CZ2001962A3 - Novel preparation - Google Patents
Novel preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001962A3 CZ2001962A3 CZ2001962A CZ2001962A CZ2001962A3 CZ 2001962 A3 CZ2001962 A3 CZ 2001962A3 CZ 2001962 A CZ2001962 A CZ 2001962A CZ 2001962 A CZ2001962 A CZ 2001962A CZ 2001962 A3 CZ2001962 A3 CZ 2001962A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- component
- disorders
- treatment
- composition according
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
Přítomný vynález se týká prostředku, který obsahuje první složku (a), kterou je monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a druhou složku (b), kterou je 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril, jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu. Přítomný vynález se dále týká způsobu přípravy inventivního prostředku, farmaceutických formulací obsahujících zmíněný prostředek a použití tohoto prostředku, přičemž se jeho složky podají buď společně nebo zvlášť, pro zdokonalení léčby afektivních poruch jako jsou deprese, anxieta, obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD) atd.The present invention relates to a composition comprising the first component (a), which is (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen monohydrate - (2R, 3R) -tartrate and the second component (b), which is 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile, as a racemate or as an enantiomer, in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof. The present invention further relates to a method of preparing an inventive composition, pharmaceutical formulations comprising said composition, and the use of the composition, wherein the components are administered either together or separately to improve the treatment of affective disorders such as depression, anxiety, obsessive-compulsive disorder (OCD) etc.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Dnes se obecně považuje, že pro dosažení plného klinického účinku antidepresiv je nutno tato léčiva podávat po dobu 2 až 4 týdnů. Naproti tomu vedlejší účinky se objeví okamžitě. Z toho vyplývá, že pomalý nástup působení antidepresiv vede ke vzniku vulnerabilního období pro pacienty, v průběhu kterého se objeví vedlejší účinky těchto léčiv avšak bez účinků terapeutických. Většinou je těžkým úkolem pro ošetřujícího lékaře přesvědčit pacienta, aby v terapii pokračoval během této periody. Protože je nástup účinku postupný, u pacientů se suicidálními úmysly může být navíc počáteční efekt dosažen, aniž by došlo k plnému odeznění symptomů, čímž vzniká časový prostor, během kterého existuje reálné riziko spáchání sebevraždy a z toho vyplývající časté požadavky hospitalizace. Antidepresivní prostředek s rychlým nástupem účinku by byl nejen vhodný z hlediska rychlejší redukce symptomů, ale byl by také pro pacienty a lékaře mnohem přijatelnější a redukoval by potřebu a trvání hospitalizace. Stejný časový interval k dosažení plného klinického účinku byl prokázán také při léčení ostatních afektivních poruch jako je anxieta a OCD.It is now widely recognized that these drugs need to be administered for 2 to 4 weeks to achieve the full clinical effect of antidepressants. In contrast, side effects occur immediately. It follows that a slow onset of antidepressant action leads to a vulnerable period for patients during which side effects of these drugs occur but without therapeutic effects. Usually, it is a difficult task for the attending physician to persuade the patient to continue therapy during this period. In addition, since the onset of action is gradual, in patients with suicidal intent, the initial effect can be achieved without fully relieving the symptoms, creating a time period during which there is a real risk of committing suicide and the resulting frequent hospitalization requirements. An antidepressant agent with a rapid onset of action would not only be suitable in terms of faster symptom reduction, but would also be more acceptable to patients and physicians and would reduce the need and duration of hospitalization. The same time interval to achieve full clinical effect has also been demonstrated in the treatment of other affective disorders such as anxiety and OCD.
V dokumentu WO 96/33710 je popsáno, že sloučenina (R)-5-karbamoyl-8-fluor-3-N,N-dicyklobutylamino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, který má vysokou afinitu k 5-HT receptorům a antagonizuje odpovědi zprostředkované receptorem 5-ΗΤχΑ, indukuje rapidní zdokonalení u depresivních pacientů léčených inhibitory zpětného vychytávání serotoninu.WO 96/33710 discloses that compound (R) -5-carbamoyl-8-fluoro-3-N, N-dicyclobutylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, which has a high affinity for 5- HT receptors and antagonizes 5-ΗΤχ Α receptor mediated responses, induces rapid improvement in depressed patients treated with serotonin reuptake inhibitors.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Přítomný vynález se týká nového prostředku obsahujícího první složku (a), kterou je specifický 5-HT1A antagonista monohydrat (R)-3-N,N-di-cyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a druhou složku (b) , kterou je 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluor-fenyl)-5-ftalankarbonitril, jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, které jsou inhibitory zpětného vychytávání 5-HT. Zmíněný prostředek má rychlejší nástup účinku a následně poskytuje mnohem účinnější léčení pacientů trpících afektivními poruchami, obzvláště depresí.The present invention relates to a novel composition comprising the first component (a), which is a specific 5-HT 1A antagonist of (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-monohydrate benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate and the second component (b), which is 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile, such as racemate or as an enantiomer, in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate, which are 5-HT reuptake inhibitors. Said composition has a faster onset of action and consequently provides a more effective treatment of patients suffering from affective disorders, especially depression.
