CZ20012464A3 - Pharmaceutical preparation - Google Patents

Pharmaceutical preparation Download PDF

Info

Publication number
CZ20012464A3
CZ20012464A3 CZ20012464A CZ20012464A CZ20012464A3 CZ 20012464 A3 CZ20012464 A3 CZ 20012464A3 CZ 20012464 A CZ20012464 A CZ 20012464A CZ 20012464 A CZ20012464 A CZ 20012464A CZ 20012464 A3 CZ20012464 A3 CZ 20012464A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
brivudine
magnesium stearate
microcrystalline cellulose
purified water
treatment
Prior art date
Application number
CZ20012464A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Alessandro Casini
Bettina Stubinski
Attilio Crea
Original Assignee
Berlin-Chemie Ag
Menarini Ricerche S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Berlin-Chemie Ag, Menarini Ricerche S. P. A. filed Critical Berlin-Chemie Ag
Publication of CZ20012464A3 publication Critical patent/CZ20012464A3/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

Use of brivudine in the preparation of an oral pharmaceutical composition for the once-a-day treatment of herpes zoster infections or post-herpetic neuralgia. The amount of brivudine in each dose may be between 50 and 300 mg, preferably 125 mg. Use of a once daily dosage regimen improves patient compliance.

Description

Farmaceutický prostředekPharmaceutical composition

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků podávaných jednou denně, které obsahují protivirové činidlo brivudin, k léčbě infekcí pásového oparu a jejich použití v prevenci výskytu po oparu následující (postherpetické) neuralgie.The present invention relates to once daily pharmaceutical compositions containing the antiviral agent brivudine, for the treatment of shingles infections and their use in preventing the occurrence of the following (postherpetic) neuralgia.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Během posledních deseti let se významně zvýšil počet klinicky vhodných léků pro chemoterapii virových onemocnění. Od svého uvedení v roce 1982 je při léčbě akutního pásového páru u imunokompetentních pacientů široce používán orálně podávané činidlo acyclovir. Závažnou nevýhodou léčby acyclovirem je, vzhledem k jeho omezené biologické dostupnosti, nutnost častých a vysokých dávek, často vedoucích k chabé součinnosti pacientů.The number of clinically appropriate drugs for chemotherapy of viral diseases has increased significantly over the last decade. Since its introduction in 1982, orally administered acyclovir has been widely used in the treatment of acute band pairs in immunocompetent patients. A serious disadvantage of acyclovir treatment is the need for frequent and high doses, often leading to poor patient compliance, due to its limited bioavailability.

Tato skutečnost vedla k vývoji nového proti virového prostředku (pencyclovir) a tak zvaných prekursorů, jako valaciclovir (prekursor acycloviru) a famciclovir (prekursor pencicloviru). Nyní famciclovir nabízí nejvýhodnější léčbu akutního pásového oparu u starších pacientů, s dávkováním 3 tablet nebo tobolek denně oproti 5 tablet denně u acycloviru a 6 tablet denně u valacicloviru. Famciclovir tiší akutní známky a příznaky pásového oparu tak jako acyclovir, a poskytuje ochranu vůči přetrvávající bolesti spojené s pásovým oparem čili postherpetické neuralgii (PHN). Vzhledem k méně častému dávkování, nižším dávkám a nepřítomnosti zvýšeného rizika nepříjemných příhod ve srovnání s acyclovirem je takováto léčba prospěšná a vhodnější, zvláště pro starší pacienty. Doporučená denní dávka se pohybuje mezi 750 mg a 1500 mg (Degreef se spol., Int. J. Antimicrob. Agents 4, 241-246, 1994; Tyring se spol., Ann. Intern. Med. 123, 89-96, 1995; Dworkin se spol., Antivir. Res.This has led to the development of a novel anti-viral agent (pencyclovir) and so-called precursors, such as valaciclovir (acyclovir precursor) and famciclovir (penciclovir precursor). Now, famciclovir offers the most advantageous treatment for acute shingles in the elderly, with 3 tablets or capsules daily compared to 5 tablets daily for acyclovir and 6 tablets daily for valaciclovir. Famciclovir relieves acute signs and symptoms of shingles as acyclovir, and provides protection against the persistent shingles pain associated with shingles or postherpetic neuralgia (PHN). Due to less frequent dosing, lower dosages and the absence of an increased risk of adverse events compared to acyclovir, such treatment is beneficial and more appropriate, especially for the elderly. The recommended daily dose is between 750 mg and 1500 mg (Degreef et al., Int. J. Antimicrob. Agents 4, 241-246, 1994; Tyring et al., Ann. Intern. Med. 123, 89-96, 1995) Dworkin et al., Antivirus Res.

• ·• ·

- 2 • ···· · ·· • · · · · · · • ··· · · · · ·- 2 • ···· · ··· · · · · · · ·

26, 344, 1995; Dworkin se spol., Pain 67, 241-251, 1996; Dworkin se spol., Antivir. Res. 33, 73-85, 1998).26, 344 (1995); Dworkin et al., Pain 67, 241-251, 1996; Dworkin et al., Antivir. Res. 33, 73-85 (1998).

Brivudin, nukleosidový analog, je silným virostatikem, působícím selektivně vůči viru varicella zoster (VZV) a viru herpes simplex typu 1 (HSV-l, oparu prostého typu 1) (De Clercq se spol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 76, 2947-2951, 1979; De Clercq se spol., J. Infect. Dis. 141, 563-574, 1980). Zatímco syntéza virové DNA je inhibována, buněčné funkce zůstávají široce neovlivněny. Pokračující vývoj brivudinu během posledních let byl zaměřen na léčbu infekcí vyvolaných VZV u imunokompetentních pacientů.Brivudine, a nucleoside analogue, is a potent virostatic acting selectively against varicella zoster virus (VZV) and herpes simplex virus type 1 (HSV-1, type 1 cold sore) (De Clercq et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA). 76, 2947-2951, 1979; De Clercq et al., J. Infect. Dis. 141: 563-574 (1980). While viral DNA synthesis is inhibited, cellular functions remain largely unaffected. The ongoing development of brivudine over recent years has focused on the treatment of VZV-induced infections in immunocompetent patients.

