na drahách signální transdukce klíčových prozánětlivých cytokinů TNF a IL-1. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou, díky schopnosti účinně inhibovat jednu nebo více z těchto kinas, působit jako imunomodulační • · · ·Both Src and Syk kinases play a pivotal role in regulating immune functions. The Src family currently includes Fyn, Lek, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Flek, and Blk. The Syk family currently includes only Zap and Syk. The Janus kinase family is involved in the growth factor transduction and pro-inflammatory cytokine signals involving many receptors. Although BTK and ITK, members of the Tec family of kinases, play a less explored role in terms of immunobiology, their modulation by inhibitors may have therapeutic benefit. RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, TPL-2 / COT, IKK-1 and IKK-2 kinases are involved in signal transduction pathways of key pro-inflammatory cytokines TNF and IL-1. The compounds of formula (I) may act as immunomodulatory agents by virtue of their ability to effectively inhibit one or more of these kinases.
110 agens, které jsou účinné ke stabilizaci aloštěpu a ošetření autoimunitních chorob. Díky své schopnosti regulovat aktivaci T-buněk nebo potenciace zánětlivých procesů, by mohly být tyto sloučeniny používány k ošetření těchto autoimunitních chorob. Transplantáty díky fenoménu rejekce, ať už reakce hostitele proti štěpu u pevných orgánů nebo reakce štěpu proti hostiteli u kostní dřeně, jsou omezeny toxicitou běžně dostupných imunosupresiv, a tudíž účinné léčivo se zlepšeným terapeutickým indexem by bylo velmi prospěšné. Experimenty zaměřené na geny ukázaly podstatnou roli Src v biologii osteoklastů, což jsou buňky odpovědné za resorpci kosti. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou díky schopnosti regulace Src být také účinné při ošetření osteoporózy, osteopetrózy, Pagetovy choroby, hyperkalcemie indukované nádorem a při ošetření kostních metastáz!.110 agents that are effective to stabilize the allograft and treat autoimmune diseases. Because of their ability to regulate T-cell activation or potentiation of inflammatory processes, these compounds could be used to treat these autoimmune diseases. Because of the phenomenon of rejection, whether graft-versus-host disease in solid organs or graft-versus-host disease in bone marrow, transplants are limited by the toxicity of commonly available immunosuppressants, and therefore an effective drug with an improved therapeutic index would be very beneficial. Gene-based experiments have shown a substantial role for Src in osteoclast biology, the cells responsible for bone resorption. The compounds of formula (I) may also be effective in the treatment of osteoporosis, osteopetrosis, Paget's disease, tumor-induced hypercalcemia and bone metastasis due to the ability of Src regulation.
Ukázalo se, že velký počet proteinkinas je protoonkogenních. Přerušení chromozómu (v bodě přerušení Itk kinasy na chromozómu 5), translokace jako v případě Abl genu s BCR (Philadelphia Chromosome), zkrácení v případech jako třeba c-Kit nebo EGFR, nebo mutace (např. Met) má za následek vytvoření dysregulačních proteinů, které zapříčiňují přeměnu protoonkogenních produktů na onkogenní produkty. V případě dalších nádorů je onkogeneze řízena autokrinními nebo parakrinními interakcemi mezi ligandem a receptorem růstového faktoru. Členové rodiny src kinas se typicky účastní downstreamové signální transdukce, čímž potenciují onkogenezi a samotné se mohou stát onkogenními díky nadměrné expresi nebo mutaci. Inhibicí aktivity proteinkinas těchto proteinů mohou být tato onemocnění vyléčena. Vaskulámí restenóza může zahrnovat proces FGF a/nebo PDGF - propagované proliferace hladkého svalstva a endotheliálních buněk. Ligandová stimulace in vivo FGFR, PDGFR, IGF1-R a c-Met je proangiogenní a potenciuje poruchy závislé na angiogenezi. Inhibice aktivity FGFr, PDGFr, c-Met nebo IGF1-R kinas může být účinnou strategií inhibice tohoto fenoménu. Tudíž sloučeniny obecného vzorce (I), které inhibují aktivitu kinasy normálních nebo aberantních c-kit, c-met, c-fms, členů rodiny src, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R a dalších receptorových nebo cytosolových tyrosinkinas, mohou hrát důležitou roli při ošetření benigních a neoplastických proliferačních onemocnění.A large number of protein kinases have been shown to be proto-oncogenic. Chromosome disruption (at the Itk kinase disruption point on chromosome 5), translocation as in the case of the Abl gene with BCR (Philadelphia Chromosome), shortening in cases such as c-Kit or EGFR, or mutation (eg Met) results in the formation of dysregulatory proteins , which cause the conversion of proto-oncogenic products to oncogenic products. In other tumors, oncogenesis is driven by autocrine or paracrine interactions between the ligand and the growth factor receptor. Members of the src kinase family typically participate in downstream signal transduction, thereby potentiating oncogenesis and may themselves become oncogenic due to overexpression or mutation. By inhibiting the activity of the protein kinases of these proteins, these diseases can be cured. Vascular restenosis may involve the process of FGF and / or PDGF-propagated proliferation of smooth muscle and endothelial cells. In vivo ligand stimulation of FGFR, PDGFR, IGF1-R and c-Met is proangiogenic and potentiates angiogenesis-dependent disorders. Inhibition of FGFr, PDGFr, c-Met or IGF1-R kinase activity may be an effective strategy for inhibiting this phenomenon. Thus, compounds of formula (I) that inhibit the kinase activity of normal or aberrant c-kit, c-met, c-fms, src, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R family members and others receptor or cytosolic tyrosine kinases may play an important role in the treatment of benign and neoplastic proliferative diseases.
V mnoha patologických stavech (např. pevné primární nádory a metastáze, Kaposiho sarkom, revmatická artritida, slepota způsobená nepřiměřenou oční neovaskularizací, psoriáza a ateroskleróza) je progrese onemocnění po perzistentní angiogenezi kontingentní. Polypeptidové růstové faktory často produkované nemocnou tkání nebo doprovodnými zánětlivými buňkami a jejich odpovídající specifickéIn many pathological conditions (eg solid primary tumors and metastasis, Kaposi's sarcoma, rheumatoid arthritis, blindness due to inappropriate eye neovascularization, psoriasis and atherosclerosis), disease progression after persistent angiogenesis is contingent. Polypeptide growth factors often produced by diseased tissue or accompanying inflammatory cells and their corresponding specific
9 k · > ·9 hp ·> ·
9 9 receptorové tyrosinkinasy endoteliálních buněk (např. KDR/VEGFR-2, Flt-l/VEGFR-1, Tie-2/Tek and Tie) jsou podstatné pro stimulaci endoteliálního buněčného růstu, migrace, uspořádání, diferenciace a sestavení nových funkčních vaskulátorů. Předpokládá se, že v důsledku aktivity „faktoru vaskulární permeability“ VEGF při zprostředkování vaskulární hyperpermeability má VEGF-stimulace VEGFR kinasy důležitou roli při vzniku nádorových ascites, cerebrálního a pulmonámího edému, pleurálních a perikardiálních efúzí, hypersensitivních reakcích opožděného typu, tkáňového edému a orgánové dysfunkce po traumatu, popáleninách, ischémii, diabetických komplikací, endometrióze, syndromu respirační tísně dospělých (ARDS), hypotenzi a hyperpermeabilitě související s post kardiopulmonámím bypassem a očního edému majícího za následek glaukom nebo oslepnutí v důsledku nepřiměřené neovaskularizace. Kromě VEGF, také v poslední době identifikované VEGF-C a VEGF-D a virově kódované VEGF-E nebo HIV-Tat protein mohou způsobovat odpověď na bázi vaskulární hyperpermeability zprostředkovanou stimulací VEGFR kinasy. Tie-2 je exprimován také v selektivní populaci buněk hematopoietického kmenu, ve kterých může způsobovat jejich posílení, adhezi, regulaci a diferenciaci (Blood, 4317-4326 (1997)), tato populace exprimující Tie-2 může sloužit jako cirkulující angiogenní endotheliální progenitory. Určité agens reprezentované obecným vzorcem (I) schopné blokovat kinasovou aktivitu specifických kinas endotheliální ch buněk by proto mohly inhibovat progresi onemocnění zahrnující tyto stavy.Endothelial cell receptor tyrosine kinases (eg, KDR / VEGFR-2, Flt-1 / VEGFR-1, Tie-2 / Tek and Tie) are essential for stimulating endothelial cell growth, migration, alignment, differentiation, and assembly of new functional vasculators. It is believed that due to VEGF vascular permeability factor activity in mediating vascular hyperpermeability, VEGF-stimulation of VEGFR kinase plays an important role in the development of tumor ascites, cerebral and pulmonary edema, pleural and pericardial effusions, delayed-type hypersensitivity reactions and tissue following trauma, burns, ischemia, diabetic complications, endometriosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), hypotension and hyperpermeability associated with post cardiopulmonary bypass surgery and eye edema resulting in glaucoma or blindness due to inappropriate neovascularization. In addition to VEGF, the recently identified VEGF-C and VEGF-D and virally encoded VEGF-E or HIV-Tat protein may also cause a vascular hyperpermeability response mediated by VEGFR kinase stimulation. Tie-2 is also expressed in a selective population of hematopoietic strain cells in which it can cause their enhancement, adhesion, regulation and differentiation (Blood, 4317-4326 (1997)), this population expressing Tie-2 can serve as circulating angiogenic endothelial progenitors. Certain agents represented by the general formula (I) capable of blocking the kinase activity of specific endothelial cell kinases could therefore inhibit the progression of diseases involving these conditions.
Proto mohou být používány při ošetření benigních a neoplastických proliferačních onemocnění a poruch imunitního systému sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich soli nebo farmaceutické přípravky obsahující terapeuticky účinné množství. Tato onemocnění zahrnují autoimunní choroby, např. revmatoidní artritidu, tyreoiditidu, diabetes typu 1, roztroušenou sklerózu, sarkoidózu, zánětlivé střevní onemocnění, Crohnovu chorobu, myastenii gravis a systémový lupus erythematosus; psoriázu, rejekci transplantovaného orgánu (např. rejekci ledvin, štěp proti hostiteli), benigní a neoplastická proliferační onemocnění, lidské rakoviny, např. rakoviny plic, prsu, žaludku, močového měchýře, tlustého střeva, pankreatu, vaječníku, prostaty a konečníku a hematopoietická zhoubná bujení (leukémie a lymfom) a onemocnění zahrnující nepřiměřenou vaskularizaci, např. diabetickou retinopatii, retinopatii nedonošených, choroidální neovaskularizaci v důsledku degeneraci makuly související s věkem a infantilní hemangiomy u lidských subjektů. Navíc tyto inhibitory mohou být účinné při ošetření poruch zahrnujících edém zprostředkovaný VEGF, ascites, efúze a exsudáty, včetně např. makulámího edému, • · • ····· · ··· · « · ♦··· ·· ····· ·· ♦· ··Therefore, compounds of formula (I) or salts thereof or pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount can be used in the treatment of benign and neoplastic proliferative diseases and immune system disorders. Such diseases include autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, thyroiditis, type 1 diabetes, multiple sclerosis, sarcoidosis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, myasthenia gravis and systemic lupus erythematosus; psoriasis, organ transplant rejection (eg kidney rejection, graft versus host), benign and neoplastic proliferative diseases, human cancers such as lung, breast, stomach, bladder, colon, pancreas, ovary, prostate and rectal cancer and hematopoietic malignancies proliferation (leukemia and lymphoma) and diseases involving inappropriate vascularization, eg, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration, and infantile hemangiomas in human subjects. In addition, these inhibitors may be effective in the treatment of disorders involving VEGF-mediated edema, ascites, effusions and exudates, including, for example, macular edema, such as macular edema. ·· ·· ♦ · ··
112 cerebrálního edému, akutního plicního poranění a syndromu respirační tísně dospělých (ARDS).112 cerebral edema, acute pulmonary injury and adult respiratory distress syndrome (ARDS).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také účinné při profylaxi výše uvedených onemocnění.The compounds of the present invention may also be effective in the prophylaxis of the above diseases.
V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnuta použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její soli při výrobě léčivého přípravku pro ošetření vaskulámí hyperpermeability, angiogenezi-dependentních poruch, proliferačních onemocnění a/nebo poruch imunitního systému u savců, zejména lidí.In a further aspect of the present invention there is provided the use of a compound of formula (I) or a salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of vascular hyperpermeability, angiogenesis-dependent disorders, proliferative diseases and / or immune system disorders in mammals, particularly humans.
Předložený vynález také poskytuje způsob ošetření vaskulámí hyperpermeability, nepřiměřené neovaskularizace, proliferačních onemocnění a/nebo poruch imunitního systému, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) savci, zejména lidem, při potřebě takového ošetření.The present invention also provides a method of treating vascular hyperpermeability, inadequate neovascularization, proliferative diseases and / or immune system disorders, comprising administering to a mammal, particularly a human, in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I).
In vitro účinnost sloučenin při inhibici těchto proteinkinas může být stanovena níže uvedenými způsoby.The in vitro potency of the compounds in inhibiting these protein kinases can be determined by the following methods.
Účinnost sloučenin může být stanovena množstvím inhibice fosforylace exogenního substrátu (např. syntetický peptid (Z. Songyang et al., Nátuře. 373:536-539) srovnáním testované sloučeniny s kontrolou.The potency of the compounds can be determined by the amount of inhibition of phosphorylation of an exogenous substrate (eg, a synthetic peptide (Z. Songyang et al., Nature. 373: 536-539)) by comparing the test compound to the control.
Produkce KDR tyrosinkinasy pomocí Baculovirového systému:Production of KDR tyrosine kinase using Baculovirus system:
Kódující sekvence pro lidskou KDR intracelulámí doménu (aa789-1354) byla generována pomocí PCR a cDNA kusů izolovaných z buněk HUVEC. Sekvence poly-His6 byla zavedena na A-konec tohoto proteinu. Tento fragment byl klonován do transfekčního vektoru pVL1393 v místě Xbal a Not 1. Rekombinantní baculovirus (BV) byl generován kotransfekcí pomocí reagens BaculoGold Transfection reagent (PharMingen). Rekombinantní BV byl plak purifikovaný a verifikovaný Westernovou analýzou (Western analysis). Za účelem produkce proteinu byly buňky SF-9 pěstovány v médiu SF-900-II při 2 x 106/ml a infikovány v množství tvořících 0,5 plaku na buňku (MOI). Buňky byly sbírány po 48 hodinách od infekce.The coding sequence for the human KDR intracellular domain (aa789-1354) was generated by PCR and cDNA pieces isolated from HUVEC cells. The poly-His6 sequence was introduced at the A-terminus of this protein. This fragment was cloned into the pVL1393 transfection vector at the XbaI and Not I site. Recombinant baculovirus (BV) was generated by cotransfection with BaculoGold Transfection reagent (PharMingen). Recombinant BV was plaque purified and verified by Western analysis. For protein production, SF-9 cells were grown in SF-900-II medium at 2 x 10 6 / ml and infected at 0.5 plaque per cell (MOI). Cells were harvested 48 hours after infection.
• · • · · ·• • •
113113
Půrifikace KDRPDR of the DRC
Buňky SF-9 exprimující (His)6KDR(aa789-1354) byly lyžovány přidáním 50 ml lyzovacího pufru Triton X-100 (20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, ImM PMSF, 10 pg/ml aprotininu, 1 ug/ml leupeptinu) do buněčných pelet z 1 1 buněčné kultury. Lyzát byl centrifugován při 19,000 ot. za min. na přístroji Sorval SS34 rotor po dobu 30 minut při teplotě 4°C. Buněčný lyzát byl aplikován do 5 ml NiCl2 chelatujícího sepharosového sloupce, ekvilibrovaného 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. KDR byla eluována stejným pufrem obsahujícím 0,25 M imidazolu. Jednotlivé frakce sloupce byly analyzovány metodami SDS-PAGE a ELISA (viz níže), pomocí nichž se dala změřit aktivita kinasy. Purifikovaná KDR byla nalita do 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5 mM pufru DTT a skladována při teplotě -80°C.SF-9 cells expressing (His) 6KDR (aa789-1354) were lysed by adding 50 ml of Triton X-100 lysis buffer (20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, ImM PMSF , 10 µg / ml aprotinin, 1 µg / ml leupeptin) into cell pellets from 1 L cell culture. The lysate was centrifuged at 19,000 rpm. per min. on a Sorval SS34 rotor for 30 minutes at 4 ° C. The cell lysate was applied to a 5 ml NiCl 2 chelating sepharose column equilibrated with 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. KDR was eluted with the same buffer containing 0.25 M imidazole. The individual column fractions were analyzed by SDS-PAGE and ELISA (see below) to measure kinase activity. The purified KDR was poured into 25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM NaCl, 5 mM DTT buffer and stored at -80 ° C.