Nyní se ukázalo na studiích na zvířatech, že akutní podání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání 5-HT (SSRI) snižuje šíření elektrického impulzu v 5-HT neuronech prostřednictvím reakce negativní zpětné vazby zprostředkované pravděpodobně kolaterálními 5-HT axony uvolňujícími 5-HT v jádrech raphe (šev). Inhibicí somatodendritických 5-HTiA autoreceptorů v jádrech raphe •· · ······ ·· • · · · · · · ··· • ♦ ····· · · ruší selektivní antagonisté pokles rychlosti šíření vzruchu zapříčiněné inhibitory zpětného vychytávání 5-HT. To znamená, že selektivní blokáda somatodendritického autoreceptoru, jako je 5-HTia antagonista, může mít klinický potenciál při zdokonalování účinnosti inhibitorů zpětného vychytávání 5-HT (SSRI) a nabízí nový racionální postup pro rychlé navození efektu léčby afektivních poruch, například při antidepresivní terapii.It has now been shown in animal studies that acute administration of selective 5-HT reuptake inhibitors (SSRIs) reduces electrical impulse propagation in 5-HT neurons through a negative feedback reaction mediated by probably collateral 5-HT axons releasing 5-HT in the raphe nuclei ( seam). By inhibiting somatodendritic 5-HT 1A autoreceptors in the raphe nuclei, selective antagonists abolish the decrease in the rate of impulse propagation caused by rebound inhibitors 5-HT uptake. That is, selective blockade of a somatodendritic autoreceptor, such as 5-HT 1 and an antagonist, may have clinical potential in enhancing the efficacy of 5-HT reuptake inhibitors (SSRIs) and offer a new rational approach for rapidly inducing the effect of treating affective disorders, such as antidepressant therapy. .
Sloučenina monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartarat (NAD 299) zde zmiňovaná je popsána v J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 216 až 225 (1997) jako selektivní antagonista 5-HTiA receptorů.The compound (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate (NAD 299) mentioned herein is described in J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 216-225 (1997) as a selective 5-HT 1A receptor antagonist.
Monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-tartarat má vysokou afinitu ke specifické podskupině 5-HT1a receptorů v CNS, působí na tento 5-HT1a receptor antagonisticky a dále vykazuje dobrou biologickou dostupnost při perorálním podání.(R) -3-N, N-Dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate monohydrate has a high affinity for a specific 5-HT 1A subgroup receptors in the CNS, act on the 5-HT 1A receptor antagonist and further show good oral bioavailability.
1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril jako racemát nebo enantiomer, ve formě volné báze, jako farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo solvát je inhibitor zpětného vychytávání 5-HT (SSRI). 1-[3-(Dimethylamino) -propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril v jeho racemické formě je znám jako citalopram, který je komerčně dostupný. Enantiomer (+)-1-[3-(dimethylamino) propyl]-1- (para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril zde popisovaný, je popsán v US Patentu č. 4 943 590.1- [3- (Dimethylamino) propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile as a racemate or enantiomer, as the free base, as a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate is a 5-HT reuptake inhibitor (SSRI) . 1- [3- (Dimethylamino) -propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile in its racemic form is known as citalopram, which is commercially available. The enantiomer of (+) - 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile described herein is described in US Patent No. 4,943,590.
Farmaceuticky přijatelné soli 1-[3-(dimethylamino)-propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitrilu v racemických nebo enantiomerních formách mohou být hydrochloridy, hydrobromidy, maleaty, tartaraty, acetaty, • · · · · · · ··· • · · · · · · · · • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· · oxalaty, fumaraty atd. , a jsou také zahrnuty v prostředku podle přítomného vynálezu. Také jsou zde zahrnuty solvátové formy, jako je hydrát a hemihydrat.The pharmaceutically acceptable salts of 1- [3- (dimethylamino) -propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile in racemic or enantiomeric forms may be hydrochlorides, hydrobromides, maleate, tartrate, acetates, and the like. Oxalates, fumarates, etc., and are also included in the composition of the present invention. Also included are solvate forms such as hydrate and hemihydrate.
