CZ2001993A3 - 2,3-Disubstituovaný pyridinový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek který jej obsahuje a jeho meziprodukt - Google Patents

Abstract

2,3-Disubstituovaný pyridinový derivát obecného vzorce I, kde A je atom kyslíku, atom síry, CHR1 nebo NR2, kde R2 znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; X1 a X2 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atd., Y1 je atom vodíku, nižší alkyl, Z1 a Z2 jsou atom vodíku, halogen kyanoskupina, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, atd., a n je celé číslo 2 až 4 a jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ajeho způsob přípravy a farmaceutický prostředek který jej obsahuje jako aktivní složku ajeho meziprodukt. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují silnou inhibiční aktivitu vůči PDE IV a rovněž vynikající bronchodilatační aktivitu a proto jsou užitečné v širokém měřítku jako inhibitory PDE IV při léčbě nebo profylaxi alergických zánětlivých nemocí nebo orgánových zánětlivých nemocí, zejména při léčbě nebo profylaxi pulmonárních nemocí spojených s obstrukcí dýchacích cest, jako je astma.

Description

2,3-Disubstifuovaný pyridinový derivát, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek který jej obsahuje a jeho meziprodukt

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového 2,3-disubstituovaného derivátu pyridinu, vykazujícího inhibiční účinností vůči fosfodiesteráze IV (dále uváděné jako PDE IV), který je užitečný jako léčivo, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který jej obsahuje a jeho meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Až dosud byl používán theofilin a řada chemických mediátorových antagonistů, jako činidlo pro léčbu astmatu, ale tato činidla mají nevýhody, například v tom, že nevykazují dostatečný inhibiční účinek na bronchokonstrikci nebo dostatečný účinek na zánět dýchacích cest a které nemají dostatečnou selektivitu s ohledem na jejich vedlejší účinek na kardiovaskulární systém. Jako činidlo pro léčbu astmatu se také používají steroidy, jejich účinky na zánět dýchacích cest jsou silné, ale jejich inhibiční účinky na bronchokonstrikci jsou slabé a dále jsou předpokládány jejich vážné vedlejší účinky. Proto je žádoucí vyvinout nové činidlo vykazující inhibiční účinek na bronchokonstrikci a rovněž účinek na zánět dýchacích cest.

PDE IV je široce distribuován do bronchiálního hladkého svalu a zánětlivých

k.

buněk zahrnujících eosinofil a je enzym, který katalyzuje destrukci cyklického AMP * (dále příležitostně uváděn jako cAMP). Je velmi dobře známo, že inhibici PDE IV dochází k prevenci konstrikce bronchiálního hladkého svalu a je zabráněno aktivaci zánětlivých buněk (Current Medicinal Chemistry, sv. 2, str. 561-572 (1995)).

Sloučeniny následujících vzorců, například Rolipram (USP 4 193 926), RP-73 401 (WO 92 12961), SB-207 499 (WO 93 19749), jsou uváděny jako reprezentativní příklady sloučenin majících inhibiční účinky vůči PDE IV.

Rolipram

RP-73401

SB-207499 • · • · • · • · · · · ·

Dále, EP 773024 uvádí, že N-substituovaná nikotinamidová sloučenina následujícího obecného vzorce A vykazuje inhibiční účinky vůči PDE IV.

(A) <

kde R³ je 1 -piperidyl, fenyl, benzyl, atd., Y je vodík, fluor nebo chlor, a X je vodík, fluor, chlor, methoxyskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, karboxyskupina, methylakrbamoyl, dimethylkarbamoyl nebo karbo(Ci-C₄)alkoxyskupina.

Dále, WO 9845268 uvádí, že nikotinamidová sloučenina následujícího obecného vzorce B vykazuje inhibiční účinek vůči PDE IV.

(B) kde m je 0 nebo 1, n je 0 nebo 1, ojeO, 1, 2, 3 nebo 4, p je 0 nebo 1, q je 0, 1, 2 nebo 3, r je 0, 1, 2, 3 nebo 4, t je 0 nebo 1, A je atom kyslíku, skupina >NH, atd, B je atom kyslíku nebo NH, D je atom kyslíku nebo NR⁹, E je CH2, atom kyslíku, NH nebo S(O)n, R¹ je atom kyslíku, (Ci-C6)alkylová skupina, (C₃-C7)heterocyklická skupina, atd., R², R³ a R⁴ jsou atom vodíku, hydroxyskupina atd., R⁵ je (C3-C7)heterocykl, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku, alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, atd.

Nicméně, konvenční inhibitory PDE IV nemohou vykazovat dostatečnou bronchodilatační účinnost a za těchto okolností je žádoucí vyvinout nový inhibitor PDE IV vykazující silnější bronchodilatační účinnost a rovněž účinky na zánět dýchacích cest.

Na druhé straně, sloučenina shora uvedeného vzorce A nebo B, kde 3substituent pyridinového kruhu je pyridylalkylenoxyskupina není dosud známá.

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nového 2,3disubstituovaného derivátu pyridinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, které vykazují vynikající inhibiční účinky vůči PDE IV.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká 2,3-disubstituovaného pyridinového derivátu následujícího obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, inhibitoru fosfodiesterázy IV, obsahujícího uvedenou sloučeninu jako aktivní složku a farmaceutického prostředku obsahujícího uvedenou sloučeninu

kde A je atom kyslíku, atom síry, CHR¹ nebo NR², kde R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

X¹ a X² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxysubstituovanou nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylsubstituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo;

Y¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

Z¹ a Z² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklonižší alkoxyskupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, mononebo di-nižší alkylaminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo; a n je celé číslo 2 až 4.

Farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl, sůl s alkalickým kovem, sůl s kovem alkalické zeminy nebo sůl s organickou bází. Například, kyselá adiční sůl zahrnuje sůl s anorganickou kyselinou, jako je chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan, atd., nebo sůl s organickou kyselinou, jako je oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, malát, citrát, tartrát, benzoát, methansulfonát, p-toluensulfonát, glukonát, atd. Soli alkalických kovů zahrnují například sůl s anorganickým kovem, jako je sodná sůl, draselná sůl, a sůl kovu alkalické zeminy zahrnuje například vápenatou nebo hořečnatou sůl. Sůl s organickou bází zahrnuje například sůl s amoniakem, methylaminem, triethylaminem, tributylaminem, diizopropylaminem, N-methylmorfolinem, dicyklohexylaminem.

Předkládaná sloučenina obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelná sůl můžou existovat ve formě hydrátu a/nebo solvátu a předkládaný vynález také zahrnuje tyto hydráty a solváty.

Předkládané sloučeniny obecného vzorce I mohou mít případně jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a předkládaný vynález také zahrnuje tyto stereoizomery a jejich směs.

Jestliže je Z¹ nebo Z² hydroxyskupinaa tyto skupiny jsou vázány ve 2-poloze nebo 4-poloze pyridinového kruhu, předkládané sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě keto-enol tautomeru a předkládaný vynález také zahrnuje tyto tautomery a jejich směs.

Ve sloučenině obecného vzorce I se skupinou, která může být přeměněna na hydroxyskupinu in vivo míní skupina, která se může enzymaticky nebo

neenzymaticky převést na hydroxyskupinu i vivo, například kde hydroxyskupina je acylovaná, karbonátovaná nebo karbamovaná acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, benzoylovou skupinou, ethaoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, zbytkem aminokyseliny atd. Dále uváděné sloučeny mající takové skupiny mohou být uváděny jako léčiva.

Předkládaný vynález se také týká meziproduktu pro přípravu 2,3disubstituovaného pyridinového derivátu shora uvedeného obecného vzorce I, tj. pyridinového derivátu následujícího obecného vzorce II:

kde Z³ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cyklo-nižší alkylová skupina, nižší alkoxy-substituovaná nižší alkylová skupina, nižší acylová skupina, benzylová skupina, benzoylová skupina nebo mono nebo di-nižší alkoxy-substituovaná benzoylová skupina, Z⁴ je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší acyloxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkoxysubstituovaná nižší alkoxyskupina, aminoskupina, nižší alkoxykarbonylaminoskupina nebo nižší alkylsulfonylaminoskupina.

Výrazy použité v popise jsou vysvětleny dále.

Výraz „nižší alkylová skupina“ a „nižší alkylová část“ zahrnuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obdahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, tec.butyl, hexyl atd.

Výraz „halogen-nižší alkylová skupina“ a „halogen-nižší alkylová část“ zahrnuje alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná atomem halogenu, například trifluormethylová skupina.

Výraz „cyklo-nižší alkylová skupina“ a „cyklo-nižší alkylová část“ zahrnuje cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například cyklopentyl a cyklohexyl.

Výraz „nižší acylová skupina“ a „nižší acylová část“ zahrnuje alkanoylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl a pivaloyl.

444 4 4444 444 4

444 444 444 • 444 44 44 4 44 444

Výraz „atom halogenu“ zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Výraz „nižší alkoxyskupina a „nižší alkoxylová část“ zahrnuje alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy a hexyloxy.

Výraz „cyklo-nižší alkoxyskupina“ a cyklo-nižší alkoxylová část“ zahrnuje cyklickou alkoxylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, například cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.

Výraz „nižší alkenylová skupina“ a „nižší alkenylová část“ zahrnuje alkenylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, například allyl, 2-butenyl a 3-methyl-2-butenyl.

Ze sloučenin podle vynálezu I je výhodná sloučenina obecného vzorce I, kde A je atom kyslíku, atom síry, CH2 nebo NH, Z¹ a Z² jsou stejné nebo různé a znamenají Z¹ a Z² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, hydroxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce la nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

kde A¹ je atom kyslíku, atom síry, CH2 nebo NH;

Ί

X¹¹ je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, hydroxy-substituovaná nižší alkylové skupina, halogen-nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxy-substituovaná nižší alkoxyskupina, halogen-nižší alkoxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylová skupina nebo nižší acylová skupina;

X²¹ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxy-substituovaná nižší alkoxyskupina, halogen-nižší alkoxyskupina;

Y¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

Z¹¹ a Z²¹ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, hydroxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo.

Zvlášť výhodné sloučeniny jsou následující sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelná súl.

2-fenoxy-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-fluorfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-fluorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-aminopyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-fenoxy-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-fenoxy-3-[3-(3-acetoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-acetoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-chlor-5-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-5-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-amino-5-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

9· · · • · • 9 • · • 999 9 9 • 9 ·

9 9 9 • · · · ·

99999 9 9

2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-methylsulfonylaminopyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

2-(3-bromfenylthio)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin.

Reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou, vedle sloučenin uvedených v příkladech, sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Tabulka 1

A	n	Attaching Position	X1	X2	Y1	Z1	Z2
ch2	3	4	3-Br	H	H	H	H
O	3	4	3-CONH2	H	H	H	H
o	3	4	3-CH2OH	H	H	H	H
o	3	4	3-CONMe2	H	H	H	H
o	3	4	3-NH2	H	H	H	H
o	3	4	3-NHAc	H	H	H	H
o	3	3	H	H	H	2-OH	H
o	3	3	H	H	H	6-OH	H
NH	3	4	H	H	H	H	H
0	3	4	3-Br	H	H	3-OH	2-CH2OH
s	3	4	3-C1	H	H	3-OH	H
0	3	4	3-C1	2-OMe	H	3-OH	H
o	3	4	3-C1	H	H	3-OCONMe2	H
0	3	4	3-Br	H	H	3-OAc	H
o	3	4	3-0	H	H	3-pivaloyloxy	H
0	3	4	3-OCF3	H	H	3-OH	H

·· ·· ·* · » «4 4 · » · • · · · · 4 «

4 4 · · 4 4444 ···· ·· • ·

0	3	4	3-C1	H	H	3-CH2OH	H
0	3	4	3-C1	H	H	3-NHAc	H
o	3	4	3-C1	H	H	3-CONH2	H
o	3	4	3-C1	H	6-Me	3-OH	H
o	3	4	3-C1	H	4-Me	3-OH	H
o	3	4	3-C1	H	H	2-OH	H
o	2	4	3-C1	H	H	3-OH	H
o	3	4	3-C1	H	H	3-(5-tetrazolyl)	H

Poznámka: Poloha připojení znamená polohu, ve které je alkylenová skupina vázaná k pyridinovému kruhu. V tabulce 1 se používají, za účelem zjednodušení následující zkratky. Me: methylová skupina, Ac: acetyíová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravit například následujícími postupy (a) a (b) jak je vysvětleno dále:

Postup (a)

Sloučenina obecného vzorce I, kde A je atom kyslíku, atom síry nebo CHR¹ se může připravit, je-li to nezbytné, chráněním sloučeniny obecného vzorce lil obvyklým způsobem:

(III) kde A² je atom kyslíku, atom síry nebo CHR¹, X¹² a X²² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu a R¹ a Y¹ mají význam definovaný shora, a sloučeniny obecného vzorce IV

HO—{ CH₂ krí/x-Z¹² (IV) ·· • · toto·· ·· to · • to • · · • · to · ····to · · ·· kde Z¹² a Z²² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklonižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, mono- nebo di-nižší alkoxy-substituovanou benzoylkupinu, mono- nebo di-nižší alkoxy-substituovanou benzoyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu a nižší alkylsulfonylaminoskupinu a n má význam uvedený shora, a poté kondenzací těchto sloučenin v přítomnosti trifenylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu ve vhodném rozpouštědle, a poté, je-li to nezbytné, odstraněním chránících skupin z výsledných produktů a dále, je-li to žádoucí, konverzí substituentů X¹², X²², Z¹², Z²² na jiné substituenty.

