CZ2001153A3 - Thiobenzimidazole derivatives - Google Patents
Thiobenzimidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001153A3 CZ2001153A3 CZ2001153A CZ2001153A CZ2001153A3 CZ 2001153 A3 CZ2001153 A3 CZ 2001153A3 CZ 2001153 A CZ2001153 A CZ 2001153A CZ 2001153 A CZ2001153 A CZ 2001153A CZ 2001153 A3 CZ2001153 A3 CZ 2001153A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cooh
- group
- substituted
- carbon atoms
- unsubstituted
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká thiobenzimidazolových derivátů představovaných obecným vzorcem 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají silnou aktivitu inhibice lidské chymázy. Proto jsou silnými preventivními a/nebo terapeutickými činidly, které se klinicky aplikují u různých nemocí, na kterých se podílí lidská chymáza.The present invention relates to thiobenzimidazole derivatives represented by the general formula (1) or their pharmaceutically acceptable salts having strong activity inhibition of human chymase. Therefore, they are strong preventive and / or therapeutic agents that are clinically applied various diseases involving human chymase.
Description
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká thiobenzimidazolových derivátů představovaných obecným vzorcem 1, zejména thiobenzimidazolových derivátů užitečných jako inhibitory aktivity lidské chymázy.The present invention relates to thiobenzimidazole derivatives represented by the general formula 1, in particular thiobenzimidazole derivatives useful as inhibitors of human chymase activity.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Chymáza je jedna z neutrálních proteáz, nacházejících se v žírných buněčných granulích a výrazně se podílí na řadě biologických procesů, kterých se zúčastní žírné buňky. Uvádí se řada účinků, včetně například podpory degranulace žírných buněk, aktivace interleukinu-ΐβ (IL-1 β), aktivace matricové proteázy, dekompozice fibrionektinu a kolagenu typu IV, podpora uvolnění transformačního růstového faktoru-β (TGF-β), aktivace substance P a vasoaktivního intestinálního polypeptidů (VIP), konverze angiotensinu I (Ang I) na Ang II, konverze endothelinu a podobně.Chymase is one of the neutral proteases found in mast cell granules and has been implicated in a number of biological processes involving mast cells. A number of effects are reported, including, for example, promoting mast cell degranulation, activation of interleukin-β (IL-1β), matrix protease activation, decomposition of fibrionectin and type IV collagen, promoting release of transforming growth factor-β (TGF-β), activation of substance P and vasoactive intestinal polypeptides (VIP), conversion of angiotensin I (Ang I) to Ang II, endothelin conversion and the like.
Shora uvedené indikuje, že inhibitory aktivity uvedené chymázy mohou být nadějné jako preventivní a/nebo terapeutická činidla pro nemoci dýchacích orgánů, jako je bronchiální astma, zánět/alergické nemoci, například rinitida, atopická dermatitida a kopřivka; nemoci oběhových orgánů, například sklerotizující vaskulární léze, intravaskulární stenóza, porucha periferní cirkulace, renální selhání a srdeční selhání; nemoci metabolismu kostí a chrupavek jako je revmatická artritida a osteoartritida, a podobně.The foregoing indicates that inhibitors of said chymase activity may be promising as preventive and / or therapeutic agents for respiratory diseases such as bronchial asthma, inflammation / allergic diseases such as rhinitis, atopic dermatitis and urticaria; circulatory organ diseases such as sclerosing vascular lesions, intravascular stenosis, peripheral circulation disorder, renal failure and heart failure; bone and cartilage metabolism diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, and the like.
Jako inhibitory aktivity chymázy jsou známé deriváty triazinu (japonská patentová přihláška bez průzkumu (Kokai) č. 8-208654); deriváty hydantoinu (japonská patentová přihláška bez průzkumu (Kokai) č. 9-31061); deriváty imidazolidinu (přihláška PCT WO 96/04248); deriváty chinazolinu (přihláška PCT WO 97/11941); deriváty heterocyklických amidů (přihláška PCT WO 96/33974); a podobně.Triazine derivatives are known as inhibitors of chymase activity (Japanese Unexplored Japanese Patent Application (Kokai) No. 8-208654); hydantoin derivatives (Japanese Unexplored Japanese Patent Application (Kokai) No. 9-31061); imidazolidine derivatives (PCT Application WO 96/04248); quinazoline derivatives (PCT Application WO 97/11941); heterocyclic amide derivatives (PCT Application WO 96/33974); etc.
Nicméně, struktury těchto sloučenin se podstatně liší od sloučenin podle předkládaného vynálezu.However, the structures of these compounds differ substantially from those of the present invention.
* · · · ···· «· • · · · · · ··· · · « ··* · · ···· · · · · · · ···
Na druhé straně, sloučeniny známé ve stavu techniky blízké sloučeninám podle předkládaného vynálezu jsou popsány v U.S. patentu č 5 124 336. Uvedený dokument popisuje thiobenzimidazolové deriváty mající aktivitu antagonizující tromboxanový receptor. Nicméně v popise se neuvádí žádná aktivita uvedených sloučenin spočívající v inhibici lidské chymázy.On the other hand, compounds known in the art close to those of the present invention are described in U.S. Pat. No. 5,124,336. This document discloses thiobenzimidazole derivatives having thromboxane receptor antagonizing activity. However, no inhibition of human chymase is disclosed.
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových sloučenin, které jsou silnými a klinicky aplikovatelnými inhibitory lidské chymázy.It is an object of the present invention to provide novel compounds that are potent and clinically applicable inhibitors of human chymase.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Po intenzivním výzkumu s cílem dosáhnout shora uvedený předmět, přihlašovatelé předkládaného vynálezu došli k následujícím 1 až 15 závěrům a tak kompletovali předkládaný vynález.After intensive research to achieve the above subject, the present inventors have come to the following 1 to 15 conclusions and thus complete the present invention.
1. Thiobenzimidazolový derivát představovaný následujícím obecným vzorcem 1 ;A thiobenzimidazole derivative represented by the following general formula 1;
kde R1 a R2, současně nebo nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, trihalomethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R1 a R2 společně tvoří -O CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- nebo -CH2-CH2-CH2-, kde atomy uhlíku mohou být substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku;wherein R 1 and R 2 , simultaneously or independently, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalomethyl group, a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group or R 1 and R 2 together form -O CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, wherein the carbon atoms may be substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups;
A znamená jednoduchou vazbu, substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,A represents a single bond, a substituted or unsubstituted, linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms,
substituovanou nebo nesubstituovanou arylenovou skupinu obsahující 6 až 11 atomů uhlíku, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylenovou skupinu mající 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu, kde substituenty znamenají atom halogenu, OH, NO2, CN, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (substituenty mohou být navzájem spojeny v sousedních místech přes acetylovou vazbu), lineární nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou acyl skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou acylamino skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalomethylovou skupinu, trihalomethoxyskupinu, fenylovou skupinu, oxoskupinu, fenoxyskupinu, která může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, a kde substituenty mohou být nezávisle substituovány v kterékoliv poloze kruhu alkylenovou skupinou;a substituted or unsubstituted arylene group having 6 to 11 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroarylene group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen, sulfur or nitrogen ring atoms, wherein the substituents are halogen, OH, NO2, CN, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (the substituents can be linked to each other at adjacent sites through an acetyl bond), a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, linear or a branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched acyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a phenyl group, o a xeno group, a phenoxy group which may be substituted by one or more halogen atoms, and wherein the substituents may be independently substituted at any position on the ring by an alkylene group;
E znamená COOR3, SO3R3, CONHR3, SO2NHR3, tetrazolovou skupinu, 5-oxo-1,2,4oxadiazolovou skupinu nebo 5-oxo-1,2,4-thiadiazolovou skupinu, kde R3 znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku;E represents COOR 3 , SO 3 R 3 , CONHR 3 , SO 2 NH 3 , a tetrazole group, a 5-oxo-1,2,4-oxadiazole group or a 5-oxo-1,2,4-thiadiazole group wherein R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
G znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být přerušena jednou nebo více skupinami O, SO, SO2 a NR3, kde R3 má význam uvedený shora a substituent znamená atom halogenu, OH, NO2, CN, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (substituenty mohou být navzájem spojeny v sousedních místech přes acetylovou vazbu), trihalomethylovou skupinu, trihalomethoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo oxoskupinu;G represents a substituted or unsubstituted, linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, which may be interrupted by one or more of O, SO, SO 2 and NR 3 , where R 3 is as defined above and the substituent is halogen, OH, NO2, CN, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (the substituents can be linked to each other at adjacent sites via an acetyl bond), trihalomethyl, trihalomethoxy, phenyl or oxo;
m znamená celé číslo 0 až 2;m is an integer from 0 to 2;
když m je 0 a A je substituovaná nebo nesubstituované alkylenová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, potom J znamená substituovanou nebo nesubstituovanou,when m is 0 and A is a substituted or unsubstituted alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, then J is substituted or unsubstituted,
lineární, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu obsahující 7 až 9 atomů uhlíku, substituovanou arylovou skupinu obsahující 10 až 11 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu;C 1 -C 6 linear, cyclic or branched alkyl substituted or unsubstituted C 7 -C 9 aryl, C 10 -C 11 substituted aryl, C 4 -C 10 substituted or unsubstituted heteroaryl which may contain one or more oxygen, nitrogen or sulfur ring atoms;
když m je 0 a A je substituovaná nebo nesubstituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 11 atomů uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu, pak J znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu obsahující 6 až 11 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu;when m is 0 and A is a substituted or unsubstituted arylene group having 6 to 11 carbon atoms or a substituted or unsubstituted heteroarylene group having 4 to 10 carbon atoms which may contain one or more oxygen, nitrogen or sulfur ring atoms, then J is substituted or an unsubstituted, linear, cyclic or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 11 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen atoms , nitrogen and sulfur in the ring;
nebo když m je 0 a A je jednoduchá vazba nebo když m je 1 nebo 2, potom J znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu obsahující 6 až 11 atomů uhlíku, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu mající 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu, kde substituenty znamenají atom halogenu, OH, NO2, CN, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (substituenty mohou být navzájem spojeny v sousedních místech přes acetylovou vazbu), lineární nebo rozvětvenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou acyl skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou acylamino skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou anilidovou skupinu, trihalomethylovou skupinu, trihalomethoxyskupinu, fenylovou skupinu, oxoskupinu, COOR3 skupinu nebo fenoxyskupinu, která může být substituována jedním nebo více atomy halogenu, aor when m is 0 and A is a single bond, or when m is 1 or 2, then J represents a substituted or unsubstituted, cyclic or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 11 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen, sulfur or nitrogen ring atoms, wherein the substituents are a halogen atom, OH, NO 2 , CN, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (the substituents may be linked to each other at adjacent sites through an acetyl bond), a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, linear or ro C 1 -C 6 extended acyl, linear or branched C 1 -C 6 acylamino, substituted or unsubstituted anilide, trihalomethyl, trihalomethoxy, phenyl, oxo, COOR 3 or phenoxy, which may be substituted with one or more halogen atoms, and
kde substituenty mohou být nezávisle substituovány v kterékoliv poloze kruhu nebo alkylenovou skupinou;wherein the substituents may be independently substituted at any ring position or by an alkylene group;
X znamená CH nebo atom dusíku;X is CH or N;
nebo farmaceuticky přijatelná sůl (shora definovanováno jako „thiobenzimidazolový derivát podle vynálezu“).or a pharmaceutically acceptable salt (defined above as a "thiobenzimidazole derivative of the invention").
2. Thiobenzimidazolový derivát, vyznačující se tím, že ve shora uvedeném vzorci 1,2. A thiobenzimidazole derivative characterized in that in the above formula (1):
A je substituovaná nebo nesubstituované, lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituované arylenová skupina obsahující 6 až 11 atomů uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituované heteroarylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.A is a substituted or unsubstituted, linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylene group having 6 to 11 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroarylene group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen atoms , nitrogen and sulfur in the ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném vzorci 1, A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, který může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.3. A thiobenzimidazole derivative characterized in that in formula 1, A is a substituted or unsubstituted heteroaryl group containing 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen, nitrogen and sulfur ring atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném vzorci 1, m znamená 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.A thiobenzimidazole derivative characterized in that in the above formula 1, m is 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
5. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném vzorci 1, m znamená 2 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.5. A thiobenzimidazole derivative characterized in that in the above formula 1, m is 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
6. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném vzorci 1 m znamená 0, A znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, J znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu obsahující 7 až 9 atomů uhlíku, substituovanou arylovou skupinu obsahující 10 až 11 atomů uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu obsahující 4 až 10A thiobenzimidazole derivative characterized in that in the above formula 1 m is 0, A is a substituted or unsubstituted, linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, J is a substituted or unsubstituted aryl group having 7 to 9 carbon atoms, a (C 10 -C 11) substituted aryl group or a (C 4 -C 10) substituted or unsubstituted heteroaryl group
atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.carbon atoms, which may contain one or more oxygen, nitrogen and sulfur atoms in the ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném vzorci 1, m znamená 0, A je substituovaná nebo nesubstituovaná arylenová skupina obsahující 6 až 11 atomů uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu, a J znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu obsahující 6 až 11 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.A thiobenzimidazole derivative characterized in that in the above formula 1, m is 0, A is a substituted or unsubstituted arylene group having 6 to 11 carbon atoms or a substituted or unsubstituted heteroarylene group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or a plurality of oxygen, nitrogen, and sulfur atoms in the ring, and J is a substituted or unsubstituted (C až-C a a) substituted or unsubstituted aryl group, which may contain one or more oxygen, nitrogen, and sulfur atoms in the ring; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
8. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném obecném vzorci 1 G znamená -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CO-, -CH2CH2O-, -CH2CONH-, -CO-, -SO2-, -CH2SO2-, -CH2S- nebo -CH2CH2S- nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.A thiobenzimidazole derivative characterized in that in the above general formula 1 G is -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 CO-, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 CONH-, -CO-, -SO 2 -, -CH 2 SO 2 -, -CH 2 S- or -CH 2 CH 2 S- or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném obecném vzorci 1 R1 a R2 současně znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trihalomethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo hydroxyskupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.A thiobenzimidazole derivative characterized in that in the above general formula 1, R 1 and R 2 are simultaneously hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy or R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a trihalomethyl group, a cyano group or a hydroxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
10. Thiobenzamidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném obecném vzorci 1, E znamená COOH nebo tetrazolovou skupinu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.A thiobenzamidazole derivative characterized in that in the above general formula (1), E represents COOH or a tetrazole group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
11. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že ve shora uvedeném obecném vzorci 1, X znamená CH nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.11. A thiobenzimidazole derivative characterized in that in the above general formula (1), X is CH or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
12. Thiobenzimidazolový derivát vyznačující se tím, že má aktivitu inhibující lidskou chymázu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.12. A thiobenzimidazole derivative having human chymase inhibiting activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
• · · · · · ·• · · · · · · ·
13. Farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jeden thiobenzimidazolový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.A pharmaceutical composition comprising at least one thiobenzimidazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
14. Farmaceutický prostředek, který je preventivní a/nebo terapeutické činidlo pro nemoc.A pharmaceutical composition which is a preventive and / or therapeutic agent for a disease.