Tvorba a půrifikace lidské Tie-2 kinasyFormation and Purity of Human Tie-2 Kinase
Kódující sekvence pro lidskou intracelulární doménu Tie-2 (aa775-1124) byla generována pomocí PCR a cDNA kusů izolovaných z lidské placenty jako templátů. Sekvence poly-Hisó byla zavedena do A-konce a tento konstrukt byl klonován do transfekčního vektoru pVL 1939 v místě Xba 1 a Not 1. Rekombinantní BV byl generován kotransfekcí pomocí reagens BaculoGold Transfection reagent (PharMingen). Rekombinantní BV byl plak purifikovaný a verifikovaný Westernovou analýzou. Za účelem produkce proteinu byly insektované buňky SF-9 pěstovány v médiu SF-900-II při 2 x 106/ml a infikovány v množství jednotek tvořících 0,5 plaku na buňku (MOI). Půrifikace používané His-značené kinasy při screeningu byla obdobná jako u KDR.The coding sequence for the human intracellular domain of Tie-2 (aa775-1124) was generated by PCR and cDNA pieces isolated from human placenta as templates. The poly-His 6 sequence was introduced at the A-terminus and this construct was cloned into the pVL 1939 transfection vector at the Xba 1 and Not 1 sites. Recombinant BV was generated by cotransfection with BaculoGold Transfection reagent (PharMingen). Recombinant BV was plaque purified and verified by Western analysis. For protein production, insect SF-9 cells were grown in SF-900-II medium at 2 x 10 6 / ml and infected at a number of units forming 0.5 plaque per cell (MOI). The screening of the His-tagged kinase used in screening was similar to that of KDR.
Tvorba a půrifikace lidské Flt-1 tyrosinkinasyFormation and Purity of Human Flt-1 Tyrosine Kinase
Byl používán baculovirový expresívní vektor pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvence kódující poly-Hisó byla umístněna do nukleotidové oblasti 5' kódující celou intracelulární doménu kinasy lidské Flt-1 (aminokyseliny 7861338). Nukleotidová sekvence kódující doménu kinasy byla generována pomocí PCR a cDNA knihoven izolovaných z buněk HUVEC. Histidinové zbytky umožnily afinitní purifikaci proteinu obdobným způsobem jako u KDR a ZAP70. Insektované buňky SF-9 byly infikovány s 0.5 multiplicitou a sbírány po 48 hodinách od infekce.The baculovirus expression vector pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA) was used. The nucleotide sequence encoding poly-His6 was placed in the nucleotide region 5 'of the entire intracellular domain of human Flt-1 kinase (amino acids 7861338). The nucleotide sequence encoding the kinase domain was generated by PCR and cDNA libraries isolated from HUVEC cells. Histidine residues allowed affinity purification of the protein in a similar manner to KDR and ZAP70. Insect SF-9 cells were infected at 0.5 multiplicity and harvested 48 hours after infection.
• · · ·• · · ·
114114
·· ·· • · · * • · ··· ··
Zdroj EGFR tyrosinkinasySource of EGFR tyrosine kinase
EGFR byla zakoupena od firmy Sigma (Cat # E-3641; 500 jednotek/50 μΐ) a ligand EGF byl získán u firmy Oncogen Research Products/Calbiochem (Cat # PF011-100).EGFR was purchased from Sigma (Cat # E-3641; 500 units / 50 μΐ) and the EGF ligand was purchased from Oncogen Research Products / Calbiochem (Cat # PF011-100).
Exprese ZAP70ZAP70 expression
Byl používán baculovirový expresívní vektor pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Nukleotidová sekvence kódující aminokyseliny M(H)6 LVPRgS byla umístněna do nukleotidové oblasti 5' kódující celou ZAP70 (aminokyseliny 1-619). Nukleotidová sekvence kódující oblast ZAP70 byla generována pomocí PCR a cDNA knihoven izolovaných z T-buněk imortalizovaných Jurkatem. Histidinové zbytky umožnily afinitní purifikaci proteinu (viz infra). LVPRgS můstek vytváří rozpoznávací sekvencí pro proteolytické štěpení thrombinem, umožňující odstranění afinitního tágu z enzymu. Insektované buňky SF-9 byly infikovány s 0,5 multiplicitou infekce a sbírány po 48 hodinách od infekce.The baculovirus expression vector pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA) was used. The nucleotide sequence encoding amino acids M (H) 6 of LVPRgS was located in the nucleotide region 5 'of the entire ZAP70 (amino acids 1-619). The nucleotide sequence encoding the ZAP70 region was generated by PCR and cDNA libraries isolated from Jurkat immortalized T cells. Histidine residues allowed affinity purification of the protein (see infra). The LVPRgS bridge creates a recognition sequence for proteolytic cleavage by thrombin, allowing removal of the affinity tag from the enzyme. SF-9 insect cells were infected with 0.5 multiplicity of infection and harvested 48 hours after infection.
Extrakce a purifikace ZAP70Extraction and purification of ZAP70
Buňky SF-9 byly lyžovány v pufru sestávajícího se z 20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, lmM PMSF, 10 pg/ml aprotininu, 1 ug/ml leupeptinu a 1 mM orthovanadátu sodného). Rozpustný lyzát byl aplikován na chelatující sloupec sepharosy HiTrap (Pharmacia) ekvilibrovaný v 50 mM F1EPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. Fúzní protein byl eluován s 250 mM imidazolu. Enzym byl skladován v pufru obsahujícím 25mM HEPES, pH 7.5, 25mM NaCl, 5 mM pufru DTT.SF-9 cells were lysed in a buffer consisting of 20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 1 mM PMSF, 10 µg / ml aprotinin, 1 µg / ml leupeptin and 1 mM sodium orthovanadate). The soluble lysate was applied to a chelating column of sepharose HiTrap (Pharmacia) equilibrated in 50 mM F1EPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. The fusion protein was eluted with 250 mM imidazole. The enzyme was stored in a buffer containing 25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM NaCl, 5 mM DTT buffer.
Zdroj LekSource Lek
Lek nebo zkrácené formy Lek mohou být získány z komerčních zdrojů (např. od Upstate Biotechnology lne. (Saranac Lake, N.Y.) a Santa Cruz Biotechnology lne. (Santa Cruz, Ca.)) nebo purifikovány standardními způsoby ze známých přírodních nebo rekombinantních zdrojů.The drug or truncated forms of the drug can be obtained from commercial sources (eg, from Upstate Biotechnology Inc (Saranac Lake, N.Y.) and Santa Cruz Biotechnology Inc (Santa Cruz, Ca.)) or purified by standard methods from known natural or recombinant sources.
• 4 · ·• 5 · ·
115115
Enzymová imunoanalýza na pevné fázi (ELISA) provedená s PTKEnzymatic solid phase immunoassay (ELISA) performed with PTK
K detekci a měření přítomnosti aktivity tyrosinkinasy byla používána enzymová imunoanalýza na pevné fázi (ELISA). ELISA byla prováděna standardním způsobem, který je popsán např. Voliér, et al., 1980, „Enzyme-linked Immunosorbent Assay,“ In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., edited by Rose and Friedman, 359-371 Am.Soc. of Microbiology, Washington, D.C.Solid phase enzyme immunoassay (ELISA) was used to detect and measure the presence of tyrosine kinase activity. ELISA was performed in a standard manner as described, for example, by Volier, et al., 1980, "Enzyme-linked Immunosorbent Assay," In: Manual of Clinical Immunology, 2d ed., Edited by Rose and Friedman, 359-371 Am.Soc . of Microbiology, Washington, D.C.
Uvedený způsob byl upraven pro stanovení aktivity s ohledem na specifickou PTK. Například výhodné způsoby provedení ELISA experimentů jsou uvedeny níže. Úprava těchto protokolů pro stanovení aktivit sloučenin u ostatních členů rodiny receptorové PTK, jakož i nereceptorových tyrosinkinas, patří mezí standardní rutinu. Pro účely stanovení selektivity inhibitoru byl používán univerzální substrát PTK (např. nepravidelný kopolymer na bázi poly(Glu4 Tyr) s molekulovou hmotností 20000-50000) společeně s ATP (typicky 5 μΜ) v přibližně dvojnásobných koncentracích oproti Km z testů.Said method was adapted to determine activity with respect to specific PTK. For example, preferred methods of performing ELISA experiments are given below. Modification of these protocols to determine the activity of compounds in other members of the receptor PTK family as well as non-receptor tyrosine kinases is among the standard routine. A universal PTK substrate (eg, a poly (Glu4 Tyr) irregular copolymer with a molecular weight of 20000-50000) was used together with ATP (typically 5 μΜ) at approximately twice the Km from the tests to determine inhibitor selectivity.
Ke stanovení inhibičního účinku sloučenin podle předloženého vynálezu na aktivitu KDR, Flt-1, Flt-4 VEGFR-3, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-l-R, c-Met a ZAP70 tyrosinkinas byl používán následující popstup:The following procedure was used to determine the inhibitory effect of the compounds of the present invention on the activity of KDR, Flt-1, Flt-4 VEGFR-3, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met and ZAP70:
Pufry a roztoky:Buffers and solutions:
PGTPoly (Glu, Tyr) 4:1PGTPols (Glu, Tyr) 4: 1
Skladování prášku při teplotě -20°C. Rozpuštění prášku ve fyziologickém roztoku tlumeném fosfátem (PBS) na objem 50 mg/ml. Uchování 1 ml alikvótních podílů při teplotě -20°C. Pokud se připravují destičky, zředění na 250 pg/ml v Gibco PBS.Storage of powder at -20 ° C. Dissolve the powder in phosphate buffered saline (PBS) to a volume of 50 mg / ml. Store 1 ml aliquots at -20 ° C. If plates are prepared, dilute to 250 µg / ml in Gibco PBS.
Reakční pufř: 100 mM Hepes, 20mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 5mM DTT, 0,02% BSA, 200 μΜ NaVO4, pH 7,10.Reaction Buffer: 100 mM Hepes, 20 mM MgCl 2 , 4 mM MnCl 2 , 5 mM DTT, 0.02% BSA, 200 μΜ NaVO 4 , pH 7.10.
ATP: Uchování alikvótních podílů 100 mM při teplotě -20°C. Zředění na objem 20 μΜ ve vodě.ATP: Store aliquots of 100 mM at -20 ° C. Dilution to 20 μΜ in water.
Promývací pufr: PBS s 0,1% Tween 20Wash Buffer: PBS with 0.1% Tween 20
Protilátkový ředící pufr: 0,1% bovinní sérumalbumin (BSA) v PBSAntibody Dilution Buffer: 0.1% bovine serum albumin (BSA) in PBS
Substrát TMB: smíchání substrátu TMB a Peroxidového roztoku 9:1 těsně před použitím nebo použití substrátu K-Blue od Neogen Blokovací roztok: 1M fosforečná kyselina PostupTMB Substrate: Mix TMB substrate and 9: 1 Peroxide Solution just before use or use Neogen K-Blue substrate Blocking solution: 1M phosphoric acid Procedure
1. Příprava destiček • Γ ř · » ·1. Plate Preparation • Γ · · »·
116116
Zředění zásobního roztoku PGT (50 mg/ml, zmrazeného) v PBS na 250 pg/ml. Přidání (125 μΐ/jamka) do ELISA destiček o vysoké afinitě, které mají modifikované změní (Corning # 25805-96). Přidání 125 μΐ PBS do slepých jamek. Potažení těsnicí páskou a inkubace přes noc při teplotě 37°C. lx promytí s 250 μΐ promývacího pufru a sušení po dobu 2 hodin při teplotě 37°C v suchém inkubátoru.Dilute a stock solution of PGT (50 mg / ml, frozen) in PBS to 250 µg / ml. Add (125 μΐ / well) to high affinity ELISA plates having modified changes (Corning # 25805-96). Add 125 μΐ PBS to blank wells. Cover with sealing tape and incubate overnight at 37 ° C. 1x wash with 250 μΐ wash buffer and dry for 2 hours at 37 ° C in a dry incubator.
Uchování potažených destiček v uzavřené nádobě při teplotě 4°CStore coated plates in a sealed container at 4 ° C
2. Reakce s t\Tosinkinasou:2. Reaction with t \ Tosinkinase:
-příprava inhibičních roztoků ve čtyřnásobné koncentraci ve 20% DMSO ve vodě.preparation of inhibitory solutions at quadruple concentration in 20% DMSO in water.
-příprava reakčního pufrupreparation of reaction buffer
-příprava enzymového roztoku tak, aby požadované jednotky byly v 50 μΐ, např. pro KDR lng/μΐ z celkových 50 ng/jamka v reakcích. Uchovávání na ledu.- preparation of the enzyme solution so that the required units are at 50 μΐ, eg for KDR lng / μΐ of a total of 50 ng / well in reactions. Storage on ice.
-příprava 4xATP roztoku s koncentrací 20 μΜ ze 100 mM zásobního roztoku ve vodě. Uchovávání na ledu.- Preparation of 4xATP solution at 20 μΜ concentration from 100 mM stock solution in water. Storage on ice.
-přidání 50 μΐ enzymového roztoku na jamku (typicky 5-50 ng enzymu na jamku v závislosti na specifické aktivitě kinasy)-Add 50 μΐ of enzyme solution per well (typically 5-50 ng enzyme per well depending on specific kinase activity)
-přidání 25 μΐ 4xinbibitoru-Add 25 μΐ 4xinbibitor
-přidání 25 μΐ 4xATP pro stanovení inhibice-Add 25 μΐ 4xATP to determine inhibition
-inkubace při pokojové teplotě po dobu 10 minutIncubation at room temperature for 10 minutes
-zastavení reakce přidáním 50 μΐ 0,05N HC1 na jamku-Stop the reaction by adding 50 μΐ 0.05N HCl per well
-promytí destiček **Finální koncentrace pro reakci: 5 μΜ ATP, 5% DMSO-Plate washing ** Final concentration for reaction: 5 μΜ ATP, 5% DMSO
3. Navázání protilátek3. Binding of antibodies
-zředění 1 mg/ml alikvótního podílu PY20-HRP (Pierce) protilátky (fosfotyrosinová protilátka) na 50 ngfrnl v 0,1 % BSA v PBS 2 krokovým zředěním (100 x, pak 200x) -přidání 100 μΐ Ab na jamku. Inkubace při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Inkubace při teplotě 4°C po dobu 1 hodiny.-dilution of 1 mg / ml aliquot of PY20-HRP (Pierce) antibody (phosphotyrosine antibody) to 50 ngfrnl in 0.1% BSA in PBS by 2-step dilution (100x, then 200x) -addition of 100 μΐ Ab per well. Incubate at room temperature for 1 hour. Incubate at 4 ° C for 1 hour.
-4x promytí destiček-4x wash plates
4. Barevné reakce4. Color reactions
-příprava substrátu TMB a přidání 100 μΐ na jamku- Preparation of TMB substrate and addition of 100 μ 100 per well
-monitoring OD při 650 nm, dokud se nedosáhne hodnoty 0,6-monitoring OD at 650 nm until 0.6
-zastavení reakce pomocí 1M fosforečné kyseliny. Třepání na detektoru destiček.-stopping the reaction with 1M phosphoric acid. Shaking on a plate detector.
-okamžité přečtení OD při 450 nm φ * • »'*·-Immediate reading of OD at 450 nm φ * • »'* ·
117117
Optimální inkubační časy a podmínky enzymové reakce se mohou nepatrně lišit a jsou empiricky stanoveny pro každou šarži.Optimal incubation times and enzyme reaction conditions may vary slightly and are empirically determined for each batch.