Prostředek podle přítomného vynálezu může existovat jako jeden farmaceutický prostředek obsahující složku a) a složku b) nebo jako dvě různé farmaceutické formulace, jedna obsahující složku a) a druhá složku b). Farmaceutické prostředky mohou být ve formě tablet nebo kapslí, prášků, směsí, roztoků nebo jako jiné vhodné formy farmaceutických prostředků, jako jsou náplasti a prostředky pro aplikaci do nosu.The composition of the present invention may exist as one pharmaceutical composition comprising component a) and component b) or as two different pharmaceutical formulations, one comprising component a) and the other component b). The pharmaceutical compositions may be in the form of tablets or capsules, powders, mixtures, solutions or other suitable pharmaceutical compositions, such as patches and nasal formulations.
Prostředek podle přítomného vynálezu lze připravit tím způsobem, že je složka a) inkorporována do shodného farmaceutického prostředku jako složka b), například míšením provedeným běžným způsobem.The composition of the present invention may be prepared by incorporating component a) into the same pharmaceutical composition as component b), for example by mixing in a conventional manner.
Přítomný vynález dále zahrnuje způsob zdokonalení nástupu terapeutického účinku současným podáním prostředku obsahujícího monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril, buď jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu.The present invention further encompasses a method for improving the onset of therapeutic effect by coadministering a composition comprising (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R) monohydrate. , 3R) tartrate and 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile, either as a racemate or as an enantiomer, in the form of the free base of a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate.
Dalším provedením přítomného vynálezu je kit obsahující dávkovou jednotku monohydratu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a dávkovou jednotku 1—[3—(di— methylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitrilu, jako racemátu nebo jako enantiomeru, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, popřípadě s příslušným návodem k použití.Another embodiment of the present invention is a kit comprising a (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) monohydrate dosage unit - tartrate and a dosage unit of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile, as a racemate or as an enantiomer, in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate, optionally with appropriate instructions for use.
Farmaceutické prostředkyPharmaceutical preparations
Podle přítomného vynálezu budou sloučeniny v prostředcích podle přítomného vynálezu obvykle podány perorálně, rektálně, transdermálně, nasálně nebo injekčně, a to ve formě farmaceutických prostředků obsahujících účinné složky ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Dávková forma může být tvořena formulací pevnou, polotuhou nebo kapalnou. Účinné látky budou obvykle tvořit 0,1 až 99 % hmotnostních příslušného prostředku, specifičtěji 0,5 až 20 % hmotnostních pro prostředky podávané injekčně a 0,2 až 50 % hmotnostních pro prostředky vhodné pro perorální podání.According to the present invention, the compounds in the compositions of the present invention will usually be administered orally, rectally, transdermally, nasally or by injection, in the form of pharmaceutical compositions containing the active ingredients in a pharmaceutically acceptable dosage form. The dosage form may be a solid, semi-solid or liquid formulation. The active ingredients will generally comprise 0.1 to 99% by weight of the respective composition, more specifically 0.5 to 20% by weight for injectable compositions and 0.2 to 50% by weight for compositions suitable for oral administration.
Farmaceutický prostředek zahrnuje účinné složky, popřípadě ve spojení s přídatnými prostředky, excipienty, například ředidly, a/nebo inertními nosiči.The pharmaceutical composition comprises the active ingredients, optionally in conjunction with adjuvants, excipients such as diluents, and / or inert carriers.
Pro přípravu farmaceutických formulací prostředku podle přítomného vynálezu ve formě dávkových jednotek pro perorální podání, mohou být zvolené sloučeniny smíseny s pevným excipientem, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako jsou bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojidlem, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, prostředky podporujícími desintegraci, jako je natriumglykolat škrobu, zesíťovaný PVP a zesíťovaná natriummkaramelóza, a se zvlhčujícím přípravkem jako je stearat horečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a jim podobné sloučeniny, a s protilepícím přípravkem, jako je mastek nebo koloidní oxid křemičitý, a poté se stlačuje do tablet. Pokud jsou požadovány tablety potažené, pak se jádra připravená způsobem popsaným výše, obalí polymerem, který je odborníkovi v oboru známý, například HPMC, HC nebo jiné deriváty celulózy nebo PVP, a to tak, že se polymer rozpustí ve vodě nebo snadno těkavémFor preparing pharmaceutical formulations of the composition of the present invention in the form of dosage units for oral administration, selected compounds may be admixed with a solid excipient such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives, binder. such as gelatin or polyvinylpyrrolidone, disintegrating agents such as sodium starch glycolate, cross-linked PVP and cross-linked sodium caramelose, and with a humectant such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, waxes, paraffin and the like, and an antepeptide talc or colloidal silica, and then compressed into tablets. If coated tablets are required, the cores prepared as described above are coated with a polymer known to those skilled in the art, for example HPMC, HC or other cellulose or PVP derivatives, by dissolving the polymer in water or a readily volatile polymer.
• · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· · organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Alternativně mohou být tablety potaženy koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a jim podobné sloučeniny. K těmto povlékacím hmotám lze přidat barvidla, například pro snadné rozlišení jednotlivých tablet obsahujících různé účinné látky nebo různá množství účinných sloučenin.An organic solvent or solvent mixture. Alternatively, the tablets may be coated with a concentrated sugar solution, which may contain, for example, acacia, gelatin, talc, titanium dioxide and the like. Dyestuffs can be added to these coating compositions, for example, to easily distinguish individual tablets containing different active substances or different amounts of active compounds.
Pro formulaci měkkých želatinových kapslí mohou být účinné látky smíseny například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule s účinnými látkami, s použitím výše uvedených tabletových excipientů, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby (například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy, plastikátory, polyethylenglykol, vosky, lipidy nebo želatina. Také kapalné a polotuhé varianty léčiva mohou být naplněny do tvrdých želatinových kapslí.For the formulation of soft gelatine capsules, the active compounds can be mixed, for example, with vegetable oil or polyethylene glycol. Hard gelatine capsules may contain granules of the active ingredients using the above-mentioned tablet excipients such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives, plasticizers, polyethylene glycol, waxes, lipids or gelatin. Also, liquid and semi-solid drug variants may be filled into hard gelatin capsules.
Dávkové jednotky pro rektální podání mohou být roztoky nebo suspenze nebo mohou být připraveny ve formě čípků, které obsahují účinné látky ve směsi s neutrální tukovou bází, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí obsahujících účinné sloučeniny ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Kapalné formulace pro perorální způsob podání mohou být ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí, například to mohou být roztoky obsahující 0,2 až 20% hmotnostních účinných látek zde popsaných, zbytek bude cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takovéto kapalné formulace mohou popřípadě obsahovat barvidla, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovadlo, nebo jiné excipienty odborníkovi v oboru známé.Dosage units for rectal administration may be solutions or suspensions, or may be presented in the form of suppositories containing the active ingredients in admixture with a neutral fat base, or in the form of gelatin rectal capsules containing the active compounds in admixture with vegetable oil or paraffin oil. Liquid formulations for oral administration may be in the form of solutions, syrups or suspensions, for example, solutions containing 0.2 to 20% by weight of the active ingredients described herein, with the remainder being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Such liquid formulations may optionally contain coloring agents, flavoring agents, saccharin and carboxymethylcellulose as a thickening agent, or other excipients known to those skilled in the art.
• · ··«· ·· • · · · « · • · · · · · · • · · · · · • ♦ · · · • · · · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Roztoky pro parenterální způsob podávání injekcí mohou být připraveny jako vodný roztok ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli účinných látek, s výhodou v koncentraci 0,5 až 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační přípravky a mohou být pohodlně předloženy v ampulích obsahujících různé jednotkové dávky.Solutions for parenteral administration by injection may be prepared as an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active ingredients, preferably at a concentration of 0.5 to 10% by weight. These solutions may also contain stabilizing agents and may conveniently be presented in ampoules containing various unit doses.
Vhodné denní dávky účinných sloučenin v prostředku podle přítomného vynálezu pro terapeutické režimy pro člověka jsou přibližně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro perorální způsob podávání a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro způsob parenterální. Denní dávky účinné složky monohydratu (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-tartaratu se mohou značně odlišovat od denních dávek účinné složky 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitrilu, jako racemátu nebo jako enantiomeru, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, avšak stejně tak mohou být dávky obou účinných složek shodné.Suitable daily dosages of the active compounds in the composition of the present invention for human therapeutic regimens are about 0.01 to 100 mg / kg body weight for the oral route of administration and 0.001 to 100 mg / kg body weight for the parenteral route. Daily doses of the active ingredient of (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen (2R, 3R) -tartrate monohydrate can vary considerably from daily doses of the active ingredient 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile, as a racemate or as an enantiomer, in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate, but may also be doses of both active ingredients are identical.
