CZ2001420A3 - Crystalline forms of osanetant - Google Patents
Crystalline forms of osanetant Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001420A3 CZ2001420A3 CZ2001420A CZ2001420A CZ2001420A3 CZ 2001420 A3 CZ2001420 A3 CZ 2001420A3 CZ 2001420 A CZ2001420 A CZ 2001420A CZ 2001420 A CZ2001420 A CZ 2001420A CZ 2001420 A3 CZ2001420 A3 CZ 2001420A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- osanetant
- mixture
- cooled
- temperature
- ethanol
- Prior art date
Links
Abstract
Řešení se týká způsobu přípravy kiystalických forem I a II (R)-(+)-N’[[3-[l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin-3-yl] prop-1 -yl]-4-fenylpiperidin-4-y 1] -N-methylacetamidu (osanetantu), jakož i uvedených krystalických forem I a II osanetantu. Výhodně se osanetant určený ke krystalizaci připraví z jeho benzensulfonátu.The present invention relates to a process for preparing crystalline forms I and II of (R) - (+) - N '[[3- [1-benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-3-yl] prop-1-yl]. -4-phenylpiperidin-4-yl] -N-methylacetamide (osanetant), as well as said crystalline forms I and II of the osanetant. Preferably, the osanetant to be crystallized is prepared from its benzenesulfonate.
Description
Oblast technikyTechnical field
Vynález se týká dvou odlišných krystalických forem (R)-( + )-N-[[ 3-[ l-benzoyl-3-(3,4-dichlorfenyl)piperidin-3yl] prop-l-yl] -4-fenylpiperidin-4-yl] -N-methylacetamidu a způsobu jeho přípravy.The invention relates to two different crystalline forms of (R) - (+) - N - [[3- [1-benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-3-yl] prop-1-yl] -4-phenylpiperidine- 4-yl] -N-methylacetamide and a process for its preparation.
Dosavadní stav techniky (R)’- ( + ) -N-[ ['3-[ l-benzoyl-3- (3, 4-dichlorfenyl)piperidin-3yl] prop-l^yl] -4-fenylpiperidin~4-yl] -N-methylacetamid, který bude dále. uváděn pod jeho mezinárodním obecným označením osanetant, je prvním antagonizujícím ,činidlem recpetoru NK-3 popsaným, v literatuře/ přičemž příprava ošanetantu, zejména ve formě jeho hydrochloridu, je popsána v patentovém dokumentu EP-A-673 928.BACKGROUND OF THE INVENTION (R) - (+) - N - [['3- [1-Benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-3-yl] prop-1-yl] -4-phenylpiperidine-4- yl] -N-methylacetamide, which will be further. referred to under its international generic designation osanetant, is the first antagonist agent of recombinant NK-3 described in the literature, and the preparation of the osanetant, especially in the form of its hydrochloride, is described in patent document EP-A-673 928.
Podle tohoto.dokumentu se osanetant připraví reakcí Nmethyl-N-(4-fenylpiperidin-4-ylj acetamidu s,l-bénzoyl-3(3,4-dichlorfenyl)-3-(methansulfónyloxyprop-l-yl)-piperidinem, načež se takto získaný, osanetant převedena na této sloučeniny. . Bylo ošanetantu se. izoluje ve pevného amorfního. produktu obsahuje nečistoty pocházející z předcházejících syntezních stupňů. .According to this document, an osanetant is prepared by reacting Nmethyl-N- (4-phenylpiperidin-4-yl) acetamide with 1,1-benzzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) -3- (methanesulfonyloxyprop-1-yl) -piperidine, then The osanetant thus obtained was converted to this compound, and the osanetant was isolated in a solid amorphous product containing impurities originating from the preceding synthesis steps.
hydrochlorid hydrochlorid čistitelného zjištěno, . že formě obtížně Tento .produkthydrochloride hydrochloride detectable,. that form difficult this product
Za účelem získání ošanetantu v čisté formě je možné · • · · ·In order to obtain the scavenger in pure form it is possible
Λ ·Λ ·
A · . . . ; použít preparativní chromatografií, při. které, se použije osanetantová báze. 'A ·. . . ; preparative chromatography,. which, an osanetant base is used. '
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Nově bylo zjištěno, 'že v případě, .kdy se. izoluje osanetant ve formě.benzensulfonátu, například ve formě jeho benzensulfonátu .s 4-methyl-2-pentanonem,' získá se extrémně čistý produkt, který snadno vede k . chemicky, čistému osanetantuNewly, it has been found that, when isolating the osanetant in the form of a benzenesulfonate, for example in the form of its benzenesulfonate with 4-methyl-2-pentanone, to give an extremely pure product which readily results in the formation of benzenesulfonate. chemically, pure osanetant
Bylo .také .zjištěno, že v. případě, že -,se .'osanetant krystalizuje ' obvyklým způsobem,' získají - se .dvě odlišné krystalické'. formy. Výhodně' se použije chemicky čistý výchozí osanetant. Výrazem chemicky čistý se : zde rozumí osanetant, který obsahuje méně' než^ 20 % nečistot,' výhodně ..méně než 10 % 'nečistot.It has also been found that if the osanetant crystallizes in the usual manner, two different crystalline forms are obtained. forms. Preferably, a chemically pure starting osanetant is used. By chemically pure is meant here an osanetant that contains less than ≥ 20% impurities, preferably at least 10% impurities.
-.Zejména, byl nalezen způsob krystalizace. osanetantu, jehož' podstata- spočívá v tom, že se. ' ' •i) osanetant krystalizuje ze směsi ethanolu a vody nese z isopropanolu, přičemž se získá krystalická Forma I,In particular, a crystallization process has been found. osanetant, the essence of which is that it. I) the osanetant crystallizes from a mixture of ethanol and water and isopropanol to give crystalline Form I;
- nebo' se li) osanetant krystalizuje ze směsi ethanolu, isopropyletheru a .vody, přičemž se- získá krystalická - Forma II. . ' . - '. · , .or (ii) the osanetant is crystallized from a mixture of ethanol, isopropyl ether and water to obtain crystalline Form II. . '. - '. ·,.
Výhodně se v rámci vynálezu osanetant určený ke krystalizací připraví^neutralizací jeho benzensulfonátu.Preferably, within the scope of the invention, the osanetant to be crystallized is prepared by neutralizing its benzenesulfonate.
Takto je . jedním z předmětů vynálezu, způsob přípravy osanetantu, jehož podstata -spočívá v tom, že se připraví benzensulfonát osanetantu, načež, se tento benzensulfonát osanetantu neutralizuje bází.That's it . An object of the present invention is to provide a process for the preparation of an osanetant, comprising preparing an osanetant benzenesulfonate, and then neutralizing the osanetant benzenesulfonate with a base.
• ·• ·
Benzensulfonát osanetantu může být získán ze soli osanetantu. Takto se podle vynálezu:The osanetant benzenesulfonate can be obtained from the osanetant salt. Thus, according to the invention:
a) sůl osanetantu neutralizuje bází a takto získaný roztok osanetantu se potom uvede v reakci s .kyselinou benzensulfonovou, a,(a) the osanetant salt is neutralized with a base and the osanetant solution thus obtained is reacted with benzenesulfonic acid; and
b) takto .získaný ' benzensulfonát neutralizuje bází.b) neutralizing the benzenesulfonate thus obtained with a base.
,·· Tento způsob se zejména použije 'pro osanetantu z hydrochl-cridu osanetantu.This method is particularly applicable to osanetant from osanetant hydrochloride.
specifického provedení způsobu podle vynálezu:a specific embodiment of the method according to the invention:
a) , hydrochlorid osanetantu neutralizuje·' bází, načež se takto získaný roztok osanetantu uvede v reakci s kyselinou benzensulfonovou, a(a) neutralizing the osanetant hydrochloride with a base, the osanetant solution thus obtained is reacted with benzenesulfonic acid; and
b) získaný benzensulf.onát se neutralizuje bází,) načež se .izoluje takto ..získaný čistý osanetant.b) the benzenesulfonate obtained is neutralized with a base, and the pure osanetant thus obtained is isolated.