Pro Lek byl za obdobných podmínek používán reakční pufr o složení 100 mM MOPSO, pH 6.5, 4 mM MnCl2, 20 mM MgCl2, 5 mM DTT, 0,2% BSA, 200 mM NaVO4.Reaction buffer of 100 mM MOPSO, pH 6.5, 4 mM MnCl 2 , 20 mM MgCl 2 , 5 mM DTT, 0.2% BSA, 200 mM NaVO 4 was used for Lek under similar conditions.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být terapeuticky účinné při ošetření onemocnění zahrnujících jak identifikované, včetně těch, které zde nejsou uvedeny, tak i dosud neidentifikované proteinové tyrosinkinasy, které jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce (I). Veškeré sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu výrazně inhibují KDR kinasu v koncentracích 50 mikromol nebo nižších. Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu také výrazně inhibují další PTK, např. lek v koncetracích 50 mikromol nebo nižších.Compounds of formula (I) may be therapeutically effective in treating diseases including both identified, including those not listed herein, as well as unidentified protein tyrosine kinases that are inhibited by the compounds of formula (I). All compounds of the present invention significantly inhibit KDR kinase at concentrations of 50 micromoles or less. Some of the compounds of the present invention also significantly inhibit other PTKs, e.g., medicaments at concentrations of 50 micromoles or less.
Zdroj Cdc2Source Cdc2
Lidský rekombinantní enzym a testovací pufr mohou být získány z komerčních zdrojů (New England Biolabs, Beverly, MA. USA) nebo standardními způsoby purifikovány ze známých přírodních nebo rekombinantních zdrojů.Human recombinant enzyme and assay buffer can be obtained from commercial sources (New England Biolabs, Beverly, MA. USA) or purified from known natural or recombinant sources by standard methods.
Test s Cdc2Test with Cdc2
V postupu byla používána mírně modifikovaná činidla získaná z komerčních zdrojů. Reakce byla prováděna v pufru o složení 50mM Tris pH 7.5, lOOmM NaCl, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% Brij, 5% DMSO a 10 mM MgCl2 (komerční pufr) suplementovaný čerstvým 300 μΜ ATP (31 pCi/rnl) a 30 μg/ml IIIss typu histon jako finálními koncentracemi. Reakční objem činil 80 μί s obsaženými jednotkami enzymu. Reakce probíhala 20 minut při teplotě 25°C za přítomnosti nebo absence inhibitoru a byla ukončena přidáním 120 μί 10% octové kyseliny. Substrát byl separován od neinkorporované značky nanesením směsi na fosfocelulosový papír, 5 minutovým promytím (3 x 75 mM fosforečné kyseliny). Impulsy byly měřeny za přítomnosti kapalného scintilátoru na přístroji měřícím beta-záření.Slightly modified reagents obtained from commercial sources were used in the process. The reaction was carried out in 50 mM Tris pH 7.5 buffer, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO and 10 mM MgCl 2 (commercial buffer) supplemented with fresh 300 µΜ ATP (31 pCi / rnl) and 30 µg / ml of IIIss type histone as final concentrations. The reaction volume was 80 μί with the enzyme units contained. The reaction was allowed to proceed for 20 minutes at 25 ° C in the presence or absence of inhibitor and was terminated by the addition of 120 μί 10% acetic acid. The substrate was separated from the unincorporated label by applying the mixture to phosphocellulose paper, washing for 5 minutes (3 x 75 mM phosphoric acid). Impulses were measured in the presence of a liquid scintillator on a beta-radiation measuring instrument.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu výrazně inhibovaly cdc2 v koncentracích 50μΜ nebo nižších.Certain compounds of the present invention significantly inhibited cdc2 at concentrations of 50μΜ or less.
Zdroj PKC kinasyPKC kinase source
Katalytická podjednotka PKC může být získána z komerčních zdrojů (Calbiochem). Test s PKC kinasouThe catalytic PKC subunit can be obtained from commercial sources (Calbiochem). PKC kinase test
Λ « «» · U - *Λ «« »
118118
Použitý postup radiochemického stanovení kinas byl na bázi publikovaného způsobu viz Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Bichemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990). Veškeré reakce byly prováděny v kinasovém pufru sestávajícím se z 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 10 mM MgCb, 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ ATP, 8 μΜ peptidu, 5% DMSO and 33P ATP (8 Ci mM). Sloučenina a enzym byly smíchány v reakční baňce a reakce byla iniciována přidáním ATP a substrátové směsi. Po terminaci reakce přidáním 10 μΐ pufru zastavujícího reakci (5 mM ATP v 75 mM fosforečné kyseliny), určitý podíl směsi byl nanesen na fosfocelulosový filtr. Nanesené vzorky byly promývány (3x) v 75 mM fosforečné kyselin}’ při pokojové teplotě po dobu 5 až 15 minut. Inkorporace radioaktivní značky byla stanovena měřením kapalné scintilace.The radiochemical kinase assay used was based on a published method, see Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Bichemical and Biophysical Research Communication 3: 166, 1220 1227 (1990). All reactions were performed in a kinase buffer consisting of 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl 2, 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 μΜ ATP, 8 μΜ peptide, 5% DMSO and 33 P ATP (8 Ci mM). Compound and enzyme were mixed in the reaction flask and the reaction was initiated by the addition of ATP and substrate mixture. After the reaction was terminated by adding 10 μ zastav of stop buffer (5 mM ATP in 75 mM phosphoric acid), some of the mixture was applied to a phosphocellulose filter. The loaded samples were washed (3x) in 75 mM phosphoric acid at room temperature for 5 to 15 minutes. Incorporation of the radiolabel was determined by liquid scintillation counting.
Zdroj enzymu Erk2Source of the enzyme Erk2
Rekombinantní myší enzym a testovací pufr mohou být zakoupeny z komerčních zdrojů (New England Biolabs, Beverly MA. USA) nebo standardními způsoby purifikovány z přírodních nebo rekombinantních zdrojů.Recombinant mouse enzyme and assay buffer can be purchased from commercial sources (New England Biolabs, Beverly MA, USA) or purified from natural or recombinant sources by standard methods.
Test s enzymem Erk2Test with enzyme Erk2
Reakce byla prováděna v pufru sestávajícím se z 50 mM Tris pH 7,5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0,01% Brij, 5% DMSO a 10 mM MgCh (komerční pufr) suplementovaném čerstvým 100 μΜ ATP (31 pCi/ml) a 30 μΜ myelinového bazálního proteinu za podmínek, které jsou doporučovány dodavatelem. Reakční objemy a způsob testování inkorporované radioaktivní značky jsou popsány u testů s PKC (viz supra).The reaction was carried out in a buffer consisting of 50 mM Tris pH 7.5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO and 10 mM MgCh (commercial buffer) supplemented with fresh 100 μΜ ATP (31 pCi / ml) and 30 μΜ of myelin basal protein under conditions recommended by the supplier. Reaction volumes and method of assaying incorporated radiolabel are described in PKC assays (see supra).
In vitro modely aktivace T-buněkIn vitro models of T-cell activation
Po aktivaci mitogenu nebo antigenu jsou T-buňky indukovány k sekreci IL-2, což je růstový faktor, který podporuje jejich následnou proliferační fázi. Proto lze měřit buď produkci IL-2 nebo buněčnou proliferaci primárních T-buněk nebo příslušných linií Tbuněk jako náhrad za aktivaci T-buněk. Oba tyto testy a jednotlivé parametry jsou dobře popsány v literatuře (v Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2).Upon activation of mitogen or antigen, T cells are induced to secrete IL-2, a growth factor that promotes their subsequent proliferation phase. Therefore, either IL-2 production or cell proliferation of primary T cells or respective T cell lines can be measured as a replacement for T cell activation. Both these assays and individual parameters are well described in the literature (in Current Protocols in Immunology, Vol 2, 7.10.1-7.11.2).
T-buňky mohou být aktivovány kokultivací s allogenním stimulátorem buněk, proces, který je označovaný jako nevratná směsná reakce lymfocytů. Respondér a • « • · • · · ·T cells can be activated by co-cultivation with an allogeneic cell stimulator, a process known as an irreversible mixed lymphocyte reaction. Respondent and • «• · · · · ·
119 stimulátor pefifemích krevních monocytů je purifikován Ficoll-Hypaque gradientem (Pharmacia) podle návodu dodavatele. Stimulátorové buňky jsou mitoticky inaktivovány reakcí s mitomycinem C (Sigma) nebo zářením gama. Respondérové a stimulátorové buňky jsou kokultivovány v poměru 2:1 za přítomnosti nebo absence testované sloučeniny. Typicky 105 respondérů je smícháno s 5 x 104 stimulátory a naneseno (v objemu 200 pl) do mikrotitrační destičky se dnem do U (Costar Scientific). Buňky jsou kultivovány vRPMI 1640 suplementovaném buď fetálním bovinním sérem (Hyclone Laboratories) inaktivovaným záhřevem nebo poolovým lidským AB sérem od mužských dárců, 5 x 10'5 M 2merkaptoethanol a 0,5% DMSO. Jeden den před odběrem (typicky třetí den) bylo do kultur zabudováno 0,5 pCi 3H thymidinu (Amersham). Kultury byly odebírány (Betaplate harvester, Wallac) a příjem izotopu byl vyhodnocen pomocí kapalné scintilace (Betaplate, Wallac).The pefifem blood monocyte stimulator is purified by Ficoll-Hypaque gradient (Pharmacia) according to the supplier's instructions. Stimulator cells are mitotically inactivated by reaction with mitomycin C (Sigma) or gamma radiation. Responder and stimulator cells are co-cultured at a 2: 1 ratio in the presence or absence of the test compound. Typically, 10 5 responders are mixed with 5 x 10 4 stimulators and plated (200 µl volume) in a U-bottom microtiter plate (Costar Scientific). Cells are cultured in RPMI 1640 supplemented with either heat-inactivated fetal bovine serum (Hyclone Laboratories) or pooled human AB serum from male donors, 5 x 10 -5 M 2-mercaptoethanol and 0.5% DMSO. One day before collection (typically on the third day), 0.5 µCi of 3 H thymidine (Amersham) was incorporated into the cultures. Cultures were harvested (Betaplate harvester, Wallac) and isotope uptake was evaluated by liquid scintillation (Betaplate, Wallac).
Stejný kultivační systém může být používán pro stanovení aktivace T-buněk měřením produkce IL-2. Osmnáct až dvacetčtyři hodin po iniciaci kultivace byl odstraněn supernatant a koncentrace IL-2 byla měřena metodou ELISA (R a D systémy) podle návodu dodavatele.The same culture system can be used to determine T-cell activation by measuring IL-2 production. Eighteen to twenty-four hours after initiation of the culture, the supernatant was removed and the IL-2 concentration was measured by ELISA (R and D systems) according to the supplier's instructions.
In vivo modely aktivace T-buněkIn vivo models of T-cell activation
In vivo účinnost sloučenin může být testována na známých zvířecích modelech přímým měřením aktivace T-buněk nebo T-buněk, u kterých byly prokázány efektory. Tbuňky mohou být aktivovány in vivo ligaci konstantní části receptoru T-buněk s monoklonální protilátkou anti-CD3 (Ab). V tomto modelu bylo myším BALB/c 2 hodiny před vykrvácením intraperitoneálně podáno 10 pg anti-CD3 Ab. Zvířata, která měla obdržet testované léčivo, byla předem ošetřena jednorázovou dávkou sloučeniny jednu hodinu před podáním anti-CD3 Ab. Sérové hladiny protizánětlivých cytokinů interferon-γ (IFN-γ) a faktoru-α nádorové nekrózy (TNF-α), indikátorů aktivace T-buněk, byly měřeny metodou ELISA. Podobný model využívá in vivo aktivaci T-buněk se specifickým antigenem, např. hemocyaninem kuželnatky (KLH), a následnou sekundární in vitro expozici drénovaných buněk mízní uzliny stejnému antigenu. Jak je uvedeno výše, ke stanovení stavu aktivace kultivovaných buněk bylo používáno měření produkce cytokinů. V nultý den byly myši C57BL/6 subkutánně imunizovány 100 pg KLH emulzifikovaného v kompletním Freundově adjuvans (CFA). Zvířata byla jeden den před imunizací a • · · ·The in vivo efficacy of the compounds can be tested in known animal models by directly measuring the activation of T cells or T cells that have been shown to be effectors. Cells can be activated by in vivo ligation of the constant portion of the T-cell receptor with the anti-CD3 monoclonal antibody (Ab). In this model, 10 µg of anti-CD3 Ab was intraperitoneally administered 2 hours prior to bleeding in BALB / c mice. Animals to receive the test drug were pre-treated with a single dose of the compound one hour prior to anti-CD3 Ab administration. Serum levels of anti-inflammatory cytokines interferon-γ (IFN-γ) and tumor necrosis factor-α (TNF-α), indicators of T-cell activation, were measured by ELISA. A similar model utilizes in vivo activation of T-cells with a specific antigen, e.g., cone hemocyanin (KLH), and subsequent secondary in vitro exposure of drained cells to lymph nodes to the same antigen. As mentioned above, cytokine production measurements were used to determine the activation state of cultured cells. On day 0, C57BL / 6 mice were immunized subcutaneously with 100 µg of KLH emulsified in complete Freund's adjuvant (CFA). The animals were one day prior to immunization and
IAND
120 • · t · » · • · · následně první, druhý a třetí den po imunizaci předem ošetřena sloučeninou. Drénované mízní uzliny byly čtvrtý den odebírány a jejich buňky kultivovány v množství 6 x 106 na ml v médiu ke kultivaci tkáně (RPMI 1640 suplementované fetálním bovinním sérem inaktivovaným záhřevem (Hyclone Laboratories 5 x 10'5 M 2-merkaptoethanolu a 0,5% DMSO) po dobu 24 i 48 hodin. V kultivačních supematantech pak byl stanoven růstový faktor Interleukin-2 (IL-2) autokrinních T-buněk a/nebo hladiny IFN-γ metodou ELIS A.120, followed by treatment with the compound on the first, second and third days after immunization. The drained lymph nodes were harvested on day 4 and their cells were cultured at 6 x 10 6 per ml in tissue culture medium (RPMI 1640 supplemented with inactivated fetal bovine serum (Hyclone Laboratories 5 x 10 -5 M 2-mercaptoethanol and 0.5%) The growth factor Interleukin-2 (IL-2) of autocrine T-cells and / or IFN-γ levels were then determined by ELIS A in culture supernatants.
Sloučeniny mohou být také testovány na zvířecích modelech simulujících lidské onemocnění. Ty jsou reprezentovány experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE) a kolagenem indukovanou artritidou (CLA). EAE modely, které mimikují aspekty lidské roztroušené sklerózy byly popsány u myší i potkanů (recenzováno FASEB J. 5:2560-2566, 1991 myší model: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; model na bázi hlodavce: J. Immunol. 146(4): 1163-8, 1991). Myši a potkani byly imunizovány emulzí myelinového bazického proteinu (MBP) nebo jeho neurogenními peptidovými deriváty a CFA. Akutní onemocnění mohou být indukovány přidáním bakteriálních toxinů, např. bordetella pertussis. Relapsující/ustupující onemocnění je indukováno adoptivním přenosem T-buněk ze zvířat imunizovaných MBP/peptidem.Compounds can also be tested in animal models simulating human disease. These are represented by experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and collagen-induced arthritis (CLA). EAE models that mimic aspects of human multiple sclerosis have been described in mice and rats (reviewed by FASEB J. 5: 2560-2566, 1991 mouse model: Lab. Invest. 4 (3): 278, 1981; rodent model: J. Immunol., 146 (4): 1163-8, 1991). Mice and rats were immunized with an emulsion of myelin basic protein (MBP) or its neurogenic peptide derivatives and CFA. Acute diseases may be induced by the addition of bacterial toxins such as bordetella pertussis. Relapsing / receding disease is induced by adoptive T-cell transfer from animals immunized with MBP / peptide.
CIA může být indukována u myší DBA/1 imunizací kolagenem typu II (J. Immunol: 142(7):2237-2243). U myší to vyvolá známky artritidy již deset dnů po expozici antigenu, které mohou být evidentní i devadesát dnů po imunizaci. U EAE i CIA modelů může být sloučenina podávána buď profylakticky nebo v době propuknutí onemocnění. Účinná léčiva by měla redukovat sílu a/nebo rozsah onemocnění.CIA can be induced in DBA / 1 mice by immunization with type II collagen (J. Immunol: 142 (7): 2237-2243). In mice, this induces signs of arthritis as early as 10 days after antigen challenge, which may be evident ninety days after immunization. In both EAE and CIA models, the compound may be administered either prophylactically or at the time of disease onset. Effective drugs should reduce the strength and / or extent of the disease.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, které inhibují jednu nebo více angiogenních receptorových PTK a/nebo proteinkinasu, např. lek účastnící se zprostředkování zánětlivých odpovědí, mohou u těchto modelů redukovat sílu a rozsah artritidy.Certain compounds of the present invention that inhibit one or more angiogenic receptor PTKs and / or protein kinases, eg, drugs involved in mediating inflammatory responses, can reduce the strength and extent of arthritis in these models.
