CZ20003414A3 - Nové trisulfidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Nové trisulfidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003414A3 CZ20003414A3 CZ20003414A CZ20003414A CZ20003414A3 CZ 20003414 A3 CZ20003414 A3 CZ 20003414A3 CZ 20003414 A CZ20003414 A CZ 20003414A CZ 20003414 A CZ20003414 A CZ 20003414A CZ 20003414 A3 CZ20003414 A3 CZ 20003414A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- formula
- pharmaceutically acceptable
- arteriosclerosis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 4
- QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)sulfanylisoindole-1,3-dione Chemical group O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1SN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QYIWBOWEQBEAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 2
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N (4z)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)/N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005081 Bladder squamous cell carcinoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005045 Interdigitating dendritic cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Chemical class 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical class [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001878 mycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R značí přímou nebo
rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 16 atomů
uhlíku, jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich
optické isomery mají imunostimulační účinky ajsou
použitelné při léčení arteriosklerózy.
Description
Nové trisulfidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast_t®chniky
Vynález se týká nových sloučenin, zejména nových trisulfidů a jejich solí, způsobů jejich přípravy, prostředků, které je obsahují a metod jejich použití.
Dosavadní_stav_techniky
N-acetyl-L-cystein je velmi dobře /známá sloučenina, která se běžně používá jako léčivo chronických obstruktivních plicních chorob, zejména chronické bronchitidy. Způsob působení této sloučeniny není zcela objasněn, avšak předpokládá se, že tato sloučenina půso bí jako mykolytické nebo antioxidační činidlo. 0 snížení míry exacerbací u pacientů, kteří trpí chronickou bronchitidou, bylo referováno u N-acetyl-L-cysteinu. Možné vysvětlení tohoto efektu může spočívat v tom, že tato sloučenina zvyšuje obranyschopnost pacienta /viz Bergstrand, H. se sp., J. Pree Rádie. Biol. Med. 2, 119 - 127, 1986/.
Odpovídající disulfid N-acetyl-L-cysteinu, tj. N,N*-diacetylcystin /DiNAC/, je účinný imunostimulátor, jak ukazuje jeho kapacita, jež zvyšuje u myší reakci kontaktní senzitivity.
Podstata_vynálezu
Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I
R
/1/,
Φ • Φ νβ kterém R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo některého jejího optického isomerů.
• φφ
ΦΦΦ · • ·· • · · φ Φ Φ • · · · ·
Φ· ·· • Φ Φ · • Φ Φ Φ
Φ Φ Φ ·
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
S výhodou značí R skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-undecylovou, n-dodecylovou, n-tridecylovou, n-tetrad^cylovou, n-pentadecylovou, n-hexadecylovou, isopropylovou, 1-methylpropylovou, terč.-butylovou, 2-methylbutylovou nebo 3-methylbutylovou.
Příklady farmacuticky přijatelných solí sloučeniny podle vynálezu zahrnuji sůl sodnou, draselnou, vápenatou, hořečnatou nebo amonnou nebo soli mono- nebo di-protonizováných organických aminů, jako je lysin, ethylendiamin, N,N'-dibenzyl-ethylendiamin, adamantanamin, N-benzyl-2-fenylethylamin, benzatin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, meglumin, prokain, benethamin, klemizol, tromethamin, ethanolamin, 2-amino-2-methyl-1,3-propandiol, terč.-butylamin, triethanolamin, pyridoxin, nikotinamid, methylnikotinát, arginin, histidin, morfolin, N-methylpiperidin, spermin, spermidin, cysteamin, cystamin, methenamin a piperazin.
Sloučenina podle vynálezu může být popřípadě ve formě směsi racemátů nebo D,D- nebo L,L-isomerů či v mesoformě. S výhodou je ve for mě svého L,L-isomeru.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
R • 4 ·· · • · · • 4 • ·
444 44
- 3 ve kterém Η značí totéž co ve vzorci I, s činidlem přenášejícím síru, a popřípadě reakcí získaného produktu s vhodnou bází, aby se získala farmaceuticky přijatelná sůl, a/nebo se izoluje některý optický isomer.
