CZ2000819A3 - Salts of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine sweetening agent - Google Patents
Salts of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine sweetening agent Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000819A3 CZ2000819A3 CZ2000819A CZ2000819A CZ2000819A3 CZ 2000819 A3 CZ2000819 A3 CZ 2000819A3 CZ 2000819 A CZ2000819 A CZ 2000819A CZ 2000819 A CZ2000819 A CZ 2000819A CZ 2000819 A3 CZ2000819 A3 CZ 2000819A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethylbutyl
- phenylalanine
- aspartyl
- methyl ester
- salts
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
Dipeptiová sladidla, tvořená solemi sladidel s 1-metylesterem N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-?-a-aspartyl-L-fenylalaninu, představovaná obecným vzorce, I, kde Xm+ je konjugovaná báze, odvozená deprotonací od kyselých sladidel, s výhodou sacharinu, acesulfamu, cyklámové kyseliny a glycyrrhizové kyseliny; a m = n. Kapalné nízkokalorické sladidlo na bázi takových solí.Dipeptiic sweeteners consisting of salts of sweeteners with 1-methyl ester N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -? - α-aspartyl-L-phenylalanine, represented by Formula I, wherein Xm + is conjugated a base derived by deprotonation from acidic sweeteners, preferably saccharin, acesulfame, cyclamic acid and glycyrrhizin acids; and m = n. A liquid low calorie sweetener based on such salts.
Description
Vynález se týká sladidla. Konkrétně se vynález týká zásaditých solí N-alkyl derivátů aspartamu, 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu, to je neotamu. Vynález se také vztahuje na nízkokalorické kapalné sladidlo, které obsahuje tyto soli.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že různé N-substituované deriváty aspartamu, tak jak jsou uvedeny v U.S patentu číslo 5 480 668 jsou použitelné jako sladidla. Konkrétně derivát N-alkylovaného aspartamu, 1-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-oc-aspartyj-L-fenylalaninu je znám jako extrémě účinné sladidlo. Jeho sladící potenciál byl popsán na váhu alespoň 50 krát vyšší , než sladící potenciál aspartamu a asi 10 000 vyšší než je tomu u sacharosy.
Vzhledem k tomu, že sladidla jsou často užívána ve vodných roztocích a nápojích, je z komerčního hlediska důležitá jejich akceptovatelná rychlost rozpouštění a rozpustnost. U.S. patent číslo 4 031 258 popisuje anorganické soli dipeptidových sladidel které mají zvýšenou rozpustnost. Evropský patent EP 768 041 a španělský patent 85-547855 popisuje soli vytvořené aspartamem a kyselými sloučeninami sladidel, například sacharin, cyklámová kyselina a acesulfam. V těchto je řečeno, že tato sladidla mají zlepšeny chuťové vlastnosti podobné sacharóze. 1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍ/-L-fenylalaninu, však není popsán ani navržen v žádném odkaze.
Je známo, že fyzikální vlastnosti, stejně tak jako stabilita, aspartamu a jiných peptidů mohou být modifikovány konverzí na jejich soli. To je popsáno například v U.S. patentu číslo 4 031 258 a 4 153 737. U.S. patent číslo 4 153 737 také popisuje koncentrované kapalné nízkokalorické sladidlo.
Strukturně se však 1-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^L-fenylalaninu a aspartam liší vtom, že u 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^L-fenylalaninu je na dusíku aminu přítomen rozměrný neohexylový substituent
Neotam
Tento strukturní rozdíl se promítá dramaticky do rozdílu ve fyzikálních a chemických vlastnostech těchto sloučenin. Například teplota tání N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-Lfenylalanin-1-metylesteru je 80°C, zatímco aspartamu je 248°C. Navíc 1-metylester N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-^-asparty^-L-fenylalaninu má mnohem vyšší rozpustnost v organických rozpouštědlech a mnohem nižší rozpustnost ve vodě než aspartam. Je také dobře známo, že 1 metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyjf-L-fenylalaninu má vyšší stabilitu než aspartam při určitých hodnotách pH jak bylo popsáno v U.S. Patentu číslo 5 480 688. Již vyslovený rozdíl ve sladkosti těchto dvou sloučenin je dalším důkazem jejich chemnické rozdílnosti.