Sloučeniny mohou být také testovány na myších modelech aloimplantátu, buď kůže (recenzováno v Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12):170117D6, 1994) nebo srdce (Am. J. Anat.:l 13:273,1963). Kompletní epidermální štěpy byly transplantovány z myší C57BL/6 myším BALB/c. Štěpy mohou být počínaje šestým dnem kvůli rejekci denně sledovány. U myšího modelu neonatálního transplantátu srdce, jsou neonatální srdce ektopicky transplantovány z myší C57BL/6 do ušních boltců dospělých myší CBA/J. Srdce začíná pracovat čtyři až sedm dní po transplantaci a rejekce může být zkoumána vizuálně disekujícím mikroskopem na sledování přerušení činnosti srdce.Compounds can also be tested in mouse allograft models, either skin (reviewed in Ann. Rev. Immunol., 10: 333-58, 1992; Transplantation: 57 (12): 170117D6, 1994) or the heart (Am. J. Anat. : 11: 273,1963). Complete epidermal grafts were transplanted from C57BL / 6 mice to BALB / c mice. The grafts can be monitored daily from day 6 for rejection. In a neonatal heart transplant mouse model, neonatal hearts are ectopically transplanted from C57BL / 6 mice into the ear lobes of adult CBA / J mice. The heart begins to work four to seven days after transplantation and rejection can be examined by a visually dissecting microscope to monitor cardiac interruption.
121121
Testy s buněčnými receptářovými PTKTests with cellular recipe PTKs
Ke stanovení hladiny aktivity a účinku různých sloučenin podle předloženého vynálezu na KDR/VEGFR2 byl používán následující buněčný test. Podobné testy receptorových PTK využívající stimulaci specifického ligandu mohou být za použití standardních technik navrženy podle stejných linií u dalších tyrosinkinas.The following cellular assay was used to determine the level of activity and effect of various compounds of the present invention on KDR / VEGFR2. Similar receptor PTK assays using specific ligand stimulation can be designed using the same lines for other tyrosine kinases using standard techniques.
VEGF-indukovaná fosforylace KDR u lidských endotheliálních buněk pupečníkové žíly (HUVEC) může být měřena Western blottingem:VEGF-induced KDR phosphorylation in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) can be measured by Western blotting:
1. Buňky HUVEC (od poolových donorů) byly zakoupeny u Clonetics (San Diego, CA) a kultivovány podle návodu dodavatele. Pro tyto testy byly používány pouze časné pasáže (3-8). Buňky byly kultivovány ve 100 mm nádobách (Falcon for tissue culture; Becton Dickinson; Plymouth, England) kompletním EBM médiem (Clonetics).1. HUVEC cells (from pool donors) were purchased from Clonetics (San Diego, CA) and cultured according to the supplier's instructions. Only the early passages (3-8) were used for these tests. Cells were cultured in 100 mm flasks (Falcon for tissue culture; Becton Dickinson; Plymouth, England) with complete EBM medium (Clonetics).
2. Pro vyhodnocení inhibiční aktivity sloučenin byly buňky trypsinovány a naočkovány v množství 0,5-1,0 x 105 buněk na jamku do každé jamky klastrovaných destiček (6 jamek každá) (Costar; Cambridge, MA).2. To evaluate the inhibitory activity of the compounds, cells were trypsinized and seeded at 0.5-1.0 x 10 5 cells per well into each well of clustered plates (6 wells each) (Costar; Cambridge, MA).
3. 3-4 dny po naočkování bylo u 90-100% destiček pozorován souvislý nárůst. Médium bylo ze všech jamek odstraněno, buňky byly promývány 5-10 ml PBS a inkubovány 18-24 hodiny s 5 ml EBM bazálního média bez žádných přidaných suplementů (tzn. nedostatek séra).3. 3-4 days after seeding, a continuous increase was observed in 90-100% of the platelets. Medium was removed from all wells, cells were washed with 5-10 ml PBS and incubated for 18-24 hours with 5 ml EBM basal medium with no added supplements (i.e. lack of serum).
4. K buňkám bylo přidáno sériové ředění inhibitorů v 1 ml média EBM (25 μΜ, 5 μΜ nebo 1 μΜ konečné koncentrace) a buňky byly inkubovány po dobu 1 hodiny při teplotě 37°C. Poté byl přidán do všech jamek lidská rekombinantní VEGF165 (R & D Systems) ve 2 ml média EBM v konečné koncentraci 50 ng/ml a v inkubaci se při teplotě 37°C pokračovalo po dobu 10 minut. Ke stanovení pozadí fosforylace a fosforylační indukce VEGF byly používány kontrolní buňky ošetřené nebo neošetřené VEGF. Všechny jamky pak byly promývány 5-10 ml studeného PBS obsahujícícho lm M orthovanadátu sodného (Sigma). Buňky byly lyžovány a setřeny ve 200 μΐ pufru R1PA (50mM Tris-HCl) pH 7, 150 mM NaCI, 1% NP-40, 0,25% deoxycholátu sodného, 1 mM EDTA) obsahujícího inhibitory proteasy (PMSF 1 mM, aprotinin 1 pg/ml, pepstatin 1 pg/ml, leupeptin 1 pg/ml. Na vanadate 1 mM, Na fluorid lmM) a 1 pg/ml Dnasy (veškeré chemikálie byla od Sigma Chemical Company, St Louis, MO). Lyzát byl kvůli eliminaci jader centrifugován při 14000 ot. za min. po dobu 30 minut.4. Serial dilutions of inhibitors in 1 ml EBM medium (25 μΜ, 5 μΜ or 1 μΜ final concentration) were added to the cells and the cells were incubated for 1 hour at 37 ° C. Human recombinant VEGF165 (R & D Systems) in 2 ml EBM medium was then added to all wells at a final concentration of 50 ng / ml and incubation continued at 37 ° C for 10 minutes. Control cells treated or untreated with VEGF were used to determine the background of phosphorylation and phosphorylation induction of VEGF. All wells were then washed with 5-10 ml cold PBS containing 1mM sodium orthovanadate (Sigma). Cells were lysed and wiped in 200 μΐ of R1PA buffer (50 mM Tris-HCl) pH 7, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% sodium deoxycholate, 1 mM EDTA containing protease inhibitors (PMSF 1 mM, aprotinin 1). pg / ml, pepstatin 1 pg / ml, leupeptin 1 pg / ml, on vanadate 1 mM, Na fluoride 1 mM) and 1 pg / ml Dnasa (all chemicals were from Sigma Chemical Company, St. Louis, MO). The lysate was centrifuged at 14,000 rpm to eliminate the nuclei. per min. for 30 minutes.
• · · · • · • *• · · ·
122122
Ekvivalentní množství proteinů pak bylo precipitováno přidáním studeného (-20°C) ethanolu (2 objemy) po dobu min. 1 hodiny a max. přes noc. Pelety byly rekonstituovány ve vzorkovém pufru Laemli obsahujícím 5% merkaptoethanolu (BioRad Hercules, CA) a zahřívány po dobu 5 minut. Proteiny byly znovu rozpuštěny gelovou elektroforézou na polyakrylamidovém gelu ((6%, l,5mm Novex, San Deigo, CA) a přeneseny do nitrocelulosové membrány pomocí systém Novex. Po blokaci bo vinním sérumalbuminem (3%) byly proteiny při teplotě 4°C přes noc značeny polyklonální protilátkou anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) nebo monoklonální protilátkou antifosfotyrosin (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Po promytí a inkubaci s HRP-konjugováným F(ab)2 kozím protikrábčím nebo kozím protimyším IgG byly jednotlivé pásy vizualizovány emisní chemiluminiscencí (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL).Equivalent amounts of proteins were then precipitated by the addition of cold (-20 ° C) ethanol (2 volumes) for min. 1 hour and max overnight. The pellets were reconstituted in Laemli sample buffer containing 5% mercaptoethanol (BioRad Hercules, CA) and heated for 5 minutes. Proteins were redissolved by polyacrylamide gel electrophoresis ((6%, 1.5mm Novex, San Deigo, CA) and transferred to a nitrocellulose membrane using a Novex system. After blocking with vinal serum albumin (3%), the proteins were passed at 4 ° C through night labeled polyclonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) or a monoclonal antibody antifosfotyrosin (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). After washing and incubation with HRP-conjugated F (ab) 2 of goat protikrábčím or goat anti-mouse IgG, individual bands were visualized by emission chemiluminescence (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL).
Určité sloučeniny z příkladů podle předloženého vynálezu výrazně inhibují celulámí VEGF-indukovanou fosforylaci KDR tyrosinkinas v koncentracích, které jsou menší než 50 pM.Certain compounds of the examples of the present invention significantly inhibit cellular VEGF-induced KDR tyrosine kinase phosphorylation at concentrations that are less than 50 µM.
In vivo model uterinního edémuIn vivo model of uterine edema
Při tomto testu byla měřena kapacita sloučenin inhibovat akutní přírůstek uterinní váhy u myší, který se objevil v prvních několika hodinách po stimulaci estrogenem. Je známo, že tento rychlý přírůstek uterinní váhy je způsobem edémem v důsledku zvýšené permeability uterinní vaskularity. Cullinan-Bove a Koss {Endocrinology (1993), 133: 829837) ukázaly blízký dočasný vztah mezi uterinním edémem stimulovaným estrogenem a zvýšenou expresí VEGF mRNA v děloze. Tyto výsledky bylo potvrzeny použitím neutralizační monoklonální protilátky vůči VEGF, která výrazně redukovala akutní přírůstek uterinní váhy po stimulaci estrogenem (WO 97/42187). Proto může tento systém sloužit jako model pro in vivo inhibici signalizačního VEGF a asociované hyperpermeability a edému.In this assay, the capacity of the compounds to inhibit the acute increase in uterine weight in mice that occurred within the first few hours after estrogen stimulation was measured. This rapid increase in uterine weight is known to be a method of edema due to the increased permeability of uterine vascularity. Cullinan-Bove and Koss (Endocrinology (1993), 133: 829837) showed a close temporary relationship between estrogen-stimulated uterine edema and overexpression of VEGF mRNA in the uterus. These results were confirmed by the use of a neutralizing monoclonal antibody to VEGF, which significantly reduced the acute weight gain after estrogen stimulation (WO 97/42187). Therefore, this system can serve as a model for the in vivo inhibition of signaling VEGF and associated hyperpermeability and edema.
Látky: Všechny hormony byly zakoupeny u firmy Sigma (St. Louis, MO) nebo Cal Bíocbem (La Jolla. CA) jako lyofilizované prášky a připravené podle návodu dodavatele. Nosičové komponenty (DMSO, Cremaphor EL) byly zakoupeny u firmy Sigma (St. Louis, MO).Substances: All hormones were purchased from Sigma (St. Louis, MO) or Cal Bíocbem (La Jolla, CA) as lyophilized powders and prepared according to the supplier's instructions. Carrier components (DMSO, Cremaphor EL) were purchased from Sigma (St. Louis, MO).
• ·• ·
123123
Myši (Balb/c, 8-12 týdnů staré) byly zakoupeny u firmy Taconic (Germantown, NY) a přechovávány s vyloučením pathogenů v zařízení k tomu určenému a podle „institutional Animal Care and Use Committee Guidelines“Mice (Balb / c, 8-12 weeks old) were purchased from Taconic (Germantown, NY) and housed, excluding pathogens, in a facility designated for that and according to the Institutional Animal Care and Use Committee Guidelines.
Způsob:Way:
l.den: myším Balb/c byla intraperitoneálně (i.p.) podána injekce 12,5 jednotek gonadotropínu ze séra březích klisen (PMSG).Day 1: Balb / c mice were injected intraperitoneally (i.p.) with 12.5 units of pregnant mares serum gonadotropin (PMSG).
3. den: myším bylo podáno 15 jednotek lidského chorogonadotropinu (hCG) i.p.Day 3: mice were administered 15 units of human chorogonadotropin (hCG) i.p.
4. den: myši byly náhodně rozděleny do skupin o 5-10 kusech. Testované sloučeniny byly podávány i.p., i.v. nebo p.o. způsobem, který závisel na rozpustnosti nosiče v dávkách v rozmezí 1-100 mg/kg. Kontrolní skupina obdržela pouze nosič a dvě skupiny nebyly ošetřovány.Day 4: Mice were randomly assigned to groups of 5-10 animals. Test compounds were administered i.p., i.v. or p.o. in a manner that depended on the solubility of the carrier at doses ranging from 1-100 mg / kg. The control group received only the vehicle and two groups were not treated.
Po 30 minutách experimentu byla kontrolní skupině a jedné z neošetřovaných skupin podána i.p. injekce 17-estradiolu (500 μg/kg). Po 2-3 hodinách byla zvířata usmrcena inhalací CO2. Po incizi vedené ve střední čáře byla izolována každá děloha a odstraněna řezem vedeným pod krčkem (cervix) a v místě spojení dělohy a vejcovodů. Tuková a pojivová tkáň byla opatrně odstraněna tak, aby se před vážením (vlhká váha) neporušila intergrita dělohy. Z děloh byla tlakem mezi dvěma filtračními papíry s jednolitrovou skleněnou láhví naplněnou vodou odstraněna tekutina. Dělohy byly po odstranění tekutin) zváženy (váhy po odstranění tekutiny). Rozdíl ve váze před a po odstranění tekutin) byl stanoven jako množství tekutiny v děloze. Střední obsah tekutiny ošetřovaných skupin byl porovnáván s neošetřovanými nebo kontrolními skupinami. Statistické parametry byly stanoveny Studentským testem. Ke sledování odpovědi na estradiol byla používána nestimulovaná kontrolní skupina.After 30 minutes of the experiment, the control group and one of the untreated groups were administered i.p. injection of 17-estradiol (500 µg / kg). After 2-3 hours, the animals were sacrificed by CO2 inhalation. After the midline incision, each uterus was isolated and removed by incision under the cervix and at the junction of the uterus and the fallopian tubes. Adipose and connective tissue were carefully removed so that the integrity of the uterus is not impaired before weighing (wet weight). Fluids were removed from the uterus by pressure between two filter papers with a one liter glass bottle filled with water. The uterus was weighed after removal of fluids (scales after removal of fluid). The difference in weight before and after removal of fluids was determined as the amount of fluid in the uterus. The mean fluid content of the treated groups was compared to the untreated or control groups. Statistical parameters were determined by Student Test. A non-stimulated control group was used to monitor the response to estradiol.
Výsledky ukazují, že určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, pokud jsou podávány systematicky různými způsoby, inhibují tvorbu edému.The results show that certain compounds of the present invention, when administered systemically in different ways, inhibit edema formation.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, které jsou inhibitory angiogenních receptorových tyrosinkinas mohou také vykazovat aktivitu na modelu neovaskularizace Matrigelového implantátu. Model neovaskularizace Matrigelu zahrnuje tvorbu nových krevních cév uvnitř čisté „mramorové“ extracelulámí matrix subkutánně implantované, která je indukována přítomností proangiogenního faktoru produkovaného nádorovými buňkami (viz: Passanití, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67 (4), 519528; Anat. Rec. (1997), 249 (1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63 (5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6). Model je výhodně použitelný v průběhu 3-4 dnů a výstupy zahrnuji makroskopické • · · * ·» - -.• U· ··♦ ·· • ..... · ··· · • · · · * · ·· ««··· «» * * ···Certain compounds of the present invention that are inhibitors of angiogenic receptor tyrosine kinases may also exhibit activity in a model of neovascularization of a Matrigel implant. The model of neovascularization of Matrigel involves the formation of new blood vessels within a pure "marble" extracellular matrix subcutaneously implanted, which is induced by the presence of a proangiogenic factor produced by tumor cells (see: Passaniti, A., et al, Lab Investig. (1992), 67 (4) (1997), 249 (1), 63-73, Int J. Cancer (1995), 63 (5), 694-701, Vasc Biol (1995), 15 (11) , 1857-6). The model is preferably usable within 3-4 days, and the outputs include macroscopic • - • • • • • • • • «« ··· «»
124 optické/obrazové vyhodnocení neovaskularizace, mikroskopické stanovení hustoty mikrocév a stanovení množství hemoglobinu (Drabkinova metoda) a následně odstranění implantátu proti kontrolám u zvířat neošetřovaných inhibitory. V daném modelu lze alternativně používat bFGF nebo HGF jako stimulans.124 optical / image evaluation of neovascularization, microscopic determination of microvessel density and determination of hemoglobin (Drabkin method) and subsequent removal of the implant against controls in animals not treated with inhibitors. Alternatively, bFGF or HGF may be used as a stimulant in a given model.