Dialkylazodikarboxyláty zahrnují například dimethylazodikarboxylát, diethylazodikarboxylát, diizopropylazodikarboxylát, dibenzylazodikarboxylát. Dále, místo trifenylfosfinu se může použít trialkylfosfin, jako je tri-n-butylfosfin, atd. Reakce se výhodně provádí při teplotě od -50 °C do 120 °C, výhodněji při teplotě od 0 °C do 80 °C. Rozpouštědlo může být tetrahydrofuran, toluen, xylen, dichlormethan a podobně.

Sloučenina obecného vzorce IV může zahrnovat sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce II, tj. sloučeninu obecného vzorce IV, kde jeden ze Z¹² a Z²² je vázán v 3-poloze pyridinového kruhu jako OZ³ a další je vázán ve 4- nebo 5- poloze pyridinového kruhu jako Z⁴, a hydroxyalkylenová skupina, kde n je 3 je vázána ve 4nebo 5-poloze pyridinového kruhu, ke kterému není shora uvedená skupina Z⁴ vázána.

Postup (b):

Sloučenina obecného vzorce I, kde A je atom kyslíku, atom síry nebo NR² se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V:

kde L je atom halogenu nebo nitroskupina, Z¹³ a Z²³ jsou stejné nebo různé a znamenají každý atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nižší alkylovou

II • · · ··· ··· • · · · · · · · · • · · · · ······· · • · · · · · · ·

ΦΦΦ·· φφ φ ΦΦ · skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu a Y¹ a n mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce VI:

(VI) kde A³ je atom kyslíku, atom síry nebo NR² a R², X¹² a X²² mají význam definovaný shora, v přítomnosti báze a měděného katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle, a je-li to nezbytné, odstraněním chránících skupin z výsledné sloučeniny a potom, je-li to žádoucí, následuje konverze substituentů X¹², X²², Z¹³, Z²³ na jiné substituenty konvenčním způsobem. Báze je výhodně hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu atd. Měděný katalyzátor je výhodně jodid měďný, bromid měďný, chlorid měďný, prášková měď, oxid měďný, bromid měďnatý atd. Reakce se provádí při teplotě od 80 °C do 220 °C, výhodně při teplotě od 100 °C do 180 °C. Jako rozpouštědlo se výhodně použije dimethylformamid, dimethylimidazolidinon, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, pyridin, toluen, xylen, atd.

Postupy pro přípravu výchozích sloučenin pro postupy (a) a (b), tj. sloučenin obecných vzorců II až VI jsou uvedeny dále.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III

Sloučenina obecného vzorce III, která je výchozí sloučeninou v postupu (a), kde A je atom kyslíku, tj. sloučenina obecného vzorce (1-4) se může připravit podle následujícího schématu 1. Konkrétně, sloučenina obecného vzorce (1-1) a sloučenina obecného vzorce (1-2) reagují v přítomnosti báze a měděného katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle a u vzniklé sloučeniny obecného vzorce (1-3) se odstraní chránící skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1-4).

·· ·

Schéma 1

kde Q je nižší alkylové skupina, cyklo-nižší alkylové skupina, nižší alkoxysubstituovaná nižší alkylové skupina, nižší alkenylová skupina, benzylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina, a L, X¹², X²² a Y¹ mají význam definovaný shora.

Sloučenina obecného vzorce (1-1) nebo (1-2) je komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem. Báze může být hydrid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, atd. Měděný katalyzátor je výhodně jodid měďný, bromid méďný, chlorid měďný, prášková měď, oxid měďný, bromid měďnatý atd. Reakce se provádí při teplotě od 80 °C do 220 °C, výhodně při teplotě od 100 °C do 180 °C. Jako rozpouštědlo se výhodně použije dimethylformamid, dimethylimidazolidinon, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, pyridin, toluen, xylen, atd.

Výchozí sloučenina pro postup (a), sloučenina obecného vzorce III, kde A je atom síry, tj. sloučenina obecného vzorce (2-3) se může připravit podle následujícího schématu 2. Konkrétně, sloučenina obecného vzorce (2-1) a sloučenina obecného vzorce (2-2) reagují ve vhodném rozpouštědle, za získání sloučeniny obecného vzorce (2-3).

Schéma 2

kde L, X¹², X²² a Y¹ mají význam uvedený shora.

Sloučenina obecného vzorce (2-1) nebo (2-2) je komerčně dostupná nebo se může získat konvenčním způsobem. Reakce se provádí při teplotě od 0 °C do 200 • · • · · · · · · ··· · · · * · · • 9 ··· ······· · ···· ·· ·· · ·· · °C, výhodně při teplotě od 50 °C do 130 °C. Jako rozpouštědlo se výhodně použije dimethylformamid, dimethylimidazolidinon, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid, toluen, xylen, tetrahydrofuran atd.

Výchozí sloučenina pro postup (a), sloučenina obecného vzorce III, kde A je CHR¹, tj. sloučenina obecného vzorce (3-6) nebo (3-8) se může připravit podle následujícího sčhématu 3. Konkrétně, sloučenina obecného vzorce (3-1) se převede na sůl lithia sloučeniny obecného vzorce (3-1 a), která potom reaguje se sloučeninou obecného vzorce (3-2) a získá se sloučenina obecného vzorce (3-3). Jestliže je R¹ atom vodíku, sloučenina obecného vzorce (3-3) se oxiduje a získá se sloučenina obecného vzorce (3-4), která se potom podrobí redukci a získá se sloučenina obecného vzorce (3-5). U sloučeniny (3-5) se potom odstraní chránící skupina a získá se sloučenina obecného vzorce (3-6). Jestliže je R¹ nižší alkylová skupina, sloučenina (3-3) se podrobí redukci a získá se sloučenina obecného vzorce (3-7), u které se odstraní chránící skupina a získá se sloučenina obecného vzorce (3-8).

Schéma 3

V případě, že R¹ je atom vodíku:

V případě, že R¹ je nižší alkylová skupina

(3-7) (3-8) kde L¹ je atom bromu nebo atom jodu a R¹, Q, X¹², X²² a Y¹ mají význam definovaný shora.

Sloučenina obecného vzorce (3-1) nebo (3-2) je komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem. Sloučenina obecného vzorce (3-1) se může konvertovat na svojí odpovídající lithnou sůl reakcí s bází, jako je n-butyllithium ve vhodném rozpouštědle. Reakce se výhodně provádí při teplotě od -150 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od -80 °C do 0 °C. Jako rozpouštědlo se může použít toluen, xylen, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, atd.

Sloučenina obecného vzorce (3-2) se přidá k reakčnímu roztoku obsahujícímu takto získanou sloučeninu (3-1 a) a reaguje. Reakce se provádí při teplotě od -150 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od -80 °C do 0 °C.

Sloučenina obecného vzorce (3-4) se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (3-3), kde R¹ je atom vodíku v přítomnosti oxidačního činidla jako je aktivovaný oxid manganičitý, atd. ve vhodném rozpouštědle. Reakce se provádí při teplotě od -20 °C do 120 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 100 °C. Jako rozpouštědlo se může použít toluen, tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, hexan., atd.

Redukce sloučeniny obecného vzorce (3-4) se provádí v přítomnosti hydrazinu a báze ve vhodném rozpouštědle. Báze může být hydroxid alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, atd. a rozpouštědlo může být ethylenglykol, diethylenglykol, atd. Reakce se provádí při teplotě od 0 °C do 220 °C, výhodně při teplotě od 100 °C do 200 °C.

Sloučenina obecného vzorce (3-7) se získá tak, že se sloučenina obecného vzorce (3-3), kde R¹ je nižší alkylová skupina podrobí katalytické redukci v přítomnosti palladia na uhlíku a je-li to žádoucí, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina octová, kyselina chloristá, atd. ve vhodném rozpouštědle pod atmosférou vodíku. Reakce se provádí při teplotě od -40 °C do 110 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 70 °C. Rozpouštědlo může být methanol, ethanol, ethylacetát, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, atd.

Odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (3-5) a sloučeniny obecného vzorce (3-7) se provádí v přítomnosti vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina kafrsulfonová, atd. v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je voda, methanol, ethanol, izopropanol, kyselina octová apod. Tato reakce se provádí při teplotě od -50 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od 20 °C do 70 °C.

Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce II nebo obecného vzorce IV:

Výchozí sloučenina pro postup (a), tj. sloučenina obecného vzorce IV může být komerčně dostupná nebo se může připravit podle následujícího schématu 4. Kromě toho, sloučenina obecného vzorce II, která patří do rozsahu sloučeniny obecného vzorce IV, tj. sloučenina obecného vzorce IV, kde jedno ze Z¹² a Z²²je vázáno ve 3-poloze pyridinového kruhu jako OZ³ a zbývající je vázáno ve 4- nebo v 5-poloze pyridinového kruhu jako Z⁴ a hydroxyalkylenová skupina, kde n je 3 je vázána ve 4- nebo v 5-poloze pyridinového kruhu ke které uvedené Z⁴ není vázáno, se může připravit podobně.

Schéma 4 n=2,4

(4-1) ^-TCH₂

(4-2) (4-3) n=3

OHC·

•13 (4-6) (4-4)

(4-7) (4-7) (4-8) • · 4 · ··· ♦ · · • · · · · · · ·· • · · · · ······· · ···· ·· ·· · ·· ·

_ZN + GO-tCH₂-)3^E

724

(4-9) (4-10) kde E je atom bromu nebo atom jodu, G je nižší alkylová skupina, nižší alkoxysubstituovaná nižší alkylová skupina, allylová skupina, benzylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, Z¹⁴, Z²⁴jsou atom halogenu, Z¹⁵, Z²⁵ jsou stejné nebo různé a každé znamená atom halogenu, kyanoskupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklonižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, benzyloxyskupinu, a Z¹³ a Z²³ a Q mají význam uvedený shora.

Z výchozích sloučenin IV pro postup (a) se může sloučenina obecného vzorce IV, kde n je 2 nebo 4 získat reakcí sloučeniny obecného vzorce (4-1) s trimethylsilylmagnesiumchloridem ve vhodném rozpouštědle, konverzí získaného produktu na sloučeninu obecného vzorce (4-2) v kyselých podmínkách a dále podrobením sloučeniny obecného vzorce (4-2) hydroboronační reakci a následně oxidací a hydrolýzou se získá sloučenina obecného vzorce (4-3) a je-li to nezbytné, následuje konverze Z¹³ a Z²³ konvenčním způsobem.

Sloučenina obecného vzorce (4-1) může být komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem. Reakce sloučeniny obecného vzorce (4-1) s trimethylsilylmethylmagnesiumchloridem se výhodně provádí při teplotě od -150 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od -70°C do 0 °C. Rozpouštědlo může být toluen, xylen, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan atd.

Takto získaná sloučenina (4-2) se podrobí hydroboronační reakci v přítomnosti hydroboronačního činidla jako je komplex boran-pyridin, komplex boran-tetrahydrofuran nebo 6-borabicyklo[3.3.1]nonan atd. a poté se podrobí oxidaci a následné hydrolýze při bázických podmínkách. Hydroboronační reakce se provádí při teplotě od -150 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od -70 °C do 50 °C. Rozpouštědlo může být tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, atd. Oxidační reakce a následná hydrolýza se provedou přidáním vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, atd. k reakčnímu roztoku hydroboronace a poté užitím vodného roztoku peroxidu vodíku. Reakce se provádí při teplotě od -100 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od -70 °C do 50 °C.

··· ···· * · • · · · · ······« · ···· ·· ·· · ··

Z výchozích sloučenin obecného vzorce IV pro postup (a), se sloučenina obecného vzorce IV, kde n je 3 připraví reakcí sloučeniny (4-4) se solí alkalického kovu trialkylfosfonacetátu ve vhodném rozpouštědle za získání sloučeniny (4-5), která se dále podrobí katalytické hydrogenaci a dalším podrobením vzniklé sloučeniny (4-6) hydridové redukci se získá sloučenina (4-7), a je-li to nezbytné, následuje konverze Z¹³, Z²³ konvenčním způsobem.

Sloučenina (4-4) může být komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem. Reakce sloučeniny (4-4) se provádí reakcí alkalické soli trialkylfosfonacetátu, která se získá reakcí trialkylfosfonacetátu jako je trimethylfosfonacetát, triethylfosfonacetát, atd. s hydridem alkalického kovu, jako je hydrid sodný, hydrid draselný, atd. ve vhodném rozpouštědle. Reakce se provádí při teplotě od -50 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od -20 °C do 70 °C. Rozpouštědlo může být toluen, xylen, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, atd.

Takto získaná sloučenina (4-5) může být konvertována na sloučeninu obecného vzorce (4-6) katalytickou redukcí v přítomnosti palladia na uhlíku pod atmosférou vodíku. Reakce se provádí při teplotě od -40 °C do 110 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 70 °C. Rozpouštědlo může být methanol, ethanol, ethylacetát, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, atd.