Navíc je známo, že pKa primární aminoskupiny například aspartamu (pKa 7,7) se liší od sekundární aminoskupiny například 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-Lfenylalaninu (pKa 8,1). Navíc je známo, že hodnoty pKa aminokyselin hrají v potravinářských aplikacích důležitou roli (Labuza, T.P. a Basisier, M.W., 1992, „Physical chemistry of foods“, H.G. Schwartzber a R.W. Hartel (vydavatelé), Marcel Dekker, lne., New York). Je také dobře známo, že sekundární amin není schopen tvořit s karbonylovými sloučeninami látky typu Schiffovy báze, zatímco primární amin je toho schopen. Dále se 1-metylester N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu chová jinak než aspartam z fyziologického hlediska, což je demonstrováno dramatickým rozdílem ve sladkosti. Tento rozdíl naznačuje, že vlastnosti a charakteristika jedné látky nemohou být posuzovány podle té druhé.
1-Metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu je vysoce silné sladidlo, ale je málo rozpustný ve vodě a může způsobit problémy s prachem. Bylo by také žádoucí změnit a vylepšit chuťové vlastnosti 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyj-L-fenylalaninu ke specifickému uplatnění. Proto je třeba hledat deriváty 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalaninu, které budou mít lepší rozpustnost ve vodných systémech a s jejichž pomocí se bude možné vyvarovat problémům s prachem, které se často vyskytují u jemných prášků. Takových vlastností by bylo možné dosáhnout tvorbou solí s kyselými sladidly.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na dipeptidová sladidla tvořená solemi sladidla 1-metylesteru N-[N(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu, která mají dobrou rozpustnost ve vodných systémech. Zvláště jsou soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍj-L-fenylalaninu podle vynálezu představované následujícím obecným vzorcem I
(I) kde Xm' je vybráno ze skupiny sestávající z konjugátů baží vytvořených deprotonací kyselých sladidel, především pak sacharinu, acesulfamu, cyklámové kyseliny nebo glycyrrhyzové kyseliny; a m = n. Přednostně je n rovno 1, 2 nebo 3. Vynález se také vztahuje na kapalné nízkokalorické sladidlo obsahující takovéto soli.
Předmětem vynálezu jsou soli sladidel s N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyJ-Lfenylalanin-l-metylesterem, t.j. soli sladidel s neotamem. U.S. patenty číslo 5 480 668, dále 5 510 508 a 5 728 862, které popisují přípravu N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyíJ-Lfenylalanin-1-metylesteru jsou zde zahrnuty odkazy v celé jejich šíři. Odborník vdané oblasti může připravit výchozí materiál bez nutnosti náročného experimentování.
Popisované soli sladidel mohou být připraveny přidáním 1-metylesteru N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu a kyselého sladidla do takového množství rozpouštědla, schopného rozpustit jak 1-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-cc-aspartyj-Lfenylalaninu, tak kyselé sladidlo a následným mícháním do vytvoření požadované soli. Rozpouštědlo může například být etanol, acetonitryl, etyloctan, voda, metanol, aceton a tbutylmetylaeter. Produkt může být získán odpařením rozpouštědla ve vakuu. Sůl může být také získána vymrazením, nebo sprejovým sušením výsledného roztoku. Tyto soli mohou být také připraveny přidáním kyseliny (například chlorovodíková, sírová nebo fosforečná kyselina) do ···· ·· ·· ··· ·· ·· směsi 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^L-fenylalaninu a zásadité soli sladidla (například sodná sůl sacharinu, draselná sůl acesulfamu-K, nebo cyklamát sodný) v rozpouštědle, například voda nebo alkohol. Soli sladidla 1-metylesteru N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu připravené za těchto podmínek nevykazují racemizaci.
Kyselé sloučeniny sladidel využité při přípravě solí podle vynálezu jsou obvykle voleny ze sloučenin sladidel jejichž pKa je účinně nižší než pKa funkční aminoskupiny 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyJ-L-fenylalaninu. Tak je dosaženo tvorby požadovaných solí. K takovým sloučeninám například patří sacharin, acesulfam, cyklohexylsulfamová kyselina (dále jen cyklámová kyselina) a glycyrrhizová kyselina. Xm je pak bazický aniontový konjugát, vytvořený deprotonací kyselé sloučeniny.