Určité sloučeniny podle předloženého vynálezu, které inhibují jednu nebo více onkogenních, protoonkogenních nebo proliferačně-dependentních proteinkinas nebo angiogenních receptorových PTK také inhibují růst primárních myších, potkaních nebo lidských xenoimplantátových nádorů u myší nebo u myších modelů inhibují metastázy.Certain compounds of the present invention that inhibit one or more oncogenic, proto-oncogenic or proliferative-dependent protein kinases or angiogenic receptor PTKs also inhibit the growth of primary mouse, rat, or human xenograft tumors in mice or inhibit metastasis in mouse models.
• · ♦ *• · ♦
125 • » · · · · ·125 • »· · · · ·
.. .· ·* ····... · · * ····
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Jádro struktury sloučenin podle předloženého vynálezu bylo syntetizováno bazicky katalyzovanou aldolovou kondenzací a následně eliminací. Schéma I je obecným znázorněním této reakce. Příslušné výchozí látky, II a III, pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV podle předloženého vynálezu, které jsou syntetizovány v souladu se schématem I, jsou komerčně dostupné a/nebo mohou být připraveny standardními způsoby a/nebo jsou dostupné podle zde popsaného způsobu.The core structure of the compounds of the present invention was synthesized by base-catalyzed aldol condensation followed by elimination. Scheme I is a general illustration of this reaction. Appropriate starting materials, II and III, for the preparation of compounds of formula IV of the present invention that are synthesized in accordance with Scheme I are commercially available and / or can be prepared by standard methods and / or are available according to the method described herein.
Schéma I: Obecná syntéza 4-[(substituovaný)methylen]-2-pyrazolin-5-onů I. 4-[(Pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (V).Scheme I: General synthesis of 4 - [(substituted) methylene] -2-pyrazolin-5-ones I. 4 - [(Pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-ones (V).
Příklad 1Example 1
3-Cyklopropyl-4-[(4,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on.3-Cyclopropyl-4 - [(4,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one.
Reakční směs 3-cyklopropyl-2-pyrazolin-5-onu (790 mg, 6,3 mmol), 4,5dimethylpyrrol-2-karboxaldehydu (800 mg, 6,5 mmol) a piperidinu (100 mg) v ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě 90°C po dobu 3,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, pevný zbytek se čistí zrychlenou sloupcovou chromatografií („flash column chromatography“) v mobilní fázi ethylacetát:hexany (3:7), dále pak se čistí rekrystalizací z toluenu.Reaction mixture of 3-cyclopropyl-2-pyrazolin-5-one (790 mg, 6.3 mmol), 4,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde (800 mg, 6.5 mmol) and piperidine (100 mg) in ethanol (50 mL) ) was stirred at 90 ° C for 3.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the solid residue was purified by flash column chromatography in ethyl acetate: hexanes (3: 7) as eluent, and then purified by recrystallization from toluene.
• ·• ·
126126
Příklad 40Example 40
3- 7grc-butylureido-4-[(pyrrol-2-yl) methylenj-2-pyrazolin-5-on.3- 7-tert-Butylureido-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one.
Reakční směs 3-amino-4-[(pyrrol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-onu (1,7 mmol) a ferc-butylizokyanátu (1 ml) v ethylacetátu (5 ml) se míchá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Produkt se spojí filtrací a rekrystalizuje z ethanolu.The reaction mixture of 3-amino-4 - [(pyrrol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one (1.7 mmol) and tert-butyl isocyanate (1 mL) in ethyl acetate (5 mL) was stirred at 80 ° C for 2 hours. The product was collected by filtration and recrystallized from ethanol.
Příklad 88Example 88
4- {[4-(2-Dimethylaminoethoxykarbonyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3izopropoxy-2-pyrazolin-5-on.4 - {[4- (2-Dimethylaminoethoxycarbonyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one.
Směs 4-[(4-karboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl)methylen] -3 -izopropoxy-2-pyrazolin5- onu (200 mg, 0,68 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a kapka DMF se nechají reagovat s oxalyldichloridem (0,2 ml) a míchají 24 hodin. Pak se přidá roztok dimethylaminoethanolu (0,6 g, 6,7 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a v míchání se pokračuje dalších 24 hodin. Rozpouštědlo se zcela odpaří a pevný zbytek se nechá reagovat s NaHCCb (5%) a extrahuje dichlormethanem. Pevná látka obdržená po eliminaci rozpouštědla se rekrystalizuje z «-heptanu.A mixture of 4 - [(4-carboxy-3,5-dimethylpyrrol-2-yl) methylene] -3-isopropoxy-2-pyrazolin-5-one (200 mg, 0.68 mmol) in dichloromethane (20 mL) and a drop of DMF was added. allowed to react with oxalyldichloride (0.2 mL) and stirred for 24 hours. A solution of dimethylaminoethanol (0.6 g, 6.7 mmol) in dichloromethane (5 mL) was then added and stirring was continued for another 24 hours. The solvent was evaporated completely and the solid residue was treated with NaHCO 3 (5%) and extracted with dichloromethane. The solid obtained after solvent elimination was recrystallized from n-heptane.
Příklad 194Example 194
4- {[4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-yl]methylen}-3-pyrazinyl-2-pyrazolin5- on-V-oxid4 - {[4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrol-2-yl] methylene} -3-pyrazinyl-2-pyrazolin-5-one N-oxide
Směs sloučeniny podle příkladu 176 (0,2 g, 0,54 mmol) a m-chlorperbenzoové kyseliny (0,2 g, 1,1 mmol) v chloroformu (50 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se zcela odstraní a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (dichlormethan/ethanol 9:1). Výtěžek činí 30%, teplota tání 192°C (ethanol).A mixture of Example 176 (0.2 g, 0.54 mmol) and m-chloroperbenzoic acid (0.2 g, 1.1 mmol) in chloroform (50 mL) was stirred at room temperature for 48 hours. The solvent was removed completely and the residue was purified by flash chromatography (dichloromethane / ethanol 9: 1). Yield 30%, mp 192 ° C (ethanol).
Tabulka 1Table 1
Další syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec (V).Other synthesized compounds having structural formula (V).
• · • · · ·• • •
127127
• · • · · ·• • •
128128
• · · · · * • · * 4 · · ♦ ·• · · · 4 · · ·
129129
130130
• ·• ·
131131
• · • · · · • · · · ♦ • · · · ·• · · · · · · · · · · · · · · · ·
132132
• · • » · ·• • •
133133
134134
135135
: · . . .......: ·. . .......
.i..............and.............
136136
137137
φφ ·»· ·φφ · »· ·
138138
»· »*· +»·»
139139
·· »»»··· »» »
140140
Tabulka ΙΑTable ΙΑ
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec V.Physical data of synthesized compounds having structural formula V.
φφ ·»·* • · • · Η ··φφ · · · •
141141
142 *« ···· ·· ··*·141 * «·········
143143
• · • · ·• · · · ·
144144
• · ·• · ·
145145
• · · • · · • 0 · · · · • · » • · · · • · · «· · · · · · · · · · · · · · · · ·
146146
147147
$ ------Molekulová hmotnost vypočtená pro elementární analýzu zahrnuje rozpouštědlo v uvedeném množství.The molecular weight calculated for elemental analysis includes the solvent in the amount indicated.
Vysvětlivka: Maleátové soli byly připraveny přidáním ethanolového roztoku maleinové kyseliny do volné báze v ethanolu při pokojové teplotě, ochlazením a filtrací krystalického produktu.Explanatory note: The maleate salts were prepared by adding an ethanolic solution of maleic acid to the free base in ethanol at room temperature, cooling and filtering the crystalline product.
II. 4-[(Indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (VI)II. 4 - [(Indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one (VI)
Příklad 210Example 210
3-Benzyl-4-[(indol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on3-Benzyl-4 - [(indol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one
Reakční směs 3-benzyl-2-pyrazoIin-5-onu (905 mg, 5,2 mmol),Reaction mixture of 3-benzyl-2-pyrazolin-5-one (905 mg, 5.2 mmol),
3-indolkarboxaldehydu (800 mg, 5,6 mmol) a piperidinu (100 mg) v ethanolu (50 ml) se • ♦3-indolecarboxaldehyde (800 mg, 5.6 mmol) and piperidine (100 mg) in ethanol (50 mL) were added.
148 míchá při teplotě 90°C po dobu 3 hodin. Po chlazení přes noc se produkt spojí filtrací a čistí rekrystalizací z ethnaolu.148 was stirred at 90 ° C for 3 hours. After cooling overnight, the product was collected by filtration and purified by recrystallization from ethnaol.
Tabulka 2Table 2
Další syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec (VI).Other synthesized compounds having Structural Formula (VI).
149 • · • «148 • · • «
• ·• ·
150150
151151
152152
Tabulka 2ATable 2A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec VI.Physical data of synthesized compounds having Structural Formula VI.
153 • · ·· ···· · · ·· • · * · · · · · ····· · ··· · • · · · · · ·153 · ···············
•« ···· · · • · · · · • · · ·• «···· · · · · · · · · · · ·
154154
155 • · · tt ···· ·· · · • · · · ·· · · · · · ··· ··· ·· · • ····· · ··· · · • · ···· ··· ··· · · ·· · · ·· ····155 • tt ························· · ··· ··· · · · ·
• « ··· · · · ·· • · · · · «• «··· · · · · ·
156 ····· · «·· · · • · · · · ··· • · ·· ·· · · · · * ·156 ···············
Molekulová hmotnost vypočtená pro elementární analýzu zahrnuje rozpouštědlo v uvedeném množství.The molecular weight calculated for elemental analysis includes the solvent in the amount indicated.
Vysvětlivka: Maleátové soli byly připraveny přidáním ethanolového roztoku maleinové kyseliny do volné báze v ethanolu při pokojové teplotě, ochlazením a filtrací krystalického produktu.Explanatory note: The maleate salts were prepared by adding an ethanolic solution of maleic acid to the free base in ethanol at room temperature, cooling and filtering the crystalline product.
III. 4-[(Indol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-on (VII).III. 4 - [(Indol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-one (VII).
Tabulka 3Table 3
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec VII.Synthesized compounds having structural formula VII.
157 • ·» ·· * ·»· n · · • · » · · · · · · · · * ····· · ··· « · ··· ·· ·· ·· «· ··»·157 n n n n n n n n n n • • • • • • • ·
158 • t ·· ·»»* ·· · · • · ·· · ·««« • ····· · ··« · · β β ···· # · · • · a · · ·· · · *· · a » ·158 t · β β β β β β β β β a a a a a a a a a a · · * And · ·
Tabulka 3ATable 3A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec VII.Physical data of synthesized compounds having structural formula VII.
• *• *
159 • 0 9 » » a »*» · • · « · ·· o · · · · ··· · · · ♦ · · « ····· a · · · · «159 • 0 9 »» and »*» · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Molekulová hmotnost vypočtená pro elementární analýzu zahrnuje rozpouštědlo v uvedeném množství.The molecular weight calculated for elemental analysis includes the solvent in the amount indicated.
IV. 4-[(7-Azaindol-3-yl)methy]en]-2-pyrazolin-5-ony (VIII).IV. 4 - [(7-Azaindol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-ones (VIII).
Tabulka 4Table 4
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec VIII.Synthesized compounds having structural formula VIII.
160160
161161
Tabulka 4ATable 4A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec VIII.Physical data of synthesized compounds having Structural Formula VIII.
Molekulová hmotnost vypočtená pro elementární analýzu zahrnuje rozpouštědlo v uvedeném množství.The molecular weight calculated for elemental analysis includes the solvent in the amount indicated.
• · • > · · • ·• • • •
....... · · • ····· · · · ♦ · ·....... · · · · · · ·
A · »··· ···A · »··· ···
... ·· ·· ·· ·* ···*... ·· ·· ·· · * ··· *
162162
Vysvětlivka: Maleátové soli byly připraveny přidáním ethanolového roztoku maleinové kyseliny do volné báze v ethanolu při pokojové teplotě, ochlazením a filtrací krystalického produktu.Explanatory note: The maleate salts were prepared by adding an ethanolic solution of maleic acid to the free base in ethanol at room temperature, cooling and filtering the crystalline product.
V. 4-(Fenylmethylen)-2-pyrazolin-5-ony (IX).V. 4- (Phenylmethylene) -2-pyrazolin-5-ones (IX).
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec IX.Synthesized compounds having structural formula IX.
Tabulka 5ATable 5A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec IX.Physical data of synthesized compounds having structural formula IX.
VI. 4-[(Pyrazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (X).VI. 4 - [(Pyrazol-4-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-ones (X).
• « • · ·• «• · ·
163163
X.X.
Tabulka 6Table 6
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec X.Synthesized compounds having structural formula X.
Tabulka 6ATable 6A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec X.Physical data of synthesized compounds having structural formula X.
VII.VII.
4-[(Imidazol-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XI).4 - [(Imidazol-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-ones (XI).
XI.XI.
164164
Tabulka 7Table 7
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XI.Synthesized compounds having structural formula XI.
Tabulka 7ATable 7A
Fyzikální data syntetizovaných sloučenin majících strukturní vzorec XI.Physical data of synthesized compounds having Structural Formula XI.
VIII. 4-[(Imidazol-4-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XII).VIII. 4 - [(Imidazol-4-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-ones (XII).
XI.XI.
Tabulka 8Table 8
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XII.A synthesized compound having Structural Formula XII.
• ·• ·
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XII.Physical data of the synthesized compound having Structural Formula XII.
165165
Tabulka 8ATable 8A
IX.IX
4-[(Thien-2-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XIII).4 - [(Thien-2-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-ones (XIII).
Tabulka 9Table 9
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XIII.A synthesized compound having Structural Formula XIII.
Tabulka 9ATable 9A
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XIII.Physical data of the synthesized compound having Structural Formula XIII.
X. 4-[(Indol-3-yl)methylen]-l-methyI-2-pyrazolin-5-ony (XIV).X. 4 - [(Indol-3-yl) methylene] -1-methyl-2-pyrazolin-5-ones (XIV).
• · · ·• · · ·
Tabulka 10Table 10
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XIV.A synthesized compound having Structural Formula XIV.
Tabulka 10ATable 10A
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XIV.Physical data of the synthesized compound having Structural Formula XIV.
4-[(Pyrrol-3-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XV).4 - [(Pyrrol-3-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-ones (XV).
XV.XV.
XI.XI.
• · · ·• · · ·
167167
Tabulka 11Table 11
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XV.A synthesized compound having Structural Formula XV.
Tabulka 11ATable 11A
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XV.Physical data of the synthesized compound having Structural Formula XV.
XII. 4-[(Chinolin-5-yl)methylen]-2-pyrazolin-5-ony (XVI).XII. 4 - [(Quinolin-5-yl) methylene] -2-pyrazolin-5-ones (XVI).
Tabulka 12Table 12
Syntetizovaná sloučenina mající strukturní vzorec XVI.A synthesized compound having Structural Formula XVI.
• ·• ·
168168
Tabulka 12ATable 12A
Fyzikální data syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XVI.Physical data of the synthesized compound having Structural Formula XVI.
X. Syntéza výchozích látek.X. Synthesis of starting materials.
A. Syntéza 3-ketoesterů (XIX).A. Synthesis of 3-ketoesters (XIX).
Obecný způsob používaný k syntéze 3-ketoesterů je uveden na schématu II.The general method used to synthesize 3-ketoesters is shown in Scheme II.