Na základě výsledků množství řízených a neřízených studií byl brivudin registrován v roce 1990 v Německu pro léčbu infekcí způsobených HSV-1 a VZV u imunokompetentních pacientů v dávce 125 mg třikrát či čtyřikrát denně (De Clercq se spol., Br. Med. J. 281, 1178, 1980; Tricot se spol., J. Med. Virology 18, 1 1-20, 1986; Wutzler se spol., J. Med. Virology 46, 252-257, 1995; viz také příbalový leták farmaceutického výrobku Helpin®, prodávaného na území Německa v roce 1992).Based on the results of a number of controlled and uncontrolled studies, brivudine was registered in Germany in 1990 for the treatment of HSV-1 and VZV infections in immunocompetent patients at 125 mg three or four times daily (De Clercq et al., Br. Med. J. 281 , 1178, 1980; Tricot et al., J. Med. Virology 18, 1-20, 1986; Wutzler et al., J. Med. Virology 46, 252-257, 1995; see also the package insert of the pharmaceutical product Helpin®. , sold in Germany in 1992).

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Nedávno široké, mnohonárodnostní studie, prováděné na imunokompetentních pacientech s pásovým oparem překvapivě ukázaly, že režim, spočívající v podávání jednou denně 125 mg brivudinu po dobu 7 dní je vzhledem k dermatologickým vyústěním (5-Ho-b/0078BC) statisticky lepší než standardní orální léčba, podávající pětkrát denně 800 mg acycloviru. Sledování pacientů ve stáří 50 let či více, účastnících se těchto studií a pociťujících PHN po jejich skončení, i po průběhu uvedených studií, ukázalo po léčbě brivudinem významně nižší výskyt PHN než po léčbě acyclovirem (5-Ho[a+b+c]PHN/0078BC).Recently, wide-ranging, multinational studies conducted in immunocompetent shingles patients have surprisingly shown that the once daily regimen of 125 mg brivudine for 7 days is statistically superior to standard oral due to dermatological outcomes (5-Ho-b / 0078BC). treatment with 800 mg acyclovir five times a day. Follow-up of patients aged 50 years or more participating in these trials and experiencing PHN after and after the studies showed a significantly lower incidence of PHN after treatment with brivudine than with acyclovir (5-Ho [a + b + c] PHN) / 0078BC).

Brivudin tedy překvapivě nabízí možnost léčby pacientů s pásovým oparem jednou tabletou o hmotnosti 125 mg denně místo vysokými a častými dávkami acycloviru, valacicloviru nebo famcicloviru. Dávka jedné tablety o hmotnosti 125 mg jednou denně je ještě překvapivější ve srovnání s dříve předpisovanými 125 mg čtyřikrát denně, jak bylo dávkování registrováno v Německu v roce 1990 pro léčbu infekcí vyvolaných HSV-1 a NLN u imunokompetentních pacientů. S dávkovacím schématem 125 mg jednou denně bylo dosaženo dalšího překvapivého výsledku - snížení výskytu postherpetické neuralgie.Surprisingly, Brivudine therefore offers the possibility of treating shingles patients with one 125 mg tablet daily instead of high and frequent doses of acyclovir, valaciclovir or famciclovir. The dose of one 125 mg tablet once a day is even more surprising compared to the previously prescribed 125 mg four times a day, as dosed in Germany in 1990 for the treatment of HSV-1 and NLN-induced infections in immunocompetent patients. With the 125 mg once daily regimen, another surprising result was achieved - a reduction in the incidence of postherpetic neuralgia.

Výsledky klinických zkoušekResults of clinical trials

Ke stanovení účinnosti a bezpečnosti brivudinu u dospělých imunokompetentních pacientů trpících pásovým oparem byly nedávno provedeny tři široké klíčové studie (studie 5-HO-a, 5-Ho-b a 5-Ho-c) podle standardu GCP. Všechny studie byly perspektivní a měly vícestřediskové, dvojitě slepé, randomizované paralelní uspořádání.Three broad key studies (5-HO-a, 5-Ho-b and 5-Ho-c studies) according to the GCP standard have recently been conducted to assess the efficacy and safety of brivudine in adult immunocompetent patients suffering from shingles. All studies were perspective and had a multi-center, double-blind, randomized parallel arrangement.

Pacienti byli pozorováni až 35 dní pro stanovení rozpadu kožní vyrážky a vyřešení bolesti akutní fáze. Všichni pacienti byli imunokompetentní. Přijati byli pouze dospělí pacienti ve věku 18 let či více.Patients were observed for up to 35 days to determine the breakdown of the skin rash and resolve the acute phase pain. All patients were immunocompetent. Only adult patients 18 years of age or older were admitted.

Prvotním parametrem pro stanovení účinnosti byla ve všech třech studiích doba od počátku léčby do posledního prasknutí nových puchýřků. Tento parametr sleduje replikaci viru v pokožce a popisuje tak virostatickou účinnost léku. Je přijímán v literatuře a ve srovnání s jinými kožními projevy je považován za nejspolehlivější klinický znak. Dalšími parametry ke stanovení rozpadu kožní vyrážky byly doba od počátku léčby do počátku strupovatění, doba od počátku léčby po dokončení strupovatění a doba od počátku léčby do ztráty strupů. Stanovováno bylo rovněž rozšiřování kožich leží a výskyt jiných komplikací.The primary efficacy parameter in all three studies was the time from the start of treatment to the last rupture of new blisters. This parameter tracks viral replication in the skin and describes the virostatic efficacy of the drug. It is accepted in the literature and is considered the most reliable clinical feature compared to other skin manifestations. Other parameters to determine skin rash disintegration were time from start of treatment to start of scab, time from start of treatment to completion of scab, and time from start of treatment to scab loss. The spread of fur coats and the occurrence of other complications were also determined.

V literatuře jsou nejčastěji používanými měřítky k posouzení přínosu protivirové léčby pásového oparu trvání kožní vyrážky a výskyt a intenzita bolesti během akutní fáze infekce. Později však ve stanovení přínosu protivirové léčby získala zvýšenou důležitost postherpetická neuralgie. Proto ke stanovení možného účinku brivudinu na snížení výskytu postherpetické neuralgie předběžným způsobem byly nádavkem po léčebných studiích provedeny retrospektivní dvojitě slepé pozorovací studie, probíhající u pacientů ve věku 50 let či starších, přijatých do léčebných studií.In the literature, the most commonly used measures to assess the benefit of antiviral treatment for shingles are the duration of the skin rash and the incidence and intensity of pain during the acute phase of infection. Later, however, postherpetic neuralgia has become increasingly important in determining the benefits of antiviral therapy. Therefore, to determine the possible effect of brivudine on reducing the incidence of postherpetic neuralgia in a preliminary manner, retrospective double-blind observational studies conducted in patients aged 50 years or older admitted to treatment studies were dosed after treatment studies.