' osanetantu se' přípravu čistého Takto se codle'osanetant se' preparation pure Thus se codle
Ve stupni a), se. hydrochlorid osanetantu uvede v reakci s bází'·, --jakou - je hydroxid· sodný, ', hydroxid ;'draselný.- nebo amoniak ',ve vodě v přítomnosti rozpouštědla,· kterým je' výhodně 4-methyl-2-pentanon, načež se osanetant) výhodně izoluje ve .formě, benzensulfonátu tím, že se takto získaný roztok' osanetanru uvede v? reakci' s' - kyselinou benzensulfonovqu, což. umožňuje získání extremně čistého produktu.· Převedení na . sůl se obecně provádím ve 4-methyl-2-pentanonu, přičemž '' vzhledem k tornu, že toto rozpouštědlo má tendenci ke tvorbě solvátů, může být benzensulf onát ·. osanetantu získán ,· ve ' formě , solvátu s 4-methyl-2-pentanonem, výhodně obsahujícím 0,25 molů tohoto rozpouštědla. Výtěžky jsou prakticky kvantitativní, obecně vyšší než 94,- %. ·In step a), the. the osanetant hydrochloride reacts with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or ammonia in water in the presence of a solvent, preferably 4-methyl-2-pentanone, whereupon the osanetant) is preferably isolated in the benzenesulfonate form by bringing the osanethanol solution thus obtained in? reaction with 's' - benzenesulfonic acid, which. allows to obtain an extremely pure product. the salt is generally carried out in 4-methyl-2-pentanone, wherein, due to the tendency of the solvent to form solvates, it may be benzenesulfonate. osanetant is obtained, in the form, of a solvate with 4-methyl-2-pentanone, preferably containing 0.25 moles of this solvent. The yields are practically quantitative, generally higher than 94%. ·
Ve stupni b) se benzensulfonát osanetantu nebo .v případě, kdy se ve. stupni a) použije, jako rozpouštědlo 4-methyl-2-pentanon, jeho solvát se 4-methyl-2-pentanonem, neutralizuje bází, jakou je hydroxid sodný nebo hydroxid • ······ ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · · draselný nebo amoniak a osanetant se izoluje obecně z jeho roztoků v alkoholu, výhodně v.ethanolu nebo isopropanolu, případně · ve směsi s dalšími rozpouštědly, ze kterých osanetant krystalizuje.. - . .In step b), the benzenesulfonate of the osanetant or in the in step a), 4-methyl-2-pentanone, its solvate with 4-methyl-2-pentanone, is used as the solvent, neutralized with a base such as sodium hydroxide or hydroxide. Potassium or ammonia and the osanetant are generally isolated from their solutions in alcohol, preferably ethanol or isopropanol, optionally in admixture with other solvents from which the osanetant crystallizes. .
Neutralizace ve stupni b) - se obecně provede ' v halogenovaném rozpouštědle, ’ jakým· je dichlormethan,The neutralization in step b) is generally carried out in a halogenated solvent such as dichloromethane,
1,2^dichlorethan hebo 1,1,1-trichlorethan, J ve směsi s vodou. Tato neutralizace.může být-rovněž provedena.ve směsi ethanolu a vody za účelem přímého získání osanétántu v krystalické Formě I. .1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane, J mixed with water. This neutralization can also be carried out in a mixture of ethanol and water in order to directly obtain the osanate in crystalline Form I.
Předmětem vynálezu ·, .je' rovněž způsob krystalizace osanetantu, jehož podstata spočívá v tom/ že seThe present invention also relates to a process for the crystallization of osanetant which comprises the steps of:
- .. buď přidá voda k roztoku osanetantu v ethanolu a směs' 'se zahřívá na . teplotu nižší nebo rovnou ref luxní ‘-teplotě rozpouštědla,· výhodně na teplotu 60 až 75 °C,. -načež se ochladí.-k získání . osanetantu v krystalické- Formě I,· — nebo*··'se - zahrrva roztok :osanetantu v isopropanolu, na teplotu nižší nebo' rovnou' ref.luxní teplotě rozpouštědla, výhodně'na teplotu' 60- až 75- 3C, načež se ochladí k.získání osanetantu v krystalické Formě I, nebo se k' roztoku'. ) osanetantu v ethanolu 'přidá isopropylether 'a voda a získaná směs'se- zahřívá, -výhodně na teplotu varu rozpouštědla, načež- se ochladí k získání osanetantu v krystlícké Formě II.either add water to a solution of the osanetant in ethanol and heat the mixture to. a temperature lower than or equal to the reflux temperature of the solvent, preferably to a temperature of 60 to 75 ° C. - then cooled. - to obtain. osanetant in krystalické- Form I · - or * ·· 'is - zahrrva solution: osanetant in isopropanol to a temperature below or' straight 'ref.luxní temperature of the solvent, the temperature výhodně'na' the 60- to 75- 3 C, whereupon is cooled to recover the osanetant in crystalline Form I, or to a 'solution'. Isopropyl ether and water are added to the osanetant in ethanol, and the resulting mixture is heated, preferably to the boiling point of the solvent, and is then cooled to obtain the osanetant in crystalline Form II.
Při uvedeném způsobu krystalizace podle vynálezu je možné použít -'čistý osanetant získaný libovolným způsobem. -Výhodně se-použije osanetant získaný výše popsaným Způsobem přípravy. - . ' - . Takto například, · když je . ukončena neutralizace benzensulfonátu osanetantu podle stupně b) výše uvedeného způsobu, může se osanetant převést do roztoku, v ethanolu nebo isopropanolu a osanetant může být izolován buď v In the crystallization process according to the invention, it is possible to use pure osanetant obtained by any method. Preferably, the osanetant obtained by the above-described Preparation Method is used. -. '-. For example, when it is. the neutralization of the benzenesulfonate of osanetant according to step b) of the above process, the osanetant can be dissolved, in ethanol or isopropanol, and the osanetant can be isolated either
• · krystalické Formě I nebo v krystalické Formě II.Crystalline Form I or crystalline Form II.
rr
Podle jedné varianty provedení, způsobu krystalizace podle vynálezu se může za účelem izolace krystalické Formy ' I ·. přidat voda k 'ethanolickému roztoku. obsahujícímu osanetant, například - k. dosažení poměru ' 40 % vody a· 60 %. ethanolu, načež se směs zahřeje na- teplotu 60 až. 75 °C a • ponechá'vychladnout za intenzivního míchání až na. teplotu '.20·' až. 25' °C. -Takto krystalizuje ' osanetant v krystalické přičemž tato krystalizace může'' 'být výhodně přidáním k . roztoku zárodečných krystalů krystalické Formy I osanetantu;. tehdy, se'teplota zvýši na. 45 až 50 °C. a směs se''pozvolna chladí až na teplotu 0- °C, načež- se směs na této teplotě-(udržuje až se dosáhne plné krystalizace požadovaného produktu.' Krystalická Forma ' I osanetantu se potom izoluje filtrací, promyje a vysuší.According to one variant of the embodiment, the crystallization process according to the invention can be used to isolate crystalline Form I '. add water to the ethanolic solution. containing an osanetant, for example to achieve a ratio of 40% water and 60%. ethanol and then heated to 60-60 ° C. 75 ° C and allowed to cool with vigorous stirring up to. temperature '.20 ·' to. High: 25 ° C. This crystallizes the osanetant into crystalline, which crystallization may advantageously be added to the. a seed crystal solution of crystalline osanetant Form I; when the temperature increases to. Mp 45-50 ° C. The mixture is cooled slowly to 0 ° C and the mixture is maintained at this temperature (maintained until the desired product is fully crystallized. The crystalline Form I osanetant is then isolated by filtration, washed and dried.
Formě ..I-, urvchle-naForm ..I-, urchchle-na
Podle ..alternativní formy provedení způsobu podle, vynálezu je 'možné ' za 'účelem 'izolace krytaličké Formy I·, osanetantu -přidat vodu - k' ethanolickému roztoku ‘obsahu ji čími-' osanetant, zahřát získanou, směs ' na teplotu. 60. 'až '75 °C ~a ' ponechat jí. zvolna vychladnout za intenzivního - míchání na teplotu blízkou, 40' °C; ke- směsi se' přidají 'zárodečné krystaly krystalické formy- · í osanetantu, v chlazení se pokračuje až na teplotu 20 až 25. °C a tato·, teplota. se potom udržuje -po dobu několika hodin; .vytvořená- suspenze osanetantu se potom opětovně pozvolna zahřeje - až·. na teplotu '45 až ' 50 °C a. tato teplota se udržuje ;po dobu několika hodin, načežse suspenze pozvolna ochladí na teplotu 20 °C a nakonec se odfiltrují vytvořené krystaly.According to an alternative embodiment of the process according to the invention, water can be added to the ethanolic solution containing its osanetant to isolate the crystalline Form I, the osanetant, to the temperature obtained. 60. 'to '75 ° C ~ and' leave it. cool slowly with vigorous stirring to a temperature close to 40 ° C; seed crystals of the crystalline form of osanetant are added to the mixture, cooling is continued up to 20-25 ° C and this temperature. it is then held for several hours; The osanetant suspension formed is then reheated gently - until the osanetant suspension is heated. This temperature is maintained for several hours, then the suspension is slowly cooled to 20 ° C and finally the crystals formed are filtered off.
Podle. další variantní - formy “provedení. způsobu 'krystalizace' podle ' vynálezu- je ; možné - za. účelem isolace .krystalické Formy. I .osanetantu zahřát .isopropanoiový roztok osanetantu na teplotu 60 až 80 ~C, výhodně na teplotu 60 až 75 cC, načež se roztok ochladí za míchání, výhodně pravidelnou rychlostí chlazení, na teplotu 0 °C. Potom seAccording to. another variant - forms “of execution. the 'crystallization' process of the invention is ; possible - beyond. to isolate the crystalline Form. Even .osanetantu warm .isopropanoiový osanetant solution to a temperature from 60 to 80 ~ C, preferably at 60 to 75 c C, whereupon the solution was cooled while stirring, preferably at a rate of periodic cooling to 0 ° C. Then
krystalická forma Iosanetantu izoluje filtrací, promyje a vysuší.the crystalline form of Iosanetant is isolated by filtration, washed and dried.
Výhodně se isopropanolový roztok osanetant.u ochladí na teplotu mezi 0 a 50 °C, výhodně. na teplotu 35 až 50 °C, načež se krystalizace iniciuje- přidáním zárodečných' krystalů a případně se pokračuje v chlazení až .na teplotu 0· °C a směs se udržuje na této teplotě až do doby, kdy je dosaženo úplného průběhu krystalizace.Preferably, the isopropanol solution of osanetant is cooled to a temperature between 0 and 50 ° C, preferably. to a temperature of 35 to 50 ° C, whereupon crystallization is initiated by the addition of seed crystals and optionally continued to cool down to 0 ° C and the mixture is maintained at this temperature until complete crystallization has been achieved.
. Koncentrace o.sanetantu .v .isopropanolu _ je výhodně rovná 200 až 350 g/d-itr a zejména rovna 250 až 300'g/litr.. The concentration of isopropanol is preferably from 200 to 350 g / l, and in particular from 250 to 300 g / l.
V'případě, že .se krystalizace provádí v reakčním objemu' .0,5 až.. 2 litry, provádí se míchání rychlostí 20.0 až 600 otáček za minutu.' . Jako- míchací prostředek , může' být například použito' lopatkové míchadlo. .impelerového. typu. :When the crystallization is carried out in a reaction volume of 0.5 to 2 liters, stirring is carried out at a rate of 20.0 to 600 rpm. . For example, a paddle stirrer may be used as a mixing means. .impelerového. type. :
Za-účelem'· provedení - regulovaného- chlazeni· 'ss· výhodné použije lineární chladící . režim -10 až -30 °C/-hodinu,. napřiklad.-20 °C. . ;In order to carry out controlled cooling, it is advantageous to use a linear cooling. mode -10 to -30 ° C / hour. e.g. -20 ° C. . ;
. Za účelem izolace krystalické' 'Formy II se '.může 'přidat .' isopropylether . k ethanolickému roztoku, -obsahujícímu osínetant,. načež se směs zahřeje na -refl.uxhí teplotu a potom se k ní přidá isopropylether a 0,5 až 3 % vody. V průběhu- ochlazení až na teplotu 40 až 50 cC' vykrystalizuje krystalická Forma II osanetantu; výhodně se směs ochladí až na 25- “C. a ' krystakická Forma II se izoluje filtrací,promyje a vysuší. , . >. In order to isolate crystalline Form II, it may be added. isopropyl ether. to an ethanolic solution containing an osanthant. The mixture is warmed to ambient temperature and then isopropyl ether and 0.5 to 3% water are added. In průběhu- cooling to 40-50 C, C 'crystallizes osanetant crystalline form II; preferably the mixture is cooled down to 25 ° C. and crystalline Form II is isolated by filtration, washed and dried. ,. >
V případě, že se z ethan.olických roztoků- produktu získají obě krystalické formy osanetantu, je možné snadno, přejít z jedné krystalické formy na druhou zahřátím .na. refluxní teplotu ve směsích ethanolu a vodynebo ethanolu, isopropyletheru a vody za výše uvedených podmínek.When both crystalline forms of osanetant are obtained from the ethanolic product solutions, it is easily possible to switch from one crystalline form to the other by heating it. reflux temperature in mixtures of ethanol and water or ethanol, isopropyl ether and water under the above conditions.
»· · · »»· ·
»··»··
Zejména je možně přejít . z krystalické Formy . .1 osanetantu na krystalickou Formu II osanetantu zahřátím na réfluxní teplotu směsi krystalické Formy’ I -ve směsi ethanolu a. isopropyletheru v objemovém poměru 1:1/ přidáním vody a isopropyletheru a ochlazením .provedeným výšeuvedeným způsobem. Stejně tak je možné.přejít z krystalické' i -Formy II osanetantu na“ krystalickou Formu I osanetantu - ‘zahřátím na- ref.luxní .teplotu, krystalické Formy II ve směsi /ethanolu a vody. v. objemovém poměru asi .1:1 a' ochlazením provedeným“výše uvedeným'způsobem. Ve všech případech je výhodné .filtrovat přefiltrovat horké roztoky před jejich ochlazením a to ’ za -. účelem odstranění případně, přítomných parazitních krystalizačních zárodků. ' . . , Takto podstata . . výhodné formy . způsobu přípravy osanetantu podle vynálezu spočívá.' v tom, -že se provede -stupeň--a)-, který- byl,-popsán výše, načež 'se-b-) neutralizuje '.takto získaný benzensulfonát osanetantu nebo jeho solvát se 4-methyl-2-pentanonem. - hydroxidem ' alkalického kovu ' v .halogenovaném .rozpouštědle,. <zvoleném z množiny .'zahrnujícím· dichlormethan,: 1,2-dichlorethan nebo ' i, 1., i-trichlorechan a7 buď se přidá ethanol, oddestiluje se halogenované rozpouštědlo’azeotropní destilací· a k ethanolovému.roztoku obsahujícímu osanetant se při teplotě 60 áž . 75 °C přidá voda a ponechá se vykrystalizovat krystalická Forma I osanetantu, nebo se přidá isopropanol, oddestiluje se halogenované azeotropní . destilací, rozpouštědlo teplotu' 60 až 80 - °C’ a ponechá :ká Forma I osanetantu, směs se zanreje na se vykrystalizovat krystáli τ 'nebo se přidá ethanol, oddestiluje se halogenované rozpouštědlo ateotropní destilací a k ethanolickému roztoku osanetantu se přidá isopropylether a voda, načež se směs zahřeje na réfluxní teplotu a ponechá se vykrystalizovat • ···· ·· ···· ·· · • · · ·· · 0··· ···· · · · · -· · • ·,········ ······ ·· ·· ····· krystalická Forma II osanetantu.In particular, it is possible to switch. from the crystalline Form. 1 osanetant to crystalline osanetant Form II by heating to the reflux temperature of the crystalline Form 1 mixture in ethanol / isopropyl ether (1: 1 v / v) by adding water and isopropyl ether and cooling as described above. It is likewise possible to convert from crystalline Form II osanetant to crystalline Form I osanetant by heating to the reflux temperature of crystalline Form II in a mixture of / ethanol and water. in a volume ratio of about 1: 1 and cooling by the above method. In all cases, it is advantageous to filter and filter the hot solutions before cooling them. in order to remove any parasite crystallization nuclei present. '. . , So the essence. . preferred forms. The process for preparing the osanetant according to the invention consists of: in which step (a) is carried out as described above and then neutralized with the obtained benzenesulfonate osanetant or a solvate thereof with 4-methyl-2-pentanone. an alkali metal hydroxide in a halogenated solvent. Either selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane or 1,1,1-trichloroethane and either ethanol is added, the halogenated solvent is distilled off by azotropic distillation and the ethanol solution containing osanetant is heated at 60 ° C. áž. Water is added at 75 ° C and crystalline Form I osanetant is crystallized, or isopropanol is added, the halogenated azeotropic is distilled off. by distillation, the solvent is at a temperature of < whereupon the mixture is heated to a reflux temperature and allowed to crystallize in a temperature of 0 DEG C. and then allowed to crystallize. ··········· crystalline Form II osanetant.
V rámci · specifické formy provedení způsobu podle vynálezu se. .krystalická Forma ,11 ' osanetantu' připraví způsobem, který zahrnuje .'stupně 'spočívající v' zahřátí ethanolického roztoku osanetantu -na teplotu 60 až. 75 °C, v přidání vody,· v ochlazení na teplotu 20 až 25 °C, , přičemž sé potom buď iniciuje krystalizace .přidáním, zárodečných krystalů nebo se čeká, až se objeví .první krystaly a potom se zvýší .-teplota na .45 až 50 -:C' a následně se směs ochladí na teplotu 0 . C a tato teplota' se udržuje až . do doby, kdy je krystalizace zoe-la ukončena. 1.-,V rámci výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu může být: .krystalická Forma I osanetantu získána, použitím způsobu, který zahrnuje- následující stupně: . zahřátí roztoku osanetantu. v isopropanolu majícím koncentraci 200 až 350 g/1, výhodně ‘250 až' 300 g./l na teplotu 60, až, 75 °C, , * ochlazení roztoku na teplotu 0 až '50 °C, například na teplotu 35 až 50 °C, výhodně na teplotu 40: °C při rychlosti ochlazování -10 až' -30- °C, výhodně -2 0 -°C, za míchání, .According to a specific embodiment of the method according to the invention, the following: The crystalline osanetant form 11 is prepared by a process comprising the steps of heating the ethanolic osanetant solution to a temperature of 60 to 60 ° C. 75 ° C, with addition of water, cooling to 20-25 ° C, either initiating crystallization by addition of seed crystals or waiting for the first crystals to appear and then raising the temperature to 75 ° C. 45-50 - C 'and is then cooled to ambient 0th C and this temperature is maintained up to. until the crystallization of the zee1a is complete. 1 .-, In a preferred embodiment of the process according to the invention may be: The crystalline Form I osanetant obtained, using the method zahrnuje- following steps:. heating the osanetant solution. in isopropanol having a concentration of 200 to 350 g / l, preferably 250 to 300 g / l to a temperature of 60 to 75 ° C, * cooling the solution to a temperature of 0 to 50 ° C, for example a temperature of 35 to 50 ° C, preferably to a temperature of 40: ° C at a cooling rate of -10 to -30 ° C, preferably -20 ° C, with stirring.
přidání ke 'směsi 2 až' 10 %, výhodně 5 %, zárodečných. · krystalů krystalické Formy I osanetantu, ochlazeni směsi na·teplotu 0 °C'při lineární rychlosti chlazení -10 až -30 C/hodinu, výhodně- -20 - C-/hodinu, a udržování této teploty .až dosažení úplné krystalizace a izolace vytvořených krystalů. ' i » naddition to the mixture of 2 to 10%, preferably 5%, germline. Crystals of crystalline Form I osanetant, cooling the mixture to a temperature of 0 ° C at a linear cooling rate of -10 to -30 ° C / hour, preferably -20 ° C / hour, and maintaining this temperature until complete crystallization and isolation is achieved formed crystals. 'i »n
Použití pracovních podmínek výhodné formy ..provedení způsobu podle vynálezu umožňuje získat výtěžek krystalizace krystalické Formy I osanetantu vyšší' než 90 % za dobu kratší než 10 hodin. .Using the operating conditions of the preferred form of carrying out the process according to the invention makes it possible to obtain a crystallization yield of crystalline osanetant Form I of greater than 90% in less than 10 hours. .
Podle další specifické formy provedení způsobu podle vynálezu, 'se krystalická Forma II osanetantu připraví •··· · · ···· ·· • · · · · . · ··· · · · · · • · · · · · · · způsobem, který zahrnuje stupně spočívající v. zahřátí roztoku osanetantu ve směsi ethanolu a isopropyletheru v objemovém poměru rovném asi 1:1 na refluxníJ teplotu, v přidání isopropyletheru a vody (množství vztažená’ na - finální objem: isopropylether - asi -3,33 a voda. -0,02 až 0,05);, ve vychladnutí na, teplotu 40 až 50 °C, například na teplotu asi ' 45 °C, načež se buď přidáním -.zárodečných krystalů, nebo první krystaly a směs se potom chladí . na teplotu 20 až 25 ':C až 'do doby, kdy je. krystalizace-ukončena krystalizace iniciuje se čeká až sě objevíA ' ' · · .. ·According to another specific embodiment of the process according to the invention, crystalline Form II of the osanetant is prepared. · ··· · · · · · • · · · · · · · a process comprising the steps consisting in. Warm solution of osanetant in ethanol and isopropyl ether in a volume ratio equal to about 1: 1 at the reflux temperature thereof, and adding isopropyl ether water (amounts based on final volume: isopropyl ether - about -3.33 and water. -0.02 to 0.05), when cooled to 40 to 50 ° C, for example to about 45 ° C followed by either the addition of seed crystals or the first crystals, and the mixture is then cooled. to a temperature 20-25 'C' until it is. crystallization-completed crystallization initiates waiting for you to appear A '' · · .. ·
Dalšími předměty vynálezu jsou krystalická Forma I osanetantu a krystalická Forma II osanetantu, které,. mohou být získány výše uvedeným způsobem, zejména' ve stupních a) á b), jakož i způsobem krystálizáce z roztoku osanetantu.Further objects of the invention are crystalline Form I osanetant and crystalline Form II osanetant, which. they may be obtained by the aforementioned process, in particular in steps a) and b), as well as by a process of crystallization from an osanetant solution.
Zejména se' v rámci tohoto předmětu vynález týká ,In particular, within the scope of this subject matter, the invention relates to:
- ·. krystalické. Formy I osanetantu, který .může· být získán:·.' T -r'l). způsobem zahrnuj ícím · stupně, - které špodívajív za-'-'' hřátí ethanolickéhó roztoku osanetantu na teplotu 60 až.75 °C, v přidání vody, v ochlazení- na teplotu až 25 °C, načež' se buď krystalizace iniciuje.- ·. crystalline. Form I osanetant, which can be obtained by: T- r '1). A process comprising the steps of heating an ethanolic solution of osanetant to a temperature of 60 to 75 ° C, adding water, cooling to a temperature of up to 25 ° C, after which either crystallization is initiated.
: 'přidáním ' zárodečných'krys talů nebo,' sé čeká až se 7 objeví první krystaly a potom' se zvýší teplota na -45 .až 50 °C,. načež se směs chladí na teplotu O; °C až do doby,, kdy je krystalizace zcela ukončena,' nebo · . By adding the seed crystals or waiting for the first crystals to appear, the temperature is raised to -45 to 50 ° C. then cooling the mixture to 0; ° C until the crystallization is complete, or.
2) .způsobem obsahujícím stupně spočívající v zahřátí roztoku osanetantu v isopropanolu na teplozu 60 až ' 80 UC, ' v' ochlazení na teplotu 0 až- 50 OC, výhodně na teplotu·35 až 50 cC, v přidání zárodečných krystalů,2) Method of comprising the steps consisting in heating a solution of osanetant in isopropanol at 60 DEG teplozu 'C 80 U', V 'cooling to 0 AZ- 50 ° C, preferably at 35 to 50 · C C., adding seed crystals,
-. v ochlazení, na teplotu 0 ';C a v udržování teploty 0 ~'C až do doby, kdy je krystalizace, dokončena,-. on cooling, to 0 '; C and maintaining a temperature of 0 ~ C until crystallization is complete,
- krystalické Formy ,11 osanetantu, . která může být připravena způsobem obsahujícím stupně spočívající v zahřátí směsi osanetantu a směsi ethanolu a isopropyletheru v •··· · · • · · • · · · ·.crystalline Forms, 11 osanetant,. which may be prepared by a process comprising the steps of heating a mixture of an osanetant and a mixture of ethanol and isopropyl ether in.
• · · ·• · · ·
ν'objemovém poměru ethanolu k isopropyletheru rovném . objemově asi 1:1,. v přidání.-vody a isopropyletheru v objemových množstvích vztažených k finálnímu objemu:' isopropylether asi 3,33 a voda. 0,02 až.0,05, vé vychládnutí nejdříve;na.teplotu 40 až 50 °C,<načež se buď. krystalizace iniciuje přidáním zárodečných krystaků nebose čeká až se objeví první krystaly a směs se,potom ' ochladí na teplotu místnosti (20 až 25. cC). a tato teplota se udržuje až do doby, kdy je krystalizace ukončena . . . .' . · .a volume ratio of ethanol to isopropyl ether equal to. about 1: 1 by volume. % water and isopropyl ether in an amount by volume based on the final volume of isopropyl ether of about 3.33 and water. 0.02 to 0.05, cooling first at 40-50 ° C, whereupon either. crystallisation is initiated by adding seed krystaků or S waits until the first crystals appear and the mixture is then 'cooled to room temperature (20 to 25 c C). and this temperature is maintained until crystallization is complete. . . . ' . ·.
Základní . charakteristiky ,* nových krystalických· forem ' osanetantu ' byly stanoveny kalorimetrickou' diferenční analýzou ' (DSC) poskytující· na termogramech získaných za.’ použití Perkin-Elmerova-kalorimetru teplotu,tání a. entalpii, spojenou s tímto táním.Kalorimetrická diferenční, -analýza' byla provedena- za použití zařízení 'DSC. 7 P.erkin-Elmer, ' jehož etaloháž byla provedena vzhledem k endotermám tavení india a olova nebo cyklohexanu. Projtut'o--ánal'ýzď-se<poúžij.'e’ · ·-**Basic. the characteristics of the new crystalline forms of 'osanetant' were determined by calorimetric 'differential analysis' (DSC), giving thermograms obtained using a Perkin-Elmer-calorimeter temperature, melting and enthalpy associated with this melting. Calorimetric differential. analysis was performed using a DSC device. 7 P.erkin-Elmer, whose etaling was carried out with respect to the endotherms of indium and lead or cyclohexane melting. Projtut'o - ánal'ýž-se <use.'e · · - **
3' až 6 -mg produktu 'uloženého ve -hliníkovém . kelímku'' s otvorem ve' víčku, v teplotní zóně .ód 50 do 180 'C a při rychlosti, zahřívání 10 . °C/minutu za použití dusíku jako výpíachového plynu.“ .....“........; '3 to 6 mg of product stored in the aluminum. crucible with an opening in the lid, in a temperature zone of from 50 to 180 ° C and at a rate of heating 10. ° C / minute using nitrogen as the effluent gas. "....." ........ ; '
Obecně lze uvést, že v rámci této. popisné·· části byly ’ fyzikální konstanty stanoveny za použití vzorků krystalické Formy I a Formy II' osanetantu, -jejichž čistota byla .vyšší nebo rovna .99, 9' %. _ ' ’ ..In general, within this. the descriptive parts were physical constants determined using samples of crystalline Form I and Form II osanetant whose purity was greater than or equal to 99.9%. _ '’..
Teplota tání a - entalpie tání -tvoří' základní charakteristiky sloužící k. identifikaci každé z (uvedených. ; dvou krystalických forem. ...The melting point and the melting enthalpy form the basic characteristics used to identify each of the two crystalline forms.
'Uvedené krystalické formy osanetantu mohou být’. t.aké charakterizovány práškovou rentgenovou difraktometrií. Rentgenový difrakční profil prášku (difrakční úhly), byl • »··0 ·· 0000 00 0 ·· · · · 0 0000 • •00 0 -0 0 0 0 0 ·.'- 000 0 000 0 0Said crystalline forms of osanetant may be. also characterized by powder X-ray diffractometry. The X-ray diffraction profile of the powder (diffraction angles) was 0 0000 00 0 0 0000 0 00 0 -0 0 0 0 0 .'- 000 0 000 0 0
... 000000 0000 00000 ' ., ' -11 · ‘ ' stanoven za použití difraktometru Siemens D 500 TT, majícím 40 kV generátor, zadní monochromátor, zdroj Cu Kal (λ=0,15406 nm)., křemíkový nosič a skanovací rozmezí 4 až 4 0° při 1° za minutu v Braggově 'úhlu 2 theta.... 000000 0000 00000 ',' -11 · '' determined using a Siemens D 500 TT diffractometer having a 40 kV generator, a back monochromator, a Cu Kal source (λ = 0.15406 nm), a silicon support and a scanning range 4 to 40 ° at 1 ° per minute at 2 theta Bragg.