Schéma IIScheme II
Syntéza 3-ketoesterůSynthesis of 3-ketoesters
Příklad 371Example 371
Ethyl-3-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl)-3-oxopropionátEthyl 3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl) -3-oxopropionate
Pyridin (5 g, 0,063 mol) a 2,2,3,3-tetramethylcyklopropylkarbonylchlorid (5 g,Pyridine (5 g, 0.063 mol) and 2,2,3,3-tetramethylcyclopropylcarbonyl chloride (5 g,
0,031 mol) se přidají do ledově studeného roztoku 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,7-dionu (4,7 g, 0,032 mol) v bezvodém dichlormethanu (37 ml) pod atmosférou dusíku. Teplota se • · · · • · · « · · · • · · « · * · • * • · · · «0.031 mol) was added to an ice-cold solution of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,7-dione (4.7 g, 0.032 mol) in anhydrous dichloromethane (37 ml) under a nitrogen atmosphere. The temperature is very low.
169 udržuje při 0°C po dobu 1 hodiny, pak se přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. Poté se směs nalije do dělící nálevky, dvakrát promyje 3% kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát vodou. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, pak filtruje a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 5 g tmavě červeného oleje, který se refluxuje po dobu 3 hodin v bezvodém ethanolu (60 ml). Rozpouštědlo se odpaří a produkt se čistí destilací.169 was maintained at 0 ° C for 1 hour, then allowed to warm to room temperature overnight. The mixture was then poured into a separatory funnel, washed twice with 3% hydrochloric acid and twice with water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, then filtered and concentrated under reduced pressure to give 5 g of a dark red oil which was refluxed for 3 hours in anhydrous ethanol (60 mL). The solvent was evaporated and the product purified by distillation.
Příklad 377Example 377
Ethyl-3-(6-methoxybenzothiazol-2-yl)-3-oxopropionát.Ethyl 3- (6-methoxybenzothiazol-2-yl) -3-oxopropionate.
Ethylacetát (7,2 g, 0,082 mol) se přidá do hydridu sodného (1,5 g 50 % disperze v oleji, 0,032 mol), přičemž teplota se udržuje pod 25°C, pak se přidá 2-ethoxykarbony-2-(6methoxyjbenzothiazol (5,25 g, 0,022 mol). Směs se zahřívá při jemném refluxu a potom míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakce se zháší ledovou vodou (50 ml) a pH se upraví na 7,7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po precipitaci se produkt spojí filtrací, promyje vodou a suší.Ethyl acetate (7.2 g, 0.082 mol) was added to sodium hydride (1.5 g of a 50% dispersion in oil, 0.032 mol) while maintaining the temperature below 25 ° C, then 2-ethoxycarbonyl-2- (6-methoxy) benzothiazole was added. (5.25 g, 0.022 mol) The mixture was heated at gentle reflux and then stirred at room temperature overnight The reaction was quenched with ice water (50 mL) and the pH was adjusted to 7.7 with concentrated hydrochloric acid. Combine by filtration, wash with water and dry.
Příklad 378Example 378
Ethyl-4-(4-fenylfenyloxy)-3-oxobutanoát.Ethyl 4- (4-phenylphenyloxy) -3-oxobutanoate.
Hydrid sodný (5,0 g, 0,114 mol) a 4-fenylfenol (15,3 g, 0,09 mol) se míchají při teplotě 0°C v 75 ml dimethylformamidu (dále DMF) po dobu 2 hodin. Pak se přidá ethyl-4-chloracetoacetát (5,0 g, 0,03 mol) v DMF (75 ml). Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0°C a po dobu 12 hodin při pokojové teplotě, pak se neutralizuje 50 % kyselinou fosforečnou a extrahuje dichlormethanem. Získaný produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi toluemethanol (8:2).Sodium hydride (5.0 g, 0.114 mol) and 4-phenylphenol (15.3 g, 0.09 mol) were stirred at 0 ° C in 75 mL of dimethylformamide (DMF) for 2 hours. Ethyl 4-chloroacetoacetate (5.0 g, 0.03 mol) in DMF (75 mL) was then added. The mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C and for 12 hours at room temperature, then neutralized with 50% phosphoric acid and extracted with dichloromethane. The product obtained is purified by chromatography on a silica gel column eluting with toluene-methanol (8: 2).
Tabulka 13Table 13
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XIX.Synthesized compounds having structural formula XIX.
• · · · · ·• · · · · ·
170170
B. Syntéza ethyl-cyklopentyloxythiokarbonylacetátu.B. Synthesis of ethyl cyclopentyloxythiocarbonylacetate.
NCNC
XX.XX.
+ HO-R8 + HO-R 8
XXI.XXI.
HCIHCl
Schéma III. Syntéza hydrochloridu ethylalkyloxy nebo aryloxykarbonimidoylacetátu (substituent R9 je substituovaná nebo nesubstituovaná alifatická nebo aromatická skupina).Scheme III. Synthesis of ethylalkyloxy or aryloxycarbonimidoylacetate hydrochloride (R 9 is a substituted or unsubstituted aliphatic or aromatic group).
Příklad 381Example 381
Syntéza hydrochloridu ethyl-cyklopentyloxykarbonimidoylacetátu (ΧΧΠ).Synthesis of ethyl cyclopentyloxycarbonimidoylacetate hydrochloride (ΧΧΠ).
Směs suchého ethyl-kyanoacetátu (14 g, 0,12 mol) a suchého cyklopentanolu (12 g,A mixture of dry ethyl cyanoacetate (14 g, 0.12 mol) and dry cyclopentanol (12 g,
0,15 mol) se sytí při teplotě 0°C plynným chlorovodíkem po dobu 3 hodin, udržuje při teplotě 0°C přes noc, pak se zředí diethyletherem. Po precipitaci se produkt spojí filtrací a promyje etherem.0.15 mol) was saturated at 0 ° C with hydrogen chloride gas for 3 hours, held at 0 ° C overnight, then diluted with diethyl ether. After precipitation, the product was collected by filtration and washed with ether.
Výtěžek 22,4 g (77%), teplota tání 110-112°C.Yield 22.4 g (77%), m.p. 110-112 ° C.
• · · · • » · • · · • · *• · · ·
171171
S οS ο
• * • · • · » * • ·• • • •
Schéma IV: Syntéza ethyl-alkyloxythio nebo aryloxythiokarbonylacetátu.Scheme IV: Synthesis of ethyl-alkyloxythio or aryloxythiocarbonylacetate.
Příklad 382Example 382
Ethyl-cyklopentyloxythiokarbonylacetát (XXIV)Ethyl cyclopentyloxythiocarbonylacetate (XXIV)
Směs hydrochloridu ethyl-cyklopentyloxykarbonimidoylacetátu (22 g, 0,09 mol) v bezvodém pyridinu (150 ml) se nechá reagovat s hydrogensulfidem po dobu 8 hodin a udržuje při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem. Etherová fáze se promyje vodou, suší a čistí destilací.A mixture of ethyl cyclopentyloxycarbonimidoylacetate hydrochloride (22 g, 0.09 mol) in anhydrous pyridine (150 mL) was treated with hydrogen sulfide for 8 hours and maintained at room temperature for 48 hours. The reaction mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The ether phase is washed with water, dried and purified by distillation.
Výtěžek 15 g, (75%), teplota varu 140-142°C (15 mmHg).Yield 15 g, (75%), b.p. 140-142 ° C (15 mmHg).
C. Syntéza 2-p\Tazolin-5-onů.C. Synthesis of 2-β-Tazolin-5-ones.
2-Pyrazolin-5-ony se syntetizují následujícími čtyřmi způsoby.The 2-pyrazolin-5-ones are synthesized in the following four ways.
H2N-NH2 H 2 N-NH 2
XXV.XXV.
Schéma V: Syntéza 2-pyrazolin-5-onů podle způsobu 1.Scheme V: Synthesis of 2-pyrazolin-5-ones according to Method 1.
s O h2n—nh2 s 0 h 2 n — nh 2
XXVII.XXVII.
XXVIII.XXVIII.
Schéma VI: Syntéza 2-pyrazolin-5-onů podle způsobu 2.Scheme VI: Synthesis of 2-pyrazolin-5-ones according to Method 2.
• ·• ·
172172
XXIX,XXIX,
XXX.XXX.
Schéma VII: Syntéza 2-pyrazolin-5-onů podle způsobu 3.Scheme VII: Synthesis of 2-pyrazolin-5-ones according to Method 3.
Schéma VIII: Syntéza 2-pyrazolin-5-onů podle způsobu 4.Scheme VIII: Synthesis of 2-pyrazolin-5-ones according to Method 4.
Příklad 383Example 383
3-(2,2,3,3-Tetramethylcyklopropyl)-2-pyrazolin-5-on.3- (2,2,3,3-Tetramethylcyclopropyl) -2-pyrazolin-5-one.
Hydrazinhydrát (1,1 g, 0,024 mol) se přidá do roztoku ethyl-3-(2,2,3,3tetramethylcyklopropyl-3-oxopropionátu (4,41 g, 0,020 mol) v bezvodém ethanolu (60 ml). Reakční směs se refluxuje po dobu 3 hodin, ochladí, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje hexany, čímž se získá bílá pevná látka.Hydrazine hydrate (1.1 g, 0.024 mol) was added to a solution of ethyl 3- (2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl-3-oxopropionate (4.41 g, 0.020 mol) in anhydrous ethanol (60 mL). at reflux for 3 hours, cooled, the solvent was evaporated and the residue triturated with hexanes to give a white solid.
Příklad 411Example 411
3-(4-Hydroxybenzyl)-2-pyrazolin-5-on.3- (4-Hydroxybenzyl) -2-pyrazolin-5-one.
Míchaná suspenze 3-(4-methoxybenzyl)-2-pyrazolin-5-onu (2,5 mmol) v dichlormethanu (100 ml) ochlazená na teplotu -78°C se nechá reagovat s bromidem boritým 7,5 ml (1M v dichlormethanu). Po 1 hodině při -78°C se reakční směs míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Směs se zháší vodou (50 ml), pak se oddělí vodná fáze • ·A stirred suspension of 3- (4-methoxybenzyl) -2-pyrazolin-5-one (2.5 mmol) in dichloromethane (100 mL) cooled to -78 ° C was treated with boron tribromide 7.5 mL (1M in dichloromethane). ). After 1 hour at -78 ° C, the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Quench the mixture with water (50 mL), then separate the aqueous phase.
173 a zalkalizuje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklý precipitát se filtruje a krystalizuje z methanolu.173 and basified with 5% sodium bicarbonate solution. The precipitate formed is filtered and crystallized from methanol.
Příklad 413Example 413
3-(4-Karbarmoylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-on.3- (4-Carbarmoyl-phenylethyl) -2-pyrazolin-5-one.
Směs 3-(4-methoxykarbonylfenylethyl)-2-pyrazolin-5-onu (7,7 mmol) v 25% roztoku hydroxidu amonného (30 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu a vzniklý pevný produkt se filtruje a suší.A mixture of 3- (4-methoxycarbonylphenylethyl) -2-pyrazolin-5-one (7.7 mmol) in 25% ammonium hydroxide solution (30 mL) was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was concentrated in vacuo and the resulting solid was filtered and dried.
Příklad 414Example 414
3-(2-Aminokarbonylethyl)-2-pyrazolin-5-on.3- (2-Aminocarbonylethyl) -2-pyrazolin-5-one.
Směs 3-(ethoxykarbonylmethyl)-2-pyrazolin-5-onu (1 g, 5,8 mmol) a NaCN (28 mg, 0,58 mmol) v 30 ml 9M amoniaku v MeOH se zahřívá při teplotě 45°C v uzavřené baňce po dobu 3 dnů. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a zbytek se suspenduje ve vodě. Precipitovaná pevná látka se spojí filtrací.A mixture of 3- (ethoxycarbonylmethyl) -2-pyrazolin-5-one (1 g, 5.8 mmol) and NaCN (28 mg, 0.58 mmol) in 30 mL of 9M ammonia in MeOH was heated at 45 ° C in a sealed flask for 3 days. After cooling, the solvent was evaporated and the residue was suspended in water. The precipitated solid was collected by filtration.
Příklad 416Example 416
3-(4-Methoxyfenylamino)-2-pyrazolin-5-on.3- (4-Methoxy-phenylamino) -2-pyrazolin-5-one.
Směs 3-amino-2-pyrazolin-5-onu (20 mmol), 4-methoxyanilinu (25 mol) v 50 ml octové kyseliny se refluxuje po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se suspenduje ve vodě. Pevná látka se filtruje a krystalizuje z methanolu.A mixture of 3-amino-2-pyrazolin-5-one (20 mmol), 4-methoxyaniline (25 mol) in 50 mL acetic acid was refluxed for 4 hours. The solvent was evaporated and the residue was suspended in water. The solid was filtered and crystallized from methanol.
Tabulka 14Table 14
Syntetizované sloučeniny mající strukturní vzorec XXVI.Synthesized compounds having structural formula XXVI.
« · · · · · • · · ·· · · · ·«· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
174174
• * · ·• * · ·
175175
D. Syntéza aldehydůD. Synthesis of aldehydes
Příklad 426 l-(4-Acetoxvbutyl)-azaindol-3-karboxaldehydExample 426 1- (4-Acethoxybutyl) -azaindole-3-carboxaldehyde
Roztok 7-azaindol-3-karboxaldehydu (4,19 g, 28 mmol) v suchém A, A-dimethylformamidu (50 ml) se přidává po kapkách do míchané suspenze 60 % hydridu sodného (olejová disperze) (1,2 g, 30 mmol) v suchém DMF (65 ml) pod atmosférou dusíku, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 5-10°C. Po ukončení přidávání se v míchání pokračuje při stejné teplotě po dobu 30 minut, pak se po kapkách přidá roztok 4brombutylacetátu (6,16 g, 31 mmol) v suchém A,A-dimethylformamidu (15 ml). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá při pokojové teplotě po dobu 137 hodin. Poté se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Organická fáze se promyje vodou (3 x 100 ml), suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá olej (6,8 g, 93%), který se bez čištění použije dále.A solution of 7-azaindole-3-carboxaldehyde (4.19 g, 28 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (50 mL) was added dropwise to a stirred suspension of 60% sodium hydride (oil dispersion) (1.2 g, 30 mL). mmol) in dry DMF (65 mL) under a nitrogen atmosphere, maintaining the temperature in the range of 5-10 ° C. After the addition was complete, stirring was continued at the same temperature for 30 minutes, then a solution of 4-bromobutyl acetate (6.16 g, 31 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (15 mL) was added dropwise. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 137 hours. Water (100 mL) was then added and the mixture was extracted with dichloromethane (2 x 100 mL). The organic phase was washed with water (3 x 100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure to give an oil (6.8 g, 93%), which was used without further purification.
Příklad 427 l-(4-Hydroxybutyl)-7-azaindol-3-karboxaldehydExample 427 1- (4-Hydroxybutyl) -7-azaindole-3-carboxaldehyde
Do roztoku l-(4-acetoxybutyl)-7-azaindol-3-karboxaldehydu (2,3 g, 8,8 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (0,2 g, 17,5 mmol) ve vodě (35 ml).To a solution of 1- (4-acetoxybutyl) -7-azaindole-3-carboxaldehyde (2.3 g, 8.8 mmol) in methanol (40 mL) was added sodium hydroxide solution (0.2 g, 17.5 mmol). in water (35 mL).
176176
Směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 0,5 hodiny, pak se rozpouštědlo zcela odpaří. Zbytek se rozpustí v směsi ethylacetátu a vody (50 ml:50 ml) a vodná vrstva se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, suší síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje do sucha. Zbytek se bez čištění používá dále. Výtěžek činí 78%, teplota tání 90°C.The mixture is heated at 60 ° C for 0.5 hour, then the solvent is completely evaporated. The residue was dissolved in a mixture of ethyl acetate and water (50 mL: 50 mL) and the aqueous layer was separated. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to dryness. The residue is used without purification. Yield 78%, mp 90 ° C.
Příklad 428 l-(4-Hydroxybutyl)pyrrol-2-karboxaldehyd.Example 428 1- (4-Hydroxybutyl) pyrrole-2-carboxaldehyde.