Tabulka 1 je souhrnem pokusů prováděných u imunokompetentních pacientů trpících pásovým oparem. Dřívější neřízené studie, prováděné u pacientů s ohroženou imunitou, které poskytly prvotní důkazy možného přínosu brivudinu, nebudou diskutovány.Table 1 is a summary of the experiments conducted in immunocompetent patients suffering from shingles. Previous uncontrolled studies in immunocompromised patients that provided initial evidence of the potential benefit of brivudine will not be discussed.

Tabulka 1: Přehled klinických pokusůTable 1: Overview of clinical trials

kód studie study code popis description prostředky léčby a denní dávkování (7-denní léčba, neni-li uvedeno jinak) means of treatment and daily dosage (7-day treatment, unless otherwise stated) 5-Ho-a 5-Ho-a studie ke stanovení dávky (fáze II) study to determine doses (phase II) brivudin 125 mg x 1 brivudin 62,5 mg x 1 brivudin 31,25 mg x 1 acyclovir 800 mg x 5 brivudine 125 mg x 1 brivudine 62.5 mg x 1 brivudine 31.25 mg x 1 acyclovir 800 mg x 5 5-Ho-b 5-Ho-b studie k potvrzení účinnosti (fáze III) efficacy studies (phase III) brivudin 125 mg x 1 acyclovir 800 mg x 5 brivudine 125 mg x 1 acyclovir 800 mg x 5 5-Ho-c 5-Ho-c studie k potvrzení účinnosti (fáze III) efficacy studies (phase III) brivudin 125 mg x 1 po 3 dny acyclovir 800 mg x 5 brivudine 125 mg x 1 for 3 days acyclovir 800 mg x 5 5-Ho-a+b- PHN 5-Ho-a + b- PHN sledování PHN po průběhu studie follow-up of PHN after the study brivudin 125 mg x 1 acyclovir 800 mg x 5 brivudine 125 mg x 1 acyclovir 800 mg x 5 5-Ho-c-PHN 5-Ho-c-PHN sledování PHN po průběhu studie follow-up of PHN after the study brivudin 125 mg x 1 po 3 dny 'acyclovir 800 mg x 5 | brivudine 125 mg x 1 for 3 days acyclovir 800 mg x 5 |

··

- 5 • ·· · • ··- 5 • ·· · • ··

Tyto klinické pokusy jsou uvedeny níže v chronologickém pořadí.These clinical trials are listed below in chronological order.

Studie 5-Ho-aStudy 5-Ho-a

Vzhledem k tomu, že koncentrace brivudinu v plasmě lidí, dostávajících jednou denně 125 mg této látky, jsou 10 až 50 násobkem hodnoty IC50 klinických kmenů viru Varicella zoster a nadto farmakokinetické údaje u lidí ukázaly, že se koncentrace brivudinu v plasmě udržují nad hodnotou IC50 24 hodin po podání jedné dávky 125 mg brivudinu, byl učiněn příslušný předpoklad, že podání 125 mg brivudinu jednou denně by mělo být k léčbě pásového oparu dostačující.Since plasma concentrations of brivudine in humans receiving 125 mg once daily are 10 to 50 times the IC 50 of clinical strains of Varicella zoster virus, and in addition, pharmacokinetic data in humans have shown that plasma concentrations of brivudine are maintained above IC 50 24 hours after a single dose of 125 mg brivudine, was made competent assumption that the administration of 125 mg brivudine once daily should be sufficient to treat shingles.

Studie 5-Ho-a, studie fáze II provedená na 642 pacientech, tedy hodnotila podávání 125 mg brivudinu jednou denně po dobu 7 dnů ve srovnání s podáváním 800 mg acycloviru pětkrát denně po dobu 7 dnů probatorním způsobem. Dva okruhy studia, v nichž bylo podáváno 62,5 mg a 32,25 mg brivudinu jednou denně po dobu 7 dnů, byly přidány pro stanovení účinnosti látky také v nižších dávkách.Thus, the 5-Ho-a study, a Phase II study in 642 patients, evaluated the administration of 125 mg brivudine once daily for 7 days compared to the administration of 800 mg acyclovir five times daily for 7 days in a probative manner. Two study areas in which 62.5 mg and 32.25 mg brivudine were administered once daily for 7 days were also added at lower doses to determine the efficacy of the compound.

Studie ukázala, že podávání 125 mg brivudinu jednou denně po dobu 7 dnů pacientům s akutním pásovým oparem je stejně účinné jako léčba 800 mg acycloviru pětkrát denně po dobu 7 dnů s ohledem na prvotní parametr dobu od počátku léčby do posledního prasknutí nových puchýřků, stejně jako s ohledem na všechny druhotné parametry, včetně doby od počátku léčby do opadnutí bolesti (intenzita nulová nebo mírná) jako klinicky více odpovídajícího druhotného parametru. Statistická analýza parametru prvotní účinnosti a parametru bolesti neukázala menší účinnost (podřadnost) jedné dávky 125 mg brivudinu ve srovnání s acyclovirem. U parametru doba od počátku léčby po dokončení strupovatění může být probatorním způsobem dosaženo nadřazenosti. Na obr. 1 je znázorněno grafické vyjádření poměrů rizika, vypočítaných z Coxova modelu poměrného nebezpečí pro skupinu,The study showed that administering 125 mg of brivudine once daily for 7 days to patients with acute shingles is as effective as treating 800 mg of acyclovir five times a day for 7 days with respect to the initial parameter from start of treatment to last rupture of new blisters as well as with respect to all secondary parameters, including the time from the start of treatment to the cessation of pain (zero or moderate intensity) as a clinically more relevant secondary parameter. Statistical analysis of the primary efficacy and pain parameters did not show less efficacy (inferiority) of a single dose of 125 mg brivudine compared to acyclovir. For the parameter from time to treatment to completion of scab, superiority can be achieved in a probative manner. Figure 1 is a graphical representation of the risk ratios calculated from the Cox proportional hazard model for the group,

- 6 • ··· · · ·· ·· • · · · · · · · ♦ · • · ·· · · · · · • · · · · · · ··· · · · · «·· dostávající jednu dávku 125 mg brivudinu ve srovnání se skupinou, dostávající denně 5 dávek 800 mg acycloviru.- 6 receiving one of the following: - 6 · · dost dost jednu jednu dost jednu dost jednu dost dost jednu jednu jednu jednu jednu dost jednu dost dost dost jednu jednu jednu jednu jednu dose of 125 mg brivudine compared to the group receiving 5 doses of acyclovir 800 mg daily.