Lékařské a farmaceutické použitíMedical and pharmaceutical use
V dalším svém aspektu poskytuje přítomný vynález použití prostředku obsahujícího první složku (a), kterou je monohydrat (R)-3-N,N-dicyklo-butylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu a druhou složku (b), kterou je 1-[3-(di-methylamino)propyl]-1-(para-fluorfenyl)-5-ftalankarbonitril, jako racemát nebo jako enantiomer, ve formě volné báze nebo farmaceuticky přijatelné soli a/nebo solvátu, pro léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem, jako jsou například afektivní poruchy. Příklady afektivních poruch zahrnují poruchy CNS, jako poruchy nálady (deprese, velké depresivní epizody, dysthymie, sezónní afektivní porucha, depresivní fáze bipolární poruchy), anxiosní poruchy ·· · ·· ···· ·· • · · · 9 · · · · · • · · · · · · · · • · ·· · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··· (obsedantně kompulzivní porucha, panická porucha s/bez agorafobie, sociální fóbie, specifická fóbie, generalizovaná anxiosní porucha, posttraumatická stresová porucha), poruchy osobnosti (poruchy kontroly impulzivního chování, trichotellománie) a poruchy spánku. Dále mohou být prostředky zde popsanými léčeny další poruchy CNS, jako jsou poruchy příjmu potravy (obezita, anorexie, bulimie), premenstruální syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, zneužívání tabáku, autismus, porucha soustředění, hyperaktivní porucha, migréna, poruchy paměti (například s věkem související zhoršení paměti, presenilní a senilní demence, například u Alzheimerovy choroby), patologická agresivita, schizofrenie, endokrinní poruchy (například hyperprolaktinemie), mozková příhoda, dyskineze, Parkinsonova nemoc, poruchy termoregulace, bolest a hypertenze. Mezi příklady dalších poruch zprostředkovaných hydroxytryptaminem patří inkontinence moči, vasospasmus a kontrola růstu tumorů (například karcinomu plic) a i tyto poruchy může být možné léčit prostředkem zde popsaným.In another aspect, the present invention provides the use of a composition comprising the first component (a), which is (R) -3-N, N-dicycyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5 monohydrate. -carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate and the second component (b), which is 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (para-fluorophenyl) -5-phthalankarbonitrile, as a racemate or as an enantiomer, in the form of the free base or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate, for the treatment of 5-hydroxytryptamine-mediated disorders, such as affective disorders. Examples of affective disorders include CNS disorders, such as mood disorders (depression, major depressive episodes, dysthymia, seasonal affective disorder, depressive phase of bipolar disorder), anxiosis disorders · 9 · · · · Obsessive Compulsive Disorder, Panic Disorder with / without Agoraphobia, Social Phobia · · · · · · · · · · · · , specific phobia, generalized anxiosis disorder, post-traumatic stress disorder), personality disorders (impulsive behavior control disorders, trichothelomania) and sleep disorders. In addition, other CNS disorders such as eating disorders (obesity, anorexia, bulimia), premenstrual syndrome, sexual disorders, alcoholism, tobacco abuse, autism, concentration disorder, hyperactive disorder, migraine, memory disorders (e.g. age-related memory impairment, presenile and senile dementia (e.g. Alzheimer's disease), pathological aggression, schizophrenia, endocrine disorders (e.g. hyperprolactinemia), stroke, dyskinesia, Parkinson's disease, thermoregulation disorders, pain and hypertension. Examples of other hydroxytryptamine-mediated disorders include urinary incontinence, vasospasm, and tumor growth control (e.g., lung cancer), and these disorders may also be treated with the composition described herein.
FarmakologiePharmacology
Potenciace serotoninem (5-HT) navozeného 5-HTx autoreceptor blokujícího účinku zprostředkovaného citalopramem za použití monohydratu (R)-3-N,N-dicyklo-butylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamid-hydrogen-(2R,3R)-tartaratu (NAD 299).Potentiation of serotonin (5-HT) induced 5-HT x autoreceptor blocking effect mediated by citalopram using (R) -3-N, N-dicyc-butylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran- monohydrate 5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -tartrate (NAD 299).
Materiál a způsobyMaterial and methods
Použijí se samci krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 290 až 450 g (B&K Universal, Sollentuna, Švédsko). Zvířata se udržují po dobu alespoň po dobu 3 týdnů poté, co jsou obdržena, než se použijí v následujícím experimentu.Male Sprague-Dawley rats weighing 290-450 g (B&K Universal, Sollentuna, Sweden) were used. Animals are maintained for at least 3 weeks after being received before being used in the following experiment.