Dále, sloučenina (4-6) se podrobí redukci za použití reakční složky, jako je lithiumaluminiumhydrid, diizobutylaluminiumhydrid, atd. ve vhodném rozpouštědle. Reakce se provádí při teplotě od -50 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 70 °C. Rozpouštědlo může být toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, atd.

Z výchozích sloučenin IV pro postup (a) se může sloučenina obecného vzorce IV, kde n je 3 také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (4-8) s ethylenoxidem v přítomnosti báze a získá se sloučenina obecného vzorce (4-7), a je-li to nezbytné, následuje konverze Z¹³ a Z²³ konvenčním způsobem.

Sloučenina (4-8) může být komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem. Sloučenina (4-8) se může konvertovat na sloučeninu obecného vzorce (4-7) zpracováním s bází, jako je lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid, amid sodný, atd. ve vhodném rozpouštědle, za získání její odpovídající alkalické soli a následuje reakce s ethylenoxidem. Reakce se provádí při teplotě od -120 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od -80 °C do 20 °C. Jako rozpouštědlo se může použít toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, atd.

Z výchozích sloučenin IV pro postup (a) se může sloučenina obecného vzorce IV, kde n je 3 a ve 4-poloze pyridinového kruhu je propanolová skupina také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (4-9) se sloučeninou obecného vzorce (4-10) v přítomnosti báze, a je-li to nezbytné, konverzí Z¹⁴ vzniklé sloučeniny obecného vzorce (4-11) konvenčním způsobem a odstraněním chránící skupiny a získá se sloučenina obecného vzorce (4-12), a je-li to nezbytné, následuje konverze Z¹⁵ a Z²⁵ konvenčním způsobem.

Sloučenina (4-9) a sloučenina (4-10) mohou být komerčně dostupné nebo se mohou připravit konvenčním způsobem. Sloučenina obecného vzorce (4-11) se může připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce (4-9) s bází, jako je lithiumdiizopropylamid, lithiumhexamethyldisilazid, amid sodný, atd. ve vhodném rozpouštědle a získá se její sůl s alkalickým kovem a dále následuje reakce se sloučeninou obecného vzorce (4-10). Tato reakce se provádí při teplotě od -120 °C do 100 °C, výhodně při teplotě od -80 °C do 20 °C. Rozpouštědlo může být toluen, xylen, diethylether, tetrahydrofuran, dioxan apod.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V

Výchozí sloučenina V pro postup (b), která je stejná sloučenina jako sloučenina obecného vzorce (5-3) se může připravit podle následujícího schématu 5. Konkrétně, sloučenina obecného vzorce (5-1) a sloučenina obecného vzorce (5-2) reaguje v přítomnosti trifenylfosfinu a dialkylazodikarboxylátu ve vhodném rozpouštědle a získá se sloučenina obecného vzorce (5-3).

Schéma 5

Y

N L (5-1) .OH (5-2) (5-3) kde L, Y¹, Z¹³, Z²³ a n mají význam definovaný shora.

·· •4 ·· · 44 · • 4 · · *·· 4444

444 4444 44 4

444 4444444 4 4 _1r. 444444444

I9 4444 44 44 4 44 444 > Sloučenina (5-1) může být komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem. Dialkylazodikarboxylát zahrnuje například dimethylazodikarboxylát, diethylazodikarboxylát, diizopropylazodikarboxylát, dibenzylazodikarboxylát atd. Dále, místo trifenylfosfinu se může použít trialkylfosfin, jako je tri-n-butylfosfin, atd. Reakce se výhodně provádí při teplotě od -50 °C do 120 °C, výhodněji při teplotě od 0 °C do 80 °C. Rozpouštědlo může být tetrahydrofuran, toluen, xylen, dichlormethan a podobně.

Sloučenina (5-2) může být komerčně dostupná nebo se může připravit podle reakčního schématu uvedeném ve schématu 4, podobným způsobem jako příprava sloučeniny obecného vzorce (4-3), sloučeniny (4-7) a sloučeniny (4-12), jak je uvedeno shora.

Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce VI;

Výchozí sloučenina VI pro postup (b) může být komerčně dostupná nebo se může připravit konvenčním způsobem.

Farmakologické pokusy

Farmakologické pokusy byly provedeny na reprezentativních sloučeninách přítomných sloučenin. Výsledky a farmakologické účinky jsou objasněny následovně.

Pokus 1:

Test na inhibiční účinek vůči PDE IV

Test na inhibiční účinek vůči PDE IV se prováděl podle metod využívající eosinofily připravené z břicha morčete (Souness, J. E. a kol., Biochem. Pharmacol. sv. 42, str. 937 (1991)). Homogenizační pufr (10 ml, složky: 20 mM Tris-HCI pufr (pH 7,5); 2 mM chlorid hořečnatý; 1 mM dithiothreitol, 5 mM ethylendiamintetraacetát dvojsodný; 250 mM sacharóza; 20 μΜ p-tosyl-l-lysin-chlormethylketon; 10 pg/ml leupeptinu) se přidá k 5 x 10⁷ buněk a směs se odstředí. Ke zbytku se přidá solubilizační pufr (10 ml, deoxycholát sodný (finální koncentrace: 0,5 %) a chlorid sodný (finální koncentrace: 100 mM) se přidají ke shora uvedenému φφφ

ΦΦ · homogenizačnímu pufru) a směs se opět odstředí. Supernatant se podrobí ultrafiltraci za použití Molcut-ll (připraven japan Millipore Limited) a frakce na membráně se seberou přidáním homogenizačního pufru (10 ml) a získá se enzymový preparát. Inhibiční aktivita vůči enzymu se stanoví porovnáním rychlostí hydrolýzy substrátu, cAMP (připraven Nacalai Tesque lne.) shora uvedenou frakcí enzymu mezi skupinou ošetřenou testovanou sloučeninou a skupinou ošetřenou vehikulem. Dále 50% inhibiční koncentrace, tj. IC50 se získá z křivky koncentraceaktivita pro testovanou sloučeninu. Sloučeniny uvedené v příkladech předkládaného vynálezu jak jsou uvedeny v tabulce 2 se použily jako testovaná sloučenina a Rolipram, RP-73401 a SB-207499, o kterých je známo, že vykazují inhibiční aktivitu vůči PDE IV, se použily jako kontrolní sloučenina. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2

Tabulka 2: Inhibiční aktivita vůči PDE IV

Příklad č.	50% inhibiční koncentrace (nM)
3	35,6
7	33,7
14	15,3
15	9,7
30	11
31	15,7
32	14,2
35	25,8
37	26,8
39	20,5
40	18.3
41	38,6
44	34,6
53	23,4
54	63,3
56	5,6

to to to· toto to· · ·· • •to· toto· · ··· ···· ·· to · ··· toto····· to ··· ··< toto ••••to* to· · to· ·

57	22,9
65	85,6
69	41,2
70	150
73	200
Rolipram	28,4
RP-73401	0,18
SB-207499	11

Jak vyplývá z tabulky 2, předkládané sloučeniny obecného vzorce I vykazují silný inhibiční účinek vůči PDE IV izolované a čištěné z eosinofilů morčat.

Pokus 2

Inhibiční účinek na bronchokonstrikci indukovanou antigenem

Hartleyova morčata byla aktivně sensitizována intraperitoneálním podáním ovalbuminu (připraven Sigma). Po čtyřech týdnech se živočichové anestetizovali Nembutalem (50 mg/kg, i.p., připraven Dainabo Co., Ltd) a do dýchacích cest se zavedla kanyla a sledovala se bronchokonstrikční odezva u zvířat při umělém dýchání. Odezva dýchacích cest se měřila metodou, kterou popsal Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., svazek 195, str. 71 (1940)). Testovaná sloučenina (sloučeniny uvedené v příkladech předkládaného vynálezu jsou v tabulce 3) se podala živočichům orálně jednu hodinu před podáním antigenu (tj., ovalbumin, 0,05% fyziologický roztok, i.v.). Pouze jedna sloučenina z příkladu 31 byla podána orálně 2 hodiny před podáním antigenu. Inhibiční poměr (%) způsobený testovanou sloučeninou byl vypočítána porovnáním bronchokonstrikční odezvy skupiny ošetřené testovanou sloučeninou a skupiny ošetřené pouze rozpouštědlem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 ·* • · ·

4 • · • · · · 4 4444444 4

4 4 4 4 4 · · ••••44 44 4 44 4

Tabulka 3: Inhibiční účinek na bronchokonstrikci indukované antigenem

Příklad č.	Dávka (mg/kg)	Inhibiční poměr (%)
3	10	59,9
7	10	77,2
26	10	48,3
28	10	54
29	10	42
30	10	46,5
31	3	39
31	10	66
31	30	69
32	3	34
32	10	70
32	30	72
35	10	49,3
37	10	49,6
39	10	66,3
40	10	45,3
44	10	55
46	10	45,7
54	10	33

Jak vyplývá z tabulky 3, předkládané sloučeniny obecného vzorce I vykazují silnou inhibiční účinností vůči bronchokonstrikci morčat indukované antigenem.

Jak vyplývá ze shora uvedených farmakologických pokusů, sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují silnou inhibiční účinnost vůči PDE IV a rovněž vynikající bronchodilatační účinnost.

Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou málo toxické. V akutním toxickém testu například sloučenina z příkladu 31 nevykazovala žádný toxický účinek dokonce i v dávce 2000 mg/kg.

• Φ ·· · ·· » · · · ··· φ · ·*

Sloučeniny obecného vzorce i podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jako inhibitory PDE IV buď orálně, parenterálně nebo rektálně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podány transpulmonární infiltrací, orálním mukózním podáním nebo trans-nazálním mukózním podáním. Dávka sloučenin podle vynálezu se bude lišit v závislosti na cestě podání, stavu a věku pacienta atd. nebo objektu podání, tj. profylaxi nebo léčbě, ale obvykle budou v rozsahu 0,01 až 100 mg/kg/den, výhodně v rozsahu 0,1 až 50 mg/kg/den.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutického prostředku, který se připraví smícháním s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo může být jakýkoliv nosič nebo ředidlo, který se obvykle používá v oboru farmacie a který nereaguje se sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu. Vhodné příklady farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla jsou například laktóza, glukóza, mannitol, dextrin, škrob, bílý cukr, metakřemičitan hlinitan hořečnatý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, karboxymethylcelulóza sodná, hydroxypropylovaný škrob, karboxymethylcelulóza vápenatá, iontoměničová pryskyřice, methylcelulóza, želatina, arabská guma, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, polivinylalkohol, světlá bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, mastek, karboxyvinylový polymer, oxid titaničitý, estery mastných kyselin odvozené od sorbitu, laurylsíran sodný, glycerin, estery mastných kyselin glycerinu, čištěný lanolin, glyceroželatina, polysorbát, makrogol, rostlinný olej, vosk, neiontová povrchově aktivní látka, propylenglykol, voda, atd.

Farmaceutický prostředek je ve formě například tablet, kapslí, granulí, prášků, sirupů, suspenzí, čípků, gelů, injekčních preparátů, inhalačních prostředků, nazálních kapek atd. Tyto prostředky se mohou připravit konvenčními způsoby. Při přípravě kapalin se sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou před podáním rozpustit nebo suspendovat ve vodě nebo v jiném vhodném rozpouštědle. Tablety a granule mohou být povlečeny konvenčními metodami. Při přípravě injekčních preparátů je vhodné sloučeninu obecného vzorce I rozpustit ve vodě, ale je-li to nezbytné, přidá se isotonické činidlo a dále činidlo upravující pH, pufrovací činidlo nebo konzervační činidlo.

Prostředky mohou obsahovat sloučeninu podle vynálezu v poměru alespoň 0,01 %, výhodně 0,05 % až 70 %. Tyto prostředky také mohou obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny.

• 4 44 4

44·· 4 4 4 444 · 4 4 444 · 4 _ . 4444444444444

444 444 44

4444 44 44 4 44 4

Dále, tyto prostředky se mohou použít, pokud je to nezbytné, společně s jinými antialergickými činidly, steroidy, P2-stimulátory, anticholinergními činidly.

Předkládaný vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady, které mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Identifikace sloučenin se provádí elementární analýzou a spektrem vodíkové nukleární magnetické rezonance ^H-NMR) atd.

Při popisu ¹H-NMR se za účelem zjednodušení používají následující zkratky:

J: interakční konstanta

s: d:	singlet dublet
dd:	dublet dubletů
ddd:	dvojitý dublet dubletů
t:	triplet
dt:	dvojitý triplet
q:	kvartet
m:	multiplet V referenčních příkladech a v příkladech se sloupcová chromatografie provádí

za použití Chromatorex NH, vyrobený Fuji Silysia Chemical Ltd.

Příklady provedení vynálezu

Referenční příklad 1

Příprava 2-(3-bromfenylthio)-3-pyridinolu:

2-Brom-3-pyridinol (44 g, 250 mmol) a 3-bromthiofenol (30 g, 160 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (dále uváděném jako THF) (100 ml) a dimethylformaldehydu (dále uváděném jako DMF) (100 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Po ochlazení se přidá ke směsi ethylacetát (1000 ml) a směs se promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml x 2) a nasycenou solankou (100 ml x 2) a suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu (35 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 125 až 126 °C.