Brivudin má přímou závislost účinku na dávce. Zlepšení oproti placebu bylo prokázáno statisticky a klinicky významnou měrou u imunokompetentních pacientů s akutní infekcí pásového oparu. Léčba brivudinem v jednou denně podávané dávce 125 mg po dobu 7 dnů ja alespoň tak účinná jako léčba dávkou 800 mg acycloviru, podávanou pětkrát denně po dobu 7 dnů, pokud se týká trvání výskytu puchýřků a akutní bolesti. Tyto výsledky, spolu s předchozími farmakokinetickými úvahami, vede k výběru brivudinu v dávce 125 mg podávané jednou denně jako zvolené léčby.Brivudine has a direct dose-response effect. The improvement over placebo has been shown to be statistically and clinically significant in immunocompetent patients with acute shingles infection. Treatment with brivudine once daily at 125 mg for 7 days is at least as effective as treatment with 800 mg acyclovir, given five times a day for 7 days in terms of blister duration and acute pain. These results, together with previous pharmacokinetic considerations, lead to the selection of 125 mg brivudine given once a day as the selected treatment.

Studie 5-Ho-bStudy 5-Ho-b

Studie 5-Ho-b fáze III byla provedena na 1227 pacientech k získání průkazných statistických údajů pro srovnání podávání 1 x 125 mg brivudinu po 7 dnů a podávání 5 x 800 mg acycloviru po 7 dnů imunokompetentním pacientům s pásovým oparem. Podskupina pacientů ve věku 50 a více let byla hodnocena rovněž odděleně.A Phase III 5-Ho-b study was conducted in 1227 patients to provide conclusive statistical data for comparison of administration of 1 x 125 mg brivudine for 7 days and administration of 5 x 800 mg acyclovir for 7 days to immunocompetent shingles patients. A subgroup of patients aged 50 years and over was also evaluated separately.

Na obr. 2 je znázorněno grafické vyjádření poměrů rizika, vypočítaných z Coxova modelu poměrného nebezpečí pro skupinu, dostávající dávku 125 mg brivudinu jednou denně ve srovnání se skupinou, dostávající dávku 800 mg acycloviru pětkrát denně.Figure 2 is a graphical representation of risk ratios calculated from the Cox Relative Hazard Model for the group receiving 125 mg brivudine once daily compared to the group receiving 800 mg acyclovir five times daily.

Studie 5-Ho-c: snížení doby léčby5-Ho-c study: decrease in treatment time

Pro stanovení účinnosti třídenní léčby dávkou 125 mg brivudinu podávanou jednou denně pacientům s pásovým oparem byla provedena jiná široká studie, využívající přesně stejného uspořádání jako studie 5-Ho-b. Dávka 125 mg brivudinu, podávaná jednou denně po dobu 3 dnů (následovanáTo determine the efficacy of the three-day treatment with 125 mg of brivudine administered once daily to shingles patients, another broad study was performed using exactly the same design as the 5-Ho-b study. Dose of 125 mg brivudine, administered once daily for 3 days (followed by

- 7 • ··· · ♦ ·· ·· •49 ·· · · ·*· ···· · 9 · 9» čtyřdenním podáváním palceba) byla srovnána s dávkou 800 mg acycloviru, podávanou pětkrát denně po dobu 7 dnů.This was compared to a dose of 800 mg acyclovir, given five times a day for 7 days.

Zaznamenáno bylo celkem 1336 pacientů. Výsledky ukazují, že tento dávkovači režim brivudinu není horší než léčba acyclovirem ve standardním dávkování pro proměnnou prvotní účinnosti. Nemohlo být ale zaznamenáno zlepšení.A total of 1336 patients were recorded. The results show that this brivudine dosing regimen is not inferior to acyclovir treatment at standard dosing for a variable primary efficacy. However, no improvement could be noted.

Tyto údaje, týkající se kratšího trvání léčby, tedy podporují názor, že brivudin je při podávání jednou denně opravdu účinnou léčbou pásového oparu u imunokompetentních dospělých a podporují platnost výsledků, získaných v předcházejících studiích.Thus, these shorter duration data support the view that once daily Brivudine is a truly effective treatment for shingles in immunocompetent adults and support the validity of the results obtained in previous studies.

Proměnná prvotní účinnostiPrimary efficiency variable

U prvotního parametru lze prokázat převahu brivudinové skupiny ve srovnání s acyclovirem. Postup potvrzujícího testu byl statisticky významný na 5% úrovni. Odhadnutý poměr rizika byl 1,14 (pro populaci uvedenou v protokolu), ukazující o 14 % lepší výsledek (konečného bodu bylo dosaženo rychleji) u pacientů léčených 1 x 125 mg brivudinu ve srovnání s pacienty léčenými acyclovirem. Odpovídající deskriptivní střední hodnota pro dobu od počátku léčby do posledního prasknutí puchýřků pásového oparu byla o 25 % menší pro brivudin (střed: 13,5 hodiny) než pro acyclovir (18,0 hodiny).The primary parameter demonstrates the superiority of the brivudine group compared to acyclovir. The confirmatory test procedure was statistically significant at the 5% level. The estimated risk ratio was 1.14 (for the protocol population), showing a 14% better result (endpoint reached faster) in patients treated with 1 x 125 mg brivudine compared to patients treated with acyclovir. The corresponding descriptive mean for the period from the start of treatment to the last shingle rupture rupture was 25% less for brivudine (mean: 13.5 hours) than for acyclovir (18.0 hours).

Pro proměnnou prvotní účinnosti byla tedy léčba brivudinem průkazně prokázána jako statisticky významně lepší než léčba acyclovirem.Therefore, for the variable efficacy variable, brivudine treatment was shown to be statistically significantly better than acyclovir treatment.

Proměnné druhotné účinnostiSecondary efficiency variables

Statistické testy pro všechny proměnné druhotné účinnosti, včetně parametrů klinicky odpovídajících bolesti, vykázaly rovnocennost podávání 1 x 125 mg brivudinu a podávání 5 x 800 mg acycloviru.Statistical tests for all variables of secondary efficacy, including parameters clinically relevant to pain, showed equivalence of administration of 1 x 125 mg brivudine and 5 x 800 mg acyclovir.