····
I» ·· · ·I »·· · ·
• ♦ · · ··· • · ··· « 4· ··· · 4 · ·· • · · · ·· ·· ··· · · ···• ♦ 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
PostupyProgresses
Studie se provedou metodami intracerebrálni mikrodialýzy u krys v bdělém stavu. Za účelem stanovení jakýchkoliv regionálních odlišností mezi dorsálnimi a mediánními serotoninergními projekčními oblastmi inervovanými z raphe se dialyzační sondy simultánně aplikují jak do frontální kůry (FCx) tak do dorsálního hipokampu (DH).The studies shall be performed by intracerebral microdialysis methods in the waking state. In order to determine any regional differences between dorsal and median serotoninergic projection areas innervated from raphe, dialysis probes are simultaneously applied to both the frontal cortex (FCx) and the dorsal hippocampus (DH).
MikrodialýzaMicrodialysis
Krysy jsou uvedeny do celkové anestezie směsí 67 mg/kg hydrochloridu ketaminu (Ketalar®, Park-Davis) a 13 mg/kg hydrochloridu xylazinu (Rompun®, Bayer-Leverkusen), aplikované intraperitoneálně (IP). Mikrodia-lyzační sondy ve tvaru U (celková délka dialyzačního vlákna je 4 mm, optická hustota 220 pm) se stereotakticky implantují do frontální kůry (frontal cortex, FCx) a do dorsálního hipokampu (DH); špičky sond v AP +3,5, ML -3,0, DV -4,2 a 4,3, ML +2,5, DV -4,2, ve vztahu k bregmatu a povrchu tvrdé pleny (Paxinos a kol., The Rat Brain in Stereotactic Coordinates, 2.vyd., Academie Press, San Diego (1996)). Mikrodialyzační studie se provedou u zvířat při vědomí po 40 až 48 hodinách po probuzení, během tohoto období se zvířata udržují izolovaně. Potrava a voda je povolena podle chuti, zvířata se udržují v plastických klecích následně použitých v experimentální fázi. V den experimentu se vstupy sond napojí na stříkačkovou perfusní pumpu (CMA/100; CMA Microdialysis AB, Švédsko), která dodává umělý cerebrospinální mok (S. Hjorth, J. Neurochem., 60, 776 až 779 (1993)) rychlostí 1,3 μΐ/min. Dialyzační frakce získané za 20 minut se odeberou ze zkumavky u východu sondy a ihned se analyzují na množství 5-HT a 5-HIAA standardními HPLC-EC způsoby. Poté se zahájí perfuze a v průběhu časového úseku 2 až 3 hodin se stanoví stabilní základní hladiny dialyzátu ♦ · · ·· ···»· ··· ···· ···*«*« • » * » ··· » »· • «··· ··«·« • · ·· ·«·« ·«·· ··♦ ·· «·· ·· ···Rats are under general anesthesia with a mixture of 67 mg / kg ketamine hydrochloride (Ketalar®, Park-Davis) and 13 mg / kg xylazine hydrochloride (Rompun®, Bayer-Leverkusen), administered intraperitoneally (IP). U-shaped microdialysis probes (total dialysis fiber length 4 mm, optical density 220 µm) are stereotactically implanted in the frontal cortex (FCx) and in the dorsal hippocampus (DH); probe tips in AP +3.5, ML -3.0, DV -4.2 and 4.3, ML +2.5, DV -4.2, relative to bregma and hard diaper surface (Paxinos et al. , The Rat Brain in Stereotactic Coordinates, 2nd Ed., Academic Press, San Diego (1996)). Microdialysis studies are performed in conscious animals 40 to 48 hours after waking, during which time the animals are kept isolated. Food and water are allowed to taste, animals are kept in plastic cages subsequently used in the experimental phase. On the day of the experiment, the probe inputs are connected to a syringe perfusion pump (CMA / 100; CMA Microdialysis AB, Sweden) which delivers artificial cerebrospinal fluid (S. Hjorth, J. Neurochem., 60, 776-779 (1993)) at a rate of 1, 3 μΐ / min. Dialysis fractions collected after 20 minutes were collected from the tube at the exit of the probe and immediately analyzed for amounts of 5-HT and 5-HIAA by standard HPLC-EC methods. Thereafter, perfusion is initiated and stable basal levels of the dialysate are determined over a period of 2 to 3 hours. »• ·» »» »» · · · · · · · · · · · · · · ·
5-HT, toto probíhá před podáním léčiva. Dvě skupiny krys dostanou injekci citalopramu v dávce 5,0 mg/kg subkutánně v čase nula, za 60 minut se kontrolní skupině podá NaCl a druhé skupině se podá 0,3 mg/kg NAD 299 subkutánně. Hladiny dialyzátu 5-HT z frontální kůry (FCx) vyjádřené jako % odvozené od odpovídající základní hladiny před injekcí jsou znázorněny na obr..5-HT, this occurs prior to drug administration. Two groups of rats were injected with citalopram at a dose of 5.0 mg / kg subcutaneously at time zero, after 60 minutes the control group was administered NaCl and the other group received 0.3 mg / kg NAD 299 subcutaneously. Frontal cortex dialysis 5-HT (FCx) levels, expressed as% derived from the corresponding baseline pre-injection level, are shown in FIG.