Krystalická forma osanetantu, která má teplotu . tání . s pikem, ' jehož maximum leží u teploty 143,.6 =C í 0,5 °C a , . . · entalpii tání 68,5 +0,-5 J/g, tvoří výhodnou formu'provedení vynálezu. -Krystalická Forma I osanetantu by-la, také ' analyzována rentgenovou· difraktometrií prášku. Kvalitativní studium rentgenogramu' umožnilo - konstatovat, ' že tato krystalická forma mácharakteristické'linie'u hodnot Braggova -úhlu 2 theta asi 17,8.1°, 11,04° a 16,84°.A crystalline form of osanetant having a temperature. melting. with a peak at a maximum of 143.6 ° C = 0.5 ° C; . A melting enthalpy of 68.5 ± 0.5 J / g is a preferred embodiment of the invention. The crystalline Form I osanetant was also analyzed by powder X-ray diffractometry. Qualitative X-ray studies have made it possible to state that this crystalline form has a characteristic Bling angle of 2 theta of about 17.8.1 °, 11.04 ° and 16.84 °.
Krystalická Forma -II·· osanetantu, která má:A crystalline Form -II ·· osanetant having:
-<· .teplotu táni 141,-8-±‘Oy5-'“C a· - -. ;- melting point 141, -8- ‘Oy5 - “C and · - -. ;
- ' entalpii táni 65,0 ± 0,5 J/g, - .melting enthalpy 65.0 ± 0.5 J / g,.
tvoří .další výhodnou formu provedení vynálezu..forms a further preferred embodiment of the invention.
i ‘ t ·i ' t ·
Rovněž krystalická Forma II'osanetantu.byla analyzována rentgenovou' difraktometrií prášku.' Kvalitaticní studium rentgenogramu umožnilo konstatovat, že rovněž tato krystalická forma ' má charakteristické linie u hodnot Braggova úhlu 2 theta u.asi 18,35°, 15,58 a 18,97°.Also crystalline Form II of the osanetant was analyzed by powder X-ray diffractometry. Qualitative X-ray study showed that this crystalline form also has characteristic lines at Bragg angle 2 theta at about 18.35 °, 15.58 and 18.97 °.
Skutečnost, že je možné ovládat reprodukovatelnost způsobu'výroby každéz obou krystalických forem osanetantu umožňuje mít k dispozici dobře definované krystalické formy osanetantu, .což je' velmi výhodné pro- použití osanetantu jako.léčiva a pro získání nezbytných.povolení pro uvedení na trh tohoto léčiva. - 'The fact that it is possible to control the reproducibility of the process for producing each of the two crystalline forms of osanetant makes it possible to have well defined crystalline forms of osanetant, which is very advantageous for the use of osanetant as a drug and for obtaining the necessary marketing authorizations. . - '
Získání produktu majícího ' dobře definovanouObtaining a product having a well-defined
..
krystalickou formu zejména umožňuje připravit farmaceutické formulace, které· mají konstantní a reprodukovatelné ' složení, což . je, obzvláště výhodné v případě, že jsou tyto formulace -určeny pro perorální podání.in particular, the crystalline form makes it possible to prepare pharmaceutical formulations which have a constant and reproducible composition, which is. it is particularly preferred that these formulations are intended for oral administration.
**
Takto je předmětem vynálezu rovněž farmaceutická- kompozice osanetantu, jejíž podstata spočívá v tom·, že jako účinnou látku obsahuje krystalickou Formu.. I . nebo krystalickou Formu II osanetantu.' , 'Thus, the invention also provides a pharmaceutical - composition osanetant, whose principle consists in that · it comprises as active ingredient crystalline Form I ... or a crystalline Form II osanetant. , '
Podávání krystalických forem 'podle vynálezu může' být vhodně provédeno perorálně, parenteráině, ' sublingválně, · transdermálně nebo inhalací. ( Množství účinné .látky, které bude podáno, závisí napovaze a vážnosti léčené nemoci a na' tělesné hmotnosti léčeného, pacienta.Nicméně účinná, látka p.-odaná v dávkové, jednotce je' přítomna v této dávkově jednotce vranožství 0,5 až 500 mg, výhodně,v množství 1. až 250 mg a .zejména v. množství' 2 až 100 mg.' Tato dávková jednotka může-' být podána- jednou- až·· čtyřikrát 'denně> •'-výhodně' ' jednou nebo dvakrát ’ denně . . . V unitárních formách' farmaceutických kompozic 'podle vynálezu je účinná 1-átka výhodně v.e směsi s farmaceutickými pomocnými látkami a je' podávána zvířatům a lidem za účelem · léčení nemocí, ' které , vyžadují. léčení založeném na podání ' < antagonizu-j ícího ' činidla receptoru NK-3, ' přičemž ’ takové nemoci -jsou uvedeny, v EP-A-67 3928.· ' 'Administration of the crystalline forms of the invention may conveniently be by oral, parenteral, sublingual, transdermal, or inhalation routes. (The amount of active ingredient to be administered depends on the nature and severity of the disease being treated and on the body weight of the patient being treated. However, the active ingredient administered in a dosage unit is present in this dosage unit within a range of 0.5 to 500 mg, preferably, in an amount of 1 to 250 mg, and in particular in an amount of 2 to 100 mg. This dosage unit may be administered one to four times a day, preferably one or more times. twice a day In unitary forms of the pharmaceutical compositions of the invention, the active ingredient is preferably in admixture with pharmaceutical excipients and is administered to animals and humans for the treatment of diseases requiring administration based on administration. The NK-3 receptor antagonist, such diseases are disclosed in EP-A-67 3928.
Vhodné unitární- formy podání výhodně zahrnují formy pro perorální podání, - jakými jsou’ například tablety , výhodně dělitelné,-' želatinové kapsle, prášky a granule (u. kterých může být dávková' jednotka definována například obsahem sáčku), jakož i -sublingvální a bukální formy, podání, -přičemž za použití nových krystalických forem osanetantu ve funkci účinných látek mohou být rovněž připraveny i formy pro transdermální podání.Suitable unitary forms of administration preferably include forms for oral administration, such as tablets, preferably divisible, gelatin capsules, powders and granules (in which the dosage unit may be defined, for example, by the contents of the sachet) as well as sublingual and buccal forms, administration, and forms for transdermal administration may also be prepared using new crystalline forms of osanetant as active agents.
Když se připravuje pevná kompozice ve formě tablet, smísí se účinná látka s pomocnou farmaceutickou látkou, jakou je například želatina, škrob, ' laktóza, stearát hořečnatý, talek a arabská guma. Tablety lze ovrstvit sacharózou nebo jinými vhodnými látkami nebo mohou být tablety formulovány tak, že mají prolongovanou nebo; zpožděnou účinnost, . což znamená, že' uvolňují, postupně předem definované množství účinné látky, případně s určitým počátečním časovým odstupem. . . .When preparing a solid composition in the form of tablets, the active ingredient is mixed with an excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc and acacia. The tablets may be coated with sucrose or other suitable substances or the tablets may be formulated to have prolonged or; delayed effectiveness,. that is, they release a predetermined amount of the active ingredient, possibly at a certain time interval. . . .
Želatinové tobolky se připraví tak,.- že se, účinná látka smísí s ředidlem a,.takto, připravená směs se nalije do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.Gelatin capsules are prepared by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the mixture into soft or hard gelatin capsules.
Účinná látka- může být rovněž formulovaná ve - formě mikrokapslí, případně . ‘společně s jedním nebo několika • nosiči .nebo -s jednou nebo několika přísadami.The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally. Together with one or more carriers or with one or more ingredients.
V případě, že je' účinná látka formulována jako'· aerosol, ' je podávána, pomocí .zařízení, která umožňují absorpci dávkové jednotky dýchacími cestami.·When the active ingredient is formulated as an aerosol, it is administered by means of devices which allow the unit dose to be absorbed by the airways.
Ve farmaceutických kompozicích podle'vynálezu může být účinná ( látka také ve ' formě inkluznrch. komplexů v cyklodextrinech, jejich etherech a jejich, esterech.·'It may be active in the pharmaceutical compositions of the invention ( also in the form of inclusion complexes in cyclodextrins, their ethers and their esters).
Konečně -může být- .účinná, látka sdružena -s jinými, účinnými, látkami, jakými jsou například bronchodilatátory, antitusika nebo antihistaminika. · ...Finally, the active ingredient may be associated with other active ingredients such as bronchodilators, antitussives or antihistamines. · ...
V následující části popisu 'bude vynález blíže popsán pomocí příkladů -konkrétních provedení vynálezu, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části..In the following, the invention will be described in more detail by way of examples of specific embodiments of the invention, which are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention as defined by the claims and the specification.
.14.14
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad- 1 .Example 1.
a) 'Benzensulfonat osanetantu ve formě'solvátu' s 0/25 molu4-methyl-2-p-entanonuPřipraví se suspenze 1,424' kg hydrochloridu osanetantu, získaného podle patentové přihlášky EP-A-673 .928/ ve 2,5 litru vody a .8,54 'litru 4--methyl-2-péntanonu, načež se - k získané suspenzi přidá' 0,32 , kg 30% roztoku’ NaOH. Takto získaná směs se zahřívá na teplotu 80 .až 85 °C za míchání poudobu 15 minut, načež se oddělí vodná fáze a organická . fáze. se promyje až k dosažení hodnoty pH nižší než 8. Organická fáze se azeotropr.ě vysuší a- ochladí na teplotu 25 °C, načež se k ní za', míchání -přidá roztok 0,36 kg- kyseliny /benzensulf onové'· v 1,1-5.. '1 4-meťhyl-2-pentanonu. ' Po ' 15 •-hodinovém míchání se- - odf iltru j-e ^benzensulf on-át- /osanetantu' solvátovaný 0,25 molu '4-methyl-2-pentanonu.(a) Osanetant benzenesulfonate in solvate form with 0/25 mol of 4-methyl-2-p-entanone Prepare a suspension of 1.424 kg of osanetant hydrochloride obtained according to patent application EP-A-673.928 in 2.5 liters of water; 8.54 liters of 4-methyl-2-pentanone was added, and 0.32 kg of a 30% NaOH solution was added to the obtained suspension. The mixture thus obtained is heated to 80 to 85 ° C with stirring for 15 minutes, then the aqueous phase and the organic phase are separated. phase. The organic phase is dried azeotropically and cooled to 25 DEG C. and 0.36 kg / benzenesulfonic acid solution is added with stirring. 1,1-5,14-Methyl-2-pentanone. After stirring for 15 hours, 0.25 mol of 4-methyl-2-pentanone solvated with 0.25 mole of 4-benzenesulfonate / osanetant was filtered off.
Teplota tání- = 17 6 až '177 °C (DSC) ; · '· .výtěžek: . 94., 8 %. · ;..Mp = 175-177 ° C (DSC); Yield:. 94., 8%. ·; ..
b) Osanetant ' . ' /(b) Osanetant '. '/
Ke směsi.1/64 kg produktu .získaného ve stupni a), 4,92 dichlormethanu a 3,28'1 vody se-přidá 0,3 kg 30% roztokuhydroxidu sodného, přičemž se udržuje' teplota asi 20 C, načež se provede.· dekantace. a vodná fáze. se extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické fáze se promyjí -vodou až- k .dosažení hodnoty pH nižší než 7,5.,. vysuší 'a zahustí' oddestilováním- azeotropní směsi dichlormethanu a vody.To a mixture of 1/64 kg of the product obtained in step a), 4.92 dichloromethane and 3.28 ml of water was added 0.3 kg of a 30% sodium hydroxide solution while maintaining a temperature of about 20 ° C, after which · Decanting. and an aqueous phase. is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water until a pH of less than 7.5 is reached. It is dried and concentrated by distilling off an azeotropic mixture of dichloromethane and water.
K takto, získanému koncentrovanému roztoku se přidá 1,4 1 ethanolu, načež se oddes-tlijue azeotropní směs dichlormethanu a ethanolu, přičemž se v průběhu azeotropní • · · ·To the concentrated solution thus obtained, 1.4 l of ethanol are added, followed by removal of the azeotropic mixture of dichloromethane and ethanol, during which the azeotropic
''
d.estilace · udržuje konstantní objem roztoku přidáváním ethanolu. Získá se 1260 g osanetantu ve ,formě roztoku v ethanolu .d. distillation · maintains a constant volume of the solution by adding ethanol. 1260 g of osanetant are obtained as a solution in ethanol.
Příklad 2. - ’ Krystalická’ forma II osanetantuExample 2. - 'Crystalline' osanetant Form II
Postupuje 'se stejně! jako v. příkladu 1, načež se' získaný ethanolický roztok, tvořený 3,3 kg roztoku- obsahujícího osanetant v ethanolu, zředí 1,76 kg ethanolu. .a potom zahřeje , na teplotu 70 °C. Pří této teplotě se. postupně přidá 3,2 litru vody a- získaná směs se pozvolna ochladí za intenzivního míchání na teplotu 20 až . 25 :'C. Cd okamžiku, kdy ' se objeví ' první -krystaly, se směs míchá po , dobu 15 minut/ načež se zahřeje na teplotu 45 až· 50 °C a směs se ponechá po dobu 3 hodin' při této teplotě. Směs se 'potom ochladí -na teplotu 0 °C a'-ponechá pří-téťo teplotě po. dobu 15.hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje a. promyje' směsí ethanolu - a vody. v.- objemovém- poměru .-60-:40, '.která byla předběžně ochlazena- na teplotu 0 °C, a vysuší -za vakua- při teplotě'- 8.0 °C. . hProceed 'with the same ! as in Example 1, after which the ethanolic solution obtained, comprising 3.3 kg of a solution containing osanetant in ethanol, is diluted with 1.76 kg of ethanol. and then heated to 70 ° C. At this temperature,. 3.2 liters of water are gradually added and the mixture is slowly cooled to 20 to 20 with vigorous stirring. 25 : 'C. From the first crystals appear, the mixture is stirred for 15 minutes / and then heated to 45-50 ° C and left for 3 hours at this temperature. The mixture is then cooled to 0 ° C and left at 0 ° C. 15.hodin. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of ethanol and water. in a volume ratio of 60 to 40, which was precooled to 0 ° C, and dried under vacuum at 8.0 ° C. . h
- , Za' těchto podmínek se získá krystalická Forma 1’ osanetantu, mající .. čistotu . stanovenou vysoce, výkonnou kapalinovou chromatrografií 99,9 %. při: výtěžku've stupni b). 90 % h .Under these conditions, a crystalline Form 1 'osanetant having a purity is obtained. determined by high performance liquid chromatography 99.9%. at the yield in step b). 90% h.
Pomocí kalorimetrické diferenční analýzy' (DSC) bylo zjištěno, že- výše- uvedeným . způsobem připravená krystalická Forma I osanetantu má . .The above-mentioned calorimetric difference analysis (DSC) was found. the crystalline Form I of osanetant prepared by this method has. .
teplotu tání 143, 6‘ °C a ' én.talpii tání -68,5 J/g.mp 143.6 ° C; and melting point -68.5 J / g.
Pomocí rentgenové difraktometrie prášku, provedené za • * '· použití , difraktometru Siemens D 500 TT a výše popsaných podmínek, bylo stanoveno, · že krystalická Forma. I získaná výše uvedeným způsobem má charakteristické linie u hodnot Braggova úhlu 2.theta 17,8°, 11,04° a 16,84°.The crystalline form was determined by X-ray powder diffractometry using a Siemens D 500 TT diffractometer and the conditions described above. Also obtained in the above manner has the characteristic lines at the Bragg angle of the second theta of 17.8 °, 11.04 ° and 16.84 °.
Příslušný rentgenogram je zobrazen na připojeném obr.1.Profil '.rentgenové ' difraktometrie , prášku ' (difrakční úhly) výše uvedeným způsobem připravené krystalické Formy I osanetantu · je .definován významnými liniemi uvedenými/ v. následující tabulce 1,. přičemž relativní' intenzity těchto linií jsou vyjádřeny v procentech, vztažených k linii,, která'má nejvyšší intenzitu. . 'The X-ray diffractometry profile of the powder (diffraction angles) of crystalline Form I osanetant prepared as described above is defined by the significant lines shown in Table 1 below. the relative intensities of these lines being expressed as a percentage of the line having the highest intensity. . '
I • · · · · · · ·· ·'· · · e · · ··«· 4 4 4. 4 4 ·I • · · · · · · · · · · 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 4 4 .«4 4 4 4 4 4
4 4444 4 · ·4,444 4 · ·
44444 44 44 44 ···44444 44 44 44 ···
Tabulka 1Table 1
Krystalická Forma I osanetantuCrystalline Form I osanetant
• · · · • ··• · · ·
Příklad 3Example 3
Krydstalická Forma II osanetantuCrystalline Form II osanetant
Směs 100 g krystalické Formy I osanetantu, 92 ml ethanolu a 92 ml isopropyletheru se zahřeje na refluxní' teplotu- pod dusíkovou atmosférou, načež se k této směsi přidá 2,96 g vody a 3.06 ml isopropyletheru.A mixture of 100 g of crystalline Form I osanetant, 92 ml of ethanol and 92 ml of isopropyl ether is heated to reflux under a nitrogen atmosphere, to which 2.96 g of water and 3.06 ml of isopropyl ether are added.
Roztok se zfiltruje za-' účelem odstranění všech stop parazitních krystalických zárodků, načež se ochladí na teplotu 43 až 47 °C za míchání -a tato teplota se udržuje po. dobu '5 až -6- dnů. Za těchto podmínek vykrystalizuje krystalická Forma II osanetantu. Směs se ochladí na teplotu asi 25 °C' a směs se udržuje na této teplotě za míchání po.· dobu '3 hodin. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí 100 ml směsi ethanolu a isopropyletheru ' v objemovém . poměru 19/81 a -vysuší za vakua při teplotě'65 °C.The solution is filtered to remove all traces of parasitic crystalline seeds and then cooled to 43 DEG-47 DEG C. with stirring, and this temperature is maintained for 3 hours. for 5 to -6 days. Under these conditions, crystalline Form II of the osanetant crystallizes. The mixture is cooled to about 25 ° C and kept at this temperature with stirring for 3 hours. The precipitated crystals are filtered off, washed with 100 ml of a mixture of ethanol and isopropyl ether (v / v). ratio 19/81 and dried under vacuum at 65 ° C.
- · I- · I
Tímto způsobem bylo získáno 73- g krystalické- formy . II osanetantu majícího čistotu, stanovenou vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií, 99,9 %.73 g of crystalline form were obtained. II osanetant having a purity, determined by high performance liquid chromatography, 99.9%.
. Pomocí kalorimetrické diferenční analýzy (DSC) bylo zjištěno,, že výše uvedeným způsobempřipravená - krystalická Forma I osanetantu má ' teplotu tání 141,8 °C a ' ; ·-- 1 entalpii' tání 65,0 J/g.. By means of calorimetric difference analysis (DSC), it was found that the crystalline Form I osanetant prepared above had a melting point of 141.8 ° C; - 1 enthalpy of melting 65.0 J / g.
Pomocí rentgenové difraktometrié prášku, provedenéza použití .difraktometru Siemens . D 500 . TT a výše, popsaných' podmínek, bylo stanoveno, že krystalická Forma II získaná' výše uvedeným způsobem- má charakteristické linie u hodnot Braggova úhlu 2 theta 18,35°, 18,58° a.18,97°.By powder X-ray diffractometry using a Siemens diffractometer. D 500. TT and the conditions described above, it was determined that crystalline Form II obtained as described above had characteristic lines at Bragg angle 2 theta values of 18.35 °, 18.58 ° and 18.97 °.
Příslušný rentgenogram je zobrazen na připojeném obr.2.The X-ray pattern is shown in FIG.
• · · · · • · · · · · · · · · e • · · · _ .• • • • • • •.
······ · · · · · · . .······ · · · · · ·. .
Profil rentgenové difraktometrie' prášku (difrakční . úhly) výše uvedeným způsobem připravené krystalické Formy. II osanetantu je definován významnými liniemi uvedenými v následující tabulce 2, přičemž, relativní intenzity těchto linií jsou vyjádřeny v- procentech,· vztažených k linii, která.má .nejvyšší . intenzitu.. , '' φ φPowder X-ray diffractometry profile (diffraction angles) of the crystalline form prepared above. The osanetant II is defined by the significant lines shown in Table 2 below, wherein the relative intensities of these lines are expressed as a percentage relative to the line that has the highest. intensity .., '' φ φ
φ. φ··· ·· ···· • · · · φ φ • · · · · · ·φ. φ ··· ·· ···· · · · · φ · · · · · · ·
Tabulka 2 · .' 'Table 2 ·. ' '
Krystalická Forma II osanétántuCrystalline Form II of ostanto
········
Příklad4Example4
Krystalická forma II osanetantuCrystalline Form II of osanetant
I · > ’I ·> ’
Postupuje se stejně jako. v přikladu 1, 'avšak ethanolický roztok získaný na konci stupně ,b) , který, je* tvořen 3,3 kg roztoku obsáhu jícího. osanetant v ethanolu, se . zahusti . na . hmotnost 2,2 kg a potom zředí 1,17 5 1' isopropyletheru, 'načež se ‘zahřeje za míchání na refluxní teplotua k takto zahřátému roztoku se přidá- směs 37,9 ml vody a 3,.9 1 isopropyletheru. Takto získaný ' roztok se zfiltruje ;a ochladí za míchání na teplotu 45 °C, načež se krystalizace Iniciuje přidáním zárodečných krystalů's směs sé udržuje při uvedené .teplotě -po dobu 5 .ho.din· á 30 minut. Směs se ochladí na- teplotu 25 °C a; udržuje se na ..této teplotě za míchání po dobu. 3 hodin. Takto vykrystalizovaný produkt se.' odfiltruje,. promyje směsí ethanolu. a,, isopropyletheru v -objemovém poměru 19:31, načež se vysuší za-vakua - při 'teplotě.'' -65 :C až- do '-kons tantií - -hmotnosti. .Získá se.krystalická Forma II osanetantu. -.The procedure is the same as. in Example 1, but the ethanolic solution obtained at the end of step (b), which consists of 3.3 kg of the solution containing. osanetant in ethanol, se. zahusti. on . weight 2.2 kg and then diluted with 1.17 L of isopropyl ether, then heated to reflux with stirring and 37.9 ml of water and 3.9 L of isopropyl ether were added thereto. The solution thus obtained is filtered and cooled with stirring to 45 ° C, whereupon crystallization is initiated by the addition of seed crystals, and the mixture is maintained at this temperature for 5 hours for 30 minutes. The mixture was cooled to 25 ° C; it is maintained at this temperature with stirring for a period of time. 3 hours. The product crystallized in this way. filtered ,. Wash with ethanol. ,, and isopropyl ether in ratio 19:31 -objemovém then dried under a vacuum-- at 'temperature.' -65 C to az- '-kons royalties - -Weight. A crystalline Form II osanetant is obtained. -.
Příklad 5Example 5
Krystalická Forma Ί osanetantu . K roztoku 100 g krystalické Formy li 'osanetantu (získané -..v příkladu' 3) v 37.8 ml ethanolu, .zahřátému na teplotu 70 cC, se,postupně přidá 252 ml vody, načež se směs pozvolna ochladí na teplotu- 20' až 25 ;::C za intenzivního míchání,-· přidají se .k ní - zárodečné krystaly za . účelem iniciace krystalizace a směs se udržuje za míchání po dobu .15 .hodin. Směs se postupně ohřeje na teplotu 45 až 50 °C a ponechá se při této teplotě po dobu 3 hodin. Směs' se potom pozvolna ochladí na’ teplotu 0 °C a udržuje se při této. teplotě po dobu 15 hodin, -načež se vyloučená sraženina' • · · · · · · · ' • · · · 9 9 • · · ·' · • · 9 9 9 9Crystalline Ί osanetant form. To a solution of 100 g of crystalline Form if 'osanetant (obtained - .. Example' 3) in 37.8 ml of ethanol, .zahřátému at 70 c C, was gradually added 252 ml of water, whereupon the mixture is slowly cooled to teplotu- 20 '25; :: C with vigorous stirring, - · .k added to it - as seed crystals. to initiate crystallization and the mixture is maintained under stirring for 15 hours. The mixture is gradually warmed to 45-50 ° C and left at this temperature for 3 hours. The mixture is then slowly cooled to 0 ° C and maintained at this temperature. to a temperature of 15 hours, whereupon a precipitate formed. 9 9 9 9 9
9 9 9 9,9 9 odfiltruje, promyje směsi . ethanolu .; a vody v objemovém poměru 60:40, která byla předběžně ochlazena na teplotu 0 °C, a vysuší za vakua při teplotě 80 °C, ' Takto se získá krystalická .Forma I osanetantu.. / τ r 9 9 9 9.9 9 filtered, washed with mixtures. ethanol. ; and 60:40 by volume water, which had been precooled to 0 ° C, and dried under vacuum at 80 ° C, to obtain crystalline osanetant form I / t .
Příklad 6 (Example 6 (
Krystalická Forma I'osanetantuCrystalline form of Iosanetant
Postupe je se stejně jako ve stupni a), a p.rvní části stupně- b) příkladu 1.The procedure is as in step a) and the first part of step b) of Example 1.
Pooddestilování azeotropní směsi dichlormethanu a vody se přidá isopropanol a. potom se oddestiluje·. azeotropní :směs dichlormethanu a ' isopropanolu,. přičemž se Udržuje konstantní , objem roztoku přidáváním. ' isopropanolu. Takto získaný isopropanolový roztok še zahustí destilací za 'sníženého' tlaku na- objem ' 68 0 · ml-obsahu j'íc-'í 225,4- 'g osanetantu, což odpovídá koncentraci 2 60 g o.sanetantu/litr... Tento, roztok, jehož teplota je blízká -60 °C, se míchá při .rychlosti otáčení 400 otáček za minutu lopatkového míchadla impelerového typu s rotorem majícím průměr' '7 cm a.reakční objem 0,5 litru a uloženým ve 21 'reaktoru. Současně se tento- roztok chladl /při'· zachování ' lineárního chladicího režimu -20 °C/hodinu. Při teplotě 40 °C se ke směsi přidá 5 % hmotn. . zárodečných ''.krystalů; krystalické' Formy ' ’ I osanetantu a, potom se pokračuje v chlazení až ,k dosažení teploty 0 °C při chladícím režimu -20 °C/hodinu. - Směs. se udržuje na teplo^.tě O ?C po. dobu 6 hodin, načež se-vyloučené krystaly odfiltruj i... Promyj i se isopropanolem a potom- se vysuší za vakua při teplotě 80 C. Získá se krystalická forma I osanetantu ve výtěžku 93 %. , ‘ íIsopropanol is added to distill off the azeotropic mixture of dichloromethane and water and then distilled off. azeotropic: a mixture of dichloromethane and isopropanol. maintaining a constant volume of solution by addition. isopropanol. The isopropanol solution thus obtained is concentrated by distillation under reduced pressure to a volume of 68.0 ml of a content of 225.4 g of osanetant, corresponding to a concentration of 2660 g o.sanetant / liter. This solution, the temperature of which is close to -60 ° C, is stirred at a rotation speed of 400 rpm of an impeller type impeller with a rotor having a diameter of 7 cm and a reaction volume of 0.5 liters and stored in a 21 'reactor. At the same time, this solution was cooled / maintained at a linear cooling mode of -20 ° C / hour. At 40 ° C, 5 wt. . seed crystals; crystalline 'molds' of the osanetant and, then cooling is continued until a temperature of 0 ° C is reached at a cooling mode of -20 ° C / hour. - Mixture. is maintained at a temperature of about 0 ° C. The precipitated crystals were filtered off, washed with isopropanol and then dried under vacuum at 80 DEG C. Crystalline Form I of osanetant was obtained in 93% yield. , ‘Í
Příklad 7Example 7
Krystalická .'Forma I -ošanetantuCrystalline formantan
K suspenzi 20 . g benzensulfonátu ošanetantu solvátovaného 0.,25 molu 4-methyl-2—pentanonu, získaného ve \ . ·' stupni‘a) příkladu 1, v 60 ml 100% ethanolu se přidá 1,2 g hydroxidu sodného ve 20 ml 100.% ethanolu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti, se vytvořený -benzensulfonát sodný- odfiltruje a promyje 10 ml' 100% ethanolu·. Za atmosférického tlaku se oddestiluje 50 ml ethanolu; načež se.při téplote 70 °C přidá 40 ml'vody a·teplota se ponechá klesnout na teplotu místnosti ./Od okamžiku, kdy.se objeví první krystalky, se směs míchá po dobu 15 hodin, načež se zahřívá na teplotu 40 až · 45: °G .po dobu 3 .hodin. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a - udržuje se při této teplotě -po. dobu 15 hodin. Vyloučená sraženina se -odfiltruje a promyje směsí s.ethanolu a . vody v objemovém poměru' 1;1, která-byla na teplotu Ό °C. Po, vysušen·/ za -vakua se získá 15,14' ' g.' krystalické Formy I pl?eClDe ΣΠ6 ΟΟίϋάΖ,βΏα při teplotě '80 °C ošanetantu.The suspension 20. g of benzenesulfonate of the solvate solvated with 0.25 mole of 4-methyl-2-pentanone obtained in m.p. In step 1 (a) of Example 1, 1.2 g of sodium hydroxide in 20 ml of 100% ethanol was added in 60 ml of 100% ethanol. After stirring at room temperature for 1 hour, the sodium benzene sulfonate formed is filtered off and washed with 10 ml of 100% ethanol. 50 ml of ethanol are distilled off at atmospheric pressure; 40 ml of water are added thereto at 70 DEG C. and the temperature is allowed to drop to room temperature.After the first crystals appear, the mixture is stirred for 15 hours and then heated to 40 DEG-40 DEG. 45 : ° G .for 3 hours. The mixture is cooled to 0 ° C and held at this temperature after. for 15 hours. The precipitate formed is filtered off and washed with a mixture of ethanol and ethanol. water at a volume ratio of 1; 1 which was at a temperature of Ό ° C. After drying under vacuum, 15.14 g are obtained. crystalline Form I pl eClDe ΣΠ6 ΟΟίϋάΖ, βΏα at a temperature of '80 ° C to the expander.
Výtěžek: .9.9, 6 %.Yield: 9.9, 6%.
Příklad 8Example 8
KrystalickáForma I ošanetantu \ .· .Postupuje se- stejně jako ve stupni a) a v první části stupně b) -příkladu 1. /The crystalline form I of the detergent is as described in step a) and in the first part of step b) of Example 1.
Po oddestilování azeotropní směsi dichlormethanu a vody se přidá ethanol a oddestiluje se azeotropní1 směs dichlormethanu a ethanolu,' přičemž- se udržuje konstantní objem roztoku přidáváním.ethanolu ., Takto získaný ethanolový roztok se zahustí destilací až na objem 240 ml ethanolovéhoAfter distilling off the azeotropic mixture of dichloromethane and water were added and the ethanol distilled off an azeotropic mixture of dichloromethane and 1 ethanol 'přičemž- maintaining the volume constant přidáváním.ethanolu solution. The thus-obtained ethanol solution was concentrated by distillation to a volume of 240 ml ethanol
24roztoku obsahujícího 100 g osanetantu, což odpovídá hmotnostní koncentraci osanetantu' 34,7 %. Tento roztok,, jehož teplota+je blízká. 70 °C,.se zředí 160 ml vody, t.j. k dosažení finální .hmotnostní koncentrace osanetantu 22.,3 %. Tento roztok, míchaný . lopatkovým míchadlem impelerového typu, se chladí při zachování lineárního .chladícího, režimu -15 °G/hodinu. Při dosažení teploty 40 °C se přidá 5 % hmotn. zárodečných krystalů.krystalické - Formy I osanetantu a v .chlazení se . pokračuje.' při -'zachování - chladícího režimu -5' °C/hodínu až k dosažení teploty 20 °C. Při těto teplotě· se .směs .-udržuje po. 'dobu - 4- hodin.. Takto '-získaná suspenze osanetantu se opětovně- zahřeje -při. zachování -ohřívacího režimu +14 °C/hodinu'až na teplotu 48 °C a při této.teplotě 48 °C se směs udržuje po dobu 2 hodin. Tato suspenze se' potom ochladí na ' teplotu 20 °C při' zachování chladícího režimu-' -5 ůC/hodinu. Při teplotě 2 0' °C se směs udržuje po dobu -4 .hodin,; načež se .vyloučené krystaly odfiltrují.. Krystaly se potom promyj1.směsí ethanolu a vody v objemovém -poměru 60:40 a·'‘vysuší za v,akua- při--teplotě-80' OC'.ŮTakto rse· 'získá' osanetant ve formě krystalické Formy I ve výtěžkuvyšším než 90 %.A solution containing 100 g of osanetant corresponding to a weight concentration of osanetant of 34.7%. This solution, whose temperature + is near. 70 ° C is diluted with 160 ml of water, i.e. to achieve a final weight concentration of osanetant of 22.3%. This solution, stirred. impeller-type paddle stirrer is cooled while maintaining a linear cooling mode -15 ° G / hour. When the temperature reached 40 ° C, 5 wt. Crystalline - Form I osanetant and in cooling. he continues. ' maintaining a cooling mode of -5 ° C / hour to a temperature of 20 ° C. At this temperature, the mixture is maintained at room temperature. The thus obtained osanetant suspension is reheated. maintaining a heating mode of + 14 ° C / hour up to 48 ° C and at this temperature of 48 ° C the mixture was maintained for 2 hours. The suspension was then cooled to 20 ° C while maintaining a cooling mode of -5atC / hour. At 20 ° C the mixture was maintained for -4 hours. The precipitated crystals are then filtered off. The crystals are then washed with a mixture of ethanol and water in a volume ratio of 60:40 and dried under vacuum at a temperature of -80 DEG.OThus, the osanetant is obtained in the form of crystalline Form I in a yield of greater than 90%.
tOOl-HZ10000-HZ
Claims (21)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001420A CZ2001420A3 (en) | 1999-08-03 | 1999-08-03 | Crystalline forms of osanetant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2001420A CZ2001420A3 (en) | 1999-08-03 | 1999-08-03 | Crystalline forms of osanetant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001420A3 true CZ2001420A3 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=5473123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001420A CZ2001420A3 (en) | 1999-08-03 | 1999-08-03 | Crystalline forms of osanetant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2001420A3 (en) |
-
1999
- 1999-08-03 CZ CZ2001420A patent/CZ2001420A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0223403B1 (en) | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament | |
| US20190241511A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| WO1992017473A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| US10351574B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same | |
| EP1669349A1 (en) | New crystalline forms of donepezil base | |
| JP3807938B2 (en) | (R)-(+)-N-[[3- [1-Benzoyl-3- (3,4-dichlorophenyl) piperidin-3-yl] prop-1-yl] -4-phenylpiperidin-4-yl] -N-methylacetamide (osanetanto) crystalline foam and process for their production | |
| BG65968B1 (en) | The solid body forms of mesoprogestin 11-beta-[4e-(hydroxyiminomethyl(-phenyl]-17alpha-methoxymethyl-17beta-methoxy-estra-4.9-diene-3-one | |
| JPS6254109B2 (en) | ||
| RU2228931C2 (en) | Crystalline forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n- (pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide | |
| CZ20033358A3 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| CZ2001420A3 (en) | Crystalline forms of osanetant | |
| WO2006090263A1 (en) | Stable form i donepezil hydrochloride and process for its preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| RU2192416C2 (en) | Method of crystallization of 1-[2-(2-naphthyl)-ethyl]-4-(3- trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetra-hydropyridine hydrochloride, prepared crystalline forms and pharmaceutical composition | |
| JP2021530550A (en) | Method for synthesizing bromodomain inhibitor | |
| WO2005023769A1 (en) | Process for the preparation of amlodipine salts | |
| EP2072510A1 (en) | Crystalline form of azelastine | |
| TWI332939B (en) | Toremifene crystallization method | |
| JP4693236B2 (en) | Novel polymorphic crystals of 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetamidoacetic acid guaiacyl ester (MED15) | |
| JPS5862161A (en) | Novel derivatives of aminomethyl-1h-indole- 4-methanol and salts, manufacture and intermediates, use as drug and composition containing them | |
| MXPA01001282A (en) | Crystalline forms of osanetant | |
| EP3210975A1 (en) | Cocrystals of lorcaserin | |
| TW202333676A (en) | Solid forms of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds | |
| EP1910400B1 (en) | Improved crystalline form of the compound a-348441 | |
| CZ12783U1 (en) | Amlodipine derivative |