15. Preventivní a/nebo terapeutické činidlo, kde uvedená nemoc je zánětlivá nemoc, alergická nemoc, nemoc respiračnícj orgánů, nemoc oběhových románů nebo nemoc metabolismu kosti nebo chrupavky.A preventive and / or therapeutic agent, wherein said disease is an inflammatory disease, allergic disease, respiratory organ disease, circulatory novel disease, or bone or cartilage metabolism disease.
Předkládaný vynález bude nyní vysvětlen podrobněji.The present invention will now be explained in more detail.
Shora uvedené definice týkající se substituentů sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu jsou následující:The above definitions relating to the substituents of the compound of formula I according to the invention are as follows:
R1 a R2, současně nebo nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, trihalomethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R1 a R2 společně tvoří -0CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- nebo -CH2-CH2-CH2-, kde atomy uhlíku mohou být substituovány jednou nebo více alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku. Jako alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se uvádí methylová skupina, ethylová skupina a (n, iso-) propylová skupina a (n, iso, sek, a terč.) butylová skupina, výhodně se uvádí methylová skupina. R1 a R2 výhodně současně znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, trihalomethylovou skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku. Jako atom halogenu může být zmíněn atom fluoru, atom chloru, atom bromu a podobně, výhodně atom chloru a atom fluoru. Jako alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku se uvádí methylová skupina, ethylová skupina a (n, iso-) propylová skupina a (n, iso, a terč.) butylová skupina, výhodně se uvádí methylová skupina. Jako alkoxyskupina obsahující 1 až 4R 1 and R 2 , simultaneously or independently, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a trihalomethyl group, a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group or R 1 and R 2 together form -OCH 2 - O-, -O-CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, wherein the carbon atoms may be substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups. C 1 -C 4 alkyl includes methyl, ethyl and (n, iso-) propyl and (n, iso, sec, and tert) butyl, preferably methyl. R @ 1 and R @ 2 are preferably simultaneously hydrogen, halogen, C1 -C4 alkyl, C1 -C4 alkoxy or R @ 1 and R @ 2 independently represent hydrogen, halogen, trihalomethyl, cyano, hydroxy , (C 1 -C 4) -alkyl or (C 1 -C 4) -alkoxy. As the halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like can be mentioned, preferably a chlorine atom and a fluorine atom. C 1 -C 4 alkyl includes methyl, ethyl, and (n, iso-) propyl, and (n, iso, and tert.) Butyl, preferably methyl. As alkoxy group containing from 1 to 4
atomy uhlíku se uvádí methoxyskupina, ethoxyskupina a (n, iso-) propylooxyskupina a (n, iso, sek, a terč.) butyloxyskupina, výhodně se uvádí methoxyskupina.the carbon atoms are methoxy, ethoxy and (n, iso-) propyloxy and (n, iso, sec, and tert.) butyloxy, preferably methoxy.
A znamená jednoduchou vazbu, substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylenovou skupinu obsahující 6 až 11 atomů uhlíku, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylenovou skupinu mající 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu. Výhodně se uvádí substituovaná nebo nesubstituované, lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná nebo nesubstituované arylenová skupina obsahující 6 až 11 atomů uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstituované heteroarylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu. Jako substituovaná nebo nesubstituované, lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku se uvádí methylenová skupina, ethylenová skupina (n, iso-) propylenová skupina a (n, iso, terč.) butylenová skupina a výhodně se uvádí ethylenová skupina. Jako substituovaná nebo nesubstituované arylenová skupina obsahující 6 až 11 atomů uhlíku se uvádí fenylenová skupina, indenylenová skupina a naftylenová skupina atd. a výhodně se uvádí fenylenová skupina. Jako substituovaná nebo nesubstituované heteroarylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu se uvádí pyridilenová skupina, furanylová skupina, thiofenylenová skupina, imidazolonová skupina, thiazolonová skupina, pyrimidilenová skupina, oxazolonová skupina, isoxazolonová skupina, benzfenylenová skupina, benzimidazolonová skupina, chinolinová skupina, indolenová skupina, benzthiazolonová skupina a podobně a výhodně pyridilenová skupina, furanylenová skupina a thiofenylenová skupina.A represents a single bond, a substituted or unsubstituted linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylene group having 6 to 11 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroarylene group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring. Preferably, a substituted or unsubstituted, linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylene group having 6 to 11 carbon atoms, or a substituted or unsubstituted heteroarylene group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more atoms oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. As substituted or unsubstituted, linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, methylene, ethylene (n, iso-) propylene and (n, iso, tert.) Butylene are mentioned and preferably ethylene is mentioned. As substituted or unsubstituted arylene group having 6 to 11 carbon atoms, mention may be made of phenylene, indenylene and naphthylene, etc., and preferably phenylene. A substituted or unsubstituted C 4 -C 10 heteroarylene group which may contain one or more oxygen, nitrogen and sulfur ring atoms is pyridilene, furanyl, thiophenylene, imidazolone, thiazolone, pyrimidilene, oxazolone, an isoxazolone group, a benzphenylene group, a benzimidazolone group, a quinoline group, an indolene group, a benzthiazolone group and the like and preferably a pyridilene group, a furanylene group and a thiophenylene group.
Dále, jako substituenty, které se zde mohou použít se uvádí atom halogenu, OH,Further, substituents which may be used herein are halogen, OH,
NO2, CN, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituenty mohou být navzájem spojeny v sousedních místech přes acetylovou vazbu, lineární nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená acyl skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená acylamino skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalomethylová skupina, trihalomethoxyskupina, fenylová skupina, fenoxyskupina, která může být substituována jedním nebo více atomy halogenu. Mohou být nezávisle substituovány v kterékoliv poloze kruhu nebo alkylenové skupiny. Specificky se uvádí OH, atom chloru, atom bromu, nitroskupina, methoxyskupina, kyanoskupina, methylendioxyskupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, (n, iso-) propylová skupina, (n, iso-, terč.) butylová skupina a podobně.NO 2 , CN, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, the substituents can be linked to each other at adjacent sites through an acetyl bond, a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched acyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a trihalomethyl group, a trihalomethoxy group, a phenyl group, a phenoxy group which may be substituted with one or more halogen atoms. They may be independently substituted at any position of the ring or alkylene group. Specifically, OH, chlorine, bromine, nitro, methoxy, cyano, methylenedioxy, trifluoromethyl, methyl, ethyl, (n, iso-) propyl, (n, iso-, tert.) Butyl and the like are mentioned. .
Jako E se uvádí COOR3, SO3R3, CONHR3, SO2NHR3, tetrazolová skupina, 5-oxo1,2,4-oxadiazolová skupina nebo 5-oxo-1,2,4-thiadiazolová skupina, a výhodně se uvádí COOR3 nebo tetrazolová skupina. Jako R5se zde uvádí atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvená alkylová skupinu mající 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, ethylová skupina nebo terč.butylová skupina, nejvýhodněji atom vodíku.E is COOR 3 , SO 3 R 3 , CONHR 3 , SO 2 NH 3 , tetrazole, 5-oxo-1,2,4-oxadiazole or 5-oxo-1,2,4-thiadiazole, and preferably COOR 3 or tetrazole group. R 5 is hydrogen or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl or tert-butyl, most preferably hydrogen.
G znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být přerušena jednou nebo více skupinami O, SO, SO2 a NR3, kde R3 má význam uvedený shora a substituent znamená atom halogenu, OH, NO2, CN, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (substituenty mohou být navzájem spojeny v sousedních místech přes acetylovou vazbu), trihalomethylovou skupinu, trihalomethoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo oxoskupinu. Specificky se uvádí -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CO-, -CH2CH2O-, -CH2CONH-, -CO-, -SO2-, -CH2SO2-CH2CH2S- a podobně, výhodně se uvádí -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CO- nebo CH2CH2O-.G represents a substituted or unsubstituted, linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may be interrupted by one or more of O, SO, SO 2 and NR 3 , where R 3 is as defined above and the substituent is halogen, OH , NO 2 , CN, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (the substituents may be linked to each other at adjacent sites through an acetyl bond), trihalomethyl, trihalomethoxy, phenyl or oxo. Specifically, -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 CO-, -CH 2 CH 2 O-, -CH 2 CONH-, -CO-, -SO 2 -, -CH 2 SO 2 -CH 2 CH 2 S- and the like are mentioned. preferably -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 CO- or CH 2 CH 2 O-.
m znamená celé číslo 0 až 2, výhodně 0 nebo 2.m is an integer from 0 to 2, preferably 0 or 2.
Když m je 0 a A je substituovaná nebo nesubstituovaná alkylenová skupina mající 1 až 6 atomů uhlíku, potom J znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu obsahující 7 až 9 atomů uhlíku, substituovanou arylovou skupinu obsahující 10 až 11 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu. Výhodně se uvádí substituovaná arylová skupina obsahující 10 až 11 atomů uhlíku a substituovaná nebo nesubstítuovaná heteroarylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu. Jako substituovaná nebo nesubstítuovaná, lineární, cyklická nebo rozvětvená skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku se uvádí (n, iso-) propylová skupina a (n, iso-, sek. a terč.) butylová skupina a (n, iso-, ne, terč.) pentylová skupina a cyklohexylová skupina. Jako substituovaná nebo nesubstítuovaná arylová skupina obsahující 7 až 9 atomů uhlíku se uvádí indenylová skupina a jako substituovaná arylová skupina obsahující 10 až 11 atomů uhlíku se uvádí naftylová skupina. Jako substituovaná nebo nesubstítuovaná heteroarylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu se uvádí pyridylová skupina, furanylová skupina, thiofenylová skupina, imidazolová skupina, thiazolová skupina, pyrimidinová skupina, oxazolová skupina, isoxazolová skupina, benzofuranová skupina, benzimidazolová skupina, chinolinová skupina, isochinolinová skupina, chinoxalinová skupina, benzoxadiazolová skupina, benzothiadiazolová skupina, indolová skupina, N-methylindolová skupina, benzothiazolová skupina, benzothiofenylová skupina, benzisoxazolová skupina a podobně, výhodně benzothiofenylová skupina nebo N-methylindolová skupina.When m is 0 and A is a substituted or unsubstituted alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, then J is a substituted or unsubstituted, linear, cyclic or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms a substituted or unsubstituted aryl group having 7 to 9 carbon atoms is a substituted aryl group having 10 to 11 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen, nitrogen or sulfur ring atoms. Preferably, a substituted aryl group having 10 to 11 carbon atoms and a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen, nitrogen and sulfur ring atoms, are preferably mentioned. A substituted or unsubstituted, linear, cyclic or branched group having 1 to 6 carbon atoms includes (n, iso-) propyl and (n, iso-, sec. And tertiary) butyl and (n, iso-, n-). , tert.) pentyl and cyclohexyl. A substituted or unsubstituted C7-C9 aryl group is an indenyl group and a substituted C10-C11 aryl group is a naphthyl group. A substituted or unsubstituted C 4 -C 10 heteroaryl group which may contain one or more oxygen, nitrogen and sulfur ring atoms is pyridyl, furanyl, thiophenyl, imidazole, thiazole, pyrimidine, oxazole, isoxazole, benzofuran, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, benzoxadiazole, benzothiadiazole, indole, N-methylindole, benzothiazole, benzothiophenyl, benzisoxazole, and the like, preferably benzothiophenyl, preferably benzothiophenyl group.
Když m je 0 a A je substituovaná nebo nesubstítuovaná arylenová skupina obsahující 6 až 11 atomů uhlíku nebo substituovaná nebo nesubstítuovaná heteroarylenová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku nebo síry v kruhu, pak J znamená substituovanou nebo nesubstituovanou, lineární, cyklickou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu obsahující 6 až 11 atomů uhlíku, substituovanou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu, výhodně substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu obsahující 6 až 11 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu obsahující 4 • · · až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, dusíku a síry v kruhu. Jako substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 11 atom se uvádí fenylová skupina íhdenylová skupina, naftylová skupina a podobně, výhodně fenylová nebo naftylová skupina. Jako substituovaná nebo nesubstituovaná, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a jako substituovaná nebo nesubstituovaná heteroarylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která může obsahovat jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku v kruhu se uvádějí skupiny popsané shora. Jako substituenty, které se zde používají se uvádí atom halogenu, OH, NO2, CN, lineární nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (substituenty mohou být vázány navzájem v sousedních místech přes acetylovou vazbu), lineární nebo rozvětvená alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená acylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvená acylamino skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, substituovaná neboo nesubstituovaná anilidová skupina, trihalomethylová skupina, trihalomethoxyskupina, fenylová skupina nebo fenoxyskupina, která může být substituována jedním nebo více atomy halogenu. Nezávisle může být substituováno jedno nebo více míst v kruhu nebo alkylové skupiny. Specificky se uvádějí OH, atom chloru, atom bromu, nitroskupina, methoxyskupina, kyanoskupina, methylendioxyskupina, trifluormethylové skupina, trifluormethoxyskupina, methylová skupina, ethylová skupina a (n, iso-) propylová skupina a (n, iso-, sek. a terč.) butylová skupina, anilidová skupina a podobně.When m is 0 and A is a substituted or unsubstituted arylene group having 6 to 11 carbon atoms or a substituted or unsubstituted 4 to 10 carbon heteroarylene group that may contain one or more oxygen, nitrogen or sulfur ring atoms, then J is substituted or an unsubstituted, linear, cyclic or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 11 carbon atoms, a substituted or substituted or unsubstituted heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen, nitrogen and sulfur ring atoms, preferably a substituted or unsubstituted aryl group containing 6 to 11 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heteroaryl group containing 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more; and of oxygen, nitrogen and sulfur in the ring. As a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 11 atoms, phenyl is phenyl, naphthyl and the like, preferably phenyl or naphthyl. As a substituted or unsubstituted, linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and as a substituted or unsubstituted heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms, which may contain one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring, the groups described above are mentioned. The substituents used herein are halogen, OH, NO 2 , CN, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (the substituents may be attached to each other at adjacent sites) via an acyl bond), a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched acyl group having 1 to 6 carbon atoms, a linear or branched acylamino group having 1 to 6 carbon atoms, substituted or unsubstituted anilide, trihalomethyl, trihalomethoxy, phenyl or phenoxy, which may be substituted by one or more halogen atoms. Independently, one or more ring or alkyl sites may be substituted. Specifically mentioned are OH, chlorine, bromine, nitro, methoxy, cyano, methylenedioxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl and (n, iso-) propyl and (n, iso-, sec and tert. butyl group, anilide group and the like.
X znamená CH nebo atom dusíku, výhodně se uvádí CH skupina.X is CH or N, preferably a CH group.
Specifické sloučeniny obecného vzorce 1 popsané v tabulkách 1 až 40 jsou výhodné. Z nich nejvýhodnější jsou sloučeniny uvedené pod čísly 37, 50, 63, 64, 65, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 143, 147, 168, 174, 256, 264, 272, 311, 319, 320, 321, 324, 349, 352, 354, 355, 358, 364, 380, 392, 395, 398, 401, 402, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866 a 869.Specific compounds of formula 1 described in Tables 1 to 40 are preferred. Of these, the compounds listed under 37, 50, 63, 64, 65, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 143, 147, 168, 174, 256, 264, 272, 311, 319, 320, 321, 324, 349, 352, 354, 355, 358, 364, 380, 392, 395, 398, 401, 402, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866, and 869.
A1 až A21 a J1 až J85 popsané v tabulkách 1 až 40 jsou skupiny uvedené dále, kde E a G mají význam popsaný shora.A1 to A21 and J1 to J85 described in Tables 1 to 40 are the groups below, wherein E and G are as described above.