♦ 999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 » 9 · · · • · 9 9 9 99·««·· 9 _or 9 9 9 9 9 9 99

Zj »999 9« »9 » 99 9

Odpovídající výchozí sloučeniny reagují podobným způsobem jako v referenčním příkladu 1 a získají se sloučeniny referenčních příkladů 2 až 8.

Referenční příklad 2: 2-(2-bromfenylthio)-3-pyridinol Teplota tání 191 až 192 °C

Referenční příklad 3: 2-(4-bromfenylthio)-3-pyridinol Teplota tání 214 až 216 °C

Referenční příklad 4: 2-(2-trifluormethylfenylthio)-3-pyridinol Teplota tání 125 až 126 °C

Referenční příklad 5: 2-(3-fluorfenylthio)-3-pyridinol Teplota tání 147 až 148 °C

Referenční příklad 6: 2-(3-chlorfenylthio)-3-pyridinol Teplota tání 148 až 149 °C

Referenční příklad 7: 2-(3-methoxyfenylthio)-3-pyridinol Teplota tání 116 až 117 °C

Referenční příklad 8: 2-fenylthio-3-pyridinol Teplota tání 137 až 138 °C

Referenční příklad 9

Příprava 2-(3-hydroxyfenylthio)-3-pyridinolu:

Směs 2-(3-methoxyfenylthio)-3-pyridinolu (2,0 g, 8,6 mmol) získaná v referenčním příkladu 7 a pyridinhydrochloridu (17 g) se míchá při 200 °C po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí a neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát) a dále se rekrystalizuje z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,24 g) jako bezbarvé krystal, teploty tání 147 až 148 °C.

Referenční příklad 10

4

44 » 4 * 4

4 4

4 4 4 • 4 4 •44« 4» «4 4 * · 4

4 4 ·

44444

4 4 • 4 4

Příprava 2-brom-3-cyklopentyloxypyridinu:

Trifenylfosfin (94 g, 360 mmol) a cyklopentanol (43 g, 500 mmol) se rozpustí v THF (500 ml) a za míchání se přidá při teplotě místnosti diizopropylazodikarboxylát (71 g, 350 mmol). Ke směsi se přidá za chlazení ledem 2-brom-3-pyridinol (50 g, 290 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (51 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 11

Příprava 2-(3-bromfenoxy)-3-pyridinolu:

(i) 2-Brom-3-cyklopentyloxypyridin (20 g, 83 mmol) získaný v referenčním příkladu 10 a 3-bromfenol (26 g, 150 mmol) se rozpustí v DMF (50 ml) a přidá se uhličitan draselný (42 g, 300 mmol) a bromid měďný (18 g, 130 mmol) a směs se míchá při 140 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se reakční roztok vlije do ledu a přidá se 48% kyselina bromovodíková (50 ml) a směs se míchá 15 minut. Ke směsi se přidá uhličitan draselný (200 g) a pH směsi se upraví na hodnotu 12. Směs se extrahuje ethylacetátem (500 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se 2-(3-bromfenoxy)-3-cyklopentyloxypyridin jako světle žlutý olej.

(ii) Olejovitý produkt získaný shora se rozpustí v kyselině octové (250 ml) a přidá se 47% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (100 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku a neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (500 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí bázickou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a dále se rekrystalizuje ze směsi izopropylether/hexan a a ·

444 444 44

4·· 4444 44

4 444 4444444 4 získá se sloučenina uvedená v názvu (15 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 107 až 108 °C.

Odpovídající výchozí sloučeniny reagují podobným způsobem jako v referenčním příkladu 11 a získají se sloučeniny referenčních příkladů 12 až 14.

Referenční příklad 12: 2-fenoxy-3-pyridinol

Teplota tání 92 až 93 °C

Referenční příklad 13: 2-(3-fluorfenoxy)-3-pyridinol

Teplota tání 84 až 85 °C

Referenční příklad 14: 2-(3-chlorfenoxy)-3-pyridinol

Teplota tání 86 až 90 °C

Referenční příklad 15

Příprava 2-(3-kyanofenoxy)-3-methoxypyridinu:

2-Brom-3-methoxypyridin (15 g, 68 mmol) a 3-kyanofenol (8,9 g, 75 mmol) se rozpustí v DMF (150 ml) a přidá se uhličitan draselný (28 g, 0,2 mol) a bromid měcfný (10,7 g, 75 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku při 140 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se k reakčnímu roztoku přidá ethylacetát (1000 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (200 ml x 2), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi izopropylether/hexan a získá se sloučenina uvedená v názvu (11,1 g) jako světle hnědé krystaly, teploty tání 88 až 89 °C.

Referenční příklad 16

Příprava 2-(3-kyanofenoxy)-3-pyridinolu:

2-(3-Kyanofenoxy)-3-methoxypyridin (10 g, 44 mmol) získaný v referenčním příkladu 15 se rozpustí v methylenchloridu (400 ml) a ke směsi se přidá za chlazení ledem roztok bromidu boritého v methylenchloridu (170 ml, 170 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 36 hodin a reakce se zastaví přidáním nasycené solanky.

• · * · ·· · ·· • · · · · · · · · • · · · · · · · · no ······ ···· ♦ · ·

Ζο ··»··· * · ··«··· ·· € · ·

Směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem (500 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (200 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí bázickou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/ethanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,2 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 130 až 133 °C.

Referenční příklad 17

Příprava 3-(3-acetylfenoxy)-3-pyridinolu:

2-(3-Kyanofenoxy)-3-pyridinol (3,0 g, 14 mmol) získaný v referenčním příkladu 16 se rozpustí v THF (50 ml) a při teplotě -70 °C se přidá roztok methyllithia v diethyletheru (21,4 ml, 30 mmol) a směs se míchá 30 minut. Reakce se zastaví přidáním acetonu (5 ml). Reakční směs se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (15 ml) a potom se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (300 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (200 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,0 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 18

Příprava 2-(3-ethoxykarbonylfenoxy)-3-pyridinolu:

(i) 3-Benzyloxy-2-brompyridin (8 g, 30 mmol) a ethyl 3-hydroxybenzoát (13,3 g, mmol) se rozpustí v DMF (50 ml) a přidá se uhličitan draselný (28 g, 0,2 mol) a bromid měďný (11,5 g, 80 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku na 140 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení se reakční roztok okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a potom se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (300 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (200 ml x 2), suší se nad • · ···· 9 9 9 » · ·

9·· 9 9 9 9 99

9 999 9999999 ·

OQ «····· 99

Z,}/ 9999 99 9· 9 99 9 bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se 3benzyloxy-2-(3-ethoxykarbonylfenoxy)pyridin jako světle žlutý olej.

(ii) Olejovitý produkt získaný shora se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se 5% palladium na uhlíku (1,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku 1 hodinu. Reakční roztok se filtruje a nerozpustné materiály se odstraní a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát/ethanol) a další rekrystalizací se získá sloučenina uvedená v názvu 5,4 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 117 až 118 °C.

Referenční příklad 19

Příprava 2-(3-brombenzolyl)-3-methoxymethoxypyridinu:

2-Brom-3-methoxymethoxypyridin (22 g, 100 mmol) se rozpustí v diethyletheru (500 ml) a za chlazení se při -60 °C přidá roztok n-butyllithia v hexanu (69 ml, 110 mmol) a směs se míchá 15 minut. Ke směsi se přidá 3-brombenzaldehyd (20 g, 110 mmol) a směs se míchá 10 minut a potom se reakce zastaví nasycenou solankou.

Směs se extrahuje ethylacetátem (500 mix 2) a promyje se nasycenou solankou (200 ml x 2) suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu (100 ml) a hexanu (300 ml) a přidá se aktivovaný oxid manganičitý (200 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a reakční roztok se filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a další rekrystalizací ze směsi izopropylether/hexan se získá sloučenina uvedená v názvu (25 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 101 až 102 °C.

Referenční příklad 20

Příprava 2-(3-brombenzyl)-3-pyridinolu:

2-(3-Brombenzolyl)-3-methoxymethoxypyridin (6,7 g, 21 mmol) získaný v referenčním příkladu 19 se rozpustí v ethylenglykolu (67 ml) a přidá se • · «· ·♦ · ·· · • * · · ··· · · · • · · · ··· · * · • · · · · ·····«· · » ···· ·· «· » «· ··· hydrazin.monohydrát (3,4 ml) a hydroxid draselný (5,0 g, 76 mmol) a směs se míchá při 90 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení se přidá voda (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (150 ml x 2), promyje se nasycenou solankou (200 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z izopropyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,9 g) jako světle hnědé krystaly, teploty tání 160 až 162 °C.

Referenční příklad 21

Příprava ethylesteru 3-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)propenové kyseliny:

3,5-Dimethoxypyridin (8,1 g, 58 mmol) se rozpustí v THF (100 ml) a při teplotě -20 °C se přidá roztok n-butyllithia v hexanu (45,3 ml, 70 mmol) a směs se zahřeje na 0 °C. Směs se míchá 30 minut a ochladí se na -78 °C. Ke směsi se přidá DMF (5,4 ml, 70 mmol) a směs se během 30 minut ohřeje na 0 °C. Potom se přidá k reakčnímu roztoku roztok soli, který se připraví z triethylfosfonacetátu (15,6 g, 69 mmol) a hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 2,78 g, 69 mmol) v THF (50 ml) při 0 °C a směs se míchá jednu hodinu. Reakční roztok se vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (200 ml x 2), promyje se nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf i i na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a další rekrystalizací ze směsi izopropylether/hexan se získá sloučenina uvedená v názvu (7,3 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 100 až 101 °C.

Referenční příklad 22

Příprava ethylesteru 3-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)propionové kyseliny:

Ethylester 3-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)propenové kyseliny (6,5 g, 27 mmol) získaný v referenčním příkladu 21 se rozpustí v ethanolu (200 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (1,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Po spotřebě teoretického množství plynného vodíku se reakční roztok filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií • 9 na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a rekrystalizuje se z hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (7,1 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 66 až 67 °C.

Referenční příklad 23

Příprava 3-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-1 -propanolu:

(i) 3,5-Dichlorpyridin (4,4 g, 30 mmol) se rozpustí v THF (100 ml) a při teplotě 70 °C se přidá roztok n-butyllithia v hexanu (19 ml, 30 mmol) a směs se míchá 15 minut. Ke směsi se přidá 1-brom-3-methoxymethoxypropan (6,0 g, 33 mmol) a směs se zahřívá na 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakce se zastaví nasycenou solankou (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (150 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se 1-(3,5-dichlorpyridin-4-yf)-3methoxymethoxypropan (1,0 g) jako olej.

(ii) Olejovitý produkt získaný shora se rozpustí v ethanolu (20 ml) a přidá se 10% kyselina sírová (1 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Směs se neutralizuje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se ethylacetátem (100 ml), promyje se nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,70 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 24

Příprava ethylesteru 3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)propenové kyseliny:

3-Methoxymethoxypyridin (17,5 g, 130 mmol) se rozpustí v THF (500 ml) a při -30 °C se přidá roztok n-butyllithia v hexanu (88 ml, 140 mmol). Směs se míchá při 0 °C po dobu 20 minut a ochladí se na -70 °C. Ke směsi se přidá DMF (11,0 g, 150 mmol) a směs se míchá opět při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá roztok soli, který se připraví z triethylfosfonacetátu (34,0 g, 150 mmol) a hydridu • to «to·· ··· to to · • toto to··· toto • · ·*· · to to to to to · to

ΤΠ ······ ·· •J 4-> ···· ·· ·· · ·> · sodného (60% v minerálním oleji, 6,0 g, 150 mmol) v THF (200 ml) při 0°Ca směs se míchá jednu hodinu. Reakční roztok se vlije do ledové vody, extrahuje se ethylacetátem (400 ml x 2) a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (22 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 25

Příprava ethylesteru 3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)propionové kyseliny:

Ethylester 3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)propenové kyseliny (22,0 g, 93 mmol) získaný v referenčním příkladu 24 se rozpustí v ethanolu (200 ml) a přidá se 5% palladium na uhlí (2,0 g) a směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku. Po spotřebě teoretického množství plynného vodíku se reakční roztok filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (21,0 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 26

Příprava 2-brom-3-[3-(pyridin-3-yl)propoxy]pyridinu:

3-(Pyridin-3-yl)-1-propanol (12,3 g, 90 mmol) a trifenylfosfin (34,0 g, 130 mmol) se rozpustí v THF (200 ml) a postupně se přidá za míchání a chlazení ledem diizopropylazodikarboxylát (22,2 g, 110 mmol) a 2-brom-3-hydroxypyridin (12,0 g, 69 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se reakční roztok koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (300 ml)a směs se extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (150 ml x 2). Hodnota pH vodné vrstvy se upraví uhličitanem draselným na 12 a směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:

ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (18,3 g) jako bezbarvý olej.

······ · · ·

Odpovídající výchozí sloučeniny reagují podobným způsobem jako v referenčním příkladu 26 a získají se sloučeniny referenčních příkladů 27 až 29.