Produkt se získá postupem podle příkladu 51, nicméně se použije pyrrol-2karboxaldehyd místo 7-azaindol-3-karboxaldehydu. Produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi (5:5) ethylacetát:hexany. Výtěžek činí 67%.The product was obtained according to the procedure of Example 51, but using pyrrole-2-carboxaldehyde instead of 7-azaindole-3-carboxaldehyde. The product was purified by silica gel column chromatography (5: 5) with ethyl acetate: hexanes. Yield 67%.
Příklad 429Example 429
3-Izopropyl-5-methylpyrrol-2-karboxaldehyd.3-Isopropyl-5-methylpyrrole-2-carboxaldehyde.
Do roztoku bezvodého DMF (2,1 ml, 27 mmol) v bezvodém dichlorethanu (50 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou dusíku se přidá POCI3 (2,1 ml, 23 mmol). Roztok se nechá po dobu 1 hodiny ohřívat na pokojovou teplotu. Pak se suspenze ochladí na teplotu 0°C a po kapkách po dobu 20 minut se přidává roztok 3-izopropyl-5-methylpyrrolu (2g, 16 mmol) v dichlorethanu (20 ml). Po 24 hodinovém míchání při pokojové teplotě se přidá voda a NaOH, čímž se pH upraví na 8. Organická vrstva se extrahuje, suší a rozpouštědlo se zcela odstraní. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (flash chromatography). Výtěžek činí 67%, teplota tání je 90-93°C.To a solution of anhydrous DMF (2.1 mL, 27 mmol) in anhydrous dichloroethane (50 mL) at 0 ° C under a nitrogen atmosphere was added POCl 3 (2.1 mL, 23 mmol). The solution was allowed to warm to room temperature over 1 hour. The suspension was cooled to 0 ° C and a solution of 3-isopropyl-5-methylpyrrole (2g, 16 mmol) in dichloroethane (20 mL) was added dropwise over 20 minutes. After stirring at room temperature for 24 hours, water and NaOH were added to adjust the pH to 8. The organic layer was extracted, dried and the solvent was removed completely. The residue was purified by flash chromatography. Yield 67%, mp 90-93 ° C.
Příklad 430Example 430
3,5-Dimethyl-4-morfolino-methylpyrrol-2-karboxaldehyd.3,5-Dimethyl-4-morpholino-methylpyrrole-2-carboxaldehyde.
3,5-Dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd (0,5g, 4 mmol) se přidá do roztoku morfolinu (0,35 g, 4 mmol), 37% formaldehydu (0,32 g, 4 mmol) and octové kyseliny (2 ml). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku, pak se reakce zředí NaHCO3 na pH=8. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se suší MgSCL. Ethylacetát se odpaří za vakua, čímž se získá 0,4 g čisté pevné látky.3,5-Dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde (0.5g, 4 mmol) was added to a solution of morpholine (0.35 g, 4 mmol), 37% formaldehyde (0.32 g, 4 mmol) and acetic acid (2 mL) ). The mixture was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere, then the reaction was diluted with NaHCO 3 to pH = 8. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate and the organic layer was dried over MgSO 4. The ethyl acetate was evaporated in vacuo to give 0.4 g of pure solid.
Následující sloučeniny byly syntetizovány způsobem, který je analogický ke způsobu popsanému v příkladu 430:The following compounds were synthesized in a manner analogous to that described in Example 430:
• ·• ·
177177
3.5- Dimethyl-4-diinethylaminomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,3,5-Dimethyl-4-diinethylaminomethylpyrrole-2-carboxaldehyde
3- (4-morfolino)methyl-indol-2-karboxaldehyd,3- (4-morpholino) methyl-indole-2-carboxaldehyde,
3.5- dimethyl-4-diethylaminomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,3,5-dimethyl-4-diethylaminomethylpyrrole-2-carboxaldehyde,
3.5- dimethyl-4-piperidinomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,3,5-dimethyl-4-piperidinomethylpyrrole-2-carboxaldehyde,
3.5- dimethyl-4-[(4-methyl-l-piperazinyl)methyl]pyrrol-2-karboxaldehyd,3,5-dimethyl-4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] pyrrole-2-carboxaldehyde,
3.5- dimethyl-4-(l-pyrrolidinylmethyl)pyrrol-2-karboxaldehyd,3,5-dimethyl-4- (1-pyrrolidinylmethyl) pyrrole-2-carboxaldehyde,
5-methyl-4-dimethylaminomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,5-methyl-4-dimethylaminomethylpyrrole-2-carboxaldehyde,
3.5- dimethyl-4-[V-methyl-Y-(2-dimethylaminoethyl)aminomethyl]pyrrol-2karboxaldehyd,3,5-dimethyl-4- [N-methyl-N- (2-dimethylaminoethyl) aminomethyl] pyrrole-2-carboxaldehyde,
3.5- dimethyl-4-diethanolaminomethylpyrrol-2-karboxaldehyd,3,5-dimethyl-4-diethanolaminomethylpyrrole-2-carboxaldehyde,
4- (4-benzylpiperidinomethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd,4- (4-benzylpiperidinomethyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde,
4-dimethylaminomethyl-3-izopropyl-5-methylpyrrol-2-karboxaldehyd,4-dimethylaminomethyl-3-isopropyl-5-methylpyrrole-2-carboxaldehyde,
3.5- dimethyl-4-(4-hydroxypiperidinomethyl)pyrrol-2-karboxaldehyd a3,5-dimethyl-4- (4-hydroxypiperidinomethyl) pyrrole-2-carboxaldehyde a
3- dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenpyrrol-2-karboxaldehyd.3-dimethylaminomethyl-4,5-tetramethylenepyrrole-2-carboxaldehyde.
Příklad 431Example 431
3.5- Dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-karboxaldehyd.3,5-Dimethyl-4-trifluoroacetamidomethylpyrrole-2-carboxaldehyde.
Směs 3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehydu (2,6 g, 0,02 mol) a V-(hydroxymethyl)trifluoracetamidu (3g, 0,02 mol) se přidává po částech do kyseliny sírové (15 ml), přičemž teplota se udržuje pod 10°C. Reakční směs se po dobu 4 hodin nechává ohřát na pokojovou teplotu, nalije do ledové vody (100 ml). Precipitovaná pevná látka se filtruje a promyje vodou. Bílá pevná látka (výtěžek činí 78%) se bez čištění používá dále. Teplota tání 200°C.A mixture of 3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde (2.6 g, 0.02 mol) and N - (hydroxymethyl) trifluoroacetamide (3g, 0.02 mol) was added portionwise to sulfuric acid (15 mL) at a temperature is maintained below 10 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 4 hours, poured into ice water (100 mL). The precipitated solid was filtered and washed with water. The white solid (78% yield) was used without purification. Melting point 200 ° C.
Příklad 432Example 432
4- Aminomethyl-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd.4-Aminomethyl-3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde.
Směs 3,5-dimethyl-4-trifluoracetamidomethylpyrrol-2-karboxaldehydu (3,9 g, 15,7 mmol), NaOH 10% (19 ml) a methanolu (100 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 1 hodiny, pak se roztok koncentruje za sníženého tlaku na polovinu původního objemu. Přidá se voda a precipitovaná pevná látka se filtruje. Výtěžek činí 72%, teplota tání 210-220°C (drozklad).A mixture of 3,5-dimethyl-4-trifluoroacetamidomethylpyrrole-2-carboxaldehyde (3.9 g, 15.7 mmol), 10% NaOH (19 mL) and methanol (100 mL) was heated to reflux for 1 hour then the solution was concentrated under reduced pressure to half its original volume. Water was added and the precipitated solid was filtered. Yield 72%, mp 210-220 ° C (decomposition).
• «• «
178178
• · · · * ·• · · ·
Příklad 433Example 433
3-Acetyl-4-oxopentylacetát.3-Acetyl-4-oxopentyl acetate.
Mechanicky míchaná směs pentan~2,4-dionu (60 g, 0,6 mol), 2-bromethylacetátu (100 g, 0,6 mol), bezvodého uhličitanu draselného (83 g, 0,6 mol), IK (99,6 g, 0,6 mol) a suchého acetonu (500 ml) se zahřívají při refluxu po dobu 24 hodin. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a nalije do kyseliny chlorovodíkové (1,7 M, 400 ml). Produkt se izoluje postupnými extrakcemi etherem, ethylacetátem a dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, rozpouštědlo se zcela odstraní a zbytek se destiluje, čímž se získá 38 g acetátu. Teplotá varu činí 75-80°C (0,1 mm Hg).Mechanically stirred mixture of pentane-2,4-dione (60 g, 0.6 mol), 2-bromoethyl acetate (100 g, 0.6 mol), anhydrous potassium carbonate (83 g, 0.6 mol), IK (99, 6 g, 0.6 mol) and dry acetone (500 mL) were heated at reflux for 24 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and poured into hydrochloric acid (1.7 M, 400 mL). The product was isolated by successive extractions with ether, ethyl acetate and dichloromethane. The combined organic extracts were washed with brine, the solvent was removed completely and the residue was distilled to give 38 g of acetate. The boiling point is 75-80 ° C (0.1 mm Hg).
4-Acetyl-5-oxohexylacetát [výtěžek činí 60%, teplota varu činí 110°C (0,2 mm Hg)j a 5-acetyl-6-oxoheptylacetát [výtěžek činí 77%, teplota varu činí 102°C (0,2 mm Hg)] se připraví podle způsobu z příkladu 433.4-Acetyl-5-oxohexyl acetate [yield 60%, boiling point 110 ° C (0.2 mm Hg) and 5-acetyl-6-oxoheptylacetate [yield 77%, boiling point 102 ° C (0.2 mm Hg)] was prepared according to the method of Example 433.
Příklad 434 /erc-Butyl-4-(2-acetoxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát.Example 434 tert-Butyl 4- (2-acetoxyethyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate.
Míchaný roztok řerc-butylacetoacetátu (26 g, 0,165 mol) v octové kyselině (48 ml) se nechá při teplotě pod 20°C po kapkách reagovat s dusitanem sodným (11,3 g, 0,165 mol) ve vodě (l7 ml). Reakční směs se nechá stát přes noc. Roztok 3-acetyl-4oxopentylacetátu (30 g, 0,161 mol) v octové kyselině (56 ml) se zahřívá na teplotu 80°C, pak se po částech přidá směs práškového zinku (26,2 g, 0,40 mol) a octanu sodného (26,3 g, 0,32 mol), zatímco hydroximinoderivát (97 ml, 0,165 mol) se přidá po kapkách. Reakční směs se během přidávání, které se reguluje tak, aby zinek byl vždy v přebytku a teplota se držela v rozmezí 90-100°C, intenzivně míchá. Po přidání se směs opatrně zahřívá po dobu 15 minut a míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se nalije do ledové vody a nechá stát po dobu 2 hodin. Pevná látka se filtruje a promyje vodou a rekrystalizuje z vodného ethanolu. Výtěžek činí 78%, teplota tání 92°C.A stirred solution of tert-butyl acetoacetate (26 g, 0.165 mol) in acetic acid (48 mL) was treated dropwise with sodium nitrite (11.3 g, 0.165 mol) in water ( 17 mL) at a temperature below 20 ° C. The reaction mixture was allowed to stand overnight. A solution of 3-acetyl-4-oxopentylacetate (30 g, 0.161 mol) in acetic acid (56 mL) was heated to 80 ° C, then a mixture of zinc powder (26.2 g, 0.40 mol) and sodium acetate was added portionwise. (26.3 g, 0.32 mol) while the hydroxy imine derivative (97 mL, 0.165 mol) was added dropwise. The reaction mixture is vigorously stirred during the addition, which is controlled so that the zinc is always in excess and the temperature is kept in the range of 90-100 ° C. After the addition, the mixture was gently heated for 15 minutes and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into ice water and allowed to stand for 2 hours. The solid was filtered and washed with water and recrystallized from aqueous ethanol. Yield 78%, mp 92 ° C.
/e/'c-Butyl-4-(3-acetoxypropyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát [výtěžek činí 60%, teplota tání činí 73°C (hexan)] a /erc-butyl-4-(4-acetoxybutyl)-3,5-dimethylpyrrol-2karboxylát [výtěžek činí 52%, teplota tání činí 62°C (hexan)] se připraví způsobem podle příkladu 434.(e) tert -Butyl 4- (3-acetoxypropyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate (yield 60%, mp 73 ° C (hexane)) and tert-butyl-4- ( 4-Acetoxybutyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate (52% yield, mp 62 ° C (hexane)) was prepared according to the method of Example 434.
• · · · · ♦ • ·• · · · · ·
179179
Příklad 435Example 435
3.5- Dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-karboxaldehyd.3,5-Dimethyl-4- (2-hydroxyethyl) pyrrole-2-carboxaldehyde.
Zf?rc-Butyl-4-(2-acetoxyethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxylát (15 g, 53 mmol) se rozpustí v TFA (40 ml) a roztok se míchá při teplotě 40°C pod atmosférou dusíku po dobu 10 minut. Reakční směs se pak ochladí na teplotu 0°C a 5-triethylorthoformiát (9,6 ml, 58 mmol) se přidává po kapkách. Pak se směs nechá ohřát na teplotu 20°C a před tím než se nalije do ledové vody se 1 hodinu míchá, pak se extrahuje dichlormethanem a extrakty se promyjí postupně 10% vodným amoniakem a vodou a suší MgSCY 4-(2-Acetoxyethyl)3.5- dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexany (7:3). Výtěžek činí 45%, teplota tání činí 125-127°C (voda).Tert -Butyl 4- (2-acetoxyethyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxylate (15 g, 53 mmol) was dissolved in TFA (40 mL) and the solution was stirred at 40 ° C under a nitrogen atmosphere. for 10 minutes. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C and 5-triethyl orthoformate (9.6 mL, 58 mmol) was added dropwise. The mixture was allowed to warm to 20 ° C and stirred for 1 hour before being poured into ice water, then extracted with dichloromethane and the extracts washed successively with 10% aqueous ammonia and water and dried over MgSCY 4- (2-Acetoxyethyl) 3.5. - dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde is purified by chromatography on a silica gel column eluting with ethyl acetate: hexanes (7: 3). Yield 45%, mp 125-127 ° C (water).
Do roztoku výše uvedené sloučeniny (5g, 23 mmol) v ethanolu (20 ml), se přidá 10% roztok NaOH (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a finální roztok se koncentruje, zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se suší a rozpouštědlo se zcela odstraní. Výtěžek činí 98%, teplota tání činí 100°C (ethylacetát).To a solution of the above compound (5g, 23 mmol) in ethanol (20 mL) was added a 10% NaOH solution (10 mL). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and the final solution was concentrated, diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic extracts were dried and the solvent was removed completely. Yield 98%, mp 100 ° C (ethyl acetate).
3,5-Dimethyl-4-(3-hydroxypropyl)pyrrol-2-karboxaldehyd [výtěžek činí 60%, teplota tání činí 85°C (ethylacetát/hexan)] a 3,5-dimethyl-4-(4-hydroxybutyl)pyrrol-2karboxaldehyd [výtěžek činí 38%, teplota tání činí 99°C (hexan)] se připraví způsobem podle příkladu 435.3,5-Dimethyl-4- (3-hydroxypropyl) pyrrole-2-carboxaldehyde (yield 60%, melting point 85 ° C (ethyl acetate / hexane)) and 3,5-dimethyl-4- (4-hydroxybutyl) Pyrrole-2-carboxaldehyde (38% yield, mp 99 ° C (hexane)) was prepared according to the method of Example 435.
Příklad 436Example 436
4-(2-Diethylaminoethyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd.4- (2-Diethylaminoethyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde.
Methansulfonylchlorid (4 ml, 51 mmol) v bezvodém THF (4 ml) se přidají do míchaného roztoku 3,5-dimethyl-4-(2-hydroxyethyl)pyrrol-2-karboxaldehydu (4,3 g, 25,7 mmol) a triethylaminu (5,2 g, 51 mmol) v bezvodém THF (60 ml) při teplotě 0-5°C a směs se míchá po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Pak se do směsi přidá voda a precipitovaná pevná látka se filtruje. Výtěžek činí 89%, teplota tání činí 142-44°C.Methanesulfonyl chloride (4 mL, 51 mmol) in anhydrous THF (4 mL) was added to a stirred solution of 3,5-dimethyl-4- (2-hydroxyethyl) pyrrole-2-carboxaldehyde (4.3 g, 25.7 mmol) and triethylamine (5.2 g, 51 mmol) in anhydrous THF (60 mL) at 0-5 ° C and stirred for 1 h at room temperature. Water was then added to the mixture and the precipitated solid was filtered. Yield 89%, mp 142-44 ° C.