Ul 152 153 J54 J55Ul 152 153 J54 J55
162 163 164 J65 J66 J67 J68162 163 164 J65 J66 J67 J68
169 170 J71 J72 J73 J74 J75169 170 J71 J72 J73 J74 J75
Tabulka 1Table 1
Tabulka 2 » · · * · · · · • · · · * ···TABLE 2
•V «00«• In «00«
00
0 0 00 0 0
Tabulka 3 r · r • 0 00 • · * 0 * * * 0 0Table 3 r · r • 0 00 • · * 0 * * * 0 0
Tabulka 4 • ·· · · ···· ·· ··· · · · ··· ···· · · · ·· ····· ·· ·· ·· ·Table 4 · · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
Tabulka 5 • ·· ·· ···· ·· • * « ·· · ···Table 5
Tabulka 6Table 6
Tabulka 7Table 7
Tabulka 8Table 8
Tabulka 9 ·»· ·· · · · · ···· · · · ··Table 9
• ·• ·
Tabulka 10Table 10
Tabulka 11Table 11
• · ·· ···· ·· • · · · · ·• · ··········
Tabulka 12Table 12
Tabulka 13 • ·· · · ···· ·· ··· · · · ·· ···· ·· · ·· ·· ··· » ··· ·Table 13 ·
Tabulka 14 • ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· • · · · ·· · ·· • · ·«· · ··· ·Table 14 · · 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14
Tabulka 15Table 15
Tabulka 16Table 16
Tabulka 17Table 17
Φ ·· ·····» ·· ··· * · » » · ···· · · « ♦ * • · 9 9 9 · · * · *9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 ·» ····· ·” »» ··9 9 9 9 9 9 9 10 11 12 »» ···
Tabulka 18 • «» 9 · 9999 99Table 18 • «» 9 · 9999 99
9 <t »· · · » ·9 <t »· ·
9 ·9 9 9 ** 9 9 • « 9 9 9 · 9 9 9 « • · · 9· «* rt · * ···9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
• ·· ·· · · · · ·· ··· ·· · · · ···· ·· · ··• ································
• » « ·· · · · · · · ··· ·· · · · · ···· ·· · ·· • · ··· · ··· ·• «« »» »» »» »» »» »» »» »»
Tabulka 21 • ·· ·· · · · · ·· ··· ·· · ··· ···· ·· · · · ·· ··· · ··· · ··· ·· · »' ·· · ·Table 21 • · · · · ·
Tabulka 22Table 22
Tabulka 23Table 23
Tabulka 24Table 24
Tabulka 25Table 25
Tabulka 26 ··· · · · · · ···· ·· · · ·Table 26 ··· · · · · ·······
• · • · · ·• • •
Tabulka 28Table 28
Tabulka 29Table 29
Tabulka 30Table 30
Tabulka 31 • φ φ ·· φ·φ· φφ •ΦΦ · · · φφφ •φφφ · φ φ φ ·Table 31
Tabulka 32 • 9 · * · 9 · 9 99Table 32 • 9 · 9 · 9 99
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
999 99 9 99 •9999 99 99 99 9999 99 99 99 • 9999 99 99 99 9
• · • · ♦ ·· • ♦
Tabulka 33 ··· · · · · · • · · · · · · · · • · ··· · ··· · ··· · · · · ·· ··· · · ·· ·· · ·Table 33 · · • 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33
Tabulka 34Table 34
Tabulka 35 • Μ · » · · 4 ·« • » · · » * · · • •«4 · · * · · « · · # 4 » 4 4 4 · • · · ···· · * • •444 44 44 · «Table 35 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 44 44 · «
Tabulka 36 *· ·····« ·* ’ · · · » · · • ·· · · * · · » · · ·« ·· f· » 9Table 36 * 9 9 9
• ·· ·· · · · · • · · · · · • · · · · · ·• ·· ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Tabulka 37Table 37
·· ·· ······ ·· ····
Tabulka 38Table 38
Tabulka 39Table 39
Tabulka 40Table 40
Thiobenzimidazolový derivát obecného vzorce 1 podle předkládaného vynálezu, kde E je COOH a m je 0 se mohou připravit syntetickou metodou A nebo B uvedenou dále:The thiobenzimidazole derivative of the general formula 1 according to the present invention wherein E is COOH and m is 0 can be prepared by synthetic method A or B below:
Syntetická metoda ASynthetic method
(a5)(a5)
R1 R 1
R2 R 2
XXrsH (a3)XX rsH (a3)
Λ (a6)Λ (a6)
FtFt
R2 /COOR3 R2 / COOR3
R1 R 1
R2 R 2
-COOH (a7) (a8) kde Z znamená atom halogenu, R1, R2, R3, A, G, J a X mají význam definovaný shora.-COOH (a7) (a8) wherein Z represents a halogen atom, R 1 , R 2 , R 3 , A, G, J and X are as defined above.
Tak nitroskupina 2-nitroanilinového derivátu a1 se redukuje za získání orthofenylendiaminu a2. CS2 reaguje s diaminem za vzniku sloučeniny a3, se kterou reaguje derivát halogenovaného esteru a4 za vzniku a5. Potom reaguje tato sloučenina s halogenovým derivátem a6 za získání a7, který se hydrolyzuje za vzniku benzimidazolového derivátu a8 podle vynálezu.Thus, the nitro group of the 2-nitroaniline derivative a1 is reduced to give orthophenylenediamine a2. CS 2 reacts with a diamine to form compound a3, with which a halogenated ester derivative a4 is reacted to form a5. Thereafter, this compound is reacted with a halogen derivative a6 to obtain a7 which is hydrolyzed to form the benzimidazole derivative a8 of the invention.
Redukce nitroskupiny se může provést za standardních podmínek katalytické redukce. Například se reakce provede s plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je Pd-C při teplotě místnosti až 100 °C. Alternativně se může použít způsob, využívající zinek nebo cín v kyselých podmínkách nebo se může použít zinkový prášek v neutrálních nebo alkalických podmínkách.Reduction of the nitro group can be carried out under standard catalytic reduction conditions. For example, the reaction is carried out with hydrogen gas in the presence of a catalyst such as Pd-C at room temperature to 100 ° C. Alternatively, a process using zinc or tin under acidic conditions or a zinc powder under neutral or alkaline conditions may be used.
Reakce orthofenylenového diaminového derivátu a2 s CS2 se může provést za použití například metody popsané v J. Org. Chem. 19: 631-637, 1954, nebo J. Med. Chem. 36: 1175-1187, 1993 (roztok EtOH).The reaction of the orthophenylene diamine derivative α2 with CS 2 can be carried out using, for example, the method described in J. Org. Chem. 19: 631-637, 1954, or J. Med. Chem. 36: 1175-1187, 1993 (EtOH solution).
Reakce thiobenzimidazolu a3 a halogenového esteru a4 se může provést podle podmínek konvenční S-alkylace, například v přítomnosti báze, jako je NaH, Et3N, NaOH nebo K2CO3, při teplotě od 0 °C do 200 °C a za míchání.The reaction of thiobenzimidazole a3 and halogen ester a4 can be carried out according to conventional S-alkylation conditions, for example in the presence of a base such as NaH, Et 3 N, NaOH or K 2 CO 3 , at a temperature of 0 ° C to 200 ° C with stirring .
Reakce thiobenzimidazolu a5 a halogenového derivátu a6 se může provést podle podmínek konvenční N-alkylace nebo N-acylace, například v přítomnosti báze, jako je NaH, Et3N, NaOH nebo K2CO3 při teplotě 0 až 200 °C a za míchání.The reaction of the thiobenzimidazole a5 and the halogen derivative a6 can be carried out according to conventional N-alkylation or N-acylation conditions, for example in the presence of a base such as NaH, Et 3 N, NaOH or K 2 CO 3 at 0 to 200 ° C with stirring .
Eliminační reakce karboxylové chránící skupiny R3 se výhodně provede hydrolýzou za použití alkálie, jako je hydroxid lithný nebo kyselina, jako je trifluoroctové kyselina.The elimination reaction of the carboxyl protecting group R 3 is preferably carried out by hydrolysis using an alkali such as lithium hydroxide or an acid such as trifluoroacetic acid.
Syntetická metoda BSynthetic method
Aminoskupina 2-nitroanilinového derivátu a1 může být chráněna L za získání b1. Halogenový derivát a6 reaguje s touto sloučeninou za vzniku b2, ze které se odštěpí chránící skupina za získání b3. Nitroskupina v b3 se redukuje za získání orthofenylendiaminového derivátu b4. CS2 reaguje s touto sloučeninou za získání sloučeniny b5, se kterou reaguje halogenový esterový derivát a4 za získání a7, který se může hydrolyzovat za vzniku benzimidazolového derivátu podle vynálezu. Alternativně se může také sloučenina b3 získat přímo reakcí 2-nitroanilinového derivátu a1 v nechráněné formě s halogenovýnm derivátem a6 nebo aldehydovým derivátem b6.The amino group of the 2-nitroaniline derivative a1 can be protected by L to give b1. The halogen derivative a6 is reacted with this compound to form b2, from which the protecting group is cleaved to give b3. The nitro group in b3 is reduced to give the orthophenylenediamine derivative b4. CS2 reacts with this compound to obtain compound b5, with which a halogen ester derivative a4 is reacted to give a7, which can be hydrolyzed to form the benzimidazole derivative of the invention. Alternatively, compound b3 can also be obtained directly by reacting the 2-nitroaniline derivative a1 in unprotected form with a halogen derivative a6 or an aldehyde derivative b6.
Jako chránící skupina L se může uvést acetylová skupina odvozená od kyseliny trifluoroctové, acetylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, benzylová skupina a podobně. Reakce 2-nitroanilinového derivátu a1 a aldehydového derivátu b6 se může provést při podmínkách konvenční reduktivní aminace za použití redukčního činidla, jako je například L1AIH4, NaBbU, NaB3CN, NaBH(OAc)3, nebo diboranu, v rozpouštědle, jako je ethanol, methanol a dichlormethan při teplotě od 0 °C do 200 °C. Další reakce se mohou provést jako v případě syntetické metody A.As the protecting group L, acetyl group derived from trifluoroacetic acid, acetyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyl group and the like can be mentioned. Reaction of 2-nitroaniline derivative of a1 and aldehyde derivative B6 can be performed under the conditions of the conventional reductive amination using a reducing agent such as L1AIH4, nabb, NaB 3 CN, NaBH (OAc) 3, or diborane, in a solvent such as ethanol, methanol and dichloromethane at 0 ° C to 200 ° C. Other reactions can be carried out as in the case of Synthetic Method A.
Benzimidazolový derivát 1 podle předkládaného vynálezu, kde E je COOH, m je 0 a G je amidová vazba se může připravit syntetickou metodou uvedenou dále:The benzimidazole derivative 1 of the present invention wherein E is COOH, m is 0 and G is an amide bond may be prepared by the synthetic method set out below:
Syntetická metoda CSynthetic method
COOR3 COOR 3
Z COOtBu (c1)From COOtBu (c1)
R1 R 1
R2 R 2
(c2)(c2)
COOR3 COOR 3
X' NX 'N
HOOCHOOC
N ^_a^COOR3 jn^ (C4)N ^ _ and ^ COOR 3 jn ^ (C4)
(c5) (c3) kde Q znamená methylenovou skupinu, fenylenovou skupinu, atd., a Z znamená atom halogenu. R1, R2, R3, A, J a X mají význam uvedený shora, s tím, že R3 je chránící skupina, jako je ethylová skupina, methylová skupina, atd., která je inaktivní v kyselině.(c5) (c3) wherein Q represents a methylene group, a phenylene group, etc., and Z represents a halogen atom. R 1 , R 2 , R 3 , A, J and X are as defined above, provided that R 3 is a protecting group such as ethyl, methyl, etc., which is inactive in acid.
Tak terc.butylesterový halogenový derivát c1 reaguje s thiobenzimidazolovou sloučeninou a5 za získání sloučeniny c2, která se podrobí hydrolýze při kyselých podmínkách za získání c3. Aminový derivát a4 reaguje s touto sloučeninou za získání c5, která se podrobí hydrolýze za získání benzimidazolového derivátu podle předkládaného vynálezu.Thus, the tert-butyl ester halogen derivative c1 is reacted with thiobenzimidazole compound a5 to give compound c2, which is subjected to hydrolysis under acidic conditions to obtain c3. The amine derivative α4 is reacted with this compound to obtain c5 which is subjected to hydrolysis to obtain the benzimidazole derivative of the present invention.
Kondenzační amidace se může provést konvenčním způsobem použitím kondenzačního činidla. Jako kondenzační činidlo se mohou použít DCC, DIPC, EDC=WSCI, WSCI.HCI, BOP, DPPA atd., která se mohou použít samotná neboThe condensation amidation can be carried out in a conventional manner using a condensation agent. As condensing agent, DCC, DIPC, EDC = WSCI, WSCI.HCI, BOP, DPPA, etc. may be used, which may be used alone or
v kombinaci s HONSu, HOBt, HOOBt, atd. Reakce se může provést ve vhodném rozpouštědle, jako je THF, chloroform, terc.butanol, atd., při teplotě od 0 °C do 200 °C. Ostatní reakce se můžou provést podle metody A.in combination with HONSu, HOBt, HOOBt, etc. The reaction may be carried out in a suitable solvent such as THF, chloroform, tert-butanol, etc., at a temperature of from 0 ° C to 200 ° C. Other reactions can be performed according to Method A.
Thiobenzimidazolový derivát 1 podle předkládaného vynálezu, kde E je COOH, m je 0 a G je etherová vazba se může připravit podle syntetické metody D uvedené dále:The thiobenzimidazole derivative 1 of the present invention wherein E is COOH, m is 0 and G is an ether bond can be prepared according to Synthetic Method D below:
Syntetická metoda DSynthetic method
COOR3 COOR 3
COOR3 COOR 3
kde Z znamená halogen, R1, R2, R3, A, J a X mají význam uvedený shora.wherein Z is halogen, R 1 , R 2 , R 3 , A, J and X are as defined above.
Tak thiobenzoimidazolová sloučenina a5 reaguje s například halogenovým alkoholovým derivátem d1 za vzniku sloučeniny d2. Fenolový derivát d3 reaguje s touto sloučeninou za získání etheru d4, který se podrobí hydrolýze za získání benzimidazolového derivátu a8 podle předkládaného vynálezu.Thus, the thiobenzoimidazole compound a5 is reacted with, for example, the halogen alcohol derivative d1 to form compound d2. The phenol derivative d3 is reacted with this compound to obtain an ether d4 which is subjected to hydrolysis to obtain the benzimidazole derivative a8 of the present invention.
Etherifikace se může provést za použití fosfinové sloučeniny, jako je trifenylfosfin a tributylfosfin a azosloučenina, jako je DEAD a TMAD ve vhodném rozpouštědle, jako je N-methylmorfolin a THF při teplotě od 0 °C do 200 °C Mitsunobuovou reakcí nebo příbuznou reakcí. Další reakce se mohou provést jako v syntetické metodě A.Etherification may be accomplished using a phosphine compound such as triphenylphosphine and tributylphosphine and an azo compound such as DEAD and TMAD in a suitable solvent such as N-methylmorpholine and THF at a temperature of 0 ° C to 200 ° C by a Mitsunobu reaction or a related reaction. Further reactions can be carried out as in Synthetic Method A.