Referenční příklad 27: 2-brom-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin Teplota tání 78 až 79 °C

Referenční příklad 28: 2-chlor-3-[3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin Světle hnědý olej

Referenční příklad 29: 2-brom-3-[3-(3-methoxymethoxypyridin-4~yl)propoxy]pyridin Světle hnědý olej

Referenční příklad 30

Příprava 3-(pyridin-3-yI)-1 -butanolu:

(i) 3-(Pyridín-3-yl)propanal (10 g, 74 mmol) se rozpustí v THF (200 ml) a za chlazení ledem se přidá roztok trimethylsilylmagnesiumchloridu v diethyletheru (100 ml, 100 mmol) a směs se míchá 15 minut. Reakce se zastaví nasycenou solankou (10 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml x 2), promyje se nasycenou solankou (200 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá THF (50 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (5 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 20 minut. Po ochlazení se reakční roztok neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (200 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (200 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se 3-(3-butenyl)pyridin (6,5 g) jako světle žlutý olej.

(ii) Shora získaný olejovitý produkt se rozpustí v THF (100 ml) a za chlazení ledem se přidá 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (14,0 g, 57 mmol). Ledová lázeň se odstaví a směs se dále míchá při teplotě místnosti 30 minut a opatrně se opět přidá za chlazení 30% vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a 30% vodný roztok peroxidu vodíku. Reakční roztok se extrahuje chloroformem (500 ml) a organická vrstva se promyje nasycenou solankou (200 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou • · • 4 • · 4 ♦ · · · λ e · · · · · • · · · · · * • 4 · · 4 4 4 4 4 4 U 4 ·

444444 4 » * «4 4 chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a dále se podrobí Kugelrohrově destilaci a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,2 g) jako bezbarvý olej.

Referenční příklad 31

Příprava 4-(pyrid in-4-yl )-1 -butanolu:

3-(Pyridin-4-yl)propanal se zpracuje podobným způsobem jako v referenčním příkladu 30 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej.

Referenční příklad 32

Příprava 3-(3-brompyridin-4-yl)-1 -propanolu:

Diizopropylamin (7,1 g, 70 mmol) se rozpustí v THF (100 ml) a při -70 °C se přidá roztok n-butyllithia v hexanu (35,7 ml, 60 mmol) a směs se míchá 15 minut. Potom se ke směsi přidá roztok 3“brom-4-methylpyridinu (8,6 g, 50 mmol) v THF (30 ml). Po 10 minutách se ke směsi přidá ethylenoxid (2,6 g, 60 mmol) a směs se zahřeje v průběhu 1 hodiny na 0 °C. Reakce se zastaví nasycenou solankou (50 ml) a směs se extrahuje s ethylacetátem (150 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,5 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 33

Příprava 3-kyano-4-methylpyridinu:

3-Brom-4-methylpyridin (20,0 g, 116 mmol) se rozpustí v DMF (100 ml) a přidá se kyanid měďný (11,6 g, 30 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Po ochlazení se přidá k reakčnímu roztoku 25% vodný amoniak (200 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml

4 4 4 • 4 4 4 · x 5). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf i í na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (11,0 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 75 až 78 °C.

Referenční příklad 34

Příprava 3-(3-kyanopyridin-4-yl)-1 -propanolu:

Diizopropylamin (2,5 g, 25 mmol) se rozpustí v THF (30 ml) a při -70 °C se přidá roztok n-butyllithia v hexanu (14,3 ml, 24 mmol). Směs se míchá 15 minut a přidá se roztok 3-kyano-4-methylpyridinu (2,4 g, 20 mmol) získaný v referenčním příkladu 33 v THF (20 ml). Po 10 minutách se ke směsi přidá ethylenoxid (1,1 g, 24 mmol) a směs se zahřeje v průběhu 1 hodiny na 20 °C. Reakce se zastaví nasycenou solankou (50 ml) a směs se extrahuje s ethylacetátem (150 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf i i (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,2 g) jako světle hnědý olej.

Referenční příklad 35

Příprava 3-(3-ethoxykarbonylpyridin-4~yl)-1 -propanolu:

3-Kyano-4-pyridin-1-propanol (1,2 g, 7,4 mmol) získaný v referenčním příkladu 34 se rozpustí v ethanolu (35 ml) a přidá se vodný roztok (15 ml) hydroxidu sodného (1,2 g, 30 mmol). Směs se míchá při 45 °C po dobu 1 hodiny a po ochlazení se reakční směs neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2,5 ml). Rozpouštědlo se koncentruje za sníženého tlaku a zbývající voda se odstraní kodestilací s ethanolem. Potom se zbytek rozpustí v 30% kyselině chlorovodíkové v ethanolu (100 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku, vlije se do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (100 ml x 2). Organická · 9*9 9 9 9 9 · · 9 9 9 • 99 9·· 9*9 • 999 9-9 99 9 4« 9·· vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,22 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 36

Příprava ethylesteru 3-(5-benzyloxypyridin-3-yl)propenové kyseliny:

Hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,71 g, 18 mmol) se suspenduje v THF (50 ml) a přidá se trifenylfosfonoacetát (3,5 ml, 18 mmol) a směs se míchá při 0 °C po dobu 20 minut. Ke směsi se přidá 5-benzyloxy-3-pyridylaldehyd (2,50 g, 12 mmol) a směs se dále míchá 45 minut. Reakční roztok se vlije do ledové vody (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2), promyje se nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát/hexan) a dále se rekrystalizuje ze směsi izopropyl/ether a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,1 g) jako světle žluté krystaly, teploty tání 76 až 77 °C.

Referenční příklad 37

Příprava 1-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-3-(tetrahydropyranyl-2-oxy)propanu:

Diizopropylamin (10,1 g, 100 mmol) se rozpustí v THF (200 ml) a za míchání se přidá při teplotě -70 °C roztok n-butyllithia v hexanu (57,6 ml, 95 mmol). Po 10 minutách se přidá po kapkách během 15 minut roztok 3,5-dichlorpyridinu (13,0 g, 88 mmol) v THF (50 ml), přičemž vnitřní teplota by neměla přesáhnout -60 °C, a směs se dále míchá 20 minut. Potom se přidá ke směsi 1-brom-3-(tetrahydropyranyl-2oxy)propan (20,0 g, 90 mmol) a směs se míchá při -70 °C po dobu 2 hodin a během 5 hodin se ochladí na 0 °C. Reakce se zastaví nasycenou solankou (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml x 2). Extrakt se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent:

ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,6 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 38

Příprava 1-(3-chlor-5-methoxypyridin-4-yl)-3-tetrahydropyranyl-2-oxy)propanu:

1-(3,5-Dichlorpyridin-4-yl)-3-tetrahydropyranyl-2-oxy)propan (8,0 g, 28 mmol) získaný v referenčním příkladu 37 se rozpustí v N-methylpyrrolidinonu (60 ml) a přidá se 28% roztok methylátu sodného v methanolu (17,4 mmol) a chloridu měďného (3,0 g, 30 mmol). Směs se míchá při 110 °C 3 hodiny. Po ochlazení se k reakčnímu roztoku přidá 28% amoniak (30 ml) a voda (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml x 2). Extrakt se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,1 g) jako světle žlutý olej.

Referenční příklad 39

Příprava 1 -(3,5-dibrompyridin-4-yl)-3-benzyloxypropanu:

Diizopropylamin (5,1 g, 50 mmol) se rozpustí v THF (100 ml) a za míchání se přidá při -70 °C roztok n-butyllithia v hexanu (27,3 ml, 45 mmol). Po 10 minutách se přidá po kapkách během 20 minut roztok 3,5-dibrompyridinu (10,0 g, 42 mmol) v THF (30 ml), přičemž vnitřní teplota by neměla přesáhnout -60 °C, a směs se dále míchá 5 minut. Potom se přidá ke směsi 1 -brom-3-benzyloxypropan (10,0 g, 44 mmol) a směs se míchá při -70 °C po dobu 2 hodiny. Směs se během 2 hodin ohřeje na 20 °C. Reakce se zastaví nasycenou solankou (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml x 2). Extrakt se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (9,0 g) jako světle žlutý olej.

« ·

Referenční příklad 40

Příprava 1 -(3-brom-5-methoxypyridin-4-yl)-3-benzyloxypropanu:

1-(3,5-Dibrompyridin-4-yl)-3-benzyloxypropan (6,0 g, 16 mmol) získaný v referenčním příkladu 39 se rozpustí v N-methylpyrroloidinonu (40 ml) a přidá se 28% roztok methylátu sodného v methanolu (20 ml) a chlorid měďný (2,0 g, 14 mmol). Směs se míchá při 110 °C 1 hodinu. Po ochlazení se k reakčnímu roztoku přidá 28% amoniak (30 ml) a voda (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml x 2). Extrakt se promyje nasycenou solankou (100 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,7 g) jako bezbarvý olej.

Referenční příklad 41

Příprava 1 -(3-kyano-5-methoxypyridin-4-yl)-3-benzyloxypropanu:

1-(3-Brom-5-methoxypyridin-4-yl)-3-benzyloxypropan (2,7 g, 8,0 mmol) získaný v referenčním příkladu 40 se rozpustí v N-methylpyrrolidinonu (30 ml) a přidá se kyanid měďný (0,9 g, 10 mmol) a směs se míchá při 180 °C 4 hodiny. Po ochlazení se k reakčnímu roztoku přidá 28% amoniak (30 ml) a voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Extrakt se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii (eluent:

ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,2 g) jako světle žlutý olej.

Příklad 1

Příprava 3-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)-1 -propanolu:

• 4 · 4 4

4» 4 4 4

4 4 4 4 4

4 44>· 4 4 4

4 4 4 4

4 44 4

Lithiumaluminiumhydrid (1,1 g, 30 mmol) se suspenduje v THF (50 ml) a za míchání a při teplotě 50 °C se přidá během 40 minut ethylester 3-(3,5dimethoxypyridin-4-yl)propionové kyseliny (3,5 g, 15 mmol) získaný v referenčním příkladu 22. Směs se dále zahřívá při zpětném toku 30 minut a přidá se postupně voda (1,1 ml) a 15% vodný roztok hydroxidu sodného (1,1 ml) a voda (3,3 ml), aby došlo k zastavení reakce. Reakční roztok se filtruje a nerozpustné materiály se odstraní a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf i i na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a další rekrystalizací ze směsi izopropylether/hexan se získá sloučenina uvedená v názvu (2,9 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 88 až 89 °C.

Příklad 2

Příprava 3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)-1 -propanolu:

Lithiumaluminiumhydrid (6,0 g, 0,16 mmol) se suspenduje v THF (500 ml) a za míchání se při teplotě 50 °C během 30 minut přidá ethylester 3-(3methoxymethoxypyridin-4-yl)propionové kyseliny (21 g, 89 mmol) získaný v referenčním příkladu 25. Směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut a postupně se přidá voda (6 ml) a 15% hydroxid sodný (6 ml) a voda, aby se zastavila reakce. Reakční roztok se filtruje k odstranění nerozpustných materiálů a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (17,5 g) jako bezbarvý olej.

¹H-NMR (300 MHz, CDCb, δ ppm): 1,83-1,93 (m, 2Η), 2,75 (t, 2H, J=8Hz), 3,51 (s, 3H), 3,67 (t, 2H, J=6Hz), 5,25 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J=5Hz), 8,21 (d, 1H, J=5Hz), 8,40 (s, 1H)

Příklad 3

Příprava 2-(3-bromfenylthio)-3-[3-(pyridin-3-yl)propoxy]pyridinu:

• ·

4 4 • 4 4 · 4 4 4 • · 4 · 4 · · • 4 · 4 4 44··· «44 · 4 4

4 4 4 «4 44 4

3-(Pyridin-3-yl)-1 -propanol (5,5 g, 40 mmol) a trifenylfosfin (10,5 g, 40 mmol) se rozpustí v THF (120 ml) a postupně se přidá za míchání a chlazení ledem diizopropylazodikarboxylát (6,1 g, 30 mmol) a 2-(3-bromfenylthio)-3-pyridinol (5,0 g, 18 mmol) získaný v referenčním příkladu 1. Směs se dále míchá při teplotě místnosti 30 minut a reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (300 ml) a směs se extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (150 ml x 2). Potom se upraví pH vodné vrstvy na hodnotu 12 použitím uhličitanu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a rekrystalizuje se z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,8 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 75 až 76 °C.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃, δ ppm): 2,08-2,22 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J=11 Hz), 4,02 (t, 2H, J=8Hz), 6,98-7,08 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H, J=1Hz, 3Hz), 7,49 (dd, 1H, J=1Hz, 3Hz), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,69 (t, 1H, J=3Hz), 8,01 (dd, 1H, J=3Hz, 6Hz), 8,47 (dd, 1H, J=3Hz, 7Hz), 8,50 (dd, 1H, J=1Hz, 3Hz)

Příklady 4 až 17

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují podobným způsobem jako v příkladu 3 a získají se sloučeniny příkladu 4 až 17, jak je uvedeno v tabulce 4.