Vhodnými síru přenášejícími činidly, která lze používat při způsobu podle vynálezu, jsou s výhodou N,N '-thio-bis/ftalimid/, N,N' -dibenzimidazylsulfid, thio-bis/imidazol/, chlorid simatý, chlorid simý, elementární síra, především N ,N '-thio-bis/ftalimid/.
Způsob podle vynálezu se s výhodou realizuje v polárním rozpouštědle, výhodněji ve směsi vody a polárního rozpouštědla. Příklady vhodných polárních organických rozpouštědel zahrnují n-propanol, isopropylalkohol, ethanol, butanol, aceton, tetrahydrofuran a/nebo acetonitril. Směs vody a isopropylalkoholu je nejvýhodnější.
Izolaci optických isomerů lze provádět s použitím obvyklých metod.
Sloučeninu obecného vzorce II lze připravit z komerčně dostupných výchozích materiálů metodami, které jsou odborníkům známy.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I zároveň s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo excipientem. Prostředek podle vynálezu se popřípadě zpracovává takovým způsobem, který je vhodný pro inhalační aplikaci, nebo pro perorální, topickou nebo parenterální aplikaci. Pokud je to účelné, může být prostředek popřípadě upraven například do formy aerosolu, tablet, potahovaných tablet, želatinových tobolek nebo roztoku.
Pro přípravu tablet, potahovaných tablet nebo želatinových tobolek se sloučenina podle vynálezu zpracovává s vhodným farmaceuticky. přijatelným nosičem, jako je laktóza, škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvínylpyrrolidon, želatina, deriváty celulózy, koloidální oxid křemičitý, mastek a/nebo stearová kyselina a/nebo její soli.
• · · • · φφ
I 4 » 4 • Φ
Pro přípravu, roztoku se sloučenina podle vynálezu zpracovává s farmaceuticky při jatelným excipientem, jako je voda, sacharóza, sorbitol,fruktóza a/nebo xylitol.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může popřípadě dále obsahovat konzervační látku, stabilizátor, činidlo upravující viskozitu, emulgátor, sladidlo, barvivo, ochucovadlo, činidlo regulující tonicitu, pufr a/nebo oxidační Činidlo. Může popřípadě obsahovat ještě i jiné terapeuticky účinné látky.
Vynález se týká sloučenin k použití při léčebné terapii, obzvláště sloučenin s výhodnými vlastnostmi při léčení chorob, zejména takových chorob, u kterých l&e očekávat energii imunitní odpovědi nebo odchylnou imunitní odpověS nebo neúčinnou obranu u subjektu. Zmíněné choroby zahrnují chronickou bronchitidu, u které snížení množství exacerbací bylo již popsáno, a to s modifikátory imunitní odpovědi, jako je Biostim /Radermecker, M. se sp., Int. J. Immunopharmac. 10, 913 - 917, 1988; Scheffer, J. se sp., Arzneim. Forsch./Drug Res. 41, 815 - 820, 1991/, Ribomunyla a Broncho Vaxom /Paupe, J. Respiration 58, 150 - 154, 1991/ a také N-acetylcystein /Bergstrand, H. se sp., J. Free Radíc. Biol. Med.
2, 119 - 127, 1986/.