VýsledkyResults
NAD 299 podaný v dávce 0,3 mg/kg subkutánně 60 minut po podání citalopramu v dávce 5 mg/kg subkutánně silně potencuje citalopramem navozené zvýšení hladin 5-HT (serotoninu) oproti kontrolám (které dostanou citalopram a NaCl) .NAD 299 administered 0.3 mg / kg subcutaneously 60 minutes after citalopram 5 mg / kg subcutaneously strongly potentiated citalopram-induced increases in 5-HT (serotonin) levels over controls (which receive citalopram and NaCl).
ZávěrConclusion
Údaje prezentované na obr. ukazují, že monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-tartaratu (NAD 299) vykazuje silné 5-HTiA autoreceptor blokující vlastnosti, jak je dokázáno jeho schopností antagonizovat vzestupy tonu endogenního agonisty (serotoninu) na 5-HTiA autoreceptorech indukované citalopramem, přičemž dochází k citalopramem indukovanému vzestupu 5-HT v oblastech předního mozku. Prostřednictvím blokády 5-HTia autoreceptorů se může monohydrat (R)-3-N,N-dicyklobutylamino-8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-karboxamidhydrogen-(2R,3R)-hydrogen-tartaratu stát klinicky užitečný v léčení poruch zprostředkovaných serotoninem, obzvláště poruch nálady.The data presented in the figure show that (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen (2R, 3R) -tartrate monohydrate (NAD) 299) exhibits potent 5-HT 1A autoreceptor blocking properties as evidenced by its ability to antagonize the citalopram-induced 5-HT 1A autoreceptor tone increases on the 5-HT 1A autoreceptors, producing citalopram-induced 5-HT surge in the forebrain regions. By blocking 5-HT 1 and autoreceptors, (R) -3-N, N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide hydrogen- (2R, 3R) -hydrogen- tartrate to become clinically useful in the treatment of serotonin-mediated disorders, especially mood disorders.
Následující příklad, který není limitující, ilustruje přítomný vynález.The following non-limiting example illustrates the present invention.
Příklad provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Vhodný farmaceutický prostředek zahrnující prvou složku (a) a druhou složku (b) v jediné dávkové formě má následující složení:A suitable pharmaceutical composition comprising the first component (a) and the second component (b) in a single dosage form has the following composition:
Prostředek mg/tabletuFormulation mg / tablet
Účinná složka léčiva (a)5Active ingredient of the medicinal product
Účinná složka léčiva (b)20Active ingredient of the drug (b) 20
Mikrokrystalická celulóza100Microcrystalline cellulose100
Kukuřičný škrob40Corn starch40
Povidon4Povidon4
Voda50Water50
Natrium-glykolat škrobu8Starch sodium glycolate8
Stearat horečnatýMagnesium stearate
Claims (20)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803157A SE9803157D0 (en) | 1998-09-16 | 1998-09-16 | A new composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001962A3 true CZ2001962A3 (en) | 2001-08-15 |
Family
ID=20412628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001962A CZ2001962A3 (en) | 1998-09-16 | 1999-09-13 | Novel preparation |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1121119A1 (en) |
| JP (1) | JP2002524509A (en) |
| KR (1) | KR20010099648A (en) |
| CN (1) | CN1317963A (en) |
| AR (1) | AR023657A1 (en) |
| AU (1) | AU6378199A (en) |
| BR (1) | BR9913765A (en) |
| CA (1) | CA2342585A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2001962A3 (en) |
| EE (1) | EE200100156A (en) |
| HU (1) | HUP0103569A3 (en) |
| ID (1) | ID28359A (en) |
| IL (1) | IL141520A0 (en) |
| IS (1) | IS5877A (en) |
| NO (1) | NO20011313L (en) |
| PL (1) | PL346769A1 (en) |
| SE (1) | SE9803157D0 (en) |
| SK (1) | SK3272001A3 (en) |
| TR (1) | TR200100769T2 (en) |
| WO (1) | WO2000015219A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200101951B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR021155A1 (en) | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | TREATMENT OF NEUROTIC DISORDERS |
| NZ524202A (en) | 2000-10-13 | 2004-08-27 | Neurosearch As | Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance |
| WO2006038217A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Strides Acrolab Limited | An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same |
| EP1901714A2 (en) | 2005-05-20 | 2008-03-26 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
| TW200812993A (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-16 | Lundbeck & Co As H | New uses of escitalopram |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9501567D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Astra Ab | A new combination |
-
1998
- 1998-09-16 SE SE9803157A patent/SE9803157D0/en unknown
-
1999
- 1999-09-13 ID IDW20010580A patent/ID28359A/en unknown
- 1999-09-13 JP JP2000569803A patent/JP2002524509A/en active Pending
- 1999-09-13 CZ CZ2001962A patent/CZ2001962A3/en unknown
- 1999-09-13 EE EEP200100156A patent/EE200100156A/en unknown
- 1999-09-13 TR TR2001/00769T patent/TR200100769T2/en unknown
- 1999-09-13 WO PCT/SE1999/001598 patent/WO2000015219A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 IL IL14152099A patent/IL141520A0/en unknown
- 1999-09-13 AU AU63781/99A patent/AU6378199A/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 SK SK327-2001A patent/SK3272001A3/en unknown
- 1999-09-13 BR BR9913765-8A patent/BR9913765A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 HU HU0103569A patent/HUP0103569A3/en unknown
- 1999-09-13 CN CN99811007A patent/CN1317963A/en active Pending
- 1999-09-13 PL PL99346769A patent/PL346769A1/en unknown
- 1999-09-13 KR KR1020017003338A patent/KR20010099648A/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-13 CA CA002342585A patent/CA2342585A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-13 EP EP99951320A patent/EP1121119A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-15 AR ARP990104627A patent/AR023657A1/en unknown
-
2001
- 2001-03-05 IS IS5877A patent/IS5877A/en unknown
- 2001-03-08 ZA ZA200101951A patent/ZA200101951B/en unknown
- 2001-03-15 NO NO20011313A patent/NO20011313L/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL141520A0 (en) | 2002-03-10 |
| ID28359A (en) | 2001-05-17 |
| KR20010099648A (en) | 2001-11-09 |
| PL346769A1 (en) | 2002-02-25 |
| AU6378199A (en) | 2000-04-03 |
| TR200100769T2 (en) | 2001-11-21 |
| JP2002524509A (en) | 2002-08-06 |
| EE200100156A (en) | 2002-08-15 |
| EP1121119A1 (en) | 2001-08-08 |
| HUP0103569A3 (en) | 2002-03-28 |
| CN1317963A (en) | 2001-10-17 |
| WO2000015219A1 (en) | 2000-03-23 |
| SK3272001A3 (en) | 2001-09-11 |
| AR023657A1 (en) | 2002-09-04 |
| HUP0103569A2 (en) | 2002-02-28 |
| IS5877A (en) | 2001-03-05 |
| SE9803157D0 (en) | 1998-09-16 |
| ZA200101951B (en) | 2002-06-10 |
| NO20011313D0 (en) | 2001-03-15 |
| BR9913765A (en) | 2001-06-05 |
| NO20011313L (en) | 2001-05-16 |
| CA2342585A1 (en) | 2000-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6184218B1 (en) | Composition and methods employing it for the treatment of 5-HT-mediated disorders | |
| CA2383785C (en) | Methods of using rapid-onset selective serotonin reuptake inhibitors for treating sexual dysfunction | |
| MX2007013064A (en) | Methods for modulating bladder function. | |
| BRPI0713733A2 (en) | methods to lessen symptoms of depression and to treat one or more psychological conditions, pharmaceutical composition and kit | |
| JP2002511414A (en) | New treatments for neurological disorders | |
| US6472423B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| CZ2001962A3 (en) | Novel preparation | |
| CZ2001961A3 (en) | Novel preparation | |
| AU6378299A (en) | A new composition | |
| JP2002524507A (en) | New composition | |
| MXPA01002543A (en) | A new composition | |
| CA2338326A1 (en) | Use of moclobemide and metabolites for treating and preventing substance abuse | |
| JP2015520154A (en) | (1r, 4r) -6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4 ′, 9′-dihydro-3′H-spiro [cyclohexane-1,1′-pyrano [3,4, b] Indole] -4-amine and a pharmaceutical composition comprising an antidepressant | |
| MXPA01002370A (en) | A new composition | |
| MX2008012212A (en) | Methods for treating cognitive and other disorders. |