• · • · toto* · • to··· · * • · to ·» · » • · • · ····*· ·· · «· ·

Tabulka 4

Příklad	n	Poloha připojení	X1	T.t.
4	2	3	3-Br	Olej
5	2	4	3-Br	96-97°C
6	3	2	3-Br	Olej
7	3	4	3-Br	89-90°C
8	3	4	2-Br	Olej
9	3	4	4-Br	Olej
10	3	4	3-CF3	Olej
11	3	4	3-F	80-81°C
12	3	3	3-F	138-142°C (1,5oxalát)
13	3	4	3-OH	158-159°C
14	3	4	3-OMe	84-85°C
15	3	4	H	41-43°C
16	4	3	3-Br	67-68°C
17	4	4	3-Br	Olej

Příklad 18

Příprava 2-(3-cyklopentyloxyfenylthio)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

Cyklopentanol (0,11 g, 1,3 mmol) a trifenylfosfin (0,47 g, 1,8 mmol) se rozpustí v THF (15 ml) a postupně se přidá za míchání diizopropylazodikarboxylát (0,26 g, 1,3

9

9

9 9 9 9

999 9 9*9

9 9 9

9 9 mmol) a 2-(3-hydroxyfenylthio)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,30 g, 0,89 mmol) získaný v příkladu 13. Směs se dále míchá při teplotě místnosti 30 minut a reakční roztok se koncentruje do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml) a vodná vrstva se promyje chloroformem (30 ml x 2) a hodnota pH se upraví na 12 uhličitanem draselným. Směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2) a organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,26 g) jako bezbarvý olej.

¹H-NMR (200 MHz, CDCI₃, δ ppm): 1,52-1,93 (m, 8H), 2,08-2,22 (m, 2H), 2,85 (t, 2H, J=8Hz), 4,01 (t, 2H, J=6Hz), 4,68-4,79 (m, 1H), 6,82-6,89 (m, 1H), 6,95-7,18 (m, 4H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 1H), 8,02 (dd, 1H, J=2Hz, 4Hz), 8,48-8,53 (m, 2H)

Příklad 19

Příprava 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3,5-dimethoxypyridin-4yl)propoxy]pyridin.difumarátu:

3-(3,5-Dimethoxypyridin-4-yl)-1-propanol (0,60 g, 3,0 mmol) získaný v příkladu 1 a trifenylfosfin (1,18 g, 4,5 mmol) se rozpustí v THF (30 ml) a postupně se přidá za míchání a chlazení diizopropylazodikarboxylát (0,78 g, 3,9 mmol) a 2-(3bromfenoxy)-3-pyridinol (1,04 g, 3,9 mmol) získaný v referenčním příkladu 11. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se extrahuje 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml x 2). Potom se upraví pH vodné vrstvy na hodnotu 12 použitím uhličitanu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a získá se 2-(3bromfenoxy)-3-[3-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin, který se dále zpracuje kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,26 g), teploty tání 106 až 154 °C.

• · · · #

9 9

9 9

9 9

9999 99

9 9 9 · 9

9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9

9 9 9 9

9 999

Příklad 20

Příprava 2-(3-brombenzyl )-3-(3-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin. 1/2 oxalátu:

2-(3-Brombenzyl)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 20 a 3-(3,5dimethoxypyridin-4-yl)-1-propanol získaný v příkladu 1 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 19 a získá se 2-(3-brombenzyl)-3-[3-(3,5dimethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin, který se zpracuje kyselinou šťavelovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,27 g), teploty tání 153 až 165 °C (rekrystalizace z ethanolu).

Příklad 21

Příprava 2-fenoxy-3-[3-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-Fenoxy-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 12 a 3-(3,5-dichlorpyridin4-yl)-1-propanol získaný v referenčním příkladu 23 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 19 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej.

¹H-NMR (200MHz, CDCI₃, δ ppm): 2,05-2,21 (m, 2H), 3,11 (t, 2H, J=7Hz), 4,15 (t,

2H, J=7Hz), 6,97 (dd, 1H, J=5Hz), 7,07-7,27 (m, 4H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,77 (dd,

1H, J=2Hz, 5Hz), 8,41 (s, 2H)

Příklad 22

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-kyanopyridin-4-yl)propoxy]pyridin:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 14a 3-(3kyanopyridin-4-yl)-1-propanol získaný v referenčním příkladu 34 se zpracují podobným způsobem jako v příkladu 19 a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 146 až 150 °C.

4

4 • · • 44

44 4

4 • 44 • 444·

Příklad 23

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-ethoxykarbonylpyridin-4-yl)propoxy]pyridin. 1,3 fumarátu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 14 a 3-(3ethoxykarbonylpyridin-4-yl)-1-propanol získaný v referenčním příkladu 35 se zpracují podobným způsobem jako v příkladu 19 a získá se 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3ethoxykarbonylpyridin-4-yl)propoxy]pyridin, na který se dále působí kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 140-164 °C (rekrystalizován z izopropyletheru).

Příklad 24

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-karboxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(3-ethoxykarbonylpyridin-4-yl)propoxy]pyridin (1,0 g, 2,4 mmol) získaný v příkladu 23 se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidá se 1M vodný roztok hydroxidu sodného (3,0 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a hodnota pH zbytku se upraví na pH 4 pomocí 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje směsí chloroform/tetrahydrofuran (1:1) (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethanol/diethylether a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,9 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 142 až 144 °C.

Příklad 25

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-aminopyridin-4-yl)propxy]pyridinu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(3-karboxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,50 g, 1,3 mmol) získaný v příkladu 24 se rozpustí v terč.butanolu (20 ml) a přidá se

4 4

444 4444 44 · 4 4 4 4444444 4 . ~ 44444444

4j 4444 44 44 4 44 4 difenylfosforylazid (0,42 ml, 2,0 mmol) a triethylamin (0,27 ml, 2,0 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 8 hodin. Reakce se zastaví nasycenou solankou (50 ml) a reakční roztok se extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (30 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se kyselina trifluoroctová (5 ml) a směs se míchá při 25 °C po dobu 30 minut. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (30 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent; chloroform/methanol) a dále se rekrystalizuje z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,23 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 140 až 142 °C.

Příklad 26

Příprava 2-(3-bromfenylthio)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

3-(3-Methoxymethoxypyridin-4-yl)-1-propanol (1,59 g, 9,2 mmol) získaný v příkladu 2 a trifenylfosfin (2,78 g, 10,6 mmol) se rozpustí v THF (40 ml) a postupně se přidá za míchání a chlazení ledem diizopropylazodikarboxylát (1,85 g, 9,2 mmol) a 2-(3-bromfenylthio)-3-pyridinol (2,00 g, 7,1 mmol) získaný v referenčním příkladu 1.

Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se extrahuje 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml x 2). Hodnota pH vodné vrstvy se upraví pomocí uhličitanu draselného na 12 a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethanol (200 ml) a 15% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku, neutralizuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se ·♦ ·· ··· ·· • · · · ♦ · · · * · • · · · · · 4 4 4 • · 4 4 4 4444444 4 ········ ♦♦·· ·· ·♦ · ·· · za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent:

chloroform/methanol) a dále se rekrystalizuje z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,98 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 169 až 171 °C.

Příklad 27

Příprava 2-(3-acetoxyfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin~4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Acetoxyfenoxy)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 17 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 26 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly, teploty tání 101 až 102 °C.

Příklad 28

Příprava 2-(3-kyanofenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Kyanofenoxy)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 16 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 26 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly, teploty tání 84 až 86 °C.

Příklad 29

Příprava 2-(3-ethoxykarbonylfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin.0,5 fumarátu:

2-(3-Ethoxykarbonylfenoxy)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 18 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 26 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly, teploty tání 76 až 79 °C.

Příklad 30

Příprava 2-fenoxy-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

• · · 4 4 4 4 4 4 • · · · · 4 4 44

4 4 4 · 4444444 4

444 444 44

444444 44 4 44

2- Fenoxy-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 12 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 26 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly, teploty tání 163 až 165 °C.

Příklad 31

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

3- (3-Methoxypyridin-4-yl)-1-propanol (9,11 g, 52,6 mmol) získaný v příkladu 2 a trifenylfosfin (14,8 g, 56,5 mmol) se rozpustí v THF (100 ml) a přidá se postupně za míchání a chlazení ledem diizopropylazodikarboxylát (10,6 g, 52,6 mmol) a roztok 2-(3-chlorfenoxy)-3-pyridinolu (9,65 g, 43,5 mmol) získaný v referenčním příkladu 14 v THF (100 ml). Směs se dále míchá při 50 °C po dobu 30 minut a reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (150 ml) a směs se extrahuje s 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (150 ml x 2). Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 12 uhličitanem draselným a směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethanol (500 ml) a 15% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (300 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: hexan/ethylacetát) a dále se rekrystalizuje z diethyletheru a izopropyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (8,09 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 109 až 110 °C.

Příklad 32

Příprava 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

• » • · · · · ·· • · * · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9999999 9 «··· ·· ·· · ··

3-(3-Methoxymethoxypyridin-4-yl)-1-propanol (2,50 g, 12,7 mmol) získaný v příkladu 2 a trifenylfosfin (4,50 g, 17,0 mmol) se rozpustí v THF (40 ml) a za chlazení se přidá postupně a za míchání diizopropylazodikarboxylát (3,00 g, 15 mmol) a 2-(3-bromfenoxy)-3-pyridinol (2,50 g, 9,4 mmol) získaný v referenčním příkladu 11. Směs se dále míchá při 40 °C po dobu 30 minut a reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se extrahuje s 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (50 ml x 2). Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 12 uhličitanem draselným a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethanol (200 ml) a 47% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (20 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (100 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: hexan/ethylacetát/ethanol) a dále se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,10 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 116 až 118 °C.

Příklad 33

Příprava 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3-methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

Hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,26 g, 6,5 mmol) se suspenduje v DMF (30 ml) a při teplotě místnosti se přidá 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(hydroxypyridin-4yl)propoxy]pyridin (2,0 g, 5,0 mmol) získaný v příkladu 32 a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá za chlazení ledem methyljodid (0,78 g, 0,34 mmol) a směs se dále míchá 30 minut. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát (250 ml) a organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií nas silikagelu (eluent: chloroform/ethylacetát) a rekrystalizuje se • 44

44

4 4

4 • 4

4444 44 • 4 · 44 • 4 4 4 • 4 4 0 4 • 4400 0 4 0 z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,75 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 134 až 136 °C.

Příklad 34

Příprava 2-(3-tetrazolylfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Kyanofenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,85 g, 2,5 mmol) získaný v příkladu 28 se rozpustí v DMF (10 ml) a přidá se azid sodný (0,20 g, 3,0 mmol) a chlorid amonný (0,16 g, 3,0 mmol). Směs se míchá při 130 °C po dobu 1 hodiny a reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: kyselina octová/ethanol) a rekrystalizuje se z ethanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,31 g) jako světle hnědé krystaly, teploty tání 220 až 240 °C (rozklad).

Příklad 35

Příprava 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-Brom-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin (1,0 g, 3,4 mmol) získaný v referenčním příkladu 27 a 3-bromfenol (0,87 g, 5,0 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml) a přidá se uhličitan draselný (1,4 g, 10 mmol) a bromid měďný (0,72 g, 5,0 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku při 140 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se k reakčnímu roztoku přidá ethylacetát (100 ml) a organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: ethylacetát/hexan a rekrystalizuje se z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,80 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 111 až 113 °C.

Příklady 36 až 42

Odpovídající výchozí sloučeniny se zpracují podobným způsobem jako v příkladu 35 a získají se sloučeniny příkladů 36 až 42, jak jsou uvedeny v tabulce 5.

«· ·· ·» » »· ·»·· ?·· 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999999 9 ··· 9 · · · · »·«« 99 99 9 99 9

Tabulka 5

Příklad	A	Poloha připojení	X1	T.t.
36	NH	4	3-Br	111-113°C
37	O	4	H	97-98°C
38	O	4	3-CF3	62-63°C
39	O	4	3-F	117-118°C
40	O	3	3-Br	46-48°C
41	O	4	3-CN	112-113°C
42	O	3	H	119-131°C (dihydrochlorid)

Příklad 43

Příprava 2-(3,5-dichlorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-Brom-3-[3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (2,0 g, 5,7 mmol) získaný v referenčním příkladu 29 a 3,5-dichlorfenol (1,84 g, 11,3 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml) a přidá se uhličitan draselný (1,4 g, 10 mmol) a bromid měďný (0,86 g, 6,0 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku na 140 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se k reakčnímu roztoku přidá ethylacetát (200 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2) suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethanol (200 ml) a 15% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (20 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ·· • · · • · • · · • · · • ·* · ·**· ·· ·Φ • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·» • · «·4· se ethylacetátem (150 ml χ 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: chloroform/methanol) a dále se rekrystalizuje z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,19 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 99 až 101 °C.

Příklad 44

Příprava 2-(3-fluorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-Chlor-3-[3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin získaný v referenčním příkladu 28 a 3-fluorfenol se zpracují podobným způsobem jako v příkladu 43 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly, teploty tání 68 až 70 °C.

Příklad 45

Příprava 2-(3,5-dimethoxyfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-Brom-3-[3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin získaný v referenčním příkladu 29 a 3,5-dimethoxyfenol se zpracují podobným způsobem jako v příkladu 43 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly, teploty tání 172 až178°C.

Příklad 46

Příprava 2-(3-bromanilino)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-Brom-3-[3-(3-methoxymethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin získaný v referenčním příkladu 29 a 3-bromanilin se zpracují podobným způsobem jako v příkladu 43 a získá se sloučenina uvedená v názvu jako světle hnědé krystaly, teploty tání 138 až 141 °C.