Zvláště výhodnými solemi podle vynálezu jsou soli vytvořené l-metylesteremN-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu a kyselým sladidlem vybraným ze skupiny sestávající z sacharinu, acesulfamu, cyklámové kyseliny a glycyrrhizové kyseliny.
Soli podle vynálezu mají řadu vylepšených vlastností oproti 1-metylesteru N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍJ-L-fenylalaninu. Zvláště se jedná o jejich výrazně lepší rozpustnost ve vodě. Tyto zásadité soli neotamu jsou sladké. Tyto soli mají také zlepšenu chuť. Tudíž tyto soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu budou užitečné v nápojích, zvláště pak budou-li sníženy nároky na dodatečné metody a mechanické přípravy či nebudou-li tyto zapotřebí pro rychlé rozpuštění, jaké je žádáno při stolním použití sladidla. Soli popsané tímto vynálezem mohou být smíseny s pojivými látkami, aby byly připraveny tablety či prášková a granulovaná sladidla metodami, které jsou zainteresovaným dobře známy. Další výhodou solí podle vynálezu je to, že nezpůsobují problémy s prachem, které jsou známy u 1-metylesteru N[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu.
Soli podle vynálezu mohou být také využity k výrobě kapalného, nízkokalorického sladidla, rozpuštěním popsaných zásaditých solí na vysokou koncentraci ve vodném, nebo alkoholickém systému, to je vodě, propylenglykolu, směsi voda/propylenglykol, etanolu, nebo směsi etanol/voda. Toto kapalné, nízkokalorické sladidlo může nalézt uplatnění v potravinách, například želatinové dezerty, ovocné nápoje, cereálie, těsta na dorty, ovocné džusy, syrupy, salátové zálivky, potraviny pro zvířata, nealkoholické nápoje sycené CO2, sladkosti a podobně. Zmíněné použití není omezením, jelikož další užití může zahrnovat léky proti kašli, toniky a podobně. Jedna z možných provedení podle vynálezu, jíž by se mělo dostat zvláštní pozornosti, je použití kapalného nízkokalorického sladidla jako náhražky sacharózy a jiných známých sladidel coby stolního sladidla. Kapalné nízkokalorické sladidlo bude obecně obsahovat do 40 hmotn. % zásadité soli 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu. Tato koncentrace bude samozřejmě záležet na zamýšleném užití.
Příklady uvedené níže mají ukázat určitá výhodná provedení podle vynálezu. Nemají však vynález omezovat.
Stručný popis obrázků
Obrázek je graf srovnávající rozpustnost 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aasparty^L-fenylalaninu a neotamu ve vodě s výslednou koncentrací 0,05 hmotnostních procent, to je koncentrace neotamu, která stejná jako solí acesulfamu a cyklámové kyseliny s 1metylesterem N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sůl acesulfamu s 1-metylesterem N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍ[L-fenylalaninu
Acesulfam (6,30 g, 0,0386 mol) a l-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍJ-Lfenylalaninu (15,31 g, 0,0386 mol) byly rozpuštěny v metanolu (100 ml) za pokojové teploty. Výsledkem bylo vytvoření čirého roztoku. Přebytek metanolu byl odstraněn s použitím rotační odparky ve 33°C v mírném vakuu. Zbytek rozpouštědla byl odstraněn mechanickou pumpou. Hmotnost výsledné sloučeniny byla 20,97 g. Sůl acesulfamu s 1-metylesterem N-[N-(3,3dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍ)-L-fenylalanmu (0,2 g) se rozpustila ve vodě (100 ml) za méně než 120 s (vizuální pozorování).
Obsah vody (Karl Fisher): 1,81 %
Analýza vypočtená pro C24H35N3O9S.O.55H2O: C 52,27; H 6,60; N 7,62; S 5,81. Nalezeno: C 52,55; H 6,50; N 7,64; S 5,91.
*H NMR (DMSO-d6): δ 0,81 (S, 9H, t-butyl); 1,42 (m, 2H, -CH2-); 1,89 (s, 3H, CH3-C=C); 2,63,1 (m, 6H, -CH2-); 3,62 (s, 3H, CH3-O); 4,06 (m, IH, -CH-); 4,59 (m, IH, -CH-); 5,27 (s, IH, H-C=C); 7,2-7,3 (m, 5H, fenyl).
