CZ20003107A3

CZ20003107A3 - Fluoxetine hydrochloride intended for reduction of hot flashes

Info

Publication number: CZ20003107A3
Application number: CZ20003107A
Authority: CZ
Inventors: Hunter Heath Iii; Leo Junior Plouffe
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1999-02-22
Filing date: 1999-02-22
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Řešení se týká léčiva pro snižování návalů u žen, sestávajícího z raloxifenu a fluoxetinu ve farmaceuticky přijatelném excipientu. Molární poměr raloxifenu k fluoxetinu je od 2,1:1 do 1,9:1.The present invention relates to a medicament for reducing hot flashes in women consisting of from raloxifene and fluoxetine in pharmaceutically acceptable excipient. The molar ratio of raloxifene to fluoxetine is from 2.1: 1 to 1.9: 1.

Description

Obecně je menopauza spojena s vasomotorickými symptomy, projevujícími se návaly, rudnutím nebo nočním pocením, které mají různou četnost a vážnost a mohou přetrvávat několik měsíců nebo několik roků. Přibližně 75% žen v menopauze se během menopauzy setká s návaly (McKinlay, S., Jeffreys, M., The Menopausale Syndrom, J. Prev. Soc. Med., 28:108, 1974), přičemž 80% z nich se s nimi setká po dobu delší než jeden rok a 25 až 50% po dobu delší než 5 let. Judd, H.L., Cleary, R.E., Creasman, W.T., a kol., Estrogen Replacement Therapy, Obstet. Gynecol., 58:267, 1981. Pro některé z těchto žen představují symptomy handicap. Gambrell, R.D. Jr., The Menopause: Benefits and Risks of EstrogenProgestogen Replacement Therapy, Fertil. Steril., 37:457, 1982. Standardní terapie vedoucí k ulehčení těchto symptomů je estrogenová substituční terapie (ERT). Mnoho žen ale bohužel nemůže ERT terapii podstoupit, protože takováIn general, menopause is associated with vasomotor symptoms, manifesting flushing, flushing or night sweats, which vary in frequency and severity and may persist for several months or several years. Approximately 75% of menopausal women experience flushing during menopause (McKinlay, S., Jeffreys, M., The Menopausal Syndrome, J. Prev. Soc. Med., 28: 108, 1974), 80% of whom they meet for more than one year and 25 to 50% for more than 5 years. Judd, H. L., Cleary, R. E., Creasman, W.T., et al., Estrogen Replacement Therapy, Obstet. Gynecol., 58: 267, 1981. For some of these women, symptoms are a handicap. Gambrell, R.D. Jr., The Menopause: Benefits and Risks of Estrogen Progestogen Replacement Therapy, Fertil. Steril., 37: 457, 1982. The standard therapy to alleviate these symptoms is estrogen replacement therapy (ERT). Unfortunately, many women cannot undergo ERT therapy because of such

terapie je lékařsky kontraindikována (např. na estrogen senzitivní karcinom a tromboembolické příhody). Ačkoli je tato terapie účinná, setkává se dále s odporem ze strany pacienta kvůli nepříjemným vedlejším účinkům, slabé perorální absorbci a slabé biologické dostupnosti přírodních estrogenů 17p~estradiolu a estronu.therapy is medically contraindicated (eg estrogen-sensitive carcinoma and thromboembolic events). While this therapy is effective, it continues to encounter resistance from the patient due to unpleasant side effects, poor oral absorption and poor bioavailability of the natural estrogens of 17β-estradiol and estrone.

Nehormonální alternativy proti návalům j velmi omezené a jsou spojené se slabou pacientek. V současnosti jsou dvěmi nehormonálními terapeutickými způsoby ve transdermální clonidin a tablety Bellargal nedosáhl širokého klinického použití účinnosti a vedlejším účinkům.Non-hormonal alternatives to hot flashes are very limited and are associated with weak patients. Currently, two non-hormonal therapeutic methods in transdermal clonidine are and Bellargal tablets have not achieved wide clinical use of efficacy and side effects.

sou v současnosti odezvou u mnoha nej rozšířenéj šími Spojených státech . Ani jeden z nich kvůli své slabéare currently a response in many of the most widespread United States. Neither of them because of their weak

Nedávná pokusná studie ukazuje, že u 50% žen v menopauze, které trpěly návaly a kterým byl podáván tamoxifen (ženy, které přežily rakovinu prsu) je dosaženo značného zlepšení jejich návalů během terapie tamoxifenem, pokud je také podáván sertralin, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) vzorce:A recent experimental study shows that 50% of menopausal women who have experienced flushing and who have received tamoxifen (women who survived breast cancer) achieve a significant improvement in their flushing during tamoxifen therapy when sertraline, a selective serotonin reuptake inhibitor, is also administered. (SSRI) formulas:

Cl ··Cl ··

Plouffe, a kol., An Open Trial of Sertraline for Menopausal Hot Flushes: Potential Involvement of Sérotonin in Vasomotor Instability, Del. Med. J., 69(9):481-2, 1997. Vědci se domnívají, že mechanismus vzniku návalů může být způsoben serotoninem. Přesto ale také vědci zaznamenali, že nepublikované klinické pokusy s různými serotoninergními činidly u žen v menopauze nevedly k žádné úlevě od návalů. Tamtéž, str. 481. Přesto, že mechanismus návalů může být vskutku takto způsoben serotoninem, není a priori možné předem předpovědět, který farmaceutický přípravek, který je zařazen jako SSRI, je účinný při snižování četnosti vzniku návalů.Plouffe, et al., An Open Trial of Sertraline for Menopausal Hot Flushes: Potential Involvement of Serotonin in Vasomotor Instability, Del. Copper. J., 69 (9): 481-2, 1997. Scientists believe that the mechanism of flushing may be due to serotonin. However, researchers have also noted that unpublished clinical trials with various serotoninergic agents in menopausal women have not led to any relief from hot flashes. Ibid., P. 481. Although the flushing mechanism may indeed be due to serotonin, it is not a priori possible to predict in advance which pharmaceutical product classified as SSRI is effective in reducing the frequency of flushing.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález se týká způsobu snížení návalů u žen, zahrnující podávání účinného množství fluoxetinu ženám, které ho potřebuj i.The invention relates to a method of reducing flushing in a female comprising administering an effective amount of fluoxetine to a female in need thereof.

Jiným předmětem vynálezu je způsob snížení návalů u žen, kterým je podáván reloxifen, zahrnující podávání fluoxetinu ženám, které potřebují účinné množství fluoxetinu.Another object of the invention is a method of reducing flushing in women administered reloxifen, comprising administering fluoxetine to women in need of an effective amount of fluoxetine.

Jiným předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující fluoxetin a raloxifen.Another object of the invention is a pharmaceutical composition comprising fluoxetine and raloxifene.

Další předměty vynálezu se týkají použití fluoxetinu pro výrobu léku pro snížení návalů u žen a použití fluoxetinu pro výrobu léku pro snížení návalů u žen, kterým je podáván reloxifen.Further subjects of the invention relate to the use of fluoxetine for the manufacture of a medicament for reducing hot flashes in women and the use of fluoxetine for the manufacture of a medicament for reducing hot flashes in women receiving reloxifene.

IAND

A «A «

*4* 4

W · ♦ ·· 9 9W · ♦ ·· 9 9

Detailní popis vynálezuDetailed description of the invention

Hydrochlorid fluoxetinu (fluoxetin) je dobře známým SSRI. Viz např. americký patent Číslo 4,590,213. Ve srovnání s clonidinem a bellargalem má fluoxetin velmi příznivý profil vedlejších účinků. Fluoxetin má následující strukturu:Fluoxetine hydrochloride (fluoxetine) is a well-known SSRI. See, eg, US Patent No. 4,590,213. Fluoxetine has a very favorable side effect profile compared to clonidine and bellargal. Fluoxetine has the following structure:

Atom uhlíku výše označený hvězdičkou (*) je chirálním centrem. Fluoxetin je proto enantiomerní, což znamená, že má „R a „S enantiomer, které jsou oba uvedeny níže:The carbon atom marked with an asterisk (*) above is a chiral center. Fluoxetine is therefore enantiomeric, meaning it has the "R and" S enantiomer, both of which are listed below:

(R) enantiomer(R) enantiomer

(S) enantiomer ·(S) enantiomer ·

• * · • · · ·· • · · 9 • · • · · ··· 9 9• 9 9 9

Předložený vynález předpokládá použití racemické směsi fluoxetinu, (R)-enántiomerů, (S)-enántiomerů, nebo směsi obohacené o jeden enatiomer. Obohacenou směsí se rozumí směs, kde jeden enantiomer představuje mezi 50% až 99% celkové směsi enántiomerů. Výhodným provedením předložené přihlášky vynálezu je použití racemické směsi nebo směsi obohacené na 90%-99% (R)-enantiomerem. Nejvýhodnější je použití v zásadě čistého (R)-enántiomerů. Jak je používáno v popisu předloženého vynálezu, v zásadě čistý znamená, že směs enántiomerů obsahuje alespoň hmotnostně 99% (R)fluoxetinu a 1% nebo méně (S)-fluoxetinu.The present invention contemplates the use of a racemic mixture of fluoxetine, (R) -enantiomers, (S) -enantiomers, or a mixture enriched in one enatiomer. An enriched mixture is understood to be a mixture wherein one enantiomer represents between 50% to 99% of the total mixture of enantiomers. A preferred embodiment of the invention is the use of a racemic mixture or a mixture enriched in 90% -99% of the (R) -enantiomer. Most preferred is the use of substantially pure (R) -enantiomers. As used in the description of the present invention, substantially pure means that the mixture of enantiomers contains at least 99% by weight of (R) fluoxetine and 1% or less of (S) -fluoxetine.

Hydrochlorid raloxifenu (raloxifen) je patentu číslo 4,418,068 a je znám svou symptomů postmenopauzálního syndromu, Raloxifen byl schválen pro trh jako proti osteoporóze agenturou U.S. Administration ke konci roku 1997.Raloxifene Hydrochloride (Raloxifene) is US Patent No. 4,418,068 and is known for its symptoms of postmenopausal syndrome. Raloxifene has been approved for marketing as an anti-osteoporosis by U.S. Pat. Administration at the end of 1997.

popsán v americkém účinností při léčení zvláště osteoporózy. preventivní činidlo Food and Drugdisclosed in the US for treating osteoporosis in particular. preventive agent Food and Drug

Klinické studie zaměřené na raloxifen ukazují mírný vzestup, · · · · ·· ··· ·· »999 9 9 9 9 9 9Clinical studies of raloxifene show a slight increase, 999 9 9 9 9 9 9

99 999 99 99 9 ve srovnání s placebem, množství žen, které si stěžovaly na přítomnost návalů během klinického pokusu. (24,6% pro99 999 99 99 9 compared to placebo, the number of women who complained about the presence of hot flashes during the clinical trial. (24.6% for

Raloxifen proti 18,3% pro placebo).Raloxifene versus 18.3% for placebo).

Jiným předmětem vynálezu je proto způsob snížení návalů u žen, kterým je podáván reloxifen, podáváním fluoxetinu.Therefore, another object of the invention is a method for reducing flushing in women administered reloxifene by administering fluoxetine.

Výrazy „fluoxetin a/nebo raloxifen se rozumí, že daným výrazem se má na mysli hydrochlorid fluoxetinu (racemát, jednotlivé enantiomery nebo jejich směsi) a hydrochlorid raloxifenu a že zahrnují jiné sole a solváty.The terms "fluoxetine and / or raloxifene" mean that fluoxetine hydrochloride (racemate, individual enantiomers or mixtures thereof) and raloxifene hydrochloride are meant to include other salts and solvates.

Výraz účinné množství fluoxetinu odpovídá množství fluoxetinu, kterým se sníží přítomnost návalů. Snížení přítomnosti návalů je definováno buď snížení četnosti nebo závažnosti návalů. Účinné množství (za den) fluoxetinu bude typicky množství od okolo 1 mg do 200 mg za den, obvykle množství od okolo 5 mg do 80 mg za den, výhodně množství od okolo 10 mg do 60 mg za den a nejvýhodněji množství od okolo 15 mg do 40 mg za den.The term effective amount of fluoxetine refers to the amount of fluoxetine that reduces the presence of flushing. A reduction in the presence of hot flashes is defined by either reducing the frequency or severity of hot flashes. An effective amount (per day) of fluoxetine will typically be from about 1 mg to 200 mg per day, usually an amount from about 5 mg to 80 mg per day, preferably an amount from about 10 mg to 60 mg per day, and most preferably from about 15 mg up to 40 mg per day.

Výraz účinné množství raloxifenu odpovídá množství, které brání ztrátě kostní hmoty nebo množství, které je použité pro jakýkoli jiný lékařský terapeutický důvod. Když je fluoxetin podáván spolu s raloxifenem, bude účinné množství (za den) raloxifenu typicky množství od okolo 10 mg do 1000 mg za den, obvykle množství od okolo 10 mg do 100 mg za den, výhodné množství od okolo 25 mg do 75 mg za den, výhodněji množství od okolo 55 mg do 65 mg za den a nej výhodněj i množství 60 mg za den.The term effective amount of raloxifene refers to an amount that prevents bone loss or an amount that is used for any other medical therapeutic reason. When fluoxetine is co-administered with raloxifene, an effective amount (per day) of raloxifene will typically be from about 10 mg to 1000 mg per day, typically from about 10 mg to 100 mg per day, preferably from about 25 mg to 75 mg per day. day, more preferably an amount from about 55 mg to 65 mg per day, and most preferably an amount of 60 mg per day.

« φ φ φφ φφ φ φ φ φφ φφφφ φφφ 4 Φ φ φφ φφ φφφ φφ φφ ·Φ φ φ φ φ φ φ 4 4 4 4

Výraz účinné období odpovídá časovému období, během kterého žena trpí přítomností návalů a je obvykle delší než měsíců. Účinné období by mělo být určeno ošetřovatelem následně po konzultaci s ošetřovanou pacientkou.The term effective period refers to the period of time during which a woman suffers from hot flashes and is usually longer than months. The effective period should be determined by the nurse following consultation with the treated patient.

Výraz žena, jak je zde užíván odpovídá ženám, které trpí návaly. Tyto návaly jsou typicky spojené s přirozeným začátkem menopauzy (a zahrnují takto menopauzalní a postmenopauzalní ženu), ale mohou také vzniknout nepřirozenou cestou, např. jako následek odnětí vaječníků. Žena které je podáván reloxifen znamená ženu, které používá raloxifen.The term woman as used herein corresponds to women suffering from hot flashes. These flushes are typically associated with the natural onset of menopause (and include both menopausal and postmenopausal women), but may also occur in an unnatural way, eg as a result of ovarian withdrawal. A woman who is given reloxifen means a woman who uses raloxifene.

Potřeba inhibice ztráty kostní hmoty v kontextu předložené přihlášky vynálezu lokálně vyplyne v případech zlomeniny kosti, defektu kosti, implantátu protézy a v případech jim podobných. Taková potřeba může také vyplynout ze systémové kostní nemoci, jako je osteoporóza, osteoartritida, Pagetova nemoc, myeloma multiplex a jiné formy rakoviny, ztráty kostní hmoty, která je výsledkem vedlejších účinků jiného lékařského léčení (jako jsou steroidy) a s věkem spojené ztráty kostní hmoty.The need for inhibition of bone loss in the context of the present invention will arise locally in cases of bone fracture, bone defect, prosthesis implant and the like. Such a need may also result from systemic bone disease such as osteoporosis, osteoarthritis, Paget's disease, myeloma multiplex and other forms of cancer, bone loss resulting from the side effects of other medical treatments (such as steroids) and age-related bone loss.

Raloxifen by měl být připraven pomocí již známých postupů, které jsou uvedeny v U.S. patentech číslo 4,418,068 a 5,629,425, jejichž popisy jsou zahrnuty jako reference. Fluoxetin by měl také být jakožto racemická směs připraven pomocí známých postupů, které jsou uvedeny v U.S. patentech číslo 4,314,081 a 4,194,009, jejichž popisy jsou zahrnuty jako reference. V zásadě čisté jednotlivé enantiomery fluoxetinu by měly být připraveny pomocí známých postupů, • · • · · • · ·Raloxifene should be prepared according to the methods already known in U.S. Pat. Nos. 4,418,068 and 5,629,425, the disclosures of which are incorporated by reference. Fluoxetine should also be prepared as a racemic mixture by known methods as disclosed in U.S. Pat. Nos. 4,314,081 and 4,194,009, the disclosures of which are incorporated by reference. Substantially pure individual enantiomers of fluoxetine should be prepared by known methods.

• · tt • · • · • ·· tt · · • tt takových, jako které jsou uvedeny v U.S. patentu čísloTt such as those disclosed in U.S. Pat. patent number

5,708,035, jejichž popis je zahrnut jako reference a v odkazech tam citovaných. Pro syntézu (S)-fluoxetinu viz takéNo. 5,708,035, the disclosure of which is incorporated by reference and incorporated herein by reference. For the synthesis of (S) -fluoxetine, see also

Robertson, a kol., J. Med. Chem., 31:1412-1417, 1988.Robertson, et al., J. Med. Chem., 31: 1412-1417 (1988).

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu, které zahrnují fluoxetin nebo fluoxetin a raloxifen, pro léčebné podávání, obecně obsahují účinné množství fluoxetinu a účinné množství raloxifenu, která jsou podávána s farmaceuticky přijatelným excipientem. Přípravky obsahující fluoxetin a bez raloxifenu jsou popisovány v U.S. patentu číslo 4,194,009, jejichž popisy jsou zahrnuty jako reference. Přípravky obsahující raloxifen, bez fluoxetinu, jsou popsané v Americkém patentu číslo 4,418,068 a evropské patentové přihlášce 95/301291.1, jejichž popisy jsou zahrnuty jako reference.The pharmaceutical compositions of the present invention, which include fluoxetine or fluoxetine and raloxifene, for therapeutic administration generally comprise an effective amount of fluoxetine and an effective amount of raloxifene, which are administered with a pharmaceutically acceptable excipient. Formulations containing fluoxetine and without raloxifene are described in U.S. Pat. No. 4,194,009, the disclosures of which are incorporated by reference. Formulations containing raloxifene, without fluoxetine, are described in U.S. Patent No. 4,418,068 and European Patent Application 95 / 301291.1, the disclosures of which are incorporated by reference.

Vhodné excipienty zahrnují většinu nosičů schválených pro parenterální podání a zahrnují vodu, fyziologický roztok, Ringerův roztok, Hankův roztok a roztok glukózy, laktózy, dextrózy, ethanol, glycerol, albumin a jim podobné. Tyto kompozice mohou navíc obsahovat stabilizátory, antioxidanty, antimikrobiální činidla, konzervační činidla, pufrující činidla, povrchově účinná a jiná dodatečná aditiva. Fluoxetin nebo fluoxetin a raloxifen mohou být také podávány v iontoforetických náplastích. Důkladné pojednání o vhodných nosičích pro parenterální podání může být nalezeno v E.W. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., současné vydání, oddíl vztahující se k excipientovým nosičům a vytváření přípravků, které jsou zde zahrnuty jako reference). Takové přípravky jsou obecně známé pro znalce v • · • · φφ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦ· φ φ φ φφ φ φ φ ΦΦ Φ<Suitable excipients include most carriers approved for parenteral administration and include water, saline, Ringer's solution, Hank's solution and glucose, lactose, dextrose, ethanol, glycerol, albumin and the like. These compositions may additionally contain stabilizers, antioxidants, antimicrobial agents, preservatives, buffering agents, surfactants, and other additional additives. Fluoxetine or fluoxetine and raloxifene may also be administered in iontophoretic patches. A thorough discussion of suitable carriers for parenteral administration can be found in E.W. Martin, Remington ' s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., current edition, section relating to excipient carriers and formulation making, which are incorporated herein by reference). Such formulations are generally known to those skilled in the art of Φce φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ

oboru a jsou systemicky podávány pro dosažení systémové léčby.and are systemically administered to achieve systemic treatment.

Jestliže je kombinace fluoxetinu a raloxifenu podávána jako jediná kompozice, bude molární poměr raloxifenu k fluoxetinu okolo 10:1 do 1:10, výhodně okolo 4:1 do 1:3 a nej výhodněji okolo 2,1:1 do 1,9:1.When the combination of fluoxetine and raloxifene is administered as a single composition, the molar ratio of raloxifene to fluoxetine will be about 10: 1 to 1:10, preferably about 4: 1 to 1: 3, and most preferably about 2.1: 1 to 1.9: 1 .

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Následující příklady přípravků jsou pouze ilustrativní a jejich záměrem není omezit rozsah předložené přihlášky vynálezu. Výraz účinné složky se vztahuje k fluoxetinu a raloxifenu.The following formulation examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the present invention. The term active ingredient refers to fluoxetine and raloxifene.

Tvrdé želatinové kapsle byly připraveny následujícím způsobem:Hard gelatin capsules were prepared as follows:

Přípravek 1 Želatinové kapsleFormulation 1 Gelatin capsules

SložkaComponent

FluoxetinFluoxetine

RaloxifenRaloxifene

Škrob, NF sypký škrobový prášekStarch, NF loose starch powder

Silikonová tekutina 350 centistokeSilicone fluid 350 centistoke

Množství (mg/kapsle) 0,1 - 1000 0,1 - 1000Amount (mg / capsule) 0.1 - 1000 0.1 - 1000

- 650 0 - 650 0-15- 650 0 - 650 0-15

Výše uvedený přípravek může být změněn vhodnými výše uvedenými změnami.The above formulation may be altered by the appropriate above mentioned changes.

φ ·Φ ·« φ φφ φ φ · φ φ φφφ φφφ ·» ·* • « φ • φ φ · · • φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφφ φφφφφ φφ ·φ Φ Φ «· φ · · · φ φ φ» · · · · »» • • • • • • • • φ φ

Tabletový přípravek byl připraven z níže uvedených složek:The tablet formulation was prepared from the following ingredients:

ripravek 2 Tabletyripravek 2 Tablets

Složka Fluoxetin RaloxifenIngredient Fluoxetine Raloxifene

Celulóza, mikrokrystalická Oxid křemičitý Kyselina stearováCellulose, microcrystalline Silicon dioxide Stearic acid

Složky byly smíseny a lisovány na tablety.The ingredients were mixed and compressed into tablets.

Tablety, každá obsahující 2,5 - 1000 mg každé z účinných složek byly alternativně připraveny následujícím způsobem:Tablets, each containing 2.5-1000 mg of each active ingredient, were alternatively prepared as follows:

Množství (mg/tableta)Quantity (mg / tablet)

2,5 - 10002.5 - 1000

200 - 650200 - 650

- 650- 650

5-155-15

Přípravek 3 TabletyPreparation 3 Tablets

SložkaComponent

FluoxetinFluoxetine

RaloxifenRaloxifene

ŠkrobStarch

Celulóza, mikrokrystalická Polyvinylpyrrolidon (jako 10% vodný roztok)Cellulose, microcrystalline Polyvinylpyrrolidone (as a 10% aqueous solution)

Sodná sůl karboxymethylcelulózyCarboxymethylcellulose sodium

Stearát hořečnatýMagnesium stearate

MastekTalc

Množství (mg/tableta)Quantity (mg / tablet)

- 1000- 1000

4,54,5

0,5 «· ·· fr ·· frfr · • fr · frfrfrfr frfr· • · frfr· · · · frfr· • frfr frfr frfr ··· frfr fr··· fr·· ··· frfr ·· · · · frfr ·· ·0,5 «· fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr fr no · Frfr ·· ·

Účinné složky, škrob a celulóza byly prošity přes šito s oky velikosti US mesh 45 a byly důkladně smíchány. Roztok polyvinylpyrolidonu byl smíchán s výslednými prášky, které byly potom prošity přes síto s oky velikosti US mesh 14. Takto vyrobené granule byly vysušeny při teplotě 50°C-60°C a prošity přes síto s oky velikosti US mesh 18. Sodná sůl karboxymethylového škrobu, stearát hořečnatý a mastek, které byly předtím prošity přes síto s oky velikosti US mesh 60, byly potom přidány ke granulím, které byly po smísení lisovány na tabietovacím stroji pro vytvoření tablet.The active ingredients, starch and cellulose were sieved through a US mesh 45 sieve and mixed intimately. The polyvinylpyrrolidone solution was mixed with the resulting powders which were then passed through a US mesh 14 sieve. The granules so produced were dried at 50 ° C-60 ° C and sieved through a US mesh 18 sieve. Carboxymethyl starch sodium , magnesium stearate and talc, which were previously sieved through a US mesh 60 sieve, were then added to the granules which were compressed after mixing on a tabletting machine to form tablets.

Suspenze, každá obsahující 0,1 - 1000 mg každé z účinných složek na 5 ml dávku, byly připraveny následujícím způsobem:Suspensions, each containing 0.1-1000 mg of each active ingredient per 5 ml dose, were prepared as follows:

Přípravek 4 SuspenzeFormulation 4 Suspension

SložkaComponent

FluoxetinFluoxetine

RaloxifenRaloxifene

Sodná sůl karboxymethylcelulózy SirupCarboxymethylcellulose sodium Syrup

Roztok kyseliny benzoovéBenzoic acid solution

OchucovadloFlavoring

BarvivoDye

Purifikovaná voda doPurified water to

Množství (mg/5 ml)Amount (mg / 5 ml)

0,1 - 1000 mg0.1 - 1000 mg

0,1 - 1000 mg mg0.1 - 1000 mg mg

1,25 mg1.25 mg

0,10 ml0,10 ml

q. v.q. in.

q.v.q.v.

mlml

Účinné složky byly prošity přes síto s oky velikosti US mesh 45 a smíchány s sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem, aby vytvořily a hladkou pastu. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo byly rozpuštěny částí vody a byly za • α • · • 4 4*The active ingredients were passed through a US mesh 45 sieve and mixed with carboxymethylcellulose sodium and syrup to form a smooth paste. The benzoic acid solution, flavor, and coloring agent were dissolved with some of the water and were dissolved.

• 4 4 4• 4 4 4

4· míchání přidány. Dostatečné množství vody je potom přidáno tak, aby byl vytvořen dostatečný objem.4 · mixing added. Sufficient water is then added to form a sufficient volume.

Aerosolový roztok byl připraven následujícím způsobem a obsahuje následující složky:The aerosol solution was prepared as follows and contains the following components:

Přípravek 5 AerosolPreparation 5 Aerosol

SložkaComponent

FluoxetinFluoxetine

RaloxifenRaloxifene

EthanolEthanol

Propelent 22 (Chlordifluormetan)Propelent 22 (Chlorodifluoromethane)

Množství (% hmotnostně)Quantity (% by weight)

0,250.25

25,7525.75

70,0070,00

Účinné složky byly smíchány s ethanolem a směs byla přidána k části propelentu 22 a byla ochlazena na 30°C a vložena do plnícího zařízení. Požadované množství bylo potom přeneseno do nádoby z nerezavějící ocele a zředěno zbývajícím propelentem. K nádobám potom byly přidány ventilové j ednotky.The active ingredients were mixed with ethanol and the mixture was added to a portion of the propellant 22 and was cooled to 30 ° C and placed in a filling machine. The required amount was then transferred to a stainless steel vessel and diluted with the remaining propellant. Valve units were then added to the vessels.

Čípky byly připraveny následujícím způsobem:Suppositories were prepared as follows:

0 0 0 0 00 0 0 00 0 0 «0 0 0 00 «0 0 0 00 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 ·· ·· 0 0 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 09 09 / 00 00 0 0 0 0 0 0 • 0 • 0 0 0 0 0 0 0

Přípravek 6Preparation 6

ČípkySuppositories

Složka Množství (mg/čípek)Ingredient Amount (mg / suppository)

Fluoxetin 250Fluoxetine 250

Raloxifen 250Raloxifene 250

Nasycené glyceridy mastných kyselin 2,000Saturated fatty acid glycerides 2,000

Účinné složky byly prošity přes síto s oky velikosti US mesh 60 a suspendovány v nasycených glyceridech mastných kyselin, které byly předem rozpuštěny použitím minimálního možného množství tepla. Směs byla potom vlita do čípkové formy o nominální kapacitě 2 g a ponechána vychladnout.The active ingredients were passed through a US mesh 60 sieve and suspended in saturated fatty acid glycerides which had been previously dissolved using the minimum amount of heat possible. The mixture was then poured into a suppository mold with a nominal capacity of 2 g and allowed to cool.

Intravenózní přípravek byl připraven následujícím způsobem:The intravenous formulation was prepared as follows:

Přípravek 7 Intravenózní roztokPreparation 7 Intravenous solution

Složka MnožstvíComponent Quantity

Fluoxetin 50 mgFluoxetine 50 mg

Raloxifen 50 mgRaloxifene 50 mg

Izotonický fyziologický roztok 1,000 mlIsotonic saline 1,000 ml

Roztok výše uvedených složek je podáván intravenózně pacientovi rychlostí okolo 1 ml za minutu.The solution of the above ingredients is administered intravenously to the patient at a rate of about 1 ml per minute.

Při použití jak fluoxetinu, tak raloxifenu byly oba podávány pacientovi následně, souběžně nebo současně, jako jediná kompozice. Pokud byly podávány následně, doba mezi dvěmi podáními fluoxetinu a raloxifenu je typicky od jednoho týdneUsing both fluoxetine and raloxifene, both were administered to the patient sequentially, concurrently or simultaneously as a single composition. If administered sequentially, the time between two administrations of fluoxetine and raloxifene is typically from one week

• 4 • 4 4· 4 · • 4* • 4 * • 4 • 4 4 4 9 9 4 4 4 4 44 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • • 4 4 4 4« 4 4 « 4 4 4 4 4 4 » 4 »4 4 4 • • • . •. 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44 44 44 444 44 444 44 44 44 4 4

do jednoho měsíce a optimálně od jednoho dne do jednoho týdne. Při výhodném způsobu podávání žena dostává fluoxetin a raloxifen souběžně nebo současně.within one month and optimally from one day to one week. In a preferred mode of administration, the female receives fluoxetine and raloxifene concurrently or simultaneously.

Podle jednoho způsobu použití může být fluoxetin a raloxifen podáván systemicky orálně a/nebo parenterálně, včetně subkutánní nebo intravenózní injekce a/nebo intranasálně.According to one use, fluoxetine and raloxifene may be administered systemically orally and / or parenterally, including by subcutaneous or intravenous injection and / or intranasally.

Přesné dávkování se bude nezbytně měnit s věkem, velikostí, pohlavím a stavem daného pacienta, charakterem a sílou nemoci, která bude léčena a tak dále; účinné množství může být takto přesně určeno ošetřujícím lékařem. Obecně bude účinná dávka fluoxetinu v oblasti okolo 0,001 mg/kg do okolo 5 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Účinná dávku raloxifenu je okolo 0,001 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Celkové dávkování (za den) fluoxetinu bude typicky v množství od okolo 1 mg do 200 mg za den, obvykle v množství od okolo 5 mg do 80 mg za den, výhodně v množství od okolo 10 mg do 60 mg za den a nej výhodněji v množství od okolo 15 mg do 40 mg za den.The precise dosage will necessarily vary with the patient's age, size, sex and condition, the nature and severity of the disease being treated, and so on; the effective amount can thus be accurately determined by the attending physician. Generally, an effective dose of fluoxetine will be in the range of about 0.001 mg / kg to about 5 mg / kg of body weight per day. The effective dose of raloxifene is about 0.001 mg / kg to 10 mg / kg body weight per day. The total dosage (per day) of fluoxetine will typically be in an amount of about 1 mg to 200 mg per day, usually in an amount of about 5 mg to 80 mg per day, preferably in an amount of about 10 mg to 60 mg per day, and most preferably an amount from about 15 mg to 40 mg per day.

Když je fluoxetin podáván spolu s raloxifenem, bude celkové dávkování (za den) raloxifenu typicky v množství od okolo 1 mg do 1000 mg za den, obvykle v množství od okolo 10 mg do 100 mg za den, výhodně v množství od okolo 25 mg do 75 mg za den, výhodněji v množství od okolo 55 mg do 65 mg za den a nej výhodněji v množství 60 mg za den.When fluoxetine is co-administered with raloxifene, the total dosage (per day) of raloxifene will typically be from about 1 mg to 1000 mg per day, usually from about 10 mg to 100 mg per day, preferably from about 25 mg to 25 mg. 75 mg per day, more preferably in an amount of from about 55 mg to 65 mg per day, and most preferably in an amount of 60 mg per day.

Následující popis je podán takovým způsobem, že poskytne odborníkovi s běžnou znalostí dosavadního stavu techniky úplnou anotaci a popis účinnosti složení a způsobů podleThe following description is provided in such a way as to provide a person skilled in the art with a complete annotation and description of the efficacy of the compositions and methods of

·· ·· ·· ·· • • • V • V • 4 • 4 9 9 • · • · 4 4 44 4 44 4 4 4 • • • • 4 4 4 4 4 4 • 44 • 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · • · 4 · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·· ·· • 4 • 4 444 444 44 44 44 44 »4 »4

předložené přihlášky vynálezu, přičemž příklady vynálezu nemají za cíl omezit rozsah toho, co vynálezci zamýšlí ve svém vynálezu.The examples are not intended to limit the scope of what the inventors intend in their invention.

Za účelem provedení klinického pokusu byl shromážděn soubor 120 - 160 žen. Tyto ženy byly buď 1) přirozeně v menopauze; nebo 2) v pre-menopauzálním stádiu, ale podstoupily oboustranné chirurgické odstranění vaječníků do čtyř týdnů před začátkem studie.A group of 120-160 women were collected to perform the clinical trial. These women were either 1) naturally in menopause; or 2) in the pre-menopausal stage, but underwent bilateral ovarian surgery within four weeks prior to the start of the study.

Každá z žen, které byly zahrnuty do studie trpěla minimálně třiceti pěti návaly za týden. Ženy byly rozděleny do čtyř nezávislých skupin za účelem provedení studie, která je náhodným, dvojnásobně slepým placebem kontrolovaným pokusem. Skupiny dostávaly lék nebo placebo, jak je níže ilustrováno:Each of the women included in the study suffered at least thirty-five flushes per week. Women were divided into four independent groups to conduct a study that was a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The groups received a drug or a placebo as illustrated below:

Skupina 1: Fluoxetin (20 mg racemické směsi QD) + PlaceboGroup 1: Fluoxetine (20 mg of racemic QD) + Placebo

Skupina 2: Placebo + PlaceboGroup 2: Placebo + Placebo

Skupina 3: Raloxifen (60 mg QD) + PlaceboGroup 3: Raloxifene (60 mg QD) + Placebo

Skupina 4: Raloxifen (60 mg QD) + Fluoxetin (20 mg racemické směsi QD)Group 4: Raloxifene (60 mg QD) + Fluoxetine (20 mg racemic QD)

Během tří týdnů bylo všem čtyřem skupinám podáváno pouze placebo. Osm až dvanáct týdnů potom byl každé skupině podáván lék, placebo nebo některá jejich výše uvedená kombinace výše uvedeným způsobem. Data byly shromažďována (počet/síla návalů) od každé pacientky během a na konci pokusného období.During the three weeks, all four groups received only placebo. Eight to twelve weeks thereafter, each group was administered a drug, a placebo or any combination thereof as described above. Data were collected (flush number / strength) from each patient during and at the end of the experimental period.

Ve srovnání se skupinami, které používaly placebo (Skupiny 2Compared to placebo groups (Group 2)

a 3) , vede léčení účastnic klinického pokusu fluoxetinem k poklesu četnosti návalů ve skupině, která používala pouze fluoxetin (Skupina 1) a ve skupině, která používala Fluoxetin/Raloxifen (Skupina 4). Tento pokles ukazuje na užitečnost předložené přihlášky vynálezu.and 3), treatment of participants in the clinical trial with fluoxetine results in a decrease in flushing rates in the group that only used fluoxetine (Group 1) and the group that used Fluoxetine / Raloxifene (Group 4). This decrease shows the usefulness of the present invention.

Zastupuj e:Represented by:

Dr. Otakar Švorčík ?/ túoo - MM raloxifenu ve výrobu léčivaDr. Otakar Švorčík? / Túoo - MM of raloxifene in drug production

Claims

PATENT CLAIMS

1. Use. fluoxetine and acceptable excipients for reducing flushing in women.

Use of fluoxetine and raloxifene in an acceptable excipient according to claim 1, wherein the racemic mixture of fluoxetine hydrochloride and raloxifene hydrochloride for the manufacture of a medicament for reducing flushing in women.

The pharmaceutically acceptable pharmaceutical fluoxetine is raloxifene

Use of fluoxetine and raloxifene in a pharmaceutically acceptable excipient according to claim 2, wherein fluoxetine is substantially pure (R) -fluoxetine hydrochloride and raloxifene is raloxifene hydrochloride for the manufacture of a medicament for reducing flushing in women.

Use of fluoxetine and raloxifene in pharmaceutically acceptable excipients according to either of claims 2 or 3, wherein the molar ratio of raloxifene to fluoxetine is from 3: 1 to 1: 2 for the manufacture of a medicament for reducing flushing in women.

Use of fluoxetine and raloxifene in pharmaceutically acceptable excipients according to either of claims 3 or 4, wherein the molar ratio of raloxifene to fluoxetine is from 2.1: 1 to 1.9: 1 for the manufacture of a medicament for reducing flushing in women.