• 4 • · • 4

444 44· «44

4 4 4444 44 • 4 444 4444444 4 • 4 4 444 44

44444 44 4 44 4

Příklad 47

Příprava 2-fenoxy-3-[3-(3-methoxyethoxypyridin-4-ylpropoxy]pyridin.monofumarátu:

2-Methoxyethanol (0,08 g, 0,93 mmol) a trifenylfosfin (0,32 g, 1,2 mmol) se rozpustí v THF (20 ml) a postupně se přidá za míchání a chlazení ledem diizopropylazodikarboxylát (0,17 g, 0,93 mmol) a 2-fenoxy-3-[3-(3-hydroxypyridin-4yl)propoxy]pyridin (0,20 g, 0,62 mmol) získaný v příkladu 30. Směs se dále míchá při 60 °C po dobu 1 hodiny a reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se extrahuje s 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml x 2). Potom se upraví vodná vrstva pH na hodnotu 12 pomocí uhličitanu draselného a směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/methanol) a získá se 2-fenoxy-3-[3(3-methoxyethoxypyridin-4-yl)propoxypyridin, na který se působí kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,12 g), teploty tání 120 až 123 °C (rekrystalizována z diethyletheru).

Příklad 48

Příprava 2-fenoxy-3-[3-(3-(2-hydroxyethoxy)pyridin-4yl)propoxy]pyridin.monofumarátu:

Hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,08 g, 2,0 mmol) se suspenduje v DMF (5 ml) a při teplotě místnosti se přidá 2-fenoxy-3-[3-(3-hydroxypyridin-4yl)propoxy]pyridinn (0,20 g, 0,62 mmol) získaný v příkladu 30 a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá za chlazení ledem 2-methoxymethoxyethylbromid (0,32 g, 2,0 mmol) a směs se míchá při 50 °C po dobu 30 minut. K reakčnímu roztoku se přidá chloroform (100 ml) a směs se promyje s nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethanol (20 ml) a 35% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (2 ml) a směs se míchá při 60 °C po dobu 30 minut. Hodnota pH reakčního roztoku se upraví • · na 10 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje chloroformem (50 ml x 2), promyje se nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a získá se 2fenoxy-3-[3-(3-(2-hydroxyethoxy)pyridin-4-yl)propoxy]pyridin, na který se potom působí kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g), teploty tání 129 až 132 °C (rekrystalizováno ze směsi ethanol/izopropylether).

Příklad 49

Příprava 2-fenoxy-3-[3-(3-ethoxykarbonylmethoxy)pyridin-4yl)propoxy]pyridin.difumarátu:

Hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,13 g, 3,1 mmol) se suspenduje v DMF (20 ml) a přidá se při teplotě místnosti 2-fenoxy-3-[3-(3-hydroxypyridin-4yl)propoxy]pyridin (0,50 g, 1,6 mmol) získaný v příkladu 30 a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá za chlazení ledem ethylbromacetát (0,34 ml, 3,1 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a získá se 2fenoxy-3-[3-(3-ethoxykarbonylmethoxy)pyridin-4-yl)propoxy]pyridin, na který se potom působí kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,22 g), teploty tání 130 až 140 °C (rekrystalizováno ze směsi ethanol/diethylether).

Příklad 50

Příprava 2-fenoxy-3-[3-(3-karboxymethoxy)pyridin-4yl)propoxy]pyridin.monofumarátu:

2-Fenoxy-3-[3-(3-ethoxykarbonylmethoxy)pyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,30 g, 0,74 mmol) získaný v příkladu 49 se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se 1M vodný roztok hydroxidu sodného (3 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut.

• ·

Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku, přidá se kyselina octová (3 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (20 ml x 1), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a získá se 2-fenoxy-3-[3-(3-karboxymethoxy)pyridin-4yl)propoxy]pyridin, na který se dále působí kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g, teploty tání 167 až 174 °C (rekrystalizováno ze směsi ethanol/voda).

Příklad 51

Příprava 2-fenoxy-3-[3-(3-methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

Hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,04 g, 1,0 mmol) se suspenduje v DMF (10 ml) a při teplotě místnosti se přidá 2-fenoxy-3-[3-(3-hydroxypyridin-4yl)propoxy]pyridin (0,20 g, 0,62 mmol) získaný v příkladu 30 a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá za chlazení ledem methyljodid (0,06 ml, 1,0 mmol) a směs se míchá 10 minut. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát (50 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (30 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a rekrystalizuje se z izopropyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,09 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 101 až 102 °C.

Příklad 52

Příprava 2-(3-karboxyfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Kyanofenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin (1,15 g, 3,5 mmol) získaný v příkladu 41 se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidá se 30% vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 20 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a pH směsi se upraví pomocí 15% vodné kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 3 a směs se extrahuje chloroformem/THF (2:1) • to • to ·· · · · ···· ··· ··· ··· ···· ·· • · ··* to · · · · · · to rr ········

JJ ···· ·· ·· · «to · (50 ml x 3). Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: chloroform/methanol) a krystalizuje se z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,86 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 208 až 209 °C.

Příklad 53

Příprava 2-(3-methoxykarbonylfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Karboxyfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,20 g, 0,57 mmol) získaný v příkladu 52 se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se 1 -ethyl-3-(3'dimethylaminopropyl)karbodiimid.hydrochlorid (0,13 g, 0,68 mmol) a methanol (0,10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (30 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,17 g) jako bezbarvý olej.

¹H-NMR (200MHz, CDCI₃, δ ppm): 2,07-2,24 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J=8Hz), 3,89 (s, 3H), 4,06 (t, 2H, J=6Hz), 6,99 (dd, 1H, J=5Hz, 8Hz), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7,35 (ddd, 1H, J=1Hz, 2Hz, 8Hz), 7,47 (t, 1H, J=8Hz), 7,76 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 7,77-7,80 (m, 1H, J=2Hz), 7,86 (dt, 1H, J=1Hz, 8Hz), 8,47-8,51 (m, 2H)

Příklad 54

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-acetoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin.monofumarátu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (1,0 g, 2,8 mmol) získaný v příkladu 31 se rozpustí v pyridinu (3 ml) a přidá se anhydrid kyseliny octové (1,3 ml, 14 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. K reakčnímu roztoku se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje nasycenou solankou (30 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:

ethylacetát/hexan) a získá se 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-acetoxypyridin-4• 4 • 4 4 • · φ · · • · · · · · · · · ······· 4 •444 44 «» 4 444 yl)propoxy]pyridin, na který se dále působí kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,07 g), teploty tání 107 až 126 °C (rekrystalizováno z diethyletheru).

Příklad 55

Příprava 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3-acetoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin.1,5 oxalátu:

2-(3-Bromfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin získaný v příkladu 32 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 54 a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 110 až 112 °C.

Příklad 56

Příprava 2-fenoxy-3-[3-(3-acetoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-Fenoxy-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin získaný v příkladu 30 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 54 a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 79 až 80 °C.

Příklad 57

Příprava 2-(3-brombenzyl)-3-[3-(3-acetoxypyridin-4-yl)propxy]pyridin. 1,5 fumarátu:

2-(3-Brombenzyl)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 20 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 26 a získá se 2-(3-brombenzyl)-3-[3-(3hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (teploty tání 138 až 139 °C), který se dále zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 54 a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 122 až 128 °C.

Příklad 58 • 9 * 9 9

9·· · • · 9 9

9 9 9 9 • 99

9

9

9999 99

Příprava 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3-hydroxy-5-methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin.0,5 fumarátu: a

Příklad 59

Příprava 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3,5-dihydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin.0,5 fumarátu:

Směs 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3,5-dimethoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu (3,15 g, 7,1 mmol) získaný v příkladu 19 a pyridin, hydrochloridu (8,0 g) se míchá při 180 °C po dobu 1,5 hodin. Po ochlazení se ke směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 3). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a získá se 2(3-bromfenoxy)-3-[3-(3-hydroxy-5-methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin a 2-(3bromfenoxy)-3-[3-(3,5-dihydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin, které se jednotlivě zpracují kyselinou fumarovou a získá se 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3-hydroxy-5methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin.0,5 fumarát (1,00 g) [teploty tání 157 až 161 °C (rekrystalizován ze směsi ethanol/diethylether) a 2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3,5dihydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin.0,5 fumarát (1,36 g) [teploty tání 184 až 189 °C (rekrystalizován z ethanolu)].

Příklad 60

Příprava 2-(3-acetylfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin. 0,5 fumarátu:

2-(3-Kyanofenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,50 g, 1,5 mmol) získaný v příkladu 41 se rozpustí v THF (10 ml) a při teplotě -70 °C se přidá roztok methyllithia v diethyletheru (2,7 ml, 3,8 mmol) a směs se míchá 10 minut. Směs se zahřeje na 0 °C během 30 minut a reakce se zastaví nasycenou solankou. Reakční roztok se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se • 4 ·♦ «· 4 «* • •44 4 4 4 · · • · · ···· · · • 4 4*· ··«···· * ···» ·· ’«·’ - *.·* za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a získá se 2-(3-acetylfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin který se dále zpracuje kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,20 g), teploty tání 117 až 119 °C (rekrystalizován ze směsi ethanol/diethylether).

Příklad 61

Příprava 2-(3-(1 -hydroxyethyl)fenoxy]-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin. 1,0 fumarátu:

2- (3-Acetoxyfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,20 g, 0,3 mmol) získaný v příkladu 60 se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se borohydrid sodný (0,50 g, 13 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut.

K reakčnímu roztoku se přidá nasycená solanka (50 ml) a směs se extrahuje s ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a získá se 2-(3-(1-hydroxyethyl)fenoxy]-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin, který se dále zpracuje kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,06 g), teploty tání 93 až 97 °C (rekrystalizována ze směsi ethanol/diethylether).

Příklad 62

Příprava 3-(3-hydroxypyridin-4-yl)-1 -propanolu:

3- (3-Methoxymethoxypyridin-4-yl)-1-propanol (3,67 g, 18,6 mmol) získaný v příkladu 2 se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se 15% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (eluent: hexan/ethylacetát) a dále se rekrystalizuje z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,08 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání, 123 až 126 °C.

Příklad 63 * » ·· · · ♦ ·· * • · · · ♦ · ♦ · · · · • · · ···· · · · ♦ · · · · ····»·· · « • · · ·«· ··· «····« « · · « v «·

Příprava 3-[3-(2,6-dimethoxybenzolyloxy)pyridin-4-yl]-1 -propanolu:

(i) 3-(3-Hydroxypyridin-4-yl)-1 -propanol (1,00 g, 6,53 mmol získaný v příkladu 62 se rozpustí v THF a přidá se dihydropyran (5,0 ml, 55 mmol), D,L-kafr-10-sulfonová kyselina (1,00 g, 4,30 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 20 minut. Reakční roztok se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje se ethylacetátem (200 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/ethylacetát) a získá se 3-hydroxy-4-(3tetrahydropyranyloxypropyl)pyridin jako bezbarvý olej.

(ii) Olejovitý produkt získaný shora se rozpustí v pyridinu (12 ml) a přidá se 2,6dimethoxybenzoylchlorid (4,6 g, 7,4 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. K reakčnímu roztoku se ethylacetát (300 ml) a směs se postupně promyje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml x 2) a nasyceným vodným roztokem síranu měďného (50 ml x 2) a nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:

hexan/ethylacetát) a získá se 3-(2,6-dimethoxybenzyloxy)-4-(3tetrahydropyranyloxypropyl)pyridin jako bezbarvý olej.

(iii) Olejovitý produkt získaný v (ii) shora se přidá k methanolu (100 ml) a 10% vodnému roztoku kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se míchá při 40 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se reakční roztok neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem (400 ml) a promyje se nasycenou solankou (50 ml x 2). Směs se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,80 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 117 až 118°C.

Příklad 64

Příprava 3-(5-benzyloxypyridin-3-yl)propanolu:

· 9

4 » V*

4 4 • 44 4444 44 * 4 444 4444444 4 ····*··’ ’·.· i *«.* .

Ethylester 3-(5-benzyloxypyridin-3-yl)propenové kyseliny (2,65 g, 9,4 mmol) získaný v referenčním příkladu 36 se rozpustí v ethanolu (150 ml) a přidá se borohydrid sodný (3,54 g, 94 mmol), a směs se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml x 2). Extrakt se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,8 g) jako světle žlutý olej.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃, δ ppm): 1,80-2,10 (m, 3H), 2,71 (t, 2H), J=8Hz), 3,66 (t, 2H, J=6Hz), 5,10 (s, 2H), 7,11 (t, 1H, J=2Hz), 7,30-7,48 (m, 5H). 8,09 (d, 1H, J=2Hz), 8,21 (d, 1H, J=2Hz)

Příklad 65

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(5-hydroxypyridin-3-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 14 a 3-(5benzyloxypyridin-3-yl)-1-propanol získaný v příkladu 64 se zpracují podobným způsobem jako v příkladu 3 a získá se 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(5-benzyloxypyridin-3yl)propoxy]pyridin.

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(5-benzyloxypyridin-3-yl)propoxy]pyridin (2,5 g, 5,6 mmol) takto získaný se rozpustí v ethanolu (100 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (100 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku. Po 5 hodinách a 10 hodinách se přidá ke směsi koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml x 2) a směs se zahřívá při zpětném toku 20 hodin a ochladí se. Směs se neutralizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem (100 ml x 2). Extrakt se promyje nasycenou solankou (50 ml x 2) suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a rekrystalizací ze směsi ethylacetát/hexan se získá sloučenina uvedená v názvu (1,3 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 148 až 149 °C.