Příklad 2
Sůl sacharinu s N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalanin-l-metylesterem
Sacharin (7,62 g, 0,0416 mol) a l-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-Lfenylalaninu (16,42 g, 0,0416 mol) byly rozpuštěny v metanolu (100 ml) za pokojové teploty. Výsledkem bylo vytvoření čirého roztoku. Přebytek metanolu byl odstraněn s použitím rotační • · • · · · · * • · · · · · · • · · · · • · · · · ···· ·· ·· ··· odparky ve 33°C v mírném vakuu. Zbytek rozpouštědla byl odstraněn mechanickou pumpou. Hmotnost výsledné sloučeniny byla 23,30 g. Sůl sacharinu s neo-a-aspartamem (0,2 g) se rozpustila ve vodě (100 ml) za méně než 120 s (vizuální pozorování).
Obsah vody (Karl Fisher): 1,16 %
Analýza vypočtená pro C27H35N3O8S.O.37H2O: C 57,06; H 6,34; N 7,39; S 5,64. Nalezeno: C 57,23; H 6,30; N 7,42; S 5,69.
Ή NMR (DMSO-dé): δ 0,80 (S, 9H, t-butyl); 1,42 (m, 2H, -CH2-); 2,5-3,1 (m, 6H, CH2-); 3,62 (s, 3H, CH3-O); 4,06 (m, IH, -CH-); 4,85 (m, IH, -CH-); 7,1-7,7 (m, 9H, fenyl).
Příklad 3
Sůl cyklámové kyseliny s 1-metylesterem N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyÍf-L-fenylalaninu Cyklámová kyselina (7,33 g, 0,0409 mol) a 1-metylester N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartyj-L-fenylalaninu (16,22 g, 0,0409 mol) byly rozpuštěny v metanolu (100 ml) za pokojové teploty. Výsledkem bylo vytvoření čirého roztoku. Přebytek metanolu byl odstraněn s použitím rotační odparky ve 33°C v mírném vakuu. Zbytek rozpouštědla byl odstraněn mechanickou pumpou. Hmotnost výsledné sloučeniny byla 22,75 g. Sůl cyklámové kyseliny s 1-metylesterem N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyí|-L-fenylalaninu (0,2 g) se rozpustila ve vodě (100 ml) za méně než 120 s (vizuální pozorování).
Obsah vody (Karl Fisher): 0,94 %
Analýza vypočtená pro C26H43N3O8S.O.29H2O: C 55,47; H 7,80; N 7,46; S 5,70. Nalezeno: C 55,68; H 7,72; N 7,48; S 5,69.
'H NMR (DMSO-cL): δ 0,80 (S, 9H, t-butyl); 1,0-2,0 (m, 12H, -CH2-); 2,5-3,1 (m, 7H, -CH2- a CH-); 3,62 (s, 3H, CH3-O); 3,90 (m, IH, -CH-); 4,57 (m, IH, -CH-); 7,1-7,3 (m, 5H, fenyl).
Srovnávací příklad 1
Rozpustnost 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyJ-L-fenylalaninu ve vodě
1-Metylesteř N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyj-L-fenylalaninu (0,1 - 0,2 g) bylo rozpuštěno ve vodě (100 ml). Sloučenina se zcela rozpustila za 5 - 8 min (vizuální pozorování). Rozpuštění 1,0 g 1-metylesteru N-[N-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-asparty^-L-fenylalaninu ve 100 ml vody trvalo přibližně 45 minut.
Odborníkům v dané oblasti bude jasné další obdoby a modifikace vynálezu. Vynález není limitován ničím jiným, než následujícími patentovými nároky.
The invention relates to a sweetener. In particular, the invention relates to basic salts of N-alkyl derivatives of aspartame, N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester, that is, neotame. The invention also relates to a low calorie liquid sweetener which comprises these salts.
Background Art
It is known that various N-substituted aspartame derivatives as disclosed in U.S. Patent No. 5,480,668 are useful as sweeteners. In particular, the N-alkylated aspartame derivative, N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -L-α-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester is known as an extremely effective sweetener. Its sweetening potential has been reported to be at least 50 times higher than the sweetening potential of aspartame and about 10,000 higher than sucrose.
Since sweeteners are often used in aqueous solutions and beverages, their acceptable dissolution rate and solubility are important commercially. U.S. Pat. No. 4,031,258 discloses inorganic salts of dipeptide sweeteners having increased solubility. European Patent EP 768 041 and Spanish Patent 85-547855 disclose salts formed by aspartame and acidic sweetener compounds, for example saccharin, cyclamic acid and acesulfame. In these, it is said that these sweeteners have improved sucrose-like taste properties. However, N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester is not disclosed or suggested in any reference.