Směs výše uvedeného mesylátu (23 mmol), K2CO3 (23 mmol), diethylaminu (90 mmol) a 2-propanolu (70 ml) se zahřívá na teplotu 100°C po dobu 0,5 hodiny. Rozpouštědlo se zcela odstraní a zbytek se nechá reagovat s vodou a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se suší a rozpouštědlo se zcela odpaří. Výtěžek činí 70%, teplota tání činí 70°C («-heptan).A mixture of the above mesylate (23 mmol), K 2 CO 3 (23 mmol), diethylamine (90 mmol) and 2-propanol (70 mL) was heated at 100 ° C for 0.5 h. The solvent was removed completely and the residue was treated with water and extracted with methylene chloride. The organic extracts were dried and the solvent was evaporated completely. Yield 70%, mp 70 ° C (n-heptane).
• « · » · *• «·»
180180
3.5- Dimethyl-4-[2-(l-pyrrolidinylethyl)]pyrrol-2-karboxaldehyd, 3,5-dimethyl-4-(2ethyIaminoethyl)p\Trol-2-karboxaldehyd, 4-(3-diethylaminopropyl)-3,5-dimethylpyrrol-2karboxaldehyd, 4-(4-diethylaminobutyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd, 3,5dimethyl-4-[3-(l-pyrrolidinylpropyl)]pyrrol-2-karboxaldehyd se izolují ve formě oleje a připraví způsobem, který je analogický k způsobu popsanému v příkladu 436.3,5-Dimethyl-4- [2- (1-pyrrolidinylethyl)] pyrrole-2-carboxaldehyde, 3,5-dimethyl-4- (2-ethylaminoethyl) p -trol-2-carboxaldehyde, 4- (3-diethylaminopropyl) -3, 5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde, 4- (4-diethylaminobutyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde, 3,5-dimethyl-4- [3- (1-pyrrolidinylpropyl)] pyrrole-2-carboxaldehyde are isolated as an oil and prepared in a manner analogous to that described in Example 436.
Příklad 437Example 437
4-(2-Chloracetyl)-3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehyd.4- (2-Chloroacetyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde.
Bezvodý chlorid hlinitý (42 g, 315 mmol) se přidá po kapkách v průběhu 30 minut do roztoku 3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehydu (5 g, 40 mmol) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) pod atmosférou dusíku a při pokojové teplotě. Po 15 minutovém míchání se po kapkách v průběhu 1 hodiny přidává chloracetylchlorid (17 g, 150 mmol). Po přidání se směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se nalije do rozdrceného ledu organická vrstva se separuje, suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výtěžek činí 57%, teplota tání činí 205-209°C (toluen).Anhydrous aluminum chloride (42 g, 315 mmol) was added dropwise over 30 minutes to a solution of 3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde (5 g, 40 mmol) in 1,2-dichloroethane (50 mL) under a nitrogen atmosphere and at room temperature. After stirring for 15 minutes, chloroacetyl chloride (17 g, 150 mmol) was added dropwise over 1 hour. After addition, the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was poured into crushed ice and the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Yield 57%, mp 205-209 ° C (toluene).
Příklad 438Example 438
3.5- Dimethyl-4-(2-diethylaminoacetyl)pyrrol-2-karboxaldehyd3,5-Dimethyl-4- (2-diethylaminoacetyl) pyrrole-2-carboxaldehyde
Diethylamin (5 ml) se přidá do roztoku 4-(2-chloracetyl)-3,5-dimethylpyrrol-2karboxaldehydu (1 g, 5 mmol) v THF (20 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá reagovat s vodou, NaHCCh (5 %) a extrahuje dichlormethanem. Po sušení a filtrování se rozpouštědlo odstraní a zbytek se bez čištění používá dále.Diethylamine (5 mL) was added to a solution of 4- (2-chloroacetyl) -3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde (1 g, 5 mmol) in THF (20 mL). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was treated with water, NaHCO 3 (5%) and extracted with dichloromethane. After drying and filtering, the solvent is removed and the residue is used without further purification.
3.5- Dimethvl-4-(2-dimethylaminoacetyl)pyrrol-2-karboxaldehyd, 3,5-dimethyl-4[2-(l-pyrrolidinyl)acetyl]pyrrol-2-karboxaldehyd se připraví způsobem, který je analogický k způsobu popsanému v příkladu 438.3,5-Dimethyl-4- (2-dimethylaminoacetyl) pyrrole-2-carboxaldehyde, 3,5-dimethyl-4- [2- (1-pyrrolidinyl) acetyl] pyrrole-2-carboxaldehyde is prepared in a manner analogous to that described in Example 438.
Příklad 439Example 439
3.5- Dimethyl-4-ethoxyoxalylpyrrol-2-karboxaldehyd.3,5-Dimethyl-4-ethoxyoxalylpyrrole-2-carboxaldehyde.
Bezvodý chlorid hlinitý (37 g, 277 mmol) se přidává po kapkách v průběhu 30 minut do roztoku 3,5-dimethylpyrrol-2-karboxaldehydu (7,6 g, 62 mmol) v 1,2* · · · · • · · · · ·Anhydrous aluminum chloride (37 g, 277 mmol) was added dropwise over 30 minutes to a solution of 3,5-dimethylpyrrole-2-carboxaldehyde (7.6 g, 62 mmol) in 1.2 g. · · ·
181 dichlorethanu (140 ml) pod atmosférou dusíku a při pokojové teplotě. Po 30 minutovém míchání se přidá nitromethan (11,2 ml, 179 mmol) a směs se ochladí na teplotu 0°C a po kapkách se v průběhu 1 hodiny přidává ethylchloroxoacetát (12,8 g, 94 mmol). Po přidání se směs míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin, nalije do rozdrceného ledu a organická vrstva se separuje, suší a po odpaření se získá bílá pevná látka. Výtěžek činí 45%, teplota tání činí 125-127°C (toluen).181 dichloroethane (140 mL) under a nitrogen atmosphere and at room temperature. After stirring for 30 min, nitromethane (11.2 mL, 179 mmol) was added and the mixture was cooled to 0 ° C and ethyl chlorooxoacetate (12.8 g, 94 mmol) was added dropwise over 1 h. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured into crushed ice and the organic layer was separated, dried and evaporated to give a white solid. The yield is 45%, m.p. 125-127 ° C (toluene).
Všechny sloučeniny z výše uvedených příkladů měly NMR spektra, která odpovídala jejich chemickým strukturám.All of the compounds of the above examples had NMR spectra that matched their chemical structures.
I když byl předložený vynález podrobně uveden a popsán s odkazy na výhodná provedení, je zřejmé, že mohou být provedeny různé změny bez vzdálení se od rozsahu a charatekteru předloženého vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.While the present invention has been detailed and described with reference to preferred embodiments, it will be understood that various changes may be made without departing from the scope and characteristics of the present invention, which is fully defined in the appended claims.
Claims (45)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14656399P | 1999-07-30 | 1999-07-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002302A3 true CZ2002302A3 (en) | 2002-06-12 |
Family
ID=22517965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002302A CZ2002302A3 (en) | 1999-07-30 | 2000-07-28 | 2-Pyrazolin-5-ones |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1218373A2 (en) |
JP (1) | JP2003506368A (en) |
KR (1) | KR20020091829A (en) |
CN (1) | CN1193026C (en) |
AR (1) | AR032279A1 (en) |
AU (1) | AU6388900A (en) |
BG (1) | BG106392A (en) |
BR (1) | BR0012896A (en) |
CA (1) | CA2380644A1 (en) |
CZ (1) | CZ2002302A3 (en) |
HK (1) | HK1049154A1 (en) |
HU (1) | HUP0400540A3 (en) |
IL (1) | IL147757A0 (en) |
MX (1) | MXPA02001088A (en) |
NO (1) | NO20020487L (en) |
NZ (1) | NZ516850A (en) |
PL (1) | PL354144A1 (en) |
SK (1) | SK1512002A3 (en) |
TR (1) | TR200200928T2 (en) |
WO (1) | WO2001009121A2 (en) |
ZA (1) | ZA200200477B (en) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6455525B1 (en) | 1999-11-04 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Heterocyclic substituted pyrazolones |
US6916798B2 (en) * | 2001-08-03 | 2005-07-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of GSK-3 and uses thereof |
AU2003249865A1 (en) * | 2003-06-24 | 2005-01-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrazolidinedione derivatives and their use as platelet aggregation inhibitors |
WO2005012255A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | Remedy for inflammatory joint diseases |
WO2005034985A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Kringle Pharma Inc. | Agent for improving mental disorders |
GB0329617D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
US7498342B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-kit activity |
WO2006124874A2 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of b-raf kinase |
JPWO2006129587A1 (en) * | 2005-05-30 | 2009-01-08 | 株式会社ジーンケア研究所 | Pharmaceutical composition containing pyrazolone derivative |
EP1905762A1 (en) * | 2005-05-30 | 2008-04-02 | Genecare Research Institute Co., Ltd | Pyrazolone derivative |
US7371862B2 (en) * | 2005-11-11 | 2008-05-13 | Pfizer Italia S.R.L. | Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
DE102005057924A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Merck Patent Gmbh | pyridazinone derivatives |
UA91255C2 (en) | 2005-12-09 | 2010-07-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Antiviral nucleosides |
BRPI0719174A2 (en) | 2006-10-10 | 2017-06-13 | Hoffmann La Roche | preparation of ribofuranosyl nucleoside pyrimidines |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
BRPI0814423B1 (en) | 2007-07-17 | 2022-04-19 | Plexxikon, Inc | Kinase modulating compounds and pharmaceutical composition comprising the same |
KR100987557B1 (en) * | 2008-03-18 | 2010-10-12 | 이화여자대학교 산학협력단 | Composition for the prevention or treatment of restenosis |
US9145424B2 (en) | 2008-11-20 | 2015-09-29 | Northwestern University | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
US10167263B2 (en) | 2008-11-20 | 2019-01-01 | Northwestern University | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
WO2010075554A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
CR20170089A (en) | 2009-04-03 | 2017-07-17 | Plexxikon Inc | PROPANE-ACID COMPOSITIONS-1 - SULFONIC {3- [5- (4-CHLORINE-PHENYL) -1H-PIRROLO [2,3-B] PIRIDINA-3-CARBONIL] -2,4-DIFLUORO-PHENIL} -AMIDA AND THE USE OF THE SAME |
TWI583692B (en) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | Nucleoside phosphoramidates |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2011057022A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
BR112012024884A2 (en) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | stereo-selective synthesis of phosphorus-containing assets |
EP2646453A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-10-09 | Gilead Pharmasset LLC | Compounds |
RS58455B1 (en) | 2011-02-07 | 2019-04-30 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AR085279A1 (en) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | SOLID FORMS OF {3- [5- (4-CHLORINE-PHENYL) -1H-PIRROLO [2,3-B] PIRIDINA-3-CARBONIL] -2,4-DIFLUOR-PHENIL} -AMIDE OF PROPANE ACID-1- SULFONIC |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
KR101684950B1 (en) * | 2012-07-23 | 2016-12-12 | 주식회사유한양행 | Furan-containing fused cyclic compound or its salt and pharmaceutical composition comprising the same |
CA2937542A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Inception 2, Inc. | Pyrazolone compounds and uses thereof |
CN105037269B (en) * | 2015-07-10 | 2018-01-19 | 中国人民解放军第二军医大学 | Substituted pyrazolecarboxylic ketone secretory protease inhibitors and preparation method thereof |
IL272599B (en) | 2017-08-15 | 2022-08-01 | Agios Pharmaceuticals Inc | Pyruvate kinase modulators and use thereof |
KR102625224B1 (en) * | 2018-10-31 | 2024-01-15 | 주식회사 큐로젠 | Composition for preventing, improving or treating autoimmune diseases comprising pyrazol-one derivatives |
CN111793032B (en) * | 2019-04-08 | 2021-11-19 | 四川省中医药科学院 | Pyrazolone compounds and preparation method and application thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4369310A (en) * | 1979-11-19 | 1983-01-18 | Ciba-Geigy Ltd. | Bleachable dyes |
JPS6229570A (en) * | 1985-07-29 | 1987-02-07 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 3,5-diisopropylbenzylidene heterocyclic compound |
JPH078851B2 (en) * | 1985-07-29 | 1995-02-01 | 鐘淵化学工業株式会社 | 3-phenylthiomethylstyrene derivative |
JP2678822B2 (en) * | 1990-06-04 | 1997-11-19 | 富士写真フイルム株式会社 | Silver halide photographic material |
-
2000
- 2000-07-28 CN CNB008136823A patent/CN1193026C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-28 JP JP2001514324A patent/JP2003506368A/en not_active Withdrawn
- 2000-07-28 MX MXPA02001088A patent/MXPA02001088A/en unknown
- 2000-07-28 CA CA002380644A patent/CA2380644A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-28 SK SK151-2002A patent/SK1512002A3/en unknown
- 2000-07-28 WO PCT/US2000/020628 patent/WO2001009121A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-07-28 CZ CZ2002302A patent/CZ2002302A3/en unknown
- 2000-07-28 BR BR0012896-1A patent/BR0012896A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-28 HU HU0400540A patent/HUP0400540A3/en unknown
- 2000-07-28 KR KR1020027001343A patent/KR20020091829A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-07-28 EP EP00950852A patent/EP1218373A2/en not_active Withdrawn
- 2000-07-28 TR TR2002/00928T patent/TR200200928T2/en unknown
- 2000-07-28 AU AU63889/00A patent/AU6388900A/en not_active Abandoned
- 2000-07-28 NZ NZ516850A patent/NZ516850A/en unknown
- 2000-07-28 PL PL00354144A patent/PL354144A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-07-28 IL IL14775700A patent/IL147757A0/en unknown
- 2000-07-31 AR ARP000103955A patent/AR032279A1/en unknown
-
2002
- 2002-01-18 ZA ZA200200477A patent/ZA200200477B/en unknown
- 2002-01-30 NO NO20020487A patent/NO20020487L/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-06 BG BG106392A patent/BG106392A/en unknown
- 2002-12-23 HK HK02109301.3A patent/HK1049154A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20020487D0 (en) | 2002-01-30 |
MXPA02001088A (en) | 2003-09-22 |
ZA200200477B (en) | 2003-06-25 |
NZ516850A (en) | 2004-09-24 |
BR0012896A (en) | 2002-06-18 |
AU6388900A (en) | 2001-02-19 |
BG106392A (en) | 2002-12-29 |
CN1193026C (en) | 2005-03-16 |
HUP0400540A3 (en) | 2004-09-28 |
TR200200928T2 (en) | 2002-09-23 |
WO2001009121A3 (en) | 2002-05-02 |
SK1512002A3 (en) | 2002-11-06 |
HUP0400540A2 (en) | 2004-06-28 |
AR032279A1 (en) | 2003-11-05 |
KR20020091829A (en) | 2002-12-06 |
JP2003506368A (en) | 2003-02-18 |
EP1218373A2 (en) | 2002-07-03 |
PL354144A1 (en) | 2003-12-29 |
WO2001009121A2 (en) | 2001-02-08 |
CA2380644A1 (en) | 2001-02-08 |
HK1049154A1 (en) | 2003-05-02 |
CN1377346A (en) | 2002-10-30 |
NO20020487L (en) | 2002-03-12 |
IL147757A0 (en) | 2002-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2002302A3 (en) | 2-Pyrazolin-5-ones | |
US7049312B1 (en) | Benzothiazinone and benzoxazinone compounds | |
US6297238B1 (en) | Therapeutic agents | |
EP1114052B1 (en) | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors | |
US7332497B2 (en) | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents | |
US7829570B2 (en) | Substituted 4-amino isoxazolo[5,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors | |
US20030187001A1 (en) | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors | |
US20030199525A1 (en) | Kinase inhibitors | |
CA2385769A1 (en) | Kinase inhibitors as therapeutic agents | |
EP1165544B1 (en) | Substituted 1,4-dihydroindeno[1,2-c]pyrazoles as inhibitors of tyrosine kinase | |
US7060822B1 (en) | 2-pyrazolin-5-ones | |
AU2002258590A1 (en) | Pyrazolopyrimidines as Therapeutic Agents |