Thiobenzimidazolový derivát 1 podle předkládaného vynálezu, kde E znamená tetrazol a m je 0 se může připravit syntetickou metodou E popsanou dále:The thiobenzimidazole derivative 1 of the present invention wherein E is tetrazole and m is 0 can be prepared by the synthetic method E described below:
Syntetická metoda ESynthetic method
kde R1, R2, A, G, J a X mají význam uvedený shora.wherein R 1 , R 2 , A, G, J and X are as defined above.
Nitril e1 reaguje s různými azisloučeninami, aby došlo k přeměně na tetrazol e2.Nitrile e1 reacts with various azo compounds to convert to tetrazole e2.
Jako azisloučenina se uvádí trialkyltinazidová sloučenina, jako je trimethyltinazid a hydrazoová kyselina nebo její amonná sůl. Jestliže se použije organický azid cínu, potom se použije v 1 až 4 násobném množství vzhledem ke sloučenině e1. Jestliže se použije kyselina hydrazoová nebo její sůl, pak se může použít 1 až 5 násobek molárního množství azidu sodného nebo terciárního aminu, jako je chlorid amonný nebo triethylamin, vzhledem ke sloučenině e1. Každá reakce se může provést při teplotě od 0 °C do 200 °C v rozpouštědle, jako je toluen, benzen a DMF.As the azo compound, a trialkyltinazide compound such as trimethyltinazide and hydrazoic acid or an ammonium salt thereof is mentioned. When an organic tin azide is used, it is used in 1 to 4 times the amount with respect to compound e1. When hydrazoic acid or a salt thereof is used, 1 to 5 times the molar amount of sodium azide or tertiary amine such as ammonium chloride or triethylamine can be used relative to compound e1. Each reaction can be carried out at a temperature of from 0 ° C to 200 ° C in a solvent such as toluene, benzene and DMF.
Thiobenzimidazolový derivát obecného 1 podle předkládaného vynálezu, ve kterém m znamená 1 nebo 2 se může připravit syntetickou metodou F uvedenou dále:The thiobenzimidazole derivative of general formula 1 of the present invention wherein m is 1 or 2 can be prepared by the synthetic method F below:
Syntetická metoda FSynthetic method F
COOR3 κCOOR 3 κ
z COOR3 from COOR 3
COOR3 kde R1, R2, R3, A, G, J a X mají význam uvedený shora.COOR 3 wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, G, J and X are as defined above.
Tak thiobenzimidazolové sloučenina a7 může reagovat s peroxidovou sloučeninou ve vhodném prostředí za získání sulfoxidového derivátu f1 a/nebo sulfonového derivátu f2. Jako peroxidová sloučenina se může použít kyselina perbenzoová, nich lorperbenzoová kyselina, peroctová kyselina, peroxid vodíku a podobně, a jako rozpouštědlo se může použít chloroform, dichlormethan a podobně. Poměr sloučeniny a7 k peroxidové sloučenině který se použije je vybrán v širokém rozsahu, obvykle 1,2 až 5 násobek molárního množství. Každá reakce se provádí obecně při teplotě okolo 0 až 50 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do teploty místnosti a obecně se dokončí během 4 až 20 hodin.Thus, the thiobenzimidazole compound a7 can be reacted with the peroxide compound in a suitable medium to give the sulfoxide derivative f1 and / or the sulfone derivative f2. As the peroxide compound, perbenzoic acid, lorperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide and the like can be used, and chloroform, dichloromethane and the like can be used as the solvent. The ratio of compound a7 to peroxide compound to be used is selected over a wide range, usually 1.2 to 5 times the molar amount. Each reaction is generally carried out at a temperature of about 0 to 50 ° C, preferably at a temperature of from 0 ° C to room temperature, and is generally completed within 4 to 20 hours.
Benzimidazolové deriváty podle vynálezu mohou být konvertovány, je-li to žádoucí, na své lékařsky přijatelné, netoxické kationtové soli. Jako takové soli se mohou uvést ionty alkalického kovu, jako je Na+ K+; ionty kovu alkalických zemin, jako Mg2+ a Ca2+; ionty kovů, jako je Al3+ a Zn2+; nebo organická báze, jako je amoniak, triethylamin, ethylendiamin, propandiamin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, pyridin, lysin, cholin, ethanolamin, Ν,Ν-diethylethanolamin, 4-hydroxypiperidin, glukosamin a N-methylglukamin. Mezi nimi jsou výhodné Na+, Ca2+, lysin, cholin, N,Ndimethylethanolamin a N-methylglukamin.The benzimidazole derivatives of the invention can be converted, if desired, to their medically acceptable, non-toxic cationic salts. Such salts include alkali metal ions such as Na + K + ; alkaline earth metal ions such as Mg 2+ and Ca 2+ ; metal ions such as Al 3+ and Zn 2+ ; or an organic base such as ammonia, triethylamine, ethylenediamine, propanediamine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, pyridine, lysine, choline, ethanolamine, Ν, Ν-diethylethanolamine, 4-hydroxypiperidine, glucosamine and N-methylglucamine. Among these, Na + , Ca 2+ , lysine, choline, N, N-dimethylethanolamine and N-methylglucamine are preferred.
• · ·• · ·
Benzimidazolové deriváty podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu lidské chymázy. Konkrétně, IC50 není větší než 1000, výhodně není menší než 0,01 a menší než 1000 a výhodněji není menší než 0,05 a menší než 500. Benzimidazolové deriváty podle vynálezu, které mají takové vynikající inhibiční působení na lidskou chymázu se mohou použít jako klinicky použitelná preventivní a/nebo terapeutická činidla pro různé nemoci.The benzimidazole derivatives of the present invention inhibit human chymase activity. In particular, the IC 50 is not greater than 1000, preferably not less than 0.01 and less than 1000 and more preferably not less than 0.05 and less than 500. The benzimidazole derivatives of the invention having such excellent inhibitory action on human chymase may be used as clinically useful preventive and / or therapeutic agents for various diseases.
Benzimidazolové deriváty podle předkládaného vynálezu mohou být podávány jako farmaceutické prostředky spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči orální cestou, poté co byly tvarovány do různých dávkových forem. Jako parenterální podání se zde může uvést intravenózní podání, subkutánní, intramuskulární, perkutánní, rektální, nazální podání a podání pomocí očních kapek.The benzimidazole derivatives of the present invention can be administered as pharmaceutical compositions together with pharmaceutically acceptable carriers by the oral route, after they have been formed into various dosage forms. Parenteral administration may include intravenous, subcutaneous, intramuscular, percutaneous, rectal, nasal and eye drops administration.
Dávkové formy pro uvedené farmaceutické prostředky zahrnují následující. Například v případě orálního podání se uvádějí dávkové formy jako tablety, pilulky, granule, prášky, roztoky, suspenze, sirupy a kapsle.Dosage forms for said pharmaceutical compositions include the following. For example, in the case of oral administration, dosage forms such as tablets, pills, granules, powders, solutions, suspensions, syrups and capsules are mentioned.
Kapsle jsou tvarovány konvenčními technikami za použití farmaceuticky přijatelného nosiče, jako je excipient, pojivo a dezintegrační činidlo. Pilulky, granule a prášky mohou být tvarovány za použití konvenčních metod s použitím excipientu atd. Roztoky, suspenze a sirupy mohou být formovány za použití konvenčních metod, za použití esterů glycerinu, alkoholů, vody, rostlinných olejů a podobně. Kapsle mohou být formovány naplněním granulí, prášků a roztoků do kapslí zhotovených ze želatiny atd.Capsules are shaped by conventional techniques using a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a binder, and a disintegrant. Pills, granules and powders can be shaped using conventional methods using excipient etc. Solutions, suspensions and syrups can be formed using conventional methods using glycerin esters, alcohols, water, vegetable oils and the like. Capsules may be formed by filling granules, powders and solutions into capsules made of gelatin, etc.
Z parenterálních prostředků se ty, které se podávají intravenózně, subkutánně a intramuskulárně, podávají jako injekce. V případě injekcí se derivát benzoové kyseliny rozpustí v kapalině rozpustné ve vodě, jako je fyziologický roztok nebo v kapalině, která je nerozpustná ve vodě, zahrnující organický ester, jako je propylenglykol, polyethylenglykol a rostlinný olej.Among the parenteral formulations, those administered intravenously, subcutaneously and intramuscularly are administered by injection. For injection, the benzoic acid derivative is dissolved in a water-soluble liquid such as saline or a water-insoluble liquid comprising an organic ester such as propylene glycol, polyethylene glycol and vegetable oil.
V případě perkutánního podání se použijí dávkové formy, jako jsou masti a krémy. Masti se mohou připravit smícháním derivátu benzoové kyseliny s tukem nebo lipidem, vazelínou atd. a krémy se mohou připravit smícháním derivátu kyseliny benzoové s emulgátorem.For percutaneous administration, dosage forms such as ointments and creams are used. Ointments may be prepared by mixing the benzoic acid derivative with fat or lipid, petrolatum, etc., and creams may be prepared by mixing the benzoic acid derivative with an emulsifier.
V případě rektálního podání se mohou použít želatinové měkké kapsle pro přípravu čípků.In the case of rectal administration, gelatin soft capsules for suppositories may be used.
V případě nazálního podání se mohou použít formulace zahrnující kapalnou nebo práškovou kompozici. Jako báze pro kapalnou formulaci se může použít voda, fyziologický roztok, fosfátový pufr, acetátový pufr atd. a dále mohou zahrnovat povrchově aktivní látky, antioxidanty, stabilizátory, konzervační činidla a zahušťovadla. Jako báze pro práškové formulace se uvádějí soli polyakrylové kyseliny, které jsou snadno rozpustné ve vodě, nižší alkylethery celulózy, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, amylóza, pullulan, atd., které jsou schopné absorbovat vodu nebo celulózy, škroby, proteiny, gumy, síťované vinylpolymery, atd., které se obtížně rozpouštějí ve vodě, a výhodně které jsou schopné absorbovat vodu. Alternativně se mohou kombinovat. Dále, v případě práškových formulací se mohou přidat antioxidanty, barviva, konzervační činidla, dezinfekční činidla, korrigenty atd. takové kapalné formulace a prášky se mohou podávat za použití například rozprašovacího zařízení.For nasal administration, formulations comprising a liquid or powder composition may be used. As the base for the liquid formulation, water, saline, phosphate buffer, acetate buffer, etc. may be used, and may further include surfactants, antioxidants, stabilizers, preservatives and thickeners. Powder formulation bases include polyacrylic acid salts which are readily soluble in water, lower alkyl cellulose ethers, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, amylose, pullulan, etc., which are capable of absorbing water or celluloses, starches, proteins, gums, cross-linked vinyl polymers, etc. which are difficult to dissolve in water, and preferably which are capable of absorbing water. Alternatively, they may be combined. Further, in the case of powder formulations, antioxidants, colorants, preservatives, disinfectants, corrigents, etc. may be added. Such liquid formulations and powders may be administered using, for example, a spray device.
V případě očních kapek se mohou použít jako vodné nebo nevodné oční kapky. Pro vodné oční kapky se používá jako rozpouštědlo sterilní čištěná voda, fyziologický roztok atd. Jestliže se použije jako rozpouštědlo sterilní čištěná voda, potom se při přípravě očních kapek ve formě suspenzí může přidat suspenzační činidlo jako povrchově aktivní činidlo a polymerní zahušťovadlo. Alternativně, při přípravě očních kapek ve formě roztoku se může použít solubilizační činidlo, jako je neiontová povrchově aktivní látka. Nevodné oční kapky mohou použít nevodné rozpouštědlo pro injekce jako rozpouštědlo a mohou se použít ve formě nevodného roztoku.In the case of eye drops, they can be used as aqueous or non-aqueous eye drops. For aqueous eye drops, sterile purified water, saline, etc. is used as the solvent. If sterile purified water is used as the solvent, a suspending agent as a surfactant and a polymeric thickener may be added to prepare the eye drops in the form of suspensions. Alternatively, a solubilizing agent such as a nonionic surfactant may be used in the preparation of eye drops in the form of a solution. Non-aqueous eye drops may use a non-aqueous solvent for injection as a solvent and may be used as a non-aqueous solution.
V případě, kdy podání do očí se provádí jiným způsobem než použitím očních kapek, použijí se oční masti, aplikační roztoky, pasty a inserty.Where the administration to the eye is by a method other than the use of eye drops, eye ointments, application solutions, pastes and inserts are used.
V případě nazální nebo orální inhalace, mohou být inhalovány jako roztok nebo suspenze benzimidazolového derivátu podle vynálezu společně s obvykleIn the case of nasal or oral inhalation, they may be inhaled as a solution or suspension of the benzimidazole derivative of the invention together with the usual
používanými excipienty, využívající například aerosolový sprej pro inhalaci, atd. Alternativně mohou být benzimidazolové deriváty podle předkládaného vynálezu podávány ve formě lyofilizovaného prášku do plic za použití inhalačního zařízení, které umožňuje přímý kontakt s plícemi.used excipients using, for example, an aerosol spray for inhalation, etc. Alternatively, the benzimidazole derivatives of the present invention may be administered in the form of a lyophilized powder to the lungs using an inhalation device that allows direct contact with the lungs.
K takovým různým formulacím se mohu přidávat, podle potřeby, farmaceuticky přijatelné nosiče, jako je isotonické činidlo, konzervační činidlo, dezinfekční činidlo, smáčedlo, pufr, emulgátor, dispergátor, stabilizátor atd.To such various formulations, pharmaceutically acceptable carriers such as an isotonicity agent, preservative, disinfectant, wetting agent, buffer, emulsifier, dispersant, stabilizer, etc. may be added as desired.
Takové farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány přidáním antimikrobiálních činidel, filtrací přes filtr zadržující bakterie, zahříváním, ozářením, atd. Alternativně se mohou připravit sterilní formulace, které se mohou použít jejich rozpuštěním nebo suspendováním ve vhodném sterilním roztoku bezprostředně před použitím.Such pharmaceutical compositions may be sterilized by the addition of antimicrobial agents, filtration through a bacteria-retaining filter, heating, irradiation, etc. Alternatively, sterile formulations may be prepared which can be used by dissolving or suspending them in a suitable sterile solution immediately prior to use.
Dávky benzimidazolových derivátů podle předkládaného vynálezu se mohou lišit v závislosti na typu nemoci, cestě podání, stavu, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti atd. pacienta, mohou být obecně v rozsahu 1 až 500 mg/den/pacienta v případě orálního podání a výhodně 1 až 300 mg/den/pacienta. V případě parenterálního podání, jako je intravenózní, subkutánní, intramuskulární, perkutánní, rektální, nazální, oční kapky a inhalace, jsou dávky v rozsahu 0,1 až 100 mg/den/pacienta, výhodně 0,3 až 30 mg/den/pacienta.Dosages of the benzimidazole derivatives of the present invention may vary depending on the type of disease, route of administration, condition, age, sex, body weight, etc. of the patient, may generally be in the range of 1-500 mg / day / patient for oral administration, and preferably 1. up to 300 mg / day / patient. For parenteral administration such as intravenous, subcutaneous, intramuscular, percutaneous, rectal, nasal, eye drops and inhalation, doses are in the range of 0.1 to 100 mg / day / patient, preferably 0.3 to 30 mg / day / patient .
Jestliže jsou benzimidazolové deriváty podle předkládaného vynálezu použity jako preventivní činidlo, jsou podány podle známých metod, závisejících na konkrétním stavu.When used as a preventive agent, the benzimidazole derivatives of the present invention are administered according to known methods, depending on the particular condition.
Pokud se týká nemocí, při kterých mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako preventivní a/nebo terapeutická činidla, uvádí se například nemoci respiračních orgánů, jako například bronchiální astma, zánětlivé a alergické nemoci, jako je alergická rinitida, atopická dermatitida, a kopřivka, nemoci cirkulačních orgánů, jako jsou sklerotizující vaskulární léze, intravaskulární stenózy, poruchy periferního oběhu, renální selhání a srdeční selhání; nemoci metabolismu kostí a chrupavek, jako je revmatická artritida a osteoartritida.As regards diseases in which the compounds of the invention can be used as preventive and / or therapeutic agents, for example, respiratory diseases such as bronchial asthma, inflammatory and allergic diseases such as allergic rhinitis, atopic dermatitis, and urticaria circulatory organs such as sclerosing vascular lesions, intravascular stenosis, peripheral circulation disorders, renal failure and heart failure; bone and cartilage metabolism diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Předkládaný vynález bude nyní podrobněji vysvětlen s odkazy na preparativní příklady, pracovní příklady a testovací příklady. Je třeba uvést, že tyto příklady v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.The present invention will now be explained in more detail with reference to Preparative Examples, Working Examples and Test Examples. It is to be understood that these examples in no way limit the scope of the invention.
Referenční příklad 1Reference Example 1
Příprava 5,6-dimethylbenzimidazol-2-thioluPreparation of 5,6-dimethylbenzimidazole-2-thiol
K 5,6-dimethylorthofenylendiaminu (4,5 g, 33 mmol) v pyridinu (40 ml) se přidá sulfid uhličitý (40 ml, 0,66 mol). Vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku za míchání 18 hodin, potom se k němu přidá voda a následuje extrakce ethylacetátem. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem hořečnatým se směs koncentruje a suší za sníženého tlaku při 80 °C po dobu 6 hodin a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,1 g, výtěžek 70 %).To 5,6-dimethylorthophenylenediamine (4.5 g, 33 mmol) in pyridine (40 mL) was added carbon disulfide (40 mL, 0.66 mol). The resulting solution was heated to reflux with stirring for 18 hours, then water was added thereto, followed by extraction with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer with anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated and dried under reduced pressure at 80 ° C for 6 hours to give the title compound (4.1 g, 70% yield).
Referenční příklad 2Reference Example 2
Příprava methylesteru 2-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyselinyPreparation of 2- (5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester
Ke vzniklému 5,6-dimethylbenzimidazol-2-thiolu (89 mg, 0,50 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se přidá triethylamin (84 μΙ, 0,6 mmol) a methylester 2brommethylbenzoové kyseliny (137 mg, 0,6 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 80 °C po dobu 1,5 hodiny, přidá se voda a následuje extrakce ethylacetátem. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem hořečnatým se směs koncentruje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 3:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (146 mg, výtěžek 90 %). Sloučenina byla potvrzena identifikací molekulární hmotnosti. Vypočteno 326,11, stanoveno (M+H)= 327,2 • * •v »··· 99To the resulting 5,6-dimethylbenzimidazole-2-thiol (89 mg, 0.50 mmol) in dimethylformamide (2 mL) was added triethylamine (84 μΙ, 0.6 mmol) and 2-bromomethylbenzoic acid methyl ester (137 mg, 0.6 mmol). ). The resulting solution was stirred at 80 ° C for 1.5 hours, water was added followed by extraction with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer with anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (146 mg, yield 90%). The compound was confirmed by molecular weight identification. Calcd. 326.11, found (M + H) = 327.2
V · » · · • · · ·In · · · · · · · ·
9 99 9 9 99 98 9 9 9
Podobným způsobem jako v referenčním příkladu 2 se připraví následující sloučeniny. Sloučeniny byly potvrzeny identifikací molekulární hmotnosti za použití LC-MS.In a similar manner to Reference Example 2, the following compounds were prepared. The compounds were confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
Ethylester 3-((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny3 - ((5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester
Vypočteno M = 341,12, nalezeno (M+H)+ = 342,2Calcd. M = 341.12, found (M + H) + = 342.2
Methylester 3-((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)furan-3-karboxylové kyseliny3 - ((5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) furan-3-carboxylic acid methyl ester
Vypočteno M = 316,09, nalezeno (M+H)+ = 317,2Calcd. M = 316.09, found (M + H) + = 317.2
Methylester 3-((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny3 - ((5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
Vypočteno M = 332,07 nalezeno (M+H)+ = 333,2Calcd. M = 332.07 found (M + H) + = 333.2
Methylester 2-(benzimidazol-2-ylthiomethyl)benzoové kyseliny2- (Benzimidazol-2-ylthiomethyl) benzoic acid methyl ester
Vypočteno 298,08, nalezeno (M+H)+ = 299,2Calcd. 298.08, found (M + H) + = 299.2
Ethylester 3-(benzimidazol-2-ylthiomethyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny Vypočteno 313,9, nalezeno (M+H)+ = 314,23- (Benzimidazol-2-ylthiomethyl) pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester Calculated 313.9, found (M + H) + = 314.2
Methylester 3-(benzimidazol-2-ylthiomethyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny Vypočteno 304,3 nalezeno (M+H)+ = 305,23- (Benzimidazol-2-ylthiomethyl) thiophene-2-carboxylic acid methyl ester Calculated 304.3 found (M + H) + = 305.2
Methylester 2-(benzimidazol-2-ylthiomethyl)furan-3-karboxylové kyseliny Vypočteno 288,06 nalezeno (M+H)+ = 289,22- (Benzimidazol-2-ylthiomethyl) furan-3-carboxylic acid methyl ester Calculated 288.06 found (M + H) + = 289.2
Methylester 4-benzimidazol-2-ylthiobutanové kyseliny4-Benzimidazol-2-yl-thiobutanoic acid methyl ester
Vypočteno 264,09, nalezeno (M+H)+ = 265,2Calcd. 264.09, found (M + H) + = 265.2
Methylester 2-((5,6-dichlorbenzimidazol-2-ylthiomethyl)-5-chlorbenzoové kyseliny Vypočteno 399,96 nalezeno (M+H)+ = 401,2 • · ·2 - ((5,6-dichlorobenzimidazol-2-ylthiomethyl) -5-chlorobenzoic acid methyl ester) Calculated 399.96 found (M + H) + = 401.2 • · · ·
Methylester 2-(benzimidazol-2-ylthiomethyl)-5-chlorbenzoové kyseliny2- (Benzimidazol-2-ylthiomethyl) -5-chlorobenzoic acid methyl ester
Vypočteno M = 332,04, nalezeno (M+H)+ = 333,2Calcd. M = 332.04, found (M + H) + = 333.2
Ethylester 4-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)butanové kyseliny4- (5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylthio) butanoic acid ethyl ester
Vypočteno M = 292,12, nalezeno (M+H)+ = 293,40Calcd. M = 292.12, found (M + H) + = 293.40
Methylester 2-((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny Vypočteno M = 366,00, nalezeno (M+H)+ = 367,02 - ((5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester Calculated M = 366.00, found (M + H) + = 367.0
Methylester 2-((5,6-dichlorbenzimidazol-2-ylthio)methyl)pyridin-3-karboxylové kyseliny2 - ((5,6-dichlorobenzimidazol-2-ylthio) methyl) pyridine-3-carboxylic acid methyl ester
Vypočteno 366,99 nalezeno (M+H)+ = 368,0Calcd. 366.99 found (M + H) + = 368.0
Příklad 1Example 1
Příprava sloučeniny 143Preparation of Compound 143
Hydrid sodný (11 mg, 0,306 mmol) a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá k předem vysušené reakční nádobě. Ke směsi se přidá methylester 2-((5,6dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (50 mg, 0,153 mmol) a 1 -chlormethylnaftalen a směs se míchá 45 minut při teplotě 60 °C. Ke směsi se přidá voda a poté se směs extrahuje ethylacetátem. Po vysušení ethylacetátové vrstvy bezvodým síranem sodným se směs koncentruje a čistí se na silikagelu sloupcovou chromatografií (hexan : ethylacetátu = 4:1) a získá se methylester 2((5,6-dimethyl-1-(1-naftylmethyl)benzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (výtěžek 32 %).Sodium hydride (11 mg, 0.306 mmol) and 2 mL of tetrahydrofuran were added to the previously dried reaction vessel. 2 - ((5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (50 mg, 0.153 mmol) and 1-chloromethylnaphthalene were added and the mixture was stirred at 60 ° C for 45 min. Water was added to the mixture and then the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate layer with anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated and purified on silica gel by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give methyl ester 2 ((5,6-dimethyl-1- (1-naphthylmethyl) benzimidazole-2-). (thio) methyl) benzoic acid (32% yield).
K methylesteru 2-((5,6-dimethyl-1 -(1 -naftylmethyl)benzimidazol-2ylthio)methyl)benzoové kyseliny (23 ng) v tetrahydrofuranu (1 ml) a methanolu (0,5 ml) se přidá 4N vodný roztok hydroxidu sodného (0,25 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin, k zastavení reakce se přidá 6N kyselina chlorovodíková a následuje extrakce s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou a poté se suší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří zaTo a 2 - ((5,6-dimethyl-1- (1-naphthylmethyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (23 ng) in tetrahydrofuran (1 mL) and methanol (0.5 mL) was added a 4N aqueous solution sodium hydroxide (0.25 mL). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, 6N hydrochloric acid was added to quench the reaction, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo
sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (24 mg, výtěžek kvantitativní).vacuum to give the title compound (24 mg, quantitative yield).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 452,16, nalezeno (M+H)+ = 453,2The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 452.16, found (M + H) + = 453.2
Příklad 2Example 2
Podobným způsobem jako v pracovním příkladu 1 se připraví sloučeniny uvedené v tabulkách 41 až 45 za použití referenčních příkladů 2 nebo 4 a různých halogenových derivátů. Sloučeniny se potvrdí identifikací molekulární hmotnosti za použití LC-MS.In a similar manner to Working Example 1, the compounds listed in Tables 41 to 45 were prepared using Reference Examples 2 or 4 and various halogen derivatives. Compounds were confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
• · · · · · ··· · · · ··• · · · · ···
Tabulka 41Table 41
• · · ·• · · ·
Tabulka 42Table 42
Tabulka 43Table 43
Tabulka 44 • »Table 44 • »
Tabulka 45Table 45
Příklad 3Example 3
Příprava sloučeniny č. 547Preparation of Compound No. 547
Triethylamin (276 μΙ, 1,98 mmol) a terč.butylesteru 2-(bromethyl)benzoové kyseliny (538 mg, 1,99 mmol) se přidají k 5,6-dimethylbenzimidazol-2-thiolu (236 mg, 1,32 mmol) ve 2 ml dimethylformamidu a směs se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Po skončení reakce se přidá voda a následuje extrakce s ethylacetátem. Po vysušení ethylacetátové fáze bezvodým síranem sodným se roztok koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 3 : 1) a získá se terc.butylester 2-((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (288 mg, výtěžek 59 %).Triethylamine (276 μΙ, 1.98 mmol) and tert-butyl 2- (bromoethyl) benzoate (538 mg, 1.99 mmol) were added to 5,6-dimethylbenzimidazole-2-thiol (236 mg, 1.32 mmol) ) in 2 ml of dimethylformamide and stirred at 80 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, water is added followed by extraction with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate phase with anhydrous sodium sulfate, the solution was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 2 - ((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid tert-butyl ester (288 mg, 59% yield).
terc.Butylester 2-((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (30 mg, 0,082 mmol) se rozpustí ve 3 ml chloroformu a ke směsi se přidá postupně triethylamin (17 μΙ, 0,123 mmol) a benzoylchlorid (14 μΙ, 0,123 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Po skončení reakce se přidá voda a následuje extrakce s ethylacetátem. Po vysušení ethyl acetátové fáze s bezvodým síranem sodným se roztok koncentruje a získá se terc.butylester 2-((5,6-dimethyl-1(fenylkarbonyl)benzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (38 mg, výtěžek kvantitativní).2 - ((5,6-Dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid tert -butyl ester (30 mg, 0.082 mmol) was dissolved in 3 mL of chloroform and triethylamine (17 μΙ, 0.123 mmol) and benzoyl chloride were added sequentially. (14 μΙ, 0.123 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water is added followed by extraction with ethyl acetate. After drying the ethyl acetate phase with anhydrous sodium sulfate, the solution was concentrated to give 2 - ((5,6-dimethyl-1- (phenylcarbonyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid tert-butyl ester (38 mg, quantitative yield).
terc.Butylester 2-((5,6-dimethyl-1-(fenylkarbonyl)benzimidazol-2ylthio)methyl)benzoové kyseliny se rozpustí v 1 ml dichlormethanu, přidá se kyselina trifluoroctové (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a sušením přes noc se získá sloučenina uvedená v názvu (33 mg, kvantitativní výtěžek).2 - ((5,6-Dimethyl-1- (phenylcarbonyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid tert -butyl ester was dissolved in 1 mL dichloromethane, trifluoroacetic acid (1 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours . After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure and dried overnight to give the title compound (33 mg, quantitative yield).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulární hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 416,12, nalezeno (M+H)+ = 417,0The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 416.12, found (M + H) + = 417.0
Příklad 4Example 4
Příprava sloučeniny 561Preparation of Compound 561
Sloučenina uvedená v názvu se získá podobným způsobem jako v pracovním příkladu 3. Sloučenina se potvrdí identifikací molekulární hmotnosti za použití LCMS. Vypočteno M = 452,09, nalezeno (M+H)+ = 453,2The title compound was obtained in a similar manner to Working Example 3. The compound was confirmed by molecular weight identification using LCMS. Calcd. M = 452.09, found (M + H) + = 453.2
Referenční příklad 4Reference Example 4
Příprava 3-(naftylmethyl)imidazolo(5,4-b)pyridin-2-thioluPreparation of 3- (naphthylmethyl) imidazolo (5,4-b) pyridine-2-thiol
K 2-amino-3-nitropyridinu (1680 mg, 12 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný (75 mg, 0,55 mmol) a 1-chlormethylnaftalen (74 μΙ, 0,55 mmol). Výsledný roztok se míchá při 80 °C po dobu 17 hodin, přidá se voda a následuje extrakce ethyletherem. Po vysušení ethylacetátové fáze bezvodým síranem hořečnatým se směs koncentruje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 4 : 1) a získá se naftylmethyl(3-nitro(2-pyridyl))amin (903 mg, výtěžek 27 %).To 2-amino-3-nitropyridine (1680 mg, 12 mmol) in dimethylformamide (20 mL) was added sodium hydride (75 mg, 0.55 mmol) and 1-chloromethylnaphthalene (74 μΙ, 0.55 mmol). The resulting solution was stirred at 80 ° C for 17 hours, water was added followed by extraction with ethyl ether. After drying the ethyl acetate phase with anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give naphthylmethyl (3-nitro (2-pyridyl)) amine (903 mg, 27% yield). .
K naftylmethyl(3-nitro(2-pyridyl))aminu (900 mg, 3,2 mmol) v ethanolu (40 ml) se přidá 90,0 mg 10% Pd-C. Výsledný roztok se míchá v atmosféře vodíku při 50 °C po dobu 8 hodin a poté se filtruje přes celit k odstranění Pd-C. Vzniklý roztok se koncentruje a získá se (3-amino(2-pyridyl))naftylmethylamin (860 mg, výtěžek 99 %). Ke vzniklému (3-amino(2-pyridyl))naftylmethylaminu (860 mg, 3,2 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá sulfid uhličitý (6,1 ml, 102 mmol). Roztok se zahřívá při zpětném toku za míchání 12 hodin a poté se nechá stát při teplotě místnosti 5 hodin. Sraženina se filtruje a promyje se třikrát ethanolem (5 ml). Potom se suší při 80 °C za sníženého tlaku 5 hodin a získá se sloučenina uvedená v názvu (555 mg, výtěžek 56 %).To naphthylmethyl (3-nitro (2-pyridyl)) amine (900 mg, 3.2 mmol) in ethanol (40 mL) was added 90.0 mg of 10% Pd-C. The resulting solution was stirred under a hydrogen atmosphere at 50 ° C for 8 hours and then filtered through celite to remove Pd-C. The resulting solution was concentrated to give (3-amino (2-pyridyl)) naphthylmethylamine (860 mg, yield 99%). To the resulting (3-amino (2-pyridyl)) naphthylmethylamine (860 mg, 3.2 mmol) in ethanol (20 mL) was added carbon disulfide (6.1 mL, 102 mmol). The solution was heated to reflux with stirring for 12 hours and then allowed to stand at room temperature for 5 hours. The precipitate was filtered and washed three times with ethanol (5 mL). It was then dried at 80 ° C under reduced pressure for 5 hours to give the title compound (555 mg, 56% yield).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 291,08, nalezeno (M+H)+ = 292,3The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 291.08, found (M + H) + = 292.3
Referenční příklad 5Reference Example 5
Příprava 3-((2,5-dimethylfenyl)methyl)imidazolo(5,4-b)pyridin-2-thioluPreparation of 3 - ((2,5-dimethylphenyl) methyl) imidazolo (5,4-b) pyridine-2-thiol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podobným způsobem jako v referenčním příkladu 4. Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 269,01, nalezeno (M+H)+ = 270,2The title compound was prepared in a similar manner to Reference Example 4. The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 269.01, found (M + H) + = 270.2
Příklad 5Example 5
Příprava sloučeniny č. 256Preparation of Compound No. 256
Za použití 3-(naftylmethyl)imidazolo(5,4-b)pyridin-2-thiolu (30 mg, 0,1 mmol) získaného v referenčním příkladě 4, podobným způsobem jako v referenčním příkladu 2 se získá methylester 2-((3-(naftylmethyl)imidazolo(5,4-b)pyridin-2ylthio)methyl)benzoové kyseliny (30 mg, výtěžek 70 %).Using 3- (naphthylmethyl) imidazolo (5,4-b) pyridine-2-thiol (30 mg, 0.1 mmol) obtained in Reference Example 4, in a similar manner to Reference Example 2, gave the methyl ester 2 - ((3)). (naphthylmethyl) imidazolo (5,4-b) pyridin-2-ylthio) methyl) benzoic acid (30 mg, 70% yield).
Methylester 2-((3-(naftylmethyl)imidazolo(5,4-b)pyridin-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (30 mg, 0,068 mmol) takto získaný se podrobí hydrolýze podobným způsobem jako v příkladu 1 a získá se sloučenina uvedená v názvu (18,3 mg, výtěžek 66 %).2 - ((3- (Naphthylmethyl) imidazolo (5,4-b) pyridin-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (30 mg, 0.068 mmol) thus obtained was subjected to hydrolysis in a similar manner to Example 1 to give the compound title compound (18.3 mg, 66% yield).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 425,12, nalezeno (M+H)+ = 426,1.The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 425.12, found (M + H) + = 426.1.
Příklad 6Example 6
Sloučeniny uvedené v tabulce 46 se připraví za použití sloučenin získaných v referenčních příkladech 4 a 5 a různých halogenovaných esterových derivátů, podobným způsobem jako v příkladu 5. Sloučeniny se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS.Compounds listed in Table 46 were prepared using the compounds obtained in Reference Examples 4 and 5 and various halogenated ester derivatives, in a similar manner to Example 5. The compounds were confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
Tabulka 46Table 46
Tabulka 47Table 47
Tabulka 48Table 48
Příklad 7Example 7
Příprava sloučeniny 264Preparation of Compound 264
4-Methyl-2-nitroanilin (913 mg, 6 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (18 ml), přidá se bezvodá kyselina trifluoroctová (1,0 ml, 7,2 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs koncentruje za sníženého tlaku a sušením se získá 4-methyl-2-nitro trifluoracetanilid (1,396 g, výtěžek 94 %).4-Methyl-2-nitroaniline (913 mg, 6 mmol) was dissolved in acetonitrile (18 mL), anhydrous trifluoroacetic acid (1.0 mL, 7.2 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 1.5 h . After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure and dried to give 4-methyl-2-nitro trifluoroacetanilide (1.396 g, yield 94%).
4-Methyl-2-nitro trifluoracetanilid (1,396 g, 5,63 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (14 ml) a postupně se přidá při teplotě místnosti uhličitan ··· · · · · · · draselný (940 mg, 6,80 mmol) a 1-chlormethylnaftalen (1,15 g, 6,51 mmol) a směs se potom zahřeje na 100 °C. Po 1 hodině a 40 minutách se přidá 5N vodný roztok hydroxidu sodného (7,5 ml) a zahřívá se při zpětném toku 15 minut. Po 15 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda (180 ml) a směs se uchová přes noc při 4 °C. Vyloučené krystaly se filtrují a sušením se získá ((1-naftyl)methyl)(4methyl-2-nitrofenyl)amin (1,587 g, výtěžek 96 %).4-Methyl-2-nitro trifluoroacetanilide (1.366 g, 5.63 mmol) was dissolved in dimethylformamide (14 mL) and potassium carbonate (940 mg, 6.80) was gradually added at room temperature. mmol) and 1-chloromethylnaphthalene (1.15 g, 6.51 mmol) and the mixture was then heated to 100 ° C. After 1 hour and 40 minutes, a 5N aqueous sodium hydroxide solution (7.5 ml) was added and the mixture was heated under reflux for 15 minutes. After 15 minutes, the mixture was cooled to room temperature, water (180 mL) was added and the mixture was stored at 4 ° C overnight. The separated crystals were filtered and dried to give ((1-naphthyl) methyl) (4-methyl-2-nitrophenyl) amine (1.587 g, yield 96%).
K ((1-naftyl)methyl)(4-methyl-2-nitrofenyl)aminu (1,0021 g, 3,43 mmol) se přidá ethanol (5 ml) a 1,4-dioxan (5 ml) a dále se přidá 2,058 M vodný roztok hydroxidu sodného (1 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku v olejové lázni. Po 15 minutách se odstraní olejová lázeň a po částech se přidá zinkový prášek (897 mg, 13,72 mmol). Poté se směs opět zahřívá při zpětném toku v olejové lázni 2 hodiny. Po 2 hodinách se směs koncentruje za sníženého tlaku, rozpustí se v ethylacetátu (50 ml) a promyje se dvakrát nasyceným fyziologickým roztokem (25 ml). Po sušení se síranem hořečnatým se směs koncentruje za sníženého tlaku a sušením se získá hnědý olej ((1-naftyl)methyl)(2-amino-4-methylfenyl)aminu (943,1 mg).To ((1-naphthyl) methyl) (4-methyl-2-nitrophenyl) amine (1.0021 g, 3.43 mmol) was added ethanol (5 mL) and 1,4-dioxane (5 mL), followed by 2.058 M aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added and the mixture was heated to reflux in an oil bath. After 15 minutes the oil bath was removed and zinc powder (897 mg, 13.72 mmol) was added portionwise. Then the mixture was refluxed again in an oil bath for 2 hours. After 2 h, the mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate (50 mL), and washed twice with saturated saline (25 mL). After drying with magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a brown oil of ((1-naphthyl) methyl) (2-amino-4-methylphenyl) amine (943.1 mg).
Postupně se rozpustí ((1-naftyl)methyl)(2-amino-4-methylfenyl)amin (943,1 mg, 3,59 mmol) v ethanolu (6,4 ml), ke kterému se přidá sulfid uhličitý (7 ml, 116 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku. Po 10 hodinách se teplota vrátí na teplotu místnosti a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethanol (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a dále se míchá na ledu po dobu 30 minut. Vzniklé krystaly se filtrují a sušením se získá 1-((1-naftyl)methyl)-6methylbenzimidazol-2-thiol (459,1 mg, výtěžek 44 %, 2 stupně).((1-Naphthyl) methyl) (2-amino-4-methylphenyl) amine (943.1 mg, 3.59 mmol) was gradually dissolved in ethanol (6.4 mL), to which carbon disulfide (7 mL) was added. (116 mmol) and the mixture was heated to reflux. After 10 hours, the temperature was returned to room temperature and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethanol (2 mL) was added to the residue and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further stirred on ice for 30 minutes. The resulting crystals were filtered and dried to give 1 - ((1-naphthyl) methyl) -6-methylbenzimidazole-2-thiol (459.1 mg, yield 44%, 2 steps).
1-((1-Naftyl)methyl)-6-methylbenzimidazol-2-thiol (431,1 mg, 1,42 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (12 ml), přidá se triethylamin (0,296 ml, 2,12 mmol) a methylester 2-brommethylbenzoové kyseliny (390,1 mg, 1,70 mmol) a směs se zahřeje na 80 °C. Po 5 hodinách a 50 minutách se přidá triethylamin (0,296 ml, 2,12 mmol) a methylester 2-brommethylbenzoové kyseliny (325 mg, 1,42 mmol) a zahřívání pokračuje 1 hodinu a 10 minut. Poté se směs koncentruje za sníženého tlaku, rozpustí se v ethylacetátu (80 ml), promyje se dvakrát vodou (30 ml) a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje ve směsi ethylacetát-hexan a získá se 410 mg produktu a matečný louh se čistí sloupcovou chromatografií (hexan : ethylacetátu = 6:1) a získá se 87 mg stejné frakce jako krystaly, takže se celkem získá 497 mg methylesteru 2-((1-((1naftyl)methyl)-6-methylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (výtěžek 78 %)·1 - ((1-Naphthyl) methyl) -6-methylbenzimidazole-2-thiol (431.1 mg, 1.42 mmol) was dissolved in dimethylformamide (12 mL) and triethylamine (0.296 mL, 2.12 mmol) was added. and 2-bromomethyl-benzoic acid methyl ester (390.1 mg, 1.70 mmol) and the mixture was heated to 80 ° C. After 5 hours and 50 minutes, triethylamine (0.296 mL, 2.12 mmol) and 2-bromomethylbenzoic acid methyl ester (325 mg, 1.42 mmol) were added and heating was continued for 1 hour and 10 minutes. Then, the mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate (80 mL), washed twice with water (30 mL), and dried over magnesium sulfate. Concentrate the solvent under reduced pressure. The residue was crystallized in ethyl acetate-hexane to give 410 mg of the product and the mother liquor was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to give 87 mg of the same fraction as the crystals to give a total of 497 mg of methyl 2- ( (1 - ((1-naphthyl) methyl) -6-methylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid (78% yield) ·
Methylester 2-((1-((1 -naftyl)methyl)-6-methylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (497 mg, 1,098 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) a přidá se 4N vodný roztok hydroxidu lithného (6,86 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a 30 minut, a k zastavení reakce se přidá nasycený vodný roztok kyseliny citrónové (10 ml) a směs se koncentruje za sníženého tlaku na snížení objemu rozpouštědla na 1/3, potom se opět rozpustí v ethylacetátu (80 ml) a promyje se pětkrát s vodou (20 ml). Po koncentraci organické vrstvy za sníženého tlaku se přidá ke zbytku acetonitril (10 ml) a směs se opět koncentruje za sníženého tlaku a vzniklé krystaly se odfiltrují a sušením se získá sloučenina uvedená v názvu (439,1 mg, výtěžek 91 %).2 - ((1 - ((1-Naphthyl) methyl) -6-methylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (497 mg, 1.098 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) and 4N aqueous lithium hydroxide solution (6.86 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes, and to quench the reaction, a saturated aqueous citric acid solution (10 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to reduce the solvent volume to 1/3, then redissolved in ethyl acetate (80 mL). ml) and washed five times with water (20 ml). After concentrating the organic layer under reduced pressure, acetonitrile (10 mL) was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure, and the resulting crystals were filtered off and dried to give the title compound (439.1 mg, yield 91%).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 438,14, nalezeno (M+H)+ = 439,3The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 438.14, found (M + H) + = 439.3
Příklad 8Example 8
Příprava sloučeniny č. 272Preparation of Compound No. 272
Podobným způsobem jako v pracovním příkladu se připraví sloučenina uvedená v názvu. Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. vypočteno M = 454,14, nalezeno (M+H)+ = 455,3In a similar manner to the working example, the title compound was prepared. The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. calculated M = 454.14, found (M + H) + = 455.3
Příklad 9Example 9
Příprava sloučeniny č. 65Preparation of Compound No. 65
2-Nitroanilin (829 mg, 6 mmol) a 1-methylindol karboxaldehyd (1242 mg, 7,8 mmol) se rozpustí v 20 ml tetrahydrofuranu, postupně se přidá kyselina octová (200 μΙ) aDissolve 2-nitroaniline (829 mg, 6 mmol) and 1-methylindole carboxaldehyde (1242 mg, 7.8 mmol) in 20 mL tetrahydrofuran, gradually add acetic acid (200 μΙ) and
NaBH(OAc)3(5087 mg, 24 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a poté se extrahuje ethylacetátem, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění chromatografií na silikagelové koloně (hexan : ethylacetátu = 95:5)se získá ((1-methylindol-3-yl)methyl)(2-nitrofenyl)amin (264 mg, výtěžek 18 %).NaBH (OAc) 3 (5087 mg, 24 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. Aqueous sodium bicarbonate solution was added and then extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. Purification by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 95: 5) gave ((1-methylindol-3-yl) methyl) (2-nitrophenyl) amine (264 mg, 18% yield).
((1-Methylindol-3-yl)methyl)(2-nitrofenyl)amin (264 mg, 0,939 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se Pd-C (50 mg, 10% Pd, 0,047 mmol) a směs se míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti 6 hodin. Po skončení reakce se Pd-C odfiltruje a solvát se odpaří a získá se ((1-methylindol-3-yl)methyl)(2-aminofenyl)amin (212 mg, výtěžek 90 %).((1-Methylindol-3-yl) methyl) (2-nitrophenyl) amine (264 mg, 0.939 mmol) was dissolved in ethanol (10 mL) and Pd-C (50 mg, 10% Pd, 0.047 mmol) was added. and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 6 hours. After completion of the reaction, Pd-C was filtered off and the solvate was evaporated to give ((1-methylindol-3-yl) methyl) (2-aminophenyl) amine (212 mg, 90% yield).
((1-Methylindol-3-yl)methyl)(2-aminofenyl)amin (212 mg, 0,845 mmol) se rozpustí v pyridinu (1 ml) a přidá se sulfid uhličitý (1 ml, 16,9 mmol). Směs se zahřívá při zpětném toku v atmosféře dusíku po dobu 1 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 2:1) a získá se ((1-methylindol-3-yl)methyl)benzimidazol-2-thiol (96 mg, výtěžek 39 %).((1-Methylindol-3-yl) methyl) (2-aminophenyl) amine (212 mg, 0.845 mmol) was dissolved in pyridine (1 mL) and carbon disulfide (1 mL, 16.9 mmol) was added. The mixture was refluxed under nitrogen for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain ((1-methylindol-3-yl) methyl) benzimidazole-2-thiol (96 mg, yield 39%).
Do předem vysušené reakční nádoby se přidá hydrid sodný (12 mg, 0,342 mmol) a dimethylformamid (2 ml). Ke směsi se přidá ((1-methylindol-3yl)methyl)benzimidazol-2-thiol (50 mg, 0,171 mmol) a methylester 2brommethylbenzoové kyseliny (59 mg, 0,257 mmol) a směs se míchá při 60 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a provede se extrakce s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se suší bezvodým síranem sodným, koncentruje se a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 2:1) a získá se methylester 2-((1-((-methylindol-3-yl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (54 mg, výtěžek 74 %).Sodium hydride (12 mg, 0.342 mmol) and dimethylformamide (2 mL) were added to the previously dried reaction vessel. ((1-Methylindol-3-yl) methyl) benzimidazole-2-thiol (50 mg, 0.171 mmol) and 2-bromomethylbenzoic acid methyl ester (59 mg, 0.257 mmol) were added and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. Add water and extract with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 2 - ((1 - ((- (methyl-indol-3-yl) methyl) benzimidazole) methyl ester). 2-ylthio) methyl) benzoic acid (54 mg, 74% yield).
K methylesteru 2-((1 -((-methylindol-3-yl)methyl)benzimidazol-2ylthio)methyl)benzoové kyseliny (54 mg, 0,122 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a methanolu (1 ml) se přidá 4N vodný roztok hydroxidu lithného (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a k zastavení reakce se přidá 6N kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasycenou solankou a suší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se • · ·To 2 - ((1 - ((- (methylmethyl-indol-3-yl) methyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (54 mg, 0.122 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (1 mL) was added 4N aq. lithium hydroxide solution (0.5 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight and 6N hydrochloric acid was added to stop the reaction and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent • · ·
odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (48 mg, výtěžek 92 %).evaporate under reduced pressure to give the title compound (48 mg, 92% yield).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 427,14, nalezeno (M+H)+ = 428,2The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 427.14, found (M + H) + = 428.2
Příklad 10Example 10
Sloučeniny v tabulce 47 shora se připraví za použití různých halogenovaných esterových derivátů podobným způsobem jako v pracovním příkladu 9. Sloučeniny se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS.The compounds in Table 47 above were prepared using various halogenated ester derivatives in a similar manner to Working Example 9. The compounds were confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
Příklad 11Example 11
Příprava sloučeniny č. 51Preparation of Compound No. 51
Do předem vysušené reakční nádoby se přidá hydrid sodný (104 mg, 2,86 mmol) a tetrahydrofuran (16 ml). Ke směsi se přidá methylester 2-(benzimidazol-2ylthiomethyl)benzoové kyseliny (428 mg, 1,43 mmol) a terč.butylester 2(brommethyl)benzoové kyseliny (466 mg, 3,46 mmol)) a směs se míchá při 60 °C po dobu 50 minut. Přidá se voda a následuje extrakce ethylacetátem. Ethylacetátové fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a koncentruje se a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 3:1) a získá se methylester 2-((1 -((2-((terc. butyl)oxykarbonyl)fenyl)methyl)benzimidazol-2ylthio)methylbenzoové kyseliny (495 mg, výtěžek 71 %).Sodium hydride (104 mg, 2.86 mmol) and tetrahydrofuran (16 mL) were added to the previously dried reaction vessel. 2- (Benzimidazol-2-ylthiomethyl) benzoic acid methyl ester (428 mg, 1.43 mmol) and tert-butyl 2 (bromomethyl) benzoate (466 mg, 3.46 mmol) were added and the mixture was stirred at 60 ° C for 50 minutes. Water was added followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 2 - ((1 - ((2 - ((tert-butyl) oxycarbonyl) phenyl) methyl ester) (methyl) benzimidazol-2-ylthio) methylbenzoic acid (495 mg, 71% yield).
K methylesteru 2-((1 -((2-((terc.butyl)oxykarbonyl)fenyl)methyl)benzimidazol-2ylthio)methyl)benzoové kyseliny (248 mg, 0,51 mmol) se přidá 4N kyselina chlorovodíková v dioxanu (1,28 ml, 5,1 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, směs se suší za sníženého tlaku a získá se 2-((2((2-(methoxykarbonyl)fenyl)methylthio)benzimidazolyl)methyl)benzoová kyselina (220 mg, kvantitativní výtěžek).To 2 - ((1 - ((2 - ((tert-butyl) oxycarbonyl) phenyl) methyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (248 mg, 0.51 mmol) was added 4N hydrochloric acid in dioxane (1). (28 mL, 5.1 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated, the mixture was dried under reduced pressure to give 2 - ((2 ((2- (methoxycarbonyl) phenyl) methylthio) benzimidazolyl) methyl) benzoic acid (220 mg, quantitative yield).
2-((2-((2-(Methoxykarbonyl)fenyl)methylthio)benzimidazolyl)methyl)benzoová kyselina (180 mg, 0,42 mmol) se rozpustí v chloroformu (6 ml) a postupně se přidá HOBT (68 mg, 0,504 mmol), anilin (46 μΙ, 0,504 mmol), terc.butanol (1,2 ml) a EDCI (97 mg, 0,504 mmol) a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda a poté se provede extrakce dichlormethanem. Po vysušení bezvodým síranem sodným se směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (hexan : ethylacetátu = 3:2) a získá se methylester 2-((1 -((2-(Nfenylkarbamoyl)fenyl)methylthio)benzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (86 mg, výtěžek 40 %).2 - ((2 - ((2- (Methoxycarbonyl) phenyl) methylthio) benzimidazolyl) methyl) benzoic acid (180 mg, 0.42 mmol) was dissolved in chloroform (6 mL) and HOBT (68 mg, 0.504) was added gradually mmol), aniline (46 μΙ, 0.504 mmol), tert-butanol (1.2 mL) and EDCI (97 mg, 0.504 mmol) and stirring was continued at room temperature overnight. Water was added, followed by extraction with dichloromethane. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give 2 - ((1 - ((2- (N-phenylcarbamoyl) phenyl) methylthio) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (86 mg, yield). 40%).
K takto získanému methylesteru 2-((1 -((2-(Nfenylkarbamoyl)fenyl)methylthio)benzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (86 mg, 0,169 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a methanolu (1 ml) se přidá 4N vodný roztok hydroxidu lithného (0,5 ml) a směs se míchá při 60 °C po dobu 2 hodin.To the thus obtained 2 - ((1 - ((2- (N-phenylcarbamoyl) phenyl) methylthio) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (86 mg, 0.169 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) and methanol (1 mL) 4N aqueous lithium hydroxide solution (0.5 mL) was added and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours.
K zastavení reakce se přidá roztok 6N vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Po promytí ethylacetátové fáze s nasyceným fyziologickým roztokem se směs suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu (83 mg, kvantitativní výtěžek).A 6N aqueous hydrochloric acid solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate phase with saturated saline, the mixture was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (83 mg, quantitative yield).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno 493,15, nalezeno (M + H)+ = 494,2The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. 493.15, found (M + H) + = 494.2
Příklad 12Example 12
Podobným způsobem jako v pracovním příkladu 11 se získají sloučeniny uvedené v tabulce 48 za použití různých derivátů esteru kyseliny benzoové. Sloučeniny se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS.In a similar manner to Working Example 11, the compounds listed in Table 48 were obtained using various benzoic ester derivatives. Compounds were confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
Příklad 13Example 13
Příprava sloučeniny č. 619 • « · · · · «· · 9 9·· • · · · * • · · · · ·Preparation of Compound No. 619 9 9 9 9
Hydrid sodný (400 mg, 10,0 mmol) a dimethylformamid (30 ml) se vloží do předem vysušené reakční nádoby. Ke směsi se přidá methylester 2-(benzimidazol-2ylthiomethyl)benzoové kyseliny (1500 mg, 5,0 mmol) a terc.butylester bromacetátu (1463 mg, 7,5 mmol) a směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Přidá se voda a následuje extrakce s etherem. Etherová fáze se suší bezvodým síranem sodným a koncentruje se a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 5:1) a získá se terc.butylester 2-(2-((2(methoxykarbonyl)fenyl)methylthio)benzimidazolyl)octové kyseliny (1298 mg, výtěžek 63 %).Sodium hydride (400 mg, 10.0 mmol) and dimethylformamide (30 mL) were charged to a pre-dried reaction vessel. 2- (Benzimidazol-2-ylthiomethyl) benzoic acid methyl ester (1500 mg, 5.0 mmol) and tert-butyl bromoacetate (1463 mg, 7.5 mmol) were added and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours . Water was added followed by extraction with ether. The ether phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 2- (2 - ((2 (methoxycarbonyl) phenyl) methylthio) benzimidazolyl) tert-butyl ester acetic acid (1298 mg, 63% yield).
K terc.butylesteru 2-(2-((2-(methoxykarbonyl)fenyl)methylthio)benzimidazolyl)octové kyseliny (1290 mg, 3,13 mmol) se přidá kyselina trifluoroctová (15 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a suší se za sníženého tlaku a získá se 2-(2-((2-(methoxykarbonyl)fenyl)methylthio)benzimidazolyl)octová kyselina (715 mg, výtěžek 64 %).To 2- (2 - ((2- (methoxycarbonyl) phenyl) methylthio) benzimidazolyl) acetic acid tert-butyl ester (1290 mg, 3.13 mmol) was added trifluoroacetic acid (15 mL) and the mixture was stirred at room temperature overnight . The solvent was evaporated and dried under reduced pressure to give 2- (2 - ((2- (methoxycarbonyl) phenyl) methylthio) benzimidazolyl) acetic acid (715 mg, 64% yield).
2-(2-((2-(methoxykarbonyl)fenyl)methylthio)benzimidazolyl)octová kyselina (35 mg, 0,1 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a přidá se anilin (11,2 mg, 0,12 mmol) a EDCI (23 mg, 0,12 mmol) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda a následuje extrakce ethylacetátem. Po vysušení s bezvodým síranem sodným se směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 3:2) a získá se methylester 2-((1((N-fenylkarbamoyl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (27,5 mg, výtěžek 64 %).2- (2 - ((2- (methoxycarbonyl) phenyl) methylthio) benzimidazolyl) acetic acid (35 mg, 0.1 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL) and aniline (11.2 mg, 0.12) was added mmol) and EDCI (23 mg, 0.12 mmol) and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added followed by extraction with ethyl acetate. After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give 2 - ((1 ((N-phenylcarbamoyl) methyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (27.5 mg, yield) 64%).
Methylester 2-((1 -((N-fenylkarbamoyl)methyl)benzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (20 mg, 0,046 mmol) takto získaný se podrobí hydrolýze jako v příkladu 1 a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,9 mg, výtěžek 36 %).2 - ((1 - ((N-phenylcarbamoyl) methyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (20 mg, 0.046 mmol) so obtained was hydrolyzed as in Example 1 to give the title compound (6). 9 mg, 36% yield).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 417,11, nalezeno (M+H)+ = 418,0The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 417.11, found (M + H) + = 418.0
Příklad 14 « ·· 949999 9 9Example 14 «·· 949999 9 9
9 9 9 · · · · • · · · ·· * · · ·· 9 4 9 · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 49 9 9 99 99 9 9 49 9 9
Podobným způsobem jako v příkladu 13 se získají sloučeniny uvedené v tabulce 49 za použití různých derivátů anilinu. Sloučeniny se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS.In a similar manner to Example 13, the compounds listed in Table 49 were obtained using various aniline derivatives. Compounds were confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
Tabulka 49Table 49
Tabulka 50Table 50
Tabulka 51Table 51
• ·· ····· ·· • « tr t · * « * · ···» ·« * ·* • ž » · · · ··· *·· ·· ····· • • «t · tr *« * ··· · »·« * • * M · »· · · ··· *
Tabulka 52Table 52
Referenční příklad 6Reference Example 6
Příprava methylesteru 2-((1 -(2-hydroxyethyl)-5,6-dimethylbenzimidazol-2ylthio)methyl)benzoové kyselinyPreparation of 2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester
K methylesteru 2-((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (326 mg, 1 mmol) získanému v referenčním příkladu 2 v dimethylformamidu se přidá uhličitan draselný (207 mg, 1,5 mmol) a 2-bromethanol (150 mg, 1,2 mmol) a vzniklý roztok se míchá při 80 °C po dobu 12 hodin. Po skončení reakce se směs extrahuje s etherem a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatogrfaií (hexan : ethylacetátu = 4:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (248 mg, výtěžek 67 %).To the 2 - ((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (326 mg, 1 mmol) obtained in Reference Example 2 in dimethylformamide was added potassium carbonate (207 mg, 1.5 mmol) and 2- bromoethanol (150 mg, 1.2 mmol) and the resulting solution was stirred at 80 ° C for 12 h. After completion of the reaction, the mixture was extracted with ether and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (248 mg, yield 67%).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 370,14, nalezeno (M+H)+ = 371,2The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 370.14, found (M + H) + = 371.2
Příklad 15Example 15
Příprava sloučeniny č. 736Preparation of Compound No. 736
K methylesteru 2-((1 -(2-hydroxyethyl)-5,6-dimethylbenzimidazol-2ylthio)methyl)benzoové kyseliny (45 mg, 0,23 mmol) v N-methylmorfolinu (3 ml) se přidá Pph3 (62 mg, 0,24 mmol) a DEAD (10,6 ml, 40% v toluenu, 0,24 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po 10 minutách se přidá fenol (11,3 mg, 0,12 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na tenké vrstvě (hexan : ethylacetátu = 1:1) a získá se methylester 2-((5,6-dimethyl-1-(2-fenoxyethyl)benzimidazol-2-ylthio)methyl)benzoové kyseliny (44 mg, výtěžek 81 %).To 2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (45 mg, 0.23 mmol) in N-methylmorpholine (3 mL) was added Pph 3 (62 mg, 0.24 mmol) and DEAD (10.6 mL, 40% in toluene, 0.24 mmol) and the mixture was stirred at room temperature. After 10 minutes, phenol (11.3 mg, 0.12 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2 - ((5,6-dimethyl-1- (2-phenoxyethyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoate methyl ester acid (44 mg, 81% yield).
Za použití methylesteru 2-((5,6-dimethyl-1-(2-fenoxyethyl)benzimidazol-2ylthio)methyl)benzoové kyseliny (35 mg, 0,078 mmol) se způsobem podobným v příkladu 1 provede hydrolýza a získá se sloučenina uvedená v názvu (31 mg, výtěžek 94 %). Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotností za použití LC-MS. Vypočteno M = 432,15, nalezeno (M+H)+ = 433,2Using 2 - ((5,6-dimethyl-1- (2-phenoxyethyl) benzimidazol-2-ylthio) methyl) benzoic acid methyl ester (35 mg, 0.078 mmol) was carried out in a manner similar to Example 1 to give the title compound. (31 mg, 94% yield). The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 432.15, found (M + H) + = 433.2
Příklad 16Example 16
Podobným způsobem jak je popsáno v přikladu 15 se získají sloučeniny uvedené v tabulce 50 za použití různých derivátů fenolu. Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS.In a similar manner as described in Example 15, the compounds listed in Table 50 were obtained using various phenol derivatives. The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
Příklad 17Example 17
Příprava sloučeniny č. 825Preparation of Compound No. 825
K esteru (33 mg, 0,075 mmol) sloučeniny č. 68 získané v příkladu 2 v diehlormethanu se přidá za chlazení ledem 50 až 60% m-chlorperbenzoová kyselina (26 mg, 0,083 mmol). Vzniklý roztok se míchá na ledu po 2 hodiny, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a získaný roztok se extrahuje chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou, koncentruje se a zbytek se čistí chromatografií na tenké vrstvě (hexan : ethylectátu = 1:1) a získá se methylester 2(((5,6-dimethyl-1 -(1 -naftylmethyl)benzimidazol-2-yl)sulfinyl)methyl)benzoové kyseliny (7,1 mg, výtěžek 21 %).To the ester (33 mg, 0.075 mmol) of compound No. 68 obtained in Example 2 in dichloromethane was added 50-60% m-chloroperbenzoic acid (26 mg, 0.083 mmol) under ice-cooling. The resulting solution was stirred on ice for 2 hours, saturated sodium bicarbonate solution was added, and the solution was extracted with chloroform. The chloroform phase was washed with water, concentrated, and the residue was purified by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give methyl ester 2 (((5,6-dimethyl-1- (1-naphthylmethyl) benzimidazole-2-)). yl) sulfinyl) methyl) benzoic acid (7.1 mg, 21% yield).
Směs se podrobí podobným způsobem jako v příkladu 1 hydrolýze a získá se sloučenina uvedená v názvu (5,2 g, výtěžek 76 %).The mixture was subjected to hydrolysis in a similar manner to Example 1 to give the title compound (5.2 g, yield 76%).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 440,12, nalezeno (M+H)+ = 441,3The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 440.12, found (M + H) + = 441.3
Příklad 18Example 18
• · · ·• · · ·
Příprava sloučeniny č. 869Preparation of Compound No. 869
K esteru (39 mg, 0,094 mmol) sloučeniny č. 37 získané v příkladu 2 v dichlormethanu (5 ml) se přidá za chlazení ledem 50 až 60% m-chlorperbenzoová kyselina (64 mg, 0,374 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a přidá se nasycený roztoky hydrogenuhličitanu sodného a získaný roztok se extrahuje chloroformem. Chloroformová fáze se promyje vodou a koncentruje se do sucha a získaný zbytek se čistí mžikovou chromatografií (hexan : ethylacetátu = 5:1) a získá se methylester 2-(((1 -((2,5-dimethylfenyl)methyl)benzimidazol-2yl)sulfonyl)methyl)benzoové kyseliny (37 mg, výtěžek 87 %).To the ester (39 mg, 0.094 mmol) of Compound No. 37 obtained in Example 2 in dichloromethane (5 mL) was added 50-60% m-chloroperbenzoic acid (64 mg, 0.374 mmol) under ice-cooling. The resulting solution was stirred at room temperature for 4 hours, saturated sodium bicarbonate solutions were added and the solution was extracted with chloroform. The chloroform phase is washed with water and concentrated to dryness, and the residue is purified by flash chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 2 - ((((- ((2,5-dimethylphenyl) methyl) methyl) benzimidazol-2yl) methyl ester) (sulfonyl) methyl) benzoic acid (37 mg, 87% yield).
Podobným způsobem jako v příkladu 1, methylester 2-(((1-((2,5dimethylfenyl)methyl)benzimidazol-2-yl)sulfonyl)methyl)benzoové kyseliny (64 mg, 0,14 mmol) se podrobí hydrolýze a získá se sloučenina uvedená v názvu (53 mg, výtěžek 87 %).In a similar manner to Example 1, 2 - ((((1 - ((2,5-dimethylphenyl) methyl) benzimidazol-2-yl) sulfonyl) methyl) benzoic acid methyl ester (64 mg, 0.14 mmol) was subjected to hydrolysis to give the title compound (53 mg, 87% yield).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 434,13, naměřeno (M+H)+ = 435,2The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 434.13, found (M + H) + = 435.2
Příklad 19Example 19
Podobným způsobem jako v příkladu 18 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 51 shora za použití esterů sloučenin získaných v pracovním příkladu 2. Sloučeniny se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS.In a similar manner to Example 18, the compounds listed in Table 51 above were prepared using esters of the compounds obtained in Working Example 2. The compounds were confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
Příklad sloučeniny č. 952Example Compound No. 952
K 5,6-dimethylbenzimidazol-2-thiolu (713 mg, 4 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá triethylamin (836 μΙ, 6 mmol) a 2-brommethylbenzonitril (1176 mg, 6 mmol). Směs se míchá při 80 °C přes noc, přidá se voda a následuje extrakce ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se suší bezvodým síranem sodným, koncentruje se a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 3:2) a získá se 2-((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzenkarbonitril (1159 mg, výtěžek 99 %).To 5,6-dimethylbenzimidazole-2-thiol (713 mg, 4 mmol) in dimethylformamide (10 mL) was added triethylamine (836 μΙ, 6 mmol) and 2-bromomethylbenzonitrile (1176 mg, 6 mmol). The mixture was stirred at 80 ° C overnight, water was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate phase was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give 2 - ((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzenecarbonitrile (1159 mg). yield 99%).
Hydrid sodný (178 mg, 4,90 mmol) a tetrahydrofuran (30 ml) se vloží do předem vysušené reakční nádoby. Ke směsi se přidá 2-((5,6-dimethylbenzimidazol-2ylthio)methyl)benzenkarbonitril (719 mg, 2,45 mmol) a 2,5-dichlorbenzylchlorid (543 μΙ, 4,90 mmol) a směs se míchá při teplotě 60 °C 40 minut. Přidá se voda a poté se směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se suší bezvodým síranem sodným, koncentruje se a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan : ethylacetátu = 3:1) a získá se 2-((1-((2,5-dimethylfenyl)methyl)-5,6dimethylbenzimidazol-2-ylthio)methyl)benzenkarbonitril (370 mg, výtěžek 37 %).Sodium hydride (178 mg, 4.90 mmol) and tetrahydrofuran (30 mL) were charged to a pre-dried reaction vessel. To the mixture was added 2 - ((5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzenecarbonitrile (719 mg, 2.45 mmol) and 2,5-dichlorobenzyl chloride (543 μ mmol, 4.90 mmol) and the mixture was stirred at 60 ° C. 33 ° C. Water was added and then the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 2 - ((1 - ((2,5-dimethylphenyl) methyl) -5,6-dimethylbenzimidazole) (2-ylthio) methyl) benzenecarbonitrile (370 mg, 37% yield).
2-((1-((2,5-dimethylfenyl)methyl)-5,6-dimethylbenzimidazol-2ylthio)methyl)benzenkarbonitril (165 mg, 0,401 mmol) se rozpustí v toluenu (3 ml) a přidá se Me3SnN3 (124 mg, 0,602 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku v atmosféře dusíku přes noc. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (dichlormethan : methanolu = 19:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (75 mg, výtěžek 41 %).2 - ((1 - ((2,5-dimethylphenyl) methyl) -5,6-dimethylbenzimidazol-2-ylthio) methyl) benzenecarbonitrile (165 mg, 0.401 mmol) was dissolved in toluene (3 mL) and Me 3 SnN 3 was added. (124 mg, 0.602 mmol) and the mixture was heated to reflux under nitrogen overnight. After completion of the reaction, the solvent was evaporated and the residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 19: 1) to give the title compound (75 mg, yield 41%).
Sloučenina se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS. Vypočteno M = 454,19, nalezeno (M+H)+ = 455,2The compound was confirmed by molecular weight identification using LC-MS. Calcd. M = 454.19, found (M + H) + = 455.2
Příklad 21Example 21
Podobným způsobem jako v příkladu 20 se připraví sloučeniny uvedené v tabulce 52 shora. Sloučeniny se potvrdí identifikací molekulové hmotnosti za použití LC-MS.In a similar manner to Example 20, the compounds listed in Table 52 above were prepared. Compounds were confirmed by molecular weight identification using LC-MS.
Příklad 22 • · ···'··* ·· ·· ··Example 22 • · ··· '·· * ·· ·· ··
Příprava rekombinantní chymázy lidské žírné buňkyPreparation of recombinant chymase of human mast cell
Rekombinantní pro-typ chymázy lidské žírné buňky se připraví podle metody, kterou popsal Urada a kol. (Journal of Biological Chemistry 266:17173, 1991). Kulturní supernatant hmyzích buněk (Tn5) infikovaných s rekombinantním bakulovirem obsahujícím cDNA kódující chymázu lidské žírné buňky se čistí heparinovou sefarózou (Pharmacia). Poté se aktivuje metodou, kterou popsal Murakami a kol. (Journal of Biological Chemistry 270: 2218, 1995) a čistí heparinovou safarózou a získá se aktivovaná chymáza lidské žírné buňky.Recombinant pro-type chymase human mast cells were prepared according to the method of Urada et al. (Journal of Biological Chemistry 266: 17173,1991). Insect cell (Tn5) culture supernatant infected with recombinant baculovirus containing cDNA encoding chymase of human mast cell is purified by heparin sepharose (Pharmacia). It is then activated by the method described by Murakami et al. (Journal of Biological Chemistry 270: 2218, 1995) and purified by heparin safarose to obtain activated mast cell chymase.
Příklad 23Example 23
Stanovení aktivity inhibice chymázy rekombinantní lidské žírné buňkyDetermination of chymase inhibition activity of recombinant human mast cell
DMSO roztok (2 μΙ) obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu se přidá k 50 μΙ pufru A (0,5 - 3,0 NaCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0) obsahující 1 až 5 ng aktivované chymázy lidské žírné buňky získané v příkladu 22 a poté se přidá 0,5 mM sukcinyl-alanyl-histidyl-prolyl-fenylalanylparanitroanilid (Bacchem) a směs se nechá reagovat při teplotě místnosti 5 minut. K hodnocení inhibiční aktivity se měří změny v absorbanci při 405 nm v závislosti na čase.A DMSO solution (2 μΙ) containing a compound of the present invention is added to 50 μΙ of Buffer A (0.5 - 3.0 NaCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8.0) containing 1 to 5 ng of activated human mast cell chymase obtained in Example 22, and then 0.5 mM succinyl-alanyl-histidyl-prolyl-phenylalanylparanitroanilide (Bacchem) is added and the mixture is allowed to react at room temperature for 5 minutes. To assess inhibitory activity, changes in absorbance at 405 nm are measured as a function of time.
Výsledek, IC50 = větší než 1 nM a menší než 10 nM byl pozorován u sloučenin č.As a result, IC 50 = greater than 1 nM and less than 10 nM was observed for compounds no.
63, 64, 65, 143, 174, 256, 264, 272, 311, 354, 319, 349, 358, 395, 401 a 402 a IC50 = větší než 10 nM a menší než 100 nm byl pozorován u sloučenin č. 37, 50, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 147, 168, 256, 320, 321, 324, 352, 355, 364, 380, 392, 398, 444, 455, 459, 460, 506, 863, 866 a 869.63, 64, 65, 143, 174, 256, 264, 272, 311, 354, 319, 349, 358, 395, 401, and 402 and IC 50 = greater than 10 nM and less than 100 nm was observed for compounds No. 37 50, 84, 115, 117, 119, 121, 123, 130, 147, 168, 256, 320, 321, 324, 352, 355, 364, 380, 392, 398, 444, 455, 459, 460, 506 863, 866 and 869.
Jak bylo popsáno shora, benzimidazolové deriváty podle předkládaného vynálezu vykazují silnou inhibiční aktivitu vůči chymáze. Tak bylo prokázáno, že benzimidazolové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou klinicky použitelnými inhibičními látkami na aktivitu lidské chymázy a mohou se použít pro prevenci a/nebo terapii různých nemocí, na kterých se podílí lidská chymáza.As described above, the benzimidazole derivatives of the present invention exhibit potent chymase inhibitory activity. Thus, the benzimidazole derivatives of the present invention have been shown to be clinically useful inhibitors of human chymase activity and can be used for the prevention and / or therapy of various diseases in which human chymase is involved.
Příklad 24 • · • · « ·Example 24 • · · · «·
Sloučenina podle předkládaného vynálezu (sloučenina pracovního příkladu 2), laktóza a bramborový škrob se smísí a směs se nechá rovnoměrně nasáknout v 20% polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Směs se filtruje přes síto 20 nm, suší při 45 °C a opět se filtruje přes síto 15 nm. Takto získané granule se smíchají se stearátem hořečnatým a lisují se do tablet.The compound of the present invention (compound of Working Example 2), lactose and potato starch are mixed and the mixture allowed to soak in 20% polyvinylpyrrolidone in ethanol. The mixture was filtered through a 20 nm screen, dried at 45 ° C and again filtered through a 15 nm screen. The granules so obtained are mixed with magnesium stearate and compressed into tablets.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Thiobenzimidazolové deriváty podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují silnou aktivitu inhibice lidské chymázy. Tak se mohou uvedené thiobenzimidazolové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli použít jako inhibitor lidské chymázy, který je klinicky použitelný k prevenci a/nebo jako terapeutické činidlo pro zánětlivé nemoci, alergické nemoci, nemoci dýchacích orgánů, nemoci oběhových orgánů nebo nemoci metabolismu kostí a chrupavek.The thiobenzimidazole derivatives of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts exhibit potent human chymase inhibiting activity. Thus, the thiobenzimidazole derivatives and their pharmaceutically acceptable salts can be used as a human chymase inhibitor, which is clinically useful for prevention and / or as a therapeutic agent for inflammatory diseases, allergic diseases, respiratory diseases, circulatory organ diseases or bone and cartilage metabolism diseases.
Claims (15)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2001153A CZ2001153A3 (en) | 1999-07-14 | 1999-07-14 | Thiobenzimidazole derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2001153A CZ2001153A3 (en) | 1999-07-14 | 1999-07-14 | Thiobenzimidazole derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001153A3 true CZ2001153A3 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=5473020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2001153A CZ2001153A3 (en) | 1999-07-14 | 1999-07-14 | Thiobenzimidazole derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2001153A3 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ301504B6 (en) * | 2000-01-17 | 2010-03-24 | Teijin Limited | Benzimidazole derivatives |
-
1999
- 1999-07-14 CZ CZ2001153A patent/CZ2001153A3/en unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ301504B6 (en) * | 2000-01-17 | 2010-03-24 | Teijin Limited | Benzimidazole derivatives |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7268145B2 (en) | Thiobenzimidazole derivatives | |
AU783839B2 (en) | Human chymase inhibitors | |
JP4059671B2 (en) | Benzimidazole derivatives | |
RO117792B1 (en) | Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines employed in the control of helicobacter bacteria | |
US20050267148A1 (en) | Benzimidazole derivative | |
CZ2001153A3 (en) | Thiobenzimidazole derivatives | |
US7176320B2 (en) | Benzimidazole derivative | |
JP2007119478A (en) | Thiobenzimidazole derivative | |
EP1270569A1 (en) | Substituted tryptophan derivatives | |
JP2001199983A (en) | Benzimidazole derivative | |
JP2001199968A (en) | Aminobenzimidazole derivative | |
MXPA01000011A (en) | Thiobenzimidazole derivatives | |
AU2007234538B2 (en) | Benzimidazole derivatives |