It is known that physical properties as well as stability, aspartame and other peptides can be modified by conversion to their salts. This is described, for example, in U.S. Pat. No. 4,031,258 and 4,153,737. U.S. Patent No. 4,153,737 also discloses a concentrated liquid low calorie sweetener.
However, structurally, N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester and aspartame differ in that of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La 1-methyl ester] -party-L-phenylalanine is a large non-hexyl substituent present on the nitrogen of the amine
Neotam
This structural difference translates dramatically into the difference in physical and chemical properties of these compounds. For example, the melting point of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-4-phenylalanine-1-methyl ester is 80 ° C, while aspartame is 248 ° C. In addition, N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -1H-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester has a much higher solubility in organic solvents and much lower water solubility than aspartame. It is also well known that 1 N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine methyl ester has higher stability than aspartame at certain pH values as described in US Patent No. 5,480,688. the difference in sweetness of these two compounds is further evidence of their chemical differences.
In addition, it is known that the pKa of the primary amino group of, for example, aspartame (pKa 7.7) differs from the secondary amino group of, for example, N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester (pKa 8.1) . In addition, amino acid pKa values are known to play an important role in food applications (Labuza, TP and Basisier, MW, 1992, "Physical chemistry of foods", HG Schwartzber and RW Hartel (publishers), Marcel Dekker, Inc., New York) . It is also well known that the secondary amine is unable to form Schiff base-type compounds with the carbonyl compounds while the primary amine is capable of this. Further, N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester behaves differently from aspartame physiologically, as demonstrated by the dramatic difference in sweets. This difference suggests that the properties and characteristics of one substance cannot be judged by the other.
N- [N- (3,3-Dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester is a highly potent sweetener but is poorly soluble in water and can cause dust problems. It would also be desirable to alter and improve the taste properties of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -L-aasparty-L-phenylalanine 1-methyl ester for specific application. Therefore, it is necessary to look for N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester derivatives which will have a better solubility in aqueous systems and to avoid dust problems are often found in fine powders. Such properties could be achieved by the formation of salts with acidic sweeteners.
SUMMARY OF THE INVENTION
The present invention relates to dipeptide sweeteners consisting of the salts of the sweetener N- [N - (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester, which have good solubility in aqueous systems. In particular, the salts of the N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester according to the invention are represented by the following general formula I
(I) wherein X m 'is selected from the group consisting of bog conjugates formed by deprotonation of acidic sweeteners, especially saccharin, acesulfame, cyclamic acid or glycyrrhizic acid; Preferably, n is 1, 2 or 3. The invention also relates to a liquid low calorie sweetener comprising such salts.
SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides salts of sweeteners with N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -lphenylalanine-1-methyl ester, i.e., neotamate sweetener salts. U.S. Patent Nos. 5,480,668, 5,510,508 and 5,728,862, which disclose the preparation of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine-1-methyl ester are incorporated herein by reference in their entirety. One skilled in the art can prepare the starting material without the need for extensive experimentation.
The described sweetening salts can be prepared by adding N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester and an acidic sweetener to an amount of solvent capable of dissolving both N- [N- (3 3-dimethylbutyl) -L-c-aspartyl-L-phenylalanine and an acidic sweetener followed by stirring until the desired salt is formed. For example, the solvent may be ethanol, acetonitrile, ethyl acetate, water, methanol, acetone, and t-butylmethylether. The product can be obtained by evaporating the solvent in vacuo. The salt may also be obtained by freeze-drying or spray-drying the resulting solution. These salts may also be prepared by the addition of an acid (e.g., hydrochloric, sulfuric or phosphoric acid) to a mixture of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) 1-methyl ester -]. L-aspartyl-L-phenylalanine and a basic salt of a sweetener (e.g., sodium saccharin, potassium acesulfame-K, or sodium cyclamate) in a solvent such as water or alcohol. The salts of the N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester sweetener under these conditions do not show racemization.