Onemocnění, u kterých se sloučeniny podle vynálezu mohou používat, zahrnují určité formy maligních onemocnění. V literatuře je více přehledů, které se týkají možností stimulace imunitní odpovědi u pacientů s různými formami maligních onemocnění /Stevenson, F. K. FASBB J 5: 2250 - 2257, 1991; Melief, C. J. M. Advances in.Cancer Research 58: 143 - 75, 1992; Chen, J. se sp., Immunology Today 14:10, 483 - 86, 1995/. Například u pacientů s intrakraniálními tumory /gliomy/ se projevuje závažný úbytek imunity, pravděpodobně následkem porušení sekrece IL-2 a rovněž jako projev receptorů IL-2 v T buňkách těchto pacientů /Roszman, T. se sp., Immunology Today 12, 370 - 374, 1991/· Signifikantní podpůrný účinek při imunoterapii melanomu a karcinomu tračníku /kolonu/ byl prokázán u imunostimulátoru Levamisolu /Van Wauwe, J. a Janssen,
P. A. J.: Int. J. Immunopharmac. 13, 3 - 9J 1991/. Rovněž imuno« ·· • · · · • ·· • · · • · · ··· ·» ·· φ· • » · · • · 4 4 · ··· • · · ·· ·· ·· ·· • » ♦ · • 4 4 4
4 4 9 terapie pomocí IL-2 in vivo nebo terapie zabíječských buněk pacientovým aktivovaným lymfokininem pomocí IL-2 ex vivo způsobila regresi nádoru /Rosenberg, S. A., Immunology Today 9, 58 - 62, 1988/.
Maligní onemocnění, u kterých lze očekávat příznivé účinky sloučenin podle vynálezu, jsou například nádory mesenchymálního původu, jako jsou sarkomy, například ,f ibrosarkom, myxosarkom, liposarkom, chondrosarkom, osteogenní sarkom nebo chordosarkom, sarkomy jako angiosarkom, endoteliosarkom, lymfangiosarkom, synoviosarkom nebo mesoteliosarkom, leukemie a lymfomy, jako je granulocytická leukemie, monocytická leukemie, lymfocytická leukemie, maligní lymfom, plasmocytom, sarkom buněk retikula nebo Hodgkinova nemoc, sarkomy, například leiomysarkom nebo rybdomysarkom, nádory epiteliálního původu /karcinomy/, jako karcinom skvamózních buněk, karcinom bazálních buněk, karcinom potni žlázy, karcinom tukové žlázy, adenokarcinom, papilární karcinom, papilární adenokarcinom, cystadenokarcinom, medulámí karcinom, nediferencovaný karcinom, bronchogenní karcinom, melanom, karcinom ranálních buněk, karcinom-hepatom jaterních buněk, karcinom žlučovodu-cholangiokarcinom, papilární karcinom, karcinom transicionálních buněk, karcinom skvamózních buněk, choriokarcinom, semonom nebo embryonální karcinom, nádory centrálního nervového systému, jako je gliom, meningom, meduloblastom, schwannom nebo ependymom.
Navíc mají sloučeniny podle tohoto vynálezu rovněž výhodné vlastnosti při léčení chronických infekcí, jako je herpes, aftová stomatitida, jakož i syndromy s minimálními změnami, kde již bylo konstatováno klinické zlepšení při léčení imunostimulátorem, jako je Levamisol, dále i jiná chronická zánětlivá onemocnění močového ústrojí nebo uší, nosu nebo krku, u nichž je prospěšné léčení imunostimulátory, jako je Biostim^, Broncho-Vaxom a Ribomunyl^ a též u infekce HIV nebo AIDS.
Kromě toho se předpokládalo, že existuje poškození, porucha nebo nevyrovnanost imunitní odpovědi u atopických onemocnění, jako je atopická dermatitida, rinitida a astma /Katz,D. Η., Immunology ·· ·· • · · • · · * · · · • · · ·· ·· ·· • · · • « · • · • ·· «· · · • ·· • · · · « · · ··· ·· ·· ··· ··
Re77ievrs 41, 77 - 108, 1977/. Od té doby teoretické úvahy předpokládají, že stimulace imunitní odpovědi by mohla být nejlepší ces tou k nápravě poškození a. autoimunity /Varela, P. J. a Coutinho, A,, Immunology Today 12, 159 - 166, 1991/; očekává se tedy, že sloučeniny podle vynálezu mají výhodné vlastnosti k léčení astmatu, rinitidy, atopické dermatitidy a autoimunitních onemocnění, jako je neobézní diabetes, systémový lupus erythematosus, sklerodermie, Sjčgrenův syndrom, dermatomyositida nebo mnohočetná skleróza, reumatoidní artritida a psoriáza.
Navíc se u sloučenin podle tohoto vynálezu pro jejich imunostimulační vlastnosti předpokládá, že mají příznivé vlastnosti jako ad juvans v různých formách vakcinových přípravků. Pro jejich imunomodulační vlastnosti se u sloučenin podle vynálezu očekává, že ma jí výhodné vlastnosti při inhibici odmítání transplantovaných orgánů.
Posléze se u sloučenin podle tohoto vynálezu očekávají výhodné vlastnosti při léčení arteriosklerózy /Hansson, G. K. se sp., Proč. Nat. Acad. Sci.-USA 88, 10530, 1991/.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zejména vhodné k léčení zhoubných nádorových onemocnění, jako je melanom, karcinom prsů, gastrointestinální karcinom, gliom, karcinom močového měchýře a karcinom skvamózních buněk v oblasti krku a hlavy;
chorob dýchacích cest, jako je chronická bronchitida, astma, rinitida;
atopických:chorob, jako je atopická dermatitida;
infekcí, jako je hepatitida, poinfekční anergie a získaná imunitní nedostatečnost, jako je AIDS;
posttraumatická imunologická anergie a k domnělé autoimunitní choroby, zejména reumatoidní artrituda, mho- 7 hočetná skleróza, arterioskleróza a psoriáza.
Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin podle tohoto vynálezu k výrobě léčiv s imunostimulačním účinkem a především léčiv k léčení arteriosklerózy.
Jiným předmětem vynálezu je metoda imunostimulace, která spočívá v podávání účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu takovému subjektu, který toto léčení potřebuje.
Ještě dalším předmětem, vynálezu je metoda léčení arteriosklerózy, která spočívá v podávání účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu takovému subjektu, který toto léčení potřebuje.
Následující příklad provedení vynález ilustruje, avšak nijak neomezuje jeho rozsah.
Příklad_provedení „vynálezu /R,Rz/-3,3*-trithiobis-2-acetamidopropanová kyselina /kyselá forma trisulfidu N,N *-diacetyl-L-eystinu/ g /30,6 mmol/ N-acetylcysteinu se suspenduje ve směsi isopropylalkoholu a vody /1 : 1, 3,0 litry/ a přidá se 5 g /15,4 mmol/
N,Nz-thio-bis/ftalimidu/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 h a potom se z čirého rozinu odpařením odstraní isopropylalkohol. Filtrací vysráženého materiálu a následující lyofylizací se získá surový trisulfidický produkt, znečištěný převážně ftalimidem. Preparativní HPLC /Ěromasil K 100-10-C 18, sloupec /2** x 250 mm/ s použitím směsi acetonitrilu s vodou /19 : 81/, obsahující 0,1 trifluoroctové kyseliny jako elučního činidla, s průtokem 40 ml/min a detekcí při 220 nm/ poskytla po lyofilizaci čistou titulní sloučeninu v kvantitativním výtěžku, M+H: 357.
- 8 Farmakologický test
Schopnost sloučenin podle vynálezu měnit imunitní odpovědi byla potvrzena použitím následujícího testu opožděného typu zvířecí hypersenzitvity /DTH/ u myší.
Byli použiti jak myší samci, tak i samice kmene Balb/c, s hmotností asi od 18 do 20 g, od firmy Bomho'ltsgaard /Dánsko/. Jako antigen byl při tomto testu použit 4-ethoxymethylen-2-fenyl-oxazolin-5-on /OXA , zakoupený u firmy BDH, Anglie/.
V den D byly myši senzibilizovány epikutánní aplikací absolutního roztoku směsi ethanolu s acetonem /3 : 1/, obsahujícího 3 OXA, na oholené břicho. Aplikace sloučeniny podle vynálezu nebo vehikula /0,9^ roztok chloridu sodného/ byla zahájena perorálním podáním ihned po senzibilizacia pokračovala jednou denně až do dne 6. Sedm dní po senzibilizaci /den 6/ byly u všech myší obě uši po obou stranách testovány topickou aplikací 20 ml 1¼ roztoku OXA v arašídovém oleji. Tlouštka uší byla měřena před aplikací a 24 nebo 48 h po testu s použitím posuvného měřítka Oditest. Hodnocení a měření byly prováděny za lehké anestézie pentobarbitalem.
Intenzita reakcí DTH byla vyjádřena podle vzorce Tt24/48-Tt0 jednotek y. mm, přičemž tO, t24 a t48 značí tlouštku ucha před testem a 24 nebo 48 h po něm v jednotlivých testech /T/. Výsledky byly vyjádřeny jako průměrná hodnota + S.E.M. Hladina významnosti mezi středními hodnotami skupin byla získána Studentovým t-testem. Imunostimulační potence sloučeniny byla měřena srovnáváním zvětšení tlouštky ucha s hodnotami získanými u kontrol.
Prů52sloyá_využitelnost
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou po zpracování do vhodných lékových forem použitelné k léčení širokého spektra chorob, které jsou vyvolávány poruchami imunitního systému.
Claims (12)
- Sloučenina obecného vzorce • ·· ·· · · • ·· • · · • · · ··· ··NÁROKYI-3(,/(/ ·· ·· ·· ·· ·' ·· · ·· /1/, • · · • · · • « · · • · · ·· ·· ve kterém R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo některý její optický isomer.
- 2. Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se tím, že R značí skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, n-butylovou, n-pentylovou, n-hexylovou, n-heptylovou, n-oktylovou, n-nonylovou, n-decylovou, n-un.decylovou, n-dodecylovou, n-tridecylovou, n-tetradecylovou, n-pentadecylovou, n-hexa_decylovou, isopropylovou, 1-methylpropylovou, terč.-butylovou, 2-methylbutylovou nebo 3-methylbutylovou.
- 3. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, v y z n a dující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém R značí totéž co ve vzorci I, s činidlem přenášejícím síru a popřípadě reakcí získaného produktu s vhodnou bází, aby-se- 10 ♦ ·' · * • · · · · · · · · · ·*· ·♦ ·· ♦· ·· ·· získala farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo se izoluje některý optický isomer.
- 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že činidlem přenášejícím síru je N ,N '-thio-bis/ftalimid/.
- 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 k použití při léčebné terapii.
- 6. Sloučenina podle nároku 5,vyznačující se tím, že léčebnou terapií je imunostimulace.
- 7. Sloučenina podle nároku 5,vyznačující se tím, že léčebnou terapií je arterioskleróza.
- 8. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 zároveň s farmacutioky přijatelným nosičem a/nebo excipientem.
- 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 k výrobě léčiva s imunostimulačním účinkem.
- 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo prostředku podle nároku 8 k výrobě léčiva pro použití při léčení arteriosklerózy.
- 11. Metoda imunostimulace vyznačující se tím, že se subjektu, který potřebuje imunostimulaci, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo prostředku podle nároku 8.
- 12. Metoda léčení arteriosklerózy vyznačující se t í m , že se subjektu, který takové léčení potřebuje, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 nebo prostředku podle nároku 8.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20003414A CZ20003414A3 (cs) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | Nové trisulfidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20003414A CZ20003414A3 (cs) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | Nové trisulfidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003414A3 true CZ20003414A3 (cs) | 2000-12-13 |
Family
ID=5471970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003414A CZ20003414A3 (cs) | 1999-03-16 | 1999-03-16 | Nové trisulfidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20003414A3 (cs) |
-
1999
- 1999-03-16 CZ CZ20003414A patent/CZ20003414A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AP350A (en) | Organic salts of N,N-Diacetyl cystine. | |
EP0136883B1 (en) | Enkephalinase inhibitors | |
JP2013040178A (ja) | Hivプロテアーゼ阻害薬のプロドラッグ | |
EP0463514B1 (en) | 3.3'-Dithiobis (propionic acids) and esters thereof | |
EP1064259B1 (en) | N,N'-Diacylthiocystines | |
CZ20003414A3 (cs) | Nové trisulfidy, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
MXPA00008966A (en) | New compounds | |
US5889050A (en) | 3,3'-dithiobis (propionic acids) and esters thereof |