- 8 9- 8 9

Rozšiřování kožních leží (brivudin: 1; acyclovir: 2) a další komplikace (brivudin: 0; acyclovir: 6) nastaly u méně než 1 % pacientů v obou skupinách.Dermal spread (brivudine: 1; acyclovir: 2) and other complications (brivudine: 0; acyclovir: 6) occurred in less than 1% of patients in both groups.

Analýza podskupiny pacientů ve stáří 50 a více let poslytla podobné výsledky, jaké byly získány v celé populaci, s léčebným účinkem lepším o 18 % pro proměnnou prvotní účinnosti u pacientů, léčených brivudinem ve srovnání s pacienty, léčenými acyclovirem.Analysis of a subset of patients over 50 years of age showed similar results to that obtained across the population, with a therapeutic effect of 18% better for the variable primary efficacy in patients treated with brivudine compared to patients treated with acyclovir.

Lepší výsledky brivudinu než acycloviru mohou být doloženy průkaznými statistikami proměnné prvotní účinnosti. Nikoli horší výsledky mohou být prokázány na úrovni 5% významnosti u všech druhotných proměnných, včetně parametrů bolesti.Better results of brivudine than acyclovir may be evidenced by conclusive statistics of variable primary efficacy. No worse results can be demonstrated at a level of 5% significance for all secondary variables, including pain parameters.

U podskupiny pacientů ve věku 50 a více let byl, pokud se týká parametru prvotní účinnosti, nalezen dokonce vyšší přínos brivudinu oproti acycloviru.In the subgroup of patients aged 50 years and over, even an even higher benefit of brivudine compared to acyclovir was found in the primary efficacy parameter.

Sledování postherpetické neuralgie po průběhu studieFollow-up of postherpetic neuralgia after the study

Ke zjištění výskytu postherpetické neuralgie (PHN) byla prováděna dvě zpětná sledování po proběhnutí studie, za podmínek dvojnásobně slepého vyhodnocováni podle standardu GCP, u pacientů ve věku 50 a více let:To detect the incidence of postherpetic neuralgia (PHN), two post-study follow-ups were performed, under double-blind GCP-standard conditions, in patients aged 50 years and over:

1) vybraných ze studií 5-Ho-a a 5-Ho-b (sedmidenní léčba brivudinem vůči sedmidenní léčbě acyclovirem)1) selected from 5-Ho-a and 5-Ho-b studies (7-day treatment with brivudine over 7-day treatment with acyclovir)

2) vybraných ze studie 5-Ho-c (třídenní léčba brivudinem vůči sedmidenní láčbě acyclovirem).2) selected from study 5-Ho-c (three-day treatment with brivudine versus seven-day acyclovir treatment).

Pacienti, kteří po telefonním kontaktu uvedli s oparem související bolest po ukončení studie, byli pozváni do střediska a testováni výzkumníkem k potvrzení výskytu PHN a k zodpovězení dotazů, týkajících se charakteristiky bolesti. PHN byla definována jako-bolest v dermatomech ovlivněných oparemPatients who reported herpes-related pain after telephone contact were invited to the center and tested by the researcher to confirm PHN and to answer questions about pain characteristics. PHN was defined as pain in herpes-affected dermatoms

- 9 4 · ·4 4 4 · ··· • 4 4 4 · » · ·* φ • · · · 4 4 · '· · <··«·· •44 «44 «44 *· ··«·· po ukončení individuální studie (pacienti museli ukončit studie 5-Ho-a, 5-Ho-b a 5-Ho-c po odpadnutí všech stroupků nebo v 35. den po začátku léčení, podle toho, co nastalo dříve).- 9 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44 44 44 44 · On completion of the individual study (patients had to complete 5-Ho-a, 5-Ho-b and 5-Ho-c studies after all cloves fell off or on day 35 after the start of treatment, whichever was earlier).

Studie byly prováděny za podmínek slepého stanovení (jak pacienti, tak i výzkumníci stále nevěděli, které léčivo bylo podáváno během studií 5-Ho-a, 5-Ho-b a 5-Ho-c), což dává výsledkům těchto studií velkou váhu.The studies were conducted under blanket conditions (both patients and researchers still did not know which drug was administered during the 5-Ho-a, 5-Ho-b and 5-Ho-c studies), which gives great weight to the results of these studies.

1. Sledování PHN následně po skončení studie sedmídenní léčby brivudinem1. Follow-up of PHN following the end of the seven-day study with brivudine

Početný vzorek 608 pacientů obou pohlaví ve věku 50 a více let ze studií 5-Ho-a a 5-Ho-b byl zpětně znovu vyšetřen (mezi 8 a 17 měsíci po skončení léčby) pro stanovení přínosu brivudinu v prevenci výskytu postherpetické neuralgie. U skupiny pacientů, dříve léčených 125 mg brivudinu po dobu 7 dnů, popsalo obtíže postherpetické neuralgie po skončení studie 32,7 % z nich, zatímco u skupiny léčené acyclovirem činil jejich podíl 43,5%. Poměrné riziko výskytu PHN tak bylo o 25 % nižší u skupiny léčené 125 mg brivudinu ve srovnání se skupinou, léčenou acyclovirem. To bylo statisticky významné snížení a lze ho považovat za klinicky relevantní (důležitý) přínos brivudinu.A large sample of 608 patients of both sexes aged 50 years and over from the 5-Ho-a and 5-Ho-b studies were re-examined (between 8 and 17 months after treatment) to determine the benefit of brivudine in preventing the occurrence of postherpetic neuralgia. In the group of patients previously treated with 125 mg of brivudine for 7 days, 32.7% reported post-herpetic neuralgia symptoms at the end of the study, while the proportion in the acyclovir group was 43.5%. Thus, the relative risk of PHN was 25% lower in the 125 mg brivudine group compared to the acyclovir group. This was a statistically significant decrease and can be considered a clinically relevant (important) benefit of brivudine.

2. Sledování PHN následně po skončení studie třídenní léčby brivudinem2. PHN follow-up after completion of the three-day brivudine treatment study

Tato studie zahrnovala pacienty ve věku 50 a více let, kteří dostávali tři dny dávku 125 mg brivudinu, nebo standardní sedmidenní léčbu acyclovirem ve studii 5-Ho-c. Pacienti byli dotazováni v rozmezí 3 a 8 měsíců po léčbě.This study included patients 50 years of age and over who received 125 mg of brivudine for three days, or standard 7-day acyclovir treatment in the 5-Ho-c study. Patients were interviewed between 3 and 8 months after treatment.

Výsledky ukazují, že výskyt postherpetické neuralgie u pacientů, kteří dostávali po tři dny dávku 125 mg brivudinu jednou denně, je srovnatelný sThe results show that the incidence of postherpetic neuralgia in patients who received 125 mg of brivudine once daily for three days is comparable to

- 10 ·♦«· φ φφ φφ • ·♦·»·»·- 10 · ♦ · · • • • »

ΦΦΦ φφφ · · výskytem u pacientů, kteří dostávali acyclovir ve standardní dávce po dobu 7 dní (41,6 % a 39,7 %).Výskyt φφφ · · occurrence in patients who received acyclovir at a standard dose for 7 days (41.6% and 39.7%).

Tyto další údaje podporují fakt, že brivudin v dávce 125 mg, podávané jednou denně po dobu 3 dnů, není pro léčbu pásového oparu horší než acyclovir.These additional data support the fact that brivudine 125 mg once daily for 3 days is not inferior to acyclovir for the treatment of shingles.

Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Obr. 1 znázorňuje poměry rizika vypočítaného z Coxovy regrese s kovariancemi a jednostranný spodní 95% interval spolehlivosti, přičemž srovnává dávky 1 x 125 mg brivudinu a 5 x 800 mg acycloviru (na protokolovanou populaci ve studii 5-Ho-a). Poměr rizika větší než 1 naznačuje lepší léčebný účinek brivudinu oproti acycloviru.Giant. 1 depicts risk ratios calculated from Cox regression with covariance and a one-sided lower 95% confidence interval, comparing doses of 1 x 125 mg brivudine and 5 x 800 mg acyclovir (per protocol population in study 5-Ho-a). A risk ratio greater than 1 indicates a better therapeutic effect of brivudine over acyclovir.

Dolní mez jednostranného 95% intervalu spolehlivosti nad hranicí 0,8 (čárkovaná čára) ukazuje nikoli horší působení a nad hranicí 1,0 (plná čára) ukazuje lepší působení dávky 1 x 125 mg brivudinu oproti 5 x 800 mg acycloviru.The lower limit of the one-sided 95% confidence interval above 0.8 (dashed line) shows no inferior efficacy and above 1.0 (solid line) shows better efficacy of 1 x 125 mg brivudine versus 5 x 800 mg acyclovir.

Obr. 2 znázorňuje rovněž poměry rizika vypočítaného z Coxovy regrese s kovariancemi a jednostranný spodní 95% interval spolehlivosti, přičemž srovnává dávky 1 x 125 mg brivudinu a 5 x 800 mg acycloviru (na protokolovanou populaci ve studii 5-Ho-b). Poměr rizika větší než 1 naznačuje lepší léčebný účinek brivudinu oproti acycloviru.Giant. 2 also shows the risk ratios calculated from Cox regression with covariance and the one-sided lower 95% confidence interval, comparing doses of 1 x 125 mg brivudine and 5 x 800 mg acyclovir (per protocol population in study 5-Ho-b). A risk ratio greater than 1 indicates a better therapeutic effect of brivudine over acyclovir.

Dolní mez jednostranného 95% intervalu spolehlivosti nad hranicí 0,8 (čárkovaná čára) ukazuje nikoli horší působení a nad hranicí 1,0 (plná čára) ukazuje lepší působení dávky 1 x 125 mg brivudinu oproti 5 x 800 mg acycloviru.The lower limit of the one-sided 95% confidence interval above 0.8 (dashed line) shows no inferior efficacy and above 1.0 (solid line) shows better efficacy of 1 x 125 mg brivudine versus 5 x 800 mg acyclovir.

- 11 Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention

Následující údaje lze považovat za příklady předkládaného vynálezu, na něž se však neomezuje.The following data is intended to be non-limiting examples of the present invention.

Příklad 1: Tableta 125 mg brivudinu-tablety s okamžitým uvolňovánímExample 1: 125 mg brivudine immediate release tablet

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose 74,0 74.0 3 3 monohydrát laktózy lactose monohydrate 37,0 37.0 4 4 povidon, K-hodnota 25 povidone, K-value 25 6,5 6.5 5 5 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 6 6 vyčištěná voda purified water celkem total 245,0 245.0

povidon = polyvinylpyrrolidonpovidone = polyvinylpyrrolidone

Příklad 2Example 2

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose 74,0 74.0 3 3 kukuřičný škrob cornstarch 37,0 37.0 4 4 povidon K-hodnóta 25 povidone K-value 25 6,5 6.5 5 5 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 6 6 vyčištěná voda purified water celkem total 245,0 245.0

- 12 Příklad 3- 12 Example 3

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 celulózový prášek cellulose powder 74,0 74.0 3 3 laktóza lactose 37,0 37.0 4 4 povidon, K-hodnota 25 povidone, K-value 25 6,5 6.5 5 5 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 6 6 vyčištěná voda purified water celkem total 245,0 245.0

Příklad 4Example 4

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose 74,0 74.0 3 3 kukuřičný škrob cornstarch 37,0 37.0 4 4 copovidon VA 64 copovidone VA 64 6,5 6.5 5 5 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 6 6 vyčištěná voda purified water celkem total 245,0 245.0

- 13 Příklad 5- 13 Example 5

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose 74,0 74.0 3 3 laktóza lactose 37,0 37.0 4 4 copovidon VA 64 copovidone VA 64 6,5 6.5 5 5 collidone CL (polyvinylpyrrolidon) collidone CL (polyvinylpyrrolidone) 5,0 5.0 6 6 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 7 7 vyčištěná voda purified water celkem total 250,0 250.0

Příklad 6Example 6

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 mikrokrystalická celulóza/aerosil 98/2 microcrystalline cellulose / aerosil 98/2 122,5 122.5 3 3 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 4 4 vyčištěná voda purified water celkem total 250,0 250.0

Příklad 7Example 7

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 mikrokrystalická celulóza/aerosil 98/2 microcrystalline cellulose / aerosil 98/2 100,5 100.5 3 3 collidone CL collidone CL 22,5 22.5 4 4 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 5 5 vyčištěná voda purified water celkem total 250,0 250.0

Příklad 8: tobolka s okamžitým uvolňovánímExample 8: immediate release capsule

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose 122,5 122.5 3 3 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 4 4 vyčištěná voda purified water celkem total 250,0 250.0

Příklad 9: potahovaná tableta s okamžitým uvolňovánímExample 9: immediate release film-coated tablet

č. C. surovina raw material mg/tabletu mg / tablet 1 1 brivudin brivudine 125,0 125.0 2 2 mikrokrystalická celulóza microcrystalline cellulose 74,0 74.0 3 3 monohydrát laktózy lactose monohydrate 32,0 32.0 4 4 Aerosil Aerosil 5,0 5.0 5 5 copovidon VA 64 copovidone VA 64 6,5 6.5 6 6 stearát hořečnatý magnesium stearate 2,5 2.5 7 7 hydroxypropylmethylcelulóza hydroxypropylmethylcellulose 5,0 5.0 8 8 Macrogol 6000 Macrogol 6000 1,5 1.5 9 9 oxid titaničitý titanium dioxide 4,5 4,5 celkem total 256,0 256.0

Aerosil = vysrážený oxid křemičitý, Macrogol - polyethylehglykolAerosil = precipitated silica, Macrogol - polyethylene glycol

Zastupuje:Represented by:

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS W <LQO4-W <LQO4- 1. Farmaceutický prostředek podávaný orálně jednou denně, vyzna čující se tím, že obsahuje brivudin jako aktivní přísadu spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči a pomocnými látkami, pro léčbu infekcí pásového oparu nebo po oparu následující neuralgie.A pharmaceutical composition administered orally once daily, comprising brivudine as an active ingredient, together with pharmaceutically acceptable carriers and excipients, for the treatment of shingles infections or following herpes neuralgia. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující t í m, že množství aktivní přísady činí 50 až 300 mg.Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the amount of active ingredient is 50 to 300 mg. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m, že množství aktivní přísady činí 100 až 200 mg.Pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that the amount of active ingredient is 100 to 200 mg. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že množství aktivní přísady činí 125 mg.4. A pharmaceutical composition according to claim 3 wherein the amount of active ingredient is 125 mg. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m, že je zvolen ze skupiny, sestávající z;5. A pharmaceutical composition according to claim 4, selected from the group consisting of; 125 mg brivudinu, 74 mg mikrokrystalické celulózy, 37 mg monohydrátu laktózy, 6,5 mg povidonu K-hodnoty 25, 2,5 mg stearátu hořečnatého a vyčištěné vody do celkového množství 245 mg;125 mg of brivudine, 74 mg of microcrystalline cellulose, 37 mg of lactose monohydrate, 6.5 mg of povidone K-value 25, 2.5 mg of magnesium stearate and purified water to a total of 245 mg; 125 mg brivudinu, 74 mg mikrokrystalické celulózy, 37 mg kukuřičného škrobu, 6,5 mg povidonu K-hodnoty 25, 2,5 mg stearátu hořečnatého a vyčištěné vody do celkového množství 245 mg;125 mg of brivudine, 74 mg of microcrystalline cellulose, 37 mg of corn starch, 6.5 mg of povidone K-value 25, 2.5 mg of magnesium stearate and purified water to a total of 245 mg; 125 mg brivudinu, 74 mg mikrokrystalické celulózy, 37 mg laktózy, 6,5 mg povidonu K-hodnoty 25, 2,5 mg stearátu hořečnatého a vyčištěné vody do celkového množství 245 mg;125 mg of brivudine, 74 mg of microcrystalline cellulose, 37 mg of lactose, 6.5 mg of povidone K-value 25, 2.5 mg of magnesium stearate and purified water to a total of 245 mg; 125 mg brivudinu, 74 mg mikrokrystalické celulózy, 37 mg kukuřičného škrobu, 6,5 mg copovidonu VA 64, 2,5 mg stearátu hořečnatého a vyčištěné vody do celkového množství 245 mg;125 mg brivudine, 74 mg microcrystalline cellulose, 37 mg corn starch, 6.5 mg copovidone VA 64, 2.5 mg magnesium stearate and purified water to a total of 245 mg; 4« * 44 4 *44 « 44·« «94 4 4 ·4 • · 4 994 * 44 44 4 * 44 «44« 4 94 4 · 4 4 9 9 9 4 499 444 ·· *·«4«445 ·· * · «4« 125 mg brivudinu, 74 mg mikrokrystalické celulózy, 37 mg laktózy, 6,5 mg copovidonu VA 64, 5 mg collidonu CL, 2,5 mg stearátu horečnatého a vyčištěné vody do celkového množství 250 mg;125 mg brivudine, 74 mg microcrystalline cellulose, 37 mg lactose, 6.5 mg copovidone VA 64, 5 mg collidone CL, 2.5 mg magnesium stearate and purified water to a total amount of 250 mg; 125 mg brivudinu, 122,5 mg mikrokrystalické celulózy/aerosilu, 2,5 mg stearátu hořečnatého a vyčištěné vody do celkového množství 250 mg;125 mg of brivudine, 122.5 mg of microcrystalline cellulose / aerosil, 2.5 mg of magnesium stearate and purified water to a total amount of 250 mg; 125 mg brivudinu, 100,5 mg mikrokrystalické celulózy/aerosilu, 22,0 mg collidonu CL, 2,5 mg stearátu hořečnatého a vyčištěné vody do celkového množství 250 mg;125 mg of brivudine, 100.5 mg of microcrystalline cellulose / aerosil, 22.0 mg of collidone CL, 2.5 mg of magnesium stearate and purified water to a total of 250 mg; 125 mg brivudinu, 122,5 mg mikrokrystalické celulózy, 2,5 mg stearátu hořečnatého a vyčištěné vody do celkového množství 250 mg (okamžité uvolňování);125 mg of brivudine, 122.5 mg of microcrystalline cellulose, 2.5 mg of magnesium stearate and purified water to a total amount of 250 mg (immediate release); 125 mg brivudinu, 74 mg mikrokrystalické celulózy, 32,0 mg monohydrátu laktózy, 5,0 mg aerosilu, 6,5 mg copovidonu VA 64, 2,5 mg stearátu hořečnatého, 1,5 mg makrogolu 6000 a 4,5 mg oxidu titaničitého (potahované tablety s okamžitým uvolňováním).125 mg brivudine, 74 mg microcrystalline cellulose, 32.0 mg lactose monohydrate, 5.0 mg aerosil, 6.5 mg copovidone VA 64, 2.5 mg magnesium stearate, 1.5 mg macrogol 6000 and 4.5 mg titanium dioxide (immediate release film-coated tablets). 6. Použití farmaceutického prostředku podávaného orálně jednou denně, obsahujícího 50 až 300 mg brivudinu, pro léčbu infekcí pásového oparu nebo po oparu následující neuralgie.Use of a pharmaceutical composition administered orally once daily, containing 50 to 300 mg of brivudine, for the treatment of shingles infections or after herpes following neuralgia. 7. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 6, přičemž obsah brivudinu činí 125 mg.Use of a pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the brivudine content is 125 mg. 8. Způsob léčby infekcí pásového oparu nebo postherpetické neuralgie, vyznačující se t i m, že se 50 až 300 mg brivudinu podává jednou denně.8. A method of treating shingles infections or postherpetic neuralgia, wherein 50 to 300 mg of brivudine is administered once daily. 9. Způsob léčby podle nároku 8, v y z n a č u j i c í se t í m, že se používá 125 mg brivudinu.9. The method of claim 8, wherein 125 mg of brivudine is used.
CZ20012464A 2001-01-03 2001-07-04 Pharmaceutical preparation CZ20012464A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI000009A ITMI20010009A1 (en) 2001-01-03 2001-01-03 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING BRIVUDINA FOR SINGLE DAILY ADMINISTRATION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012464A3 true CZ20012464A3 (en) 2002-08-14

Family

ID=11446384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012464A CZ20012464A3 (en) 2001-01-03 2001-07-04 Pharmaceutical preparation

Country Status (20)

Country Link
AT (1) AT6141U1 (en)
BE (1) BE1014522A5 (en)
CH (1) CH695662A5 (en)
CZ (1) CZ20012464A3 (en)
DK (1) DK177084B1 (en)
ES (1) ES2192456B1 (en)
FI (1) FI20011446A (en)
FR (1) FR2818907B1 (en)
GB (1) GB2370771A (en)
GR (1) GR1004012B (en)
HR (1) HRPK20010345B3 (en)
HU (1) HUP0102816A3 (en)
IE (1) IE20010413A1 (en)
IT (1) ITMI20010009A1 (en)
NL (1) NL1018431C2 (en)
PL (1) PL348480A1 (en)
PT (1) PT102642B (en)
SE (1) SE0102309L (en)
SK (1) SK287043B6 (en)
UA (1) UA76402C2 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2239527B1 (en) * 2004-03-01 2006-11-16 M. Cruz Fernandez Gonzalez PHARMACOLOGICAL COMPOSITION OF TOPICAL USE FOR THE TREATMENT OF HERPES ZOSTER.
CN113712928A (en) * 2021-09-29 2021-11-30 重庆市力扬医药开发有限公司 Brivudine drug absorbed through oral mucosa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0104857A1 (en) * 1982-09-28 1984-04-04 Beecham Group Plc Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine
IT1170232B (en) * 1983-10-31 1987-06-03 Anna Gioia Stendardi THERAPEUTIC COMPOSITIONS WITH ANTI-VIRAL ACTIVITY
US5446031A (en) * 1991-04-24 1995-08-29 Yamasa Shuyu Kabushiki Kaisha 1-β-D-arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)uracil derivatives
WO1997025989A1 (en) * 1996-01-19 1997-07-24 Glaxo Group Limited Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI20010009A0 (en) 2001-01-03
FR2818907B1 (en) 2006-05-26
ES2192456A1 (en) 2003-10-01
PT102642A (en) 2002-07-31
PL348480A1 (en) 2002-07-15
DK177084B1 (en) 2011-07-11
GB2370771A (en) 2002-07-10
FI20011446A (en) 2002-07-04
HRPK20010345B3 (en) 2005-02-28
AT6141U1 (en) 2003-05-26
DK200101019A (en) 2002-07-04
CH695662A5 (en) 2006-07-31
PT102642B (en) 2003-06-30
SE0102309L (en) 2002-07-04
IE20010413A1 (en) 2003-04-16
UA76402C2 (en) 2006-08-15
HUP0102816A2 (en) 2002-10-28
FI20011446A0 (en) 2001-07-03
GB0110682D0 (en) 2001-06-20
HRP20010345A2 (en) 2003-08-31
FR2818907A1 (en) 2002-07-05
SE0102309D0 (en) 2001-06-28
SK9572001A3 (en) 2003-03-04
GR20010100322A (en) 2002-10-08
HUP0102816A3 (en) 2005-01-28
ES2192456B1 (en) 2005-02-01
SK287043B6 (en) 2009-10-07
HU0102816D0 (en) 2001-09-28
GR1004012B (en) 2002-11-01
ITMI20010009A1 (en) 2002-07-03
BE1014522A5 (en) 2003-12-02
NL1018431C2 (en) 2002-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120008024A (en) Controlled release pharmaceutical formulations of nitazoxanide
WO2003050129A1 (en) Use of phosphonate nucleotide analogue for treating hepatitis b virus infections
AU2003296647A1 (en) Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (nnrti) with an inhibitor of cytochrome p450, such as protease inhibitors
EP1673107B1 (en) Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker
KR20160060764A (en) Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat
UA64761C2 (en) Pharmaceutical compositions comprising aldose reductase inhibitor and ace inhibitor
US20140275139A1 (en) Mdr method and products for treating hiv/aids
CZ20012464A3 (en) Pharmaceutical preparation
DK2509586T3 (en) MUCOADHASIVE BUCHALT TABLETS FOR THE TREATMENT OF OROFACIAL HERPES
SK284286B6 (en) Pharmaceutical compositions containing lamivudine and zidovudine
CN112996517A (en) Integrase inhibitors for the prevention of HIV
US20220370466A1 (en) Regimens for treating hiv infections and aids
Baker Valacyclovir in the treatment of genital herpes and herpes zoster
US8592434B2 (en) Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes
WO2019236395A1 (en) Formulations of raltegravir
KR100709531B1 (en) Drug composition for prevention or inhibition of advance of diabetic complication
WO2023040990A1 (en) New combination drug for treating coronavirus infections, pharmaceutical composition and use thereof
SI20854A (en) Once-day pharmaceutical composition containig brivudine
CN114392239B (en) Compound tablet of lamivudine, zidovudine and efavirenz and preparation method thereof
CN114401724A (en) Hypoglycemic medicine composition
EA005497B1 (en) One-day pharmaceutical composition containing brivudine
KR100753709B1 (en) An agent for treating chronic hepatitis C
WO2023091107A1 (en) Preparation of new drug formulations capable of exhibiting an anti-viral effect and investigation of their effect against covid-19
RO121585B1 (en) Use of brivudine in the treatment of herpes-zoster type infections or post-herpetic neuralgia
TR2021018192A1 (en) PREPARATION OF NEW DRUG FORMULATIONS THAT MAY HAVE ANTI-VIRAL EFFECTS AND INVESTIGATION OF THEIR EFFECTS AGAINST COVID-19