The acidic compounds of the sweeteners used in the preparation of the salts of the invention are usually selected from sweetening compounds whose pKa is effectively lower than the pKa functional amino group of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester. Thus, the desired salts are formed. For example, such compounds include saccharin, acesulfame, cyclohexylsulfamic acid (hereinafter "cyclamic acid") and glycyrrhizic acid. Xm is then a basic anionic conjugate formed by deprotonation of the acidic compound.
Particularly preferred salts of the invention are the salts formed by N-N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester and an acidic sweetener selected from the group consisting of saccharin, acesulfame, cyclamic acid and glycyrrhizic acid.
The salts of the invention have a number of improved properties over N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester. Especially their significantly better water solubility. These alkaline salts of neotam are sweet. These salts also have an improved taste. Thus, these N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester salts will be useful in beverages, especially if additional methods and mechanical preparations are reduced or not. needed for rapid dissolution, as is required for table top sweetener use. The salts described herein may be mixed with binders to provide tablets or powdered and granular sweeteners by methods well known to those skilled in the art. A further advantage of the salts according to the invention is that they do not cause dust problems which are known with N-N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester.
The salts of the invention may also be used to produce a liquid, low-calorie sweetener, by dissolving the described basic salts to a high concentration in an aqueous or alcoholic system, i.e., water, propylene glycol, water / propylene glycol, ethanol, or ethanol / water. The liquid low-calorie sweetener may find use in foodstuffs as gelatin desserts, fruit flavored beverages, cereal, cake dough, fruit juices, syrups, salad dressings, food for animals, drinks in CO 2, sweets and the like. Said use is not a limitation since further use may include cough drugs, tonics and the like. One possible embodiment of the invention is the use of a liquid low calorie sweetener as a substitute for sucrose and other known sweeteners as a table sweetener. The liquid low calorie sweetener will generally contain up to 40 wt. % basic N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester salt. Of course, this concentration will depend on the intended use.
The examples below are intended to show some preferred embodiments of the invention. However, they should not limit the invention.
BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
The figure is a graph comparing the solubility of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -L-aasparty-1-L-phenylalanine 1-methyl ester and neotame in water with a final concentration of 0.05% by weight, the neotame concentration that is the same as the salt acesulfame and cyclamic acid with 1-methyl N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine.
EXAMPLES OF THE INVENTION
Example 1
Acesulfame salt with N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl [L-phenylalanine 1-methyl ester]
Acesulfame (6.30 g, 0.0386 mol) and N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester (15.31 g, 0.0386 mol) were dissolved in methanol ( 100 ml) at room temperature. The result was a clear solution. Excess methanol was removed using a rotary evaporator at 33 ° C under mild vacuum. The remainder of the solvent was removed by a mechanical pump. The weight of the resulting compound was 20.97 g. The acesulfame salt with N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester (0.2 g) was dissolved in water (100 mL) for less than 120 s (visual observation).
Water content (Karl Fisher): 1.81%
Calcd for C24H35N3O9S.0.5H2O: C 52.27; H, 6.60; N, 7.62; S 5.81. Found: C, 52.55; H, 6.50; N, 7.64; S 5.91.
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 0.81 (S, 9H, t-butyl); 1.42 (m, 2H, -CH 2 -); 1.89 (s, 3H, CH 3 -C = C); 2.63.1 (m, 6H, -CH 2 -); 3.62 (s, 3H, CH 3 -O); 4.06 (m, 1H, --CH--); 4.59 (m, 1H, --CH--); 5.27 (s, 1H, HC = C); 7.2-7.3 (m, 5H, phenyl).
Example 2
N- [N- (3,3-Dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine-1-methyl ester saccharin salt
Saccharin (7.62 g, 0.0416 mol) and N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-4-phenylalanine 1-methyl ester (16.42 g, 0.0416 mol) were dissolved in methanol (100 ml) at room temperature. The result was a clear solution. Excess methanol was removed using a rotary evaporator at 33 ° C in a moderate temperature. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · vacuum. The remainder of the solvent was removed by a mechanical pump. The weight of the resulting compound was 23.30 g. The saccharin salt with neo-a-aspartame (0.2 g) was dissolved in water (100 ml) in less than 120 s (visual observation).
Water content (Karl Fisher): 1.16%
Calcd for C27H35N3O8S0.37H2O: C 57.06; H, 6.34; N, 7.39; S 5.64. Found: C, 57.23; H, 6.30; N, 7.42; S, 5.69.