Příklad 66 • 4

4 4 4 · · ·

44*4 444 444

444 4444 44 • 4 444 4444444 4 *··· ·· ·* · ·' ·

Příprava 3-(3-ethoxykarbonyl-5-merthoxypyridin-4-yl)-1-propanolu:

1-(3-Kyano-5-methoxypyridin-4-yl)-3-benzyloxypropanon (2,3 g, 8 mmol) získaný v referenčním příkladu 41 se rozpustí v ethanolu (35 ml) a přidá se 10% vodný roztok hydroxidu sodného (15 ml), a směs se míchá při 70 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se rozpustí v 30% roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu (50 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 14 hodin. Směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a reakční roztok se koncentruje opět za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se extrahuje ethylacetátem (200 ml), promyje se nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát/hexan) a rekrystalizuje se z etheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,60 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 85 až 89 °C.

Příklad 67

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-ethoxykarbonyl-5-methoxypyridin-4yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 14 a 3-(3ethoxykarbonyl-5-methoxypyridin-4-yl)-1-propanol získaný v příkladu 66 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 3 a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 82 až 83 °C.

Příklad 68

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-karboxyl-5-methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(3-ethoxykarbonyl-5-methoxypyridin-4yl)propoxy]pyridin (4,4 g, 10 mmol) získaný v příkladu 67 se rozpustí v ethanolu (40 ·· · · «99 ·· ···· · · * · · » ··· · · 9 * 9 9 • 9 9 9 9 ··«·»·« · ♦!..*..· i .

ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (0,80 g, 20 mmol) ve vodě (5 ml) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 30 minut. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a přidá se voda (50 ml) a dále se přidá po kapkách a za míchání kyselina octová. Vysrážené krystaly se seberou filtrací a promyjí se vodou, suší se a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,6 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 166 až 168 °C.

Příklad 69

Příprava 2-(3-chlorefenoxy)-3-[3-(3-amino-5-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin. 1,0 fumarátu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(3-karboxyl-5-methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (3,8 g, 9,2 mmol) získaný v příkladu 68 se suspenduje v toluenu (40 ml) a přidá se triethylamin (3,5 g, 35 mmol) a dále se přidá při teplotě 70 °C během 30 minut difenylfosforylazid (4,1 g, 15 mmol). Potom se přidá ke směsi pmethoxybenzylalkohol (3,5 g, 25 mmol) a po 30 minutách se přidá ethylacetát (300 ml). Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent; ethylacetát/hexan) a získá se 2-(3-chlorefenoxy)-3-{3-[3-(4methoxybenzyloxykarbonyl)amino-5-hydroxypyridin-4-yl]propoxy}pyridin (3,5 g) jako světle žlutý olej.

Takto získaný olejovitý produkt se smíchá s pyridin.hydrochloridem (30 g) a směs se míchá k roztavení při teplotě 150 °C po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se přidá k reakční směsi voda (100 ml) a směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se chloroformem (100 ml x 4). Chloroformová vrstva se spojí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethanol/chloroform) a získá se 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-amino-5-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,85 g) jako světle hnědý olej, který se dále zpracuje kyselinou fumarovou a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,53 g), teploty tání 75 až 90 °C (rekrystalizována z ethylacetátu).

φ · φφφ

Φ ·Φ • φ φφφ • φ φ φ ·

ΦΦΦΦ·*· φ

Příklad 70

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-methylsulfonylaminopyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(3-aminopyridin-4-yl)propoxy]pyridin (0,15 g, 0,42 mmol) získaný v příkladu 25 se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a pyridinu (0,34 ml) a za chlazení se přidá ethylsulfonylchlorid (0,04 ml, 0,50 mmol) a směs se míchá po dobu 3 hodin. Ke směsi se přidá ledová voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml x 2). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml x 2) a nasycenou solankou (20 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: chloroform/methanol) a dále se rekrystalizuje z diethyletheru a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,07 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 131 až 133 °C.

Příklad 71

Příprava 3-(3-chlor-5-methoxypyridin-4-yl)-1 -propanolu:

1-(3-Chlor-5-methoxypyridin-4-yl)-3-(tetrahydropyranyl-2-oxy)propan (4,0 g, 14 mmol) získaný v referenčním příkladu 38 se rozpustí v ethanolu (100 ml) a ke směsi se přidá 15% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a směs se míchá při 60 °C po dobu 20 minut. Reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku a získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: ethylacetát) a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,2 g) jako světle žlutý olej.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃, δ ppm): 1,77 (t, 1H, J=6Hz), 1,80-1,89 (m, 2H), 2,89 (t,

2H, J=7Hz), 3,63 (q, 2H, J=7Hz), 3,95 (s, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,23 (s, 1H)

Příklad 72

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-chlor-5-methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

• ·

4» 44 444 ••44 4 4 φ ΦΦΦ •44 4 4 4 4 Φ» • · 444 4444444 4 ····♦» ·» * *··*·

2-(3-Chlorfenoxy)-3-pyridinol získaný v referenčním příkladu 14 a 3-(3-chlor-5methoxypyridin-4-yl)-1 -propanol získaný v příkladu 71 se zpracuje podobným způsobem jako v příkladu 3 a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,7 g) jako bezbarvý olej.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃, δ ppm): 2,03-2,15 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J=7Hz), 3,87 (s, 3H), 4,08 (t, 2H, J=7Hz), 6,97-7,06 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), J=2Hz, 8Hz), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H, J=2Hz, 5Hz), 8,09 (s, 1H), 8,21 (s, 1H)

Příklad 73

Příprava 2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-chlor-5-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridinu:

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(3-chlor-5-methoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (8,5 g, mmol) získaný v příkladu 72 a pyridin.hydrochlorid (100 g, 0,86 mol) se smíchá a směs se míchá k roztavení při teplotě 150 °C po dobu jedné hodiny. Ke směsi se přidá směs ledu a vody (300 ml) a směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem (100 ml x 3). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml x 2) a nasycenou solankou (50 ml x 2), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent:

ethanol/ethylacetát) a další rekrystalizací ze směsi diethylether/diizopropylether se získá sloučenina uvedená v názvu (5,6 g) jako bezbarvé krystaly, teploty tání 95 až 96 °C.

Příprava tablet:

Následující složky se hnětou konvenčním způsobem a směs se granuluje.

Směs se dále lisuje a získá se 1000 tablet (každá 100 mg).

2-(3-Chlorfenoxy)-3-[(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin (sloučenina příkladu 31) (5g),

Kukuřičný škrob (25 g),

Laktóza (54 g),

Krystalická celulóza (11 g), ·» ·* ·φ ♦ «φ ···· · φ φ · φ φ ··« ·««· · φ • · · · · ♦♦«·»·♦ φ «φ Φ Φ φ · φ» φ φ _v φ

Hydreoxypropylcelulóza (3 g),

Světlý oxid křemičitý (1 g) a

Stearát hořečnatý (1 g).

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují silnou inhibiční účinnost vůči PDE IV a rovněž vynikající bronchodilatační účinnost a jsou proto v širokém měřítku užitečné jako inhibitor PDE IV při léčbě nebo profylaxi alergické zánětlivé nemoci nebo orgánových zánětlivých nemocí. Zejména jsou užitečné při léčbě nebo profylaxi pulmonárních nemocí doprovázených obstrukcí dýchacích cest, jako je astma.

• 9 94 • · 4 4

9 9

4 4 • 9 9 #9 • 9 9 9 9 9

9 9 « 49 • 99994*4 9

9494 99

Claims (11)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY «· 9 99 499

   PV Zom- <m

   1. 2,3-Disubstituovaný pyridinový derivát obecného vzorce I (O kde A je atom kyslíku, atom síry, CHR¹ nebo NR², kde R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

   X¹ a X² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxysubstituovanou nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylsubstituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo;

   Y¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

   Z¹ a Z² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklonižší alkoxyskupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, mononebo di-nižší alkylaminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, nižší

   4 4 · alkoxykarbonylaminoskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo; a n je celé číslo 2 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. 2,3-Disubstituovaný pyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde A je atom kyslíku, atom síry, CH₂ nebo NH, Z¹ a Z² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklonižší alkoxyskupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, mono- nebo di-nižší alkyiaminokarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. 3. 2,3-Disubstituovaný pyridinový derivát obecného vzorce la:

   kde A¹ je atom kyslíku, atom síry, CH₂ nebo NH;

   X¹¹ je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, hydroxy-substituovaná nižší alkylová skupina, halogen-nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxy-substituovaná nižší alkoxyskupina, halogen-nižší alkoxyskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylová skupina nebo nižší acylová skupina;

   ♦ · *· · ♦♦ • · · * * · · · · ··· 9 9 9 9 9 9 z-_O * 9 9 9 9 9 9999 9 9 9

   Οθ 999999 99

   999999 99 9 99

   X²¹ je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, hydroxy-substituovaná nižší alkoxyskupina, halogen-nižší alkoxyskupina;

   Y¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

   Z¹¹ a Z²¹ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, hydroxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. 4. 2,3-Disubstituovaný pyridinový derivát obecného vzorce I, který je vybrán se skupiny zahrnující následující sloučeniny:

   2-fenoxy-3~[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-fluorfenoxy)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-fluorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-bromfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-aminopyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-fenoxy-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-fenoxy-3-[3-(3-acetoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-acetoxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-chlor-5-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-5-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-amino-5-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   2-(3-chlorfenoxy)-3-[3-(3-methylsulfonylaminopyridin-4-yl)propoxy]pyridin;

   φ φ φ φ • φ φ • φ φ φφφ φφφφ φφ • · φ ·Φ • φ φ · φ φ φφφφ φ φ ♦ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φ φ

   2-(3-bromfenylthio)-3-[3-(pyridin-4-yl)propoxy]pyridin nbebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
5. 5. 2-(3-Chlorfenoxy)-3-[3-(3-hydroxypyridin-4-yl)propoxy]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl
6. 6. Způsob přípravy 2,3-disubstituovaného pyridinového derivátu obecného vzorce i (l) kde A je atom kyslíku, atom síry, CHR¹ nebo NR², kde R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; X¹ a X² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, hydroxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo; Y¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; Z¹ a Z² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklonižší alkoxyskupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší • · · • · ·· alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, mononebo di-nižší alkylaminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo; a n je celé číslo 2 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce III:

   kde A² je atom kyslíku, atom síry nebo CHR¹, X¹² a X²² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu a R¹ a Y¹ mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce IV:

   HO-fCH₂ (IV) kde Z¹² a Z²² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklonižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, benzoyloxyskupinu, mono- nebo di-nižší alkoxy-substituovanou benzoylkupinu, mono- nebo di-nižší alkoxy-substituovanou benzoyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu a nižší alkylsulfonylaminoskupinu a n má význam uvedený shora.

   •Φ *· 4 * 4 ·4 • •44 444 444

   444 4444 44 • 4 444 4444444 4 • 44444 44 4 44 4
7. 7. Způsob přípravy 2,3-disubstituovaného pyridinového derivátu obecného vzorce I kde A je atom kyslíku, atom síry, CHR¹ nebo NR², kde R¹ a R² znamenají atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu; X¹ a X² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, hydroxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na hydroxyskupinu in vivo; Y¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; Z¹ a Z² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklonižší alkoxyskupinu, hydroxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxysubstituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-substituovanou nižší alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, mono- nebo di-nižší alkylaminokarbonylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu, aminoskupinu, mononebo di-nižší alkylaminoskupinu, nižší acylaminoskupinu, nižší alkoxykarbonylaminoskupinu, nižší alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu, nebo skupinu, která může být převedena na • ·

   4 ♦ · * · ·· < • ♦ hydroxyskupinu in vivo; a n je celé číslo 2 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce V:

   kde L je atom halogenu nebo nitroskupina, Z¹³ a Z²³ jsou stejné nebo různé a znamenají každý atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu a Y¹ a n mají význam definovaný shora, se sloučeninou obecného vzorce VI:

   kde A³ je atom kyslíku, atom síry nebo NR², X¹² a X²² jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, cyklo-nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-substituovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nižší acylovou skupinu, nižší acyloxyskupinu a R² má význam definovaný shora.
8. 8. Inhibitor fosfodiesterázy IV, v y z n a č u j i c i se t i m, že obsahuje jako aktivní složku 2,3-disubstituovaný pyridinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
9. 9. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j i c i se t i m, že obsahuje jako aktivní složku 2,3-disubstituovaný pyridinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

   • 4 4
10. 10. Sloučenina obecného vzorce II:

    HO—f CH₂ )s

    OZ~ (II) kde Z³ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, cyklo-nižší alkylová skupina, nižší alkoxy-substituovaná nižší alkylová skupina, nižší acylová skupina, benzylová skupina, benzoylová skupina nebo mono nebo di-nižší alkoxy-substituovaná benzoylová skupina, Z⁴ je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nižší acyloxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkoxysubstituovaná nižší alkoxyskupina, aminoskupina, nižší alkoxykarbonylaminoskupina nebo nižší alkylsulfonylaminoskupina.
11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde ve 4-poloze pyridinového kruhu je npropanolová skupina a v 5-poloze pyridinového kruhu je Z⁴.