Ή NMR (DMSO-d 6): δ 0.80 (S, 9H, t-butyl); 1.42 (m, 2H, -CH 2 -); 2.5-3.1 (m, 6H, CH2 -); 3.62 (s, 3H, CH 3 -O); 4.06 (m, 1H, --CH--); 4.85 (m, 1H, --CH--); 7.1-7.7 (m, 9H, phenyl).
Example 3
Cyclamic acid salt with N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester Cyclamic acid (7.33 g, 0.0409 mol) and N- [N- (N- 3,3-dimethylbutyl) -L-aasparty-L-phenylalanine (16.22 g, 0.0409 mol) was dissolved in methanol (100 mL) at room temperature. The result was a clear solution. Excess methanol was removed using a rotary evaporator at 33 ° C under mild vacuum. The remainder of the solvent was removed by a mechanical pump. The resulting compound was 22.75 g. The cyclamic acid salt of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester (0.2 g) was dissolved in water (100 mL). ) in less than 120 seconds (visual observation).
Water content (Karl Fisher): 0.94%
Analysis calculated for C 2 6H43N3O8S.O.29H 2 O: C, 55.47; H, 7.80; N, 7.46; S 5.70. Found: C, 55.68; H, 7.72; N, 7.48; S, 5.69.
1 H NMR (DMSO-d 6): δ 0.80 (S, 9H, t-butyl); 1.0-2.0 (m, 12H, -CH 2 -); 2.5-3.1 (m, 7H, -CH 2 - and CH-); 3.62 (s, 3H, CH 3 -O); 3.90 (m, 1H, --CH--); 4.57 (m, 1H, --CH--); 7.1-7.3 (m, 5H, phenyl).
Comparative Example 1
Solubility of N- [N- (3,3-Dimethylbutyl) -La-aspartyl] -L-phenylalanine 1-methyl ester in water
N- [N- (3,3-Dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester (0.1-0.2 g) was dissolved in water (100 mL). The compound completely dissolved in 5-8 min (visual observation). The dissolution of 1.0 g of N- [N- (3,3-dimethylbutyl) -La-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester in 100 ml of water took approximately 45 minutes.
Other variations and modifications of the invention will be apparent to those skilled in the art. The invention is not limited to anything other than the following claims.
Claims (6)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000819A CZ2000819A3 (en) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | Salts of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine sweetening agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000819A CZ2000819A3 (en) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | Salts of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine sweetening agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000819A3 true CZ2000819A3 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=5469846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000819A CZ2000819A3 (en) | 1998-09-11 | 1998-09-11 | Salts of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine sweetening agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000819A3 (en) |
-
1998
- 1998-09-11 CZ CZ2000819A patent/CZ2000819A3/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6365217B2 (en) | N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester agglomerate | |
| SK3262000A3 (en) | Sweetener salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-alpha-aspartyl]- -l-phenylalanine 1-methyl ester | |
| CZ331994A3 (en) | Novel compounds usable as sweeteners and process for preparing thereof | |
| JPH022327A (en) | Sweetener having heterocyclic group | |
| US6291004B1 (en) | Basic salts of n-[n-(3,3-dimethylbutyl)-l-α-aspartyl]-l-phenylalanine 1-methyl ester | |
| US6146680A (en) | Metal complexes of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester | |
| US6180156B1 (en) | Acid salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester | |
| CZ2000819A3 (en) | Salts of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine sweetening agent | |
| MXPA00002557A (en) | SWEETENER SALTS OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL) -L-&agr;-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER | |
| US6649784B2 (en) | Aspartyl dipeptide ester derivatives and sweeteners | |
| CZ2000815A3 (en) | Acid salts of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine | |
| CZ2000818A3 (en) | Complexes of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine with metals | |
| CZ2000814A3 (en) | Basic salts of 1-methyl ester of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-alpha-aspartyl]-L-phenylalanine | |
| MXPA00002552A (en) | METAL COMPLEXES OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL) -L-&agr;-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER | |
| MXPA00002540A (en) | ACID SALTS OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-&agr;-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER | |
| MXPA00002539A (en) | BASIC SALTS OF N-[N-(3,3-DIMETHYLBUTYL)-L-&agr;-ASPARTYL]-L-PHENYLALANINE 1-METHYL ESTER |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |