CZ20002292A3 - Ortho-anthranilamidové deriváty jako protisrážecí činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a jejich použití - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém mají B, C, D, E, R1, R2 a R3 řadu specifických významů. Tyto sloučeninyjsou použitelné jako protisrážecí činidla (antikoagulanty). Do rozsahu řešení rovněž náleží farmaceutický prostředek, obsahující tyto látky a použití těchto látek.

Description

Ortho-anthranilamidové deriváty jako protisrážecí činidla, farmaceutický prostředek obsahující tyto deriváty a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká ortho-anthranilamidových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují enzym, faktor Xa, a z tohoto důvodu jsou vhodné jako protisrážecí činidla (antikoagulanty). Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, a dále způsobů použití těchto derivátů.

Dosavadní stav techniky

Faktor Xa je člen ze skupiny enzymů serinových proteáz podobných trypsinu. Vazba faktorů Xa a Va systémem jeden na jeden s vápníkovými ionty a fosfolipidem tvoří protrombinázový komplex, který přeměňuje protrombin na trombin. Tento trombin zase přeměňuje fibrinogen na fibrin, který zpolymerizuje za vzniku nerozpustného fibrinu.

V tomto systému koagulační kaskády je protrombinázový komplex konvergentním bodem vnitřního (povrchově aktivovaného) a vnějšího (faktor tkáňového poškození cévy), systému, resp. cesty, viz Biochemistry (1991), Vol. 30, str. 10363; a Cell (1988), Vol. 53, str. 505-518. Tento model koagulační kaskády byl dále zpřesněn objevem způsobu působení inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI, tissue factor pathway inhibitor), viz. Seminars in Hematology (1992), Vol. 29, str. 159-161. Tento TFPI představuje cirkulační multi-doménový inhibitor serinové proteázy s třemi doménami Kunitzova typu, který konkuruje faktoru Va

v působení na volný faktor Xa. Po svém vzniku se tento binární faktor Xa a TFPI stává potenciálním inhibitorem faktoru Vila a komplexu tkáňového faktoru.

Faktor Xa může být aktivován dvěma zcela odlišnými komplexy, komplexem tkáňového faktoru a faktoru Vila na dráze prasknutí (Xa bursť') a komplexem faktoru IXa a faktoru Vlila (TENáza) na udržovací dráze (sustained Xa) v uvedené koagulační kaskádě. Po poškození cévy se dráha Xa bursť' aktivuje prostřednictvím tkáňového faktoru (TF). Zintenzivňující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku zvýšené produkce faktoru Xa prostřednictvím udržovací dráhy (sustained Xa). Zeslabující se působení koagulační kaskády nastává v důsledku tvorby komplexu faktoru Xa-TFPI,‘který nejenom odstraňuje faktor Xa ale rovněž inhibuje dále tvorbu faktoru prostřednictvím dráhy prasknutí (Xa bursť'). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje přirozená regulace koagulační kaskády faktorem Xa.

Základní výhodou inhibičního faktoru Xa oproti trombinu při zabraňování koagulaci je ohnisková (neboli centrální) role tohoto faktoru Xa oproti trombinu, který má více funkcí. Trombin nejenom katalyzuje konverzi fibrinogenu an fibrin, faktoru VIII na faktor Vlila, faktoru V na faktor Va a faktoru XI na faktor Xla, ale rovněž aktivuje destičky, představuje monocytový chemotaktický faktor a mitogen pro lymfocyty a buňky hladkého svalstva. Trombin aktivuje protein C, τη vivo protisrážecí inaktivátor faktorů Va a Vila, při vázání na trombomodulin ..· Při cirkulování je trombin rychle inaktivován antitrombinem III (ATIII) a heparinovým kofaktorem II (HCII) při reakci, která je katalyzována heparinem nebo j inými glykosaminoglykany odvozenými od proteoglykanu, přičemž trombin je v tkáních inaktivován proteázovým nexinem. Trombin projevuje svoje vícenásobné celulární aktivační funkce prostřednictvím zcela

..

unikátního trombinového receptoru omezovacího ligandu, viz. publikace Cell (1991), Vol. 64, str. 1057, který vyžaduje stejné aniontové vazebné místo a aktivní místo používané pro fibrinogenovou vazbu a štěpení, a v důsledku trombomodulinové vazby a aktivace proteinem C. Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že navázání trombinu konkurují rozmanité odlišné skupiny in vivo molekulových cílových míst, takže následné proteolytické následky mají velice různé fyziologické konsekvence, což závisí na tom jaký typ buňky a receptor, modulátor, substrát nebo inhibitor váže trombin.

Publikované údaje týkající se proteinů antistasinu a anti-koagulačního peptidu klíštěte (TAP) ukazují, že inhibitory faktoru Xa jsou účinnými anti-koagulanty, viz. publikace Thrombosis and Haemostasis (1992), Vol. 67, str. 371-376; a Science (1990), Vol. 248, str. 593-596.

Aktivní místo faktoru Xa je možno blokovat buďto inhibitorem působícím mechanizmovým způsobem nebo inhibitorem s pevnou vazbou (inhibitor s pevnou vazbou se cd 1i šuj e od inhi b i toru působ i čího -mechani zrnovým způsobem _ tím, že se u něj nevyskytuje kovalentní vazba mezi enzymem a inhibitorem) . Z dosavadního stavu techniky j sou známy dva typy inhibitorů působící mechanizmovým způsobem, a sice reversibilní a ireversibilní, které se navzájem od sebe odlišují snadností hydrolýzy vazby enzym-inhibitor, viz. publikace Thrombosis Res (1992), Vol. 67, str. 221-231; a Trends Pharmacol . Sci. (1987), Vol. 8, str. 303-307. Jako příklady inhibitorů s pevnou vazbou je možno uvést řadu guanidinových sloučenin, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 19, str. 339-349. Deriváty arylsulfonyl-arginin-piperidin-karboxylové kyseliny jsou rovněž známy jako inhibitory trombinu s pevnou vazbou, viz. publikace Biochem. (1984), Vol. 23, str. 85-1990, a rovněž • 9 • · · ·' · · · · · · • · · » · · • · · « · » * · · · · · · » • · « · ♦ · • · · · · o» tak i řada sloučenin obsahujících arylamidinovou část, včetně 3-amidinofenylarylových derivátů, viz. publikace Thrombosis Res. (1983), Vol. 29, str. 635-642, a bis(amidino)benzyl-cykloketonů, viz. publikace Thrombosis Res. (1980), Vol. 17, str. 545-548. Terapeutické využití těchto sloučenin je ovšem omezeno jejich slabou selektivitou na faktor Xa.

Pokud se týče publikací podle dosavadního stavu techniky zabývajících se touto tématikou, potom ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0 540 051 (autor Nagahara a kol.) se popisují aromatické amidinové deriváty, o kterých se zde uvádí, že jsou schopné vyvozovat silný anti-koagulační účinek prostřednictvím reversibilní inhibice faktoru Xa.

Syntéza a,a’-bis(amidinobenzyliden)cykloalkanonů a α,a’-bis(amidinobenzyl)cykloalkanonů je popisována v publikaci Pharmazie (1977), Vol. 32, No. 3, str. 141-145. 0 těchto sloučeninách se zde uvádí, že představuj i inhibitory serinové proteázy.

V patentu Spojených států amerických č. 5,612,363 (autor Mohan a kol.) se popisují N,N-di(aryl)cyklické močovinové deriváty. 0 těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují inhibitory faktoru Xa, a z tohoto důvodu jsou vhodné jako antikoagulanty (protisrážecí činidla).

V patentu Spojených států amerických č. 5,633,381 (autor Dallas a kol.) se popisují (Z,Z), (Z,E) a (E,Z) isomery substituovaných bis(fenylmethylen)cykloketonů.

těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují inhibitory faktoru Xa, a z tohoto důvodu jsou vhodné jako antikoagulanty (protisrážecí činidla).

V patentu Spojených států amerických č. 5,691,364 (autor Buckman a kol.) se popisují benzamidinové deriváty.

těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují inhibitory faktoru Xa, a z tohoto důvodu jsou vhodné jako antikoagulanty (protisrážecí činidla).

V PCT mezinárodní publikované patentové přihlášce VO/97/21437 (autor Arnaiz a kol.) se popisují naftyl-substituované benzimidazolové deriváty. 0 těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují inhibitory faktoru Xa, a z tohoto důvodu jsou vhodné jako antikoagulanty (protisrážecí činidla).

V PCT mezinárodní publikované patentové přihlášce

VO/97/29067 (autor Kochanny a kol.) se popisují benzimidazolové deriváty, které jsou substituované aminokyselinovými a hydroxykyselinovými deriváty. 0 těchto sloučeninách se zde uvádí, že představují inhibitory faktoru Xa, a z tohoto důvodu jsou vhodné jako antikoagulanty (protisrážecí činidla). <

. - . V PCT mezinárodních publikovaných patentových--------...------přihláškách VO/96/10022 (autor Faull a kdl.), VO/97/29104 (autor Faull a kol.) a VO/97/28129 se popisují aminoheterocyklické sloučeniny, o kterých se zde uvádí, že představuj i inhibitory faktoru Xa, a z tohoto důvodu jsou vhodné jako antitrombotika a antikoagulanty (protisrážecí činidla).

Výše uvedené odkazy, publikované patentové přihlášky a patenty Spojených států amerických zde slouží svým celým obsahem jako odkazové materiály.

• ·

Podstata vynálezu

Předmětný vynález se týká sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které inhibují lidský faktor Xa, přičemž z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny použitelné jako farmakologická činidla pro léčení stavů nemocí, které jsou charakterizovány trombotickou aktivitou, to znamená jako anti-koagulační činidla.

Podle jednoho z aspektů se předmětný vynález,týká sloučenin obecného vzorce III:

(III) ve kterém :

3,

5, je arylová skupina nebo heterocyklický kruh substituovaný R a jednou nebo více r! skupinami, je arylová skupina nebo heterocyklický kruh substituovaný jednou nebo více R^ skupinami,

D a E nezávisle na sobě představují spojující člen vybraný ze skupiny zahrnující skupinu -N(R^)-C(X)-; skupinu -r8-N(r5)-C(X)-; skupinu N(R^)-C(X)-R⁸-; skupinu r8-N(r5)-C(X)-R⁸-; skupinu -N(R^)-S(0) -; skupinu

-r8-N(r5)-S(0)_p-; skupinu -N(R^)-S(0)_p-R⁸; a skupinu

-R&-N(r5)-S(0)_p-R⁸ (ve kterých p je 0 až 2, X znamená atom kyslíku, síry nebo H₂), přičemž D a E mohou být připojeny ke 1 2 kruhu B mající substituenty R a R libovolným zakončením zvoleného spoj uj ícího členu,

Rl každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0r5, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(0)0r5, skupinu -C(O)N(R^)R^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -0-C(0)r5, skupinu -N(R^)-CH(R¹²)-C(0)0R^, héterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R^, skupinou -C(0)0r5, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(0)N(r5)r6) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou,halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^),

R znamená átom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR^, -S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R^1:L,

C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵,

-C(R⁷)H-R⁸-0R⁵, -C(R⁷)H-S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2),

-C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

-O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O-(R⁸-O)_tR¹⁹ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵,

« ♦'♦ '« · ·	·« ··*· • * ·» • it ·	• · • * « '· · *
• · • · · ·	'· · · ' ·'· · ♦	i· · · » ·

-O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R^1O)R¹¹,

-S(O)_p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je O až 2), -S(O)_p-R⁸-C(O)OR⁵, (kde p je 0 až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵; o

R° znamená arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, obě substituované jedním nebo více substituenty R¹⁴ nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -N(r1®)rH, -R⁸N(R^1O)R¹¹, -R⁸-N⁺(R⁹)R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -0R⁵, -R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(0)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R)⁵R⁶, -N(R⁵)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6) , -R⁸-N(R^) - (R⁸-0)^.-R^ (kde t je 1 až 6), -R⁸-0-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-ch2-or⁵,

-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R¹¹,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶,

-C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-O-N(R⁵)R⁶, heterocyklylovou skupinu (kde heterocyklylová část není připojena na zbytek molekuly prostřednictvím dusíkového atomu, přičemž je — případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovóu skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), a heterocyklylalkylovou skupinu (kde heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atomu, přičemž je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ nebo skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶),

R⁴ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou

skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanóskupinu, nitroskupinu, skupinu -0R$, -C(O)OR^, -N(R^)R^,

-C(O)N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-N(R⁵)R⁶, r5 a r6 každý nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R každý nezávisle na sobě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R^ každý nezávisle na sobě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIO a rH každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanóskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR^, -R⁸-OR^, -S(O)p-R^^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(0)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵,

-C(0)0-R⁸-N(R⁵) R⁶ , -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰, ------R⁸-N(r5)-P(0)(0R⁵)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -R⁸-0R^, skupinou -C(0)0R^, skupinou -S(0)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R^ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R^J)R° nebo skupinou -C(0)N(R^J)R°), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu,

S 8 5 oxoskupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu

-C(O)Or5, skupinu -S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R^-S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R^ nebo skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo Rl® a R^ spolu s atomem dusiku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -R -CN, =N(R ), -0R ,

-C(O)OR⁵, R⁸-C(O)-OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶,

-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N-(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), -S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2),

-R⁸-S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), -(R⁸-0)_t-R^ (ve které t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu

-C(O)N(R⁵)R⁶),

R znamená boční řetězec a-aminokyseliny, r!5 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-O-C(O)-r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(R^)R^, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru >' * · ·» '♦ > * *

zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -R®-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo R$ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více suhstituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu 0r5, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, r!6 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -rS-OR^, skupinu -R^-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(r5)r6), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo oba substituenty R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R^ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

*

• · · ·· '·» arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR^,

-R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)x-R5 (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6),

R každý nezávisle na sobě znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

R¹⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR^ nebo skupinu -NO2, a

R-^9 každý znamená cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, -R⁸-N(R^)R^, -R⁸-C(O)Or5, -R⁸-G(O)N(R^)R⁶, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), .

ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů, a farmaceutický přijatelných solí těchto sloučenin.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce I:

(I)

« -i'· <ř ♦ · ·	• · ’·	·· t ·'»
«' » ·	£
			•
'« · · « · '» *	’· · * ·. ·,'	1'· · • · '· ·	*

ve kterém:

A znamená =CH- nebo =N-, m je 1 až 3 n je 1 až 4

D znamená skupinu -N(R^)-C(Z)- nebo -N(R^)-S(0) - (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H2, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh 1 9 obsahující substituenty R a R ),

E znamená skupinu -C(Z)-N(R^)- nebo -S(O)_p-N(R^)- (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh 1 9 obsahující substituenty R a R nebo aromatický kruh obsahující substituent R^),

R¹ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0r5, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(0)0r5, skupinu -C(0)N(R^)R^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -O-C(O)R⁵ nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵, nebo dva sousedící substituenty R⁷ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklický kruh kondenzovaný na fenylová kruh, přičemž tento heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnuj ící alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu,

9'

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0R^, -S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -OC(O)-R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R¹¹, C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(R¹⁰)R¹¹, -0-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

-O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸0)t-R⁵ (kde t je <♦· ' < í /·

-í* až 6) , -O-(R⁸-0)_tR¹⁹ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵,

-O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -S(O)p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-R⁸-C(O)OR⁵, (kde p je O až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵; o r

R^J znamená skupinu obecného vzorce (i):

ve kterém:

r je 1 nebo 2

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -N(R^J)R°, skupinu -C(r7)H-N(r5)r6, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -S(0)p-R⁸-N(R$)R⁶ (ve které p je 0 až 2) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo.více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, aralkýlovou skupinu, nitroskupinu.

a kyanoskupinu), a r!4 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -N(R¹®)R¹¹,

-c(r⁷)h-n(r¹⁰)r¹¹, -c(r⁷)h-r⁸-n(r¹⁰)r¹¹; '

-C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵, -0R⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(0) -R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2),

-C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(0)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-0)t~R⁵ (kde t je 1 až 6),. -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)1.-R⁵ (kde t je 1 až 6), ’♦ ··# «♦·'* ··· . '·* _ Ό · * ’« ϊ· ’< · · * * • · · » * · « « · · * < · ,· * · j'· * /« · · · · • · · ·· '· « · · · .«· · '· · ·· < ·· ·'·'

-C(R⁷)H-O-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-R⁸-O-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵,

-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R^1:L,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶,

-C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶, -C(R⁷)H-O-N(R)⁵R⁶, heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na zbytek obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R⁸), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R⁸ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R^ znamená zbytek obecného vzorce (ii):

ve kterém:

v je 1 až 4

R ^J má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i), a r!4 stejný význam jako bylo definováno výše

♦ r··				ίφ·
	, · ·«·			« *	•
	• >	•	Φ ' »	*	•
				•
· !·	ϊ·		'·	<
ν· ♦' · (Φ ♦	,· ·	»	··	··

v případě zbytku obecného vzorce (i) , r4 ke každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^, skupinu -C(O)N(R^)R^) a skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶,

R$ a r6 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R každý nezávisle znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidino.vou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ,

R^ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r1® a rH každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu,

Q C kyanoskupinu, skupinu -R -CN, -0R p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R·*·^ (kde p je 0 až 2),

-R⁸-OR⁵, -S(O)_p-R¹⁵ (kde

N(R⁵)R⁶,

R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(0)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵,

-C(S)-N(R⁵)R¹⁵

-R⁸-N(R⁵)-C

-R⁸-N(R⁵)-C ( 0)R¹⁵

-C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

-R⁸-N(r5)-P(0)(OR^)2, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -R⁸-OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R^ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R$)r6 nebo -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, • a·» ♦ *· ♦ · ·ί· '* '· · ι· <· · · ι· 4· !·· « · '.'· ί< ”· '.· ι> .· >· <· · · ·· <··· <·· ',·· 9 9· <·· aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, c R 5 oxoskupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu -C(O)Or5, skupinu -S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R8-S(O)p-R9 (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R^ a -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo rIO a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen; halogenalkylovou skupinu,, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, ^r'-N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C (O)N(R⁵) R⁶ ,

-N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(0) -R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0) -R^ (kde p je 0 až 2), -(R°-0)tR (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R$, skupinu -C(O)OR^, skup i nu -N(R^R^ a skupinu i -C(0)N(R$)R^) ,________........______________ .

R znamená boční řetězec a-aminokyseliny, r!5 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-O-C(0)-R^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(0)0r5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru

• · *
• · Ϊ·	'* tÍ9 ·	• · > 4*
• · %·	• 79 9	•Λ · '· U
• '· <9	<9 . · · ·	· ·♦
·· '99	{·· ·	'♦ ·' Λ t·

zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R^-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(0)0r5, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, r!6 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -r8-Or5, skupinu -R^-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -0R5, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(0)N(r5)r6), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo oba substituenty R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R^ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

		'·*♦·
	<· ?·	•	• · ·
• ;· ''''·	• '·	'·	”· · ·
	<· «·		í’· \ · :·
• « <· ·	»·	9	'·*

arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR^,

-C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

-C(0)-(R⁸-0)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6),

7

R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -Ř⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

Ϊ O

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR^ nebo skupinu -NC^, a r!9 každý znamená cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR$, -R⁸-N(R^)R^, -R⁸-C(O)Or5, -R⁸-C(O)N(r5)r6, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi stereóisomerů, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, s tou podmínkou, že v případě, že A znamená =CH-, m je 1, n je 1, D znamená skupinu -N(H)-C(O)~ (ve které atom dusíku je přímo připojen na fenylový kruh obsahující substituenty R a R ), E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh obsahující R substituent) , R je atom vodíku a R^x je v poloze 5 a znamená methylovou skupinu, R^ je v poloze 4

	· · ·· ·	i· · «'· · « 9 ·
	(· .· *	'’·« -· · J«
,··· '··	• 9 ·	·· ··

ο a znamená fluor, potom R nemůže znamenat skupinu obecného vzorce (ii) , ve které v je 1, j_e atom vodíku a R^ je chlor.

Podle dalšího aspektu še předmětný vynález týká prostředku použitelného pro léčení lidí postižených stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše bez uvedených podmínek, nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina a dále farmaceuticky přijatelný excipient.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu léčení lidí postižených stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše bez uvedených podmínek, lidem potřebujícím toto léčení.

Podle dalšího aspektu se předmětný-vynález týká způsobu léčení lidí postižených stavem nemoci, který je zmírnitelný inhibováním faktoru Xa, přičemž podstata tohoto způsobu spočívá v podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předmětného vynálezu, která byla definována výše bez uvedených podmínek, lidem potřebujícím toto léčení.

Podle dalšího aspektu se předmětný vynález týká způsobu inhibování lidského faktoru Xa in vitro nebo in vivo, spočívajícím v tom, že se podává sloučenina podle vynálezu bez uvedených podmínek.

V popisu předmětného vynálezu a v následujících patentových nárocích jsou použity některé termíny, přičemž ·* ··»· · '· '-» ' · '·

pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom mají tyto termíny následující význam.

Termínem alkylová skupina se vztahuje na uhlovodíkový řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku a neobsahující žádnou nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, přičemž tento zbytek je připojen ke zbytku molekuly jednoduchou vazbou, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, l-methylethylová skupina (isopropylová skupina), n-butylová skupina, n-pentylová skupina, 1,l-dimethylethylová skupina (t-butylová skupina) a podobně.

Termínem alkoxýskupina se míní zbytek obecného vzorce -0R_a, ve kterém R_a znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, a podobné další skupiny. ,

Termínem alkoxyalkylová skupina se míní zbytek obecného _vzorce -R_a-0R_a, ve kterém každý. ze substituentů R_a znamená navzájem na sobě nezávisle alkylovou skupinu, která byla definována výše, jako je například 2-methoxyethylová skupina, methoxymethylová skupina, 3-ethoxypropylová skupina a podobně.

Termínem alkylenová skupina se míní dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahuj ící pouze atomy uhlíku a vodíku, neobsahující nenasycenou vazbu a obsahující jeden až šest atomů uhlíku, jako je například methylenová skupina, ethylenová skupina, propylenová skupina, n-butylenová skupina a podobně.

Termínem alkylidenová skupina se míní nenasycený • . «· • · > · • e · i · · • · · ·»· ·ι· *r ···» ·'<· • · · · · · ·

dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku, který obsahuje dva až šest atomů uhlíku, přičemž nenasycená vazba je přítomna pouze jako dvojné vazby a tato dvojná vazba může existovat mezi prvním uhlíkem řetězce a zbytkem molekuly, jako je například ethylidenová skupina, propylidenová skupina, n-butylidenová skupina a podobně.

Termínem alkylidinová skupina se míní nenasycený dvojvazný zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem sestávající pouze z atomů uhlíku a vodíku, který obsahuje dva až šest atomů uhlíku, přičemž nenasycená vazba je přítomna pouze jako trojné vazby a tato trojná vazba může existovat mezi prvním uhlíkem řetězce a zbytkem molekuly, ke které je připojen, jako je například propylid-2-inylová skupina, n-butylid-l-inylová skupina a podobně.

Termín aminoskupina se vztahuje na zbytek -NH2.

Termín aminokarbonylová skupina se vztahuje na zbytek -C(O)NH₂.

Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina nebo naftylová skupina. Pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom termín arylová skupina znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, která je případně substituována alkylovou skupinou, halogenem, skupinou -OrA (ve které R$ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu).

Termínem aralkylová skupina se míní zbytek obecného vzorce ^-Ra^Rb’ ve kterém R_& znamená alkylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, a R^ znamená arylovou skupinu, stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například benzylová skupina.

	♦	<· •	·» • *	« »·» .·	«· • ·	··	•
				•
							•
•	•		• '·	•	« ·	«	«
• · ·		• «	·»		··

Termínem α-aminokyselina se míní v přírodě se vyskytující a běžně na trhu dostupné aminokyseliny a jejich optické isomery. Mezi typické v přírodě se vyskytující a obchodně dostupné aminokyseliny patří glycin, alanin, serin, homoserin, threonin, valin, norvalin, leucin, isoleucin, norleucin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, lysin, ornithin, histidin, arginin, cystein, homocystein, methionin, fenylalanin, homofenylalanin, fenylglycin, orto-tyrosin, meta-tyrosin, para-tyrosin, tryptofan, glutamin, asparagin, prolin a hydroxyprolin. Termínem boční řetězec a-aminokyseliny se míní zbytek nacházející se na a-uhlíku α-aminokyseliny, která byla definována výše, například je to vodík (v případě glycinu), methylová skupina (v případě alaninu), benzylová skupiny (v případě fenylalaninu) a podobně.

Termínem cykloalkylová skupina sé míní tříčlenná až sedmičlenná monocykličká cyklická skupina, která je nasycená, a která sestává pouze z atomů uhlíků a vodíku, jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina,, cyklobutylová skupina ,—cvk1opentylová skup i na, --------cyklohexylová skupina a podobně.

Symbolem DMF se míní N,N-dimethylformamid,

Symbolem DMSO se míní dimethylsulfoxid.

Termínem dialkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(R_&)R_a, ve které každý ze substituentů R_& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například dimethylaminová skupina, diethylaminová skupina, (iso-propyl)(ethyl)aminová skupina a podobně.

• ·	··	•	•	·· ··*· • ’·	«	·· •	·· ů	•
• ·		•	•	•	•		•	•	• •
• ·		•	e	•	•	•	•	•	•
··	··			i'·			»·	··

Termínem dialkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)N(R_a)R_a, ve které každý ze substituentů R_& navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno výše, jako je například (dimethylamino)karbonylová skupina, (diethylamino)karbonylová skupina, (iso-propyl)(ethyl)aminokarbonylová skupina a podobně.

Termínem halogen se míní brom, chlor, jod nebo fluor.

Termínem halogenalkylová skupina se míní alkylový zbytek, kterýma stejný význam jako bylo definováno výše, substituovaný jedním nebo více atomy halogenů, jako je například trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trichlormethylová skupina, 2-trifluorethylová skupina, 1-fluormethyl-2-fluorethylová skupina,

3-brom-2-fluorpropylová skupina, l-brommethyl-2-bromethylová skupina a podobně. .

Termínem heterocyklický kruh se vztahuje na stabilní tří členným až „pat náct_ičlenný„. kruhový zbytek.,, „který, „sestává z atomů uhlíku a jednoho až pěti heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, fosfor, kyslík a síru. Pro účely předmětného vynálezu tento heterocyklický kruhový zbytek může být monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém, který může obsahovat kondenzované nebo můstkové kruhové systémy, a atomy dusíku, fosforu, uhlíku nebo síry v tomto heterocyklickém kruhovém zbytku mohou být případně oxidovány do různých oxidačních stavů. Kromě toho je třeba uvést, že atom dusíku může být případně kvarternizován a kruhový zbytek může být částečně nebo zcela nasycen nebo se může jednat o aromatický systém. Jako příklady těchto heterocyklických kruhových zbytků je možno uvést, aniž by tento výčet nějak omezoval rozsah možných heterocyklických

systémů použitelných podle vynálezu, azetidinylovou skupinu, akridinylovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, benzodioxanylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, karbazoylová skupina, cinnolinylová skupina, dioxolanylová skupina, indolizinylová skupina, naftyridinylová skupina, perhydroazepinylová skupina, fenazinylová skupina, fenothiazinylová skupina, fenoxazinylová skupina, ftalazinylová skupina, pteridinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, tetrazoylová skupina, tetrahydroisochinolylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, 2-oxopiperazinylová skupina, 2-oxopiperidinylová skupina, 2-oxopyrrolidinylová skupina, 2-oxoazepinylová skupina, azepinýlová skupina, piyrrolylová skupina, 4-piperidonylová skupina, pyrrolidinylová, skupina, pyrazolylová skupina, pyrazolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imídazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, dihydropyridinylová skupina, tetrahydropyridinylová skupina, pyridinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, oxazolylová skupina, oxazo Liny1ová skupina, oxazo1 i d i nylová skupina, triazo1y1ová skupina, indanylová skupina, isoxazolylová skupina, isoxazolidinylová skupina, morfolinylová skupina, thiazolylová skupina, thiazolinylová skupina, thiazolidinylová skupina, isothiazolylová skupina, chinuklidinylová skupina, isothiazolidinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, indolinylová skupina, isoindolinylová skupina, oktahydroindolylová skupina, oktahydroisoindolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, dekahydroisochinolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, benzopyranylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina,

thienylová skupina, benzothienylová skupina, thiamorfolinylová skupina, thiamorfolinylsulfoxidová skupina, thiamorfolinylsulfonová skupina, dioxafosfolanylová skupina a oxadiazolylová skupina. V případě sloučenin, z kterých dva sousedící substituenty společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh kondenzovaný na fenylový kruh, potom podle nejvýhodnějšího provedení je tímto heterocyklickým kruhem dioxolanový kruh (fenylový kruh tvoří benzodioxolový kruh).

Termín heterocyklylová skupina se vztahuje na heterocyklické kruhové zbytky stejného významu jako bylo definováno výše, s tím rozdílem, že heterocyklylový kruhový zbytek může být připojen k hlavní struktuře na libovolném heteroatomu nebo uhlíkovém atomu za podmínky vytvoření stabilní struktury.

Termínem heterocyklylalkylová skupina se míní skupina obecného vzorce -R_aR_c, ve které R_& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo definováno shora a R_c znamená heterocyklylovou kruhovou skupinu stejného významu

-jako bylo -def inováno shora,- jako -je- například-----------------------(4-methylpiperazin-l-yl)methylová skupina, (morfolin-4-yl)methylová skupina, 2-(oxazolin-2-yl)ethylová skupina a podobně.

Termínem N-heterocyklický kruh se míní výše uvedené heterocyklické kruhový zbytky, definované výše, které obsahují přinejmenším jeden dusík. Tento N-heterocyklický kruhový zbytek je připojen k hlavní struktuře prostřednictvím dusíkového atomu v kruhu. Jako příklad těchto skupin, kterými ovšem není rozsah možných skupin tohoto druhu nijak omezen, je možno uvést

4-methylpiperazin-l-yl skupinu, pyrrolidin-l-yl skupinu, oxazolin-2-yl skupinu a podobně. Tento N-heterocyklický kruh • ·

může obsahovat až tři další heteroatomy. Jako příklad je možno uvést tetrazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, oxazinylovou skupinu a podobně.

Symbol HPLC se vztahuje na vysokotlakou kapalinovou chromatografii.

Termínem monoalkylaminová skupina se míní skupina obecného vzorce -N(H)R_a, ve kterém R_& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například methylaminová skupina, ethylaminová skupina, (t-butyl)aminová skupina a podobně.

Termínem monoalkylaminokarbonylová skupina se míní skupina obecného vzorce -C(O)N(H)R_&, ve kterém R_& znamená alkylovou skupinu stejného významu jako bylo uvedeno shora, jako je například (methylamino)karbonylová skupina, (ethylamino)karbonylová skupina, ((t-butyl)amino)karbonylová skupina a podobně.

Termínem případný nebo případně se .míní to, že v následující_ fázi popisovaná událost nebo jev (nebo____________________ faktická skutečnost) může nastat nebo nemusí nastat, takže do rozsahu předmětného vynálezu spadá jak řešení, kdy daná událost nebo faktický jev skutečné nastane tak i řešení, kdy daná událost nebo faktický jev nenastane. Například termín případně substituovaná arylová skupina znamená, že tato arylová skupina může být nebo nemusí být substituována, přičemž tímto popisem se míní to, že do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak substituované arylové skupiny tak arylové skupiny, které nejsou substituovány.

Termínem farmaceuticky přijatelné sůl se míní jak adiční sůl s kyselinou tak adiční sůl s bazickou látkou.

• · 1 . • · · 0	• · · · · ·	• · · · • · · ·
• · ·	• · ·	• · · ·
• · · · ·	·· ·	• t · ·

Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se míní soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných bází, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak nevhodné, přičemž tyto látky se připraví postupem za použití anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné jiné kyseliny, nebo za použití organických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šfavelová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina salicylová a podobné další kyseliny.

Termínem farmaceuticky přijatelná adiční sůl s bazickou látkou se míní jak soli, které si zachovávají svoji biologickou účinnost a vlastnosti volných kyselin, které nejsou biologicky nežádoucí nebo jinak nevhodné. Tyto soli se připraví přídavkem anorganických bazických látek nebo organických bazických látek k těmto volným kyselinám. Mezi soli odvozené od anorganických bazických látek je možno zahrnout sodné soli, draselné soli, litné soli, amonné soli, vápenaté soli, hořečnaté soli, soli železa, zinku, mědi, hořčíku, hliníku, a podobné další soli, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah předmětného vynálezu nijak omezen. Mezi výhodné anorganické soli patří amonné soli, sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a hořečnaté soli. Mezi soli odvozené od organických bazických látek je možno zahrnout soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituované aminy, včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými

iontovýměnnými pryskyřicemi, jako je například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné další látky. Zejména výhodnými organickými bazickými látkami jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, trimethamin, dicyklohexylamin, cholin á kofein.

Termínem terapeuticky účinné množství se míní množství sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které po podání lidskému jedinci, potřebujícímu léčení, je dostatečné způsobit vyléčení, přičemž význam tohoto termínu bude diskutován dále, určitých stavů nemoci charakterizovaných trombotickou aktivitou. Toto množství sloučeniny obecného vzorce I, které představuje terapeuticky účinné množství se mění v závislosti na dané konkrétní sloučenině, na stavu této nemoci a na její intenzitě .a dále na věku léčeného lidského-jedince.přičemž ovšem toto terapeuticky účinné množství může být stanoveno běžným rutinním způsobem odborníkem pracujícím v daném oboru na základě jeho vlastních zkušeností a znalostí, kterému jsou známy všechny skutečnosti uvedené v tomto popisu.

Symbol THF znamená tetrahydrofuran.

Do rozsahu termínu léčit nebo léčení, který je použit v popisu tohoto vynálezu, patří léčení stavu nemoci vyskytujícího se u lidského jedince, který je charakterizován trombotickou aktivitou, přičemž do rozsahu tohoto termínu náleží :

(i) prevence stavu nemoci tak, aby se u tohoto

lidského jedince nevyskytl, zejména v případech, kdy je tento lidský jedinec předem disponován k výskytu tohoto stavu nemoci, přičemž ovšem zatím u něj dosud nebyl tento stav nemoci diagnostikován ani tímto stavem nemoci netrpěl;

(ii) inhibování stavu nemoci, to znamená zastavení j eho vývoj e; nebo (iii) zmírnění tohoto stavu nemoci, to znamená dosažení regrese tohoto stavu nemoci.

Výtěžek každé z reakcí popisované v tomto popisu je vyjádřen jako procentuální hodnota teoretického výtěžku.

Pro účely předmětného vynálezu, v případě substiťuentu

O C C

R -0R skupina -0R muže být připojena na libovolný uhlíkový atom v alkylenovém, alkylidenovém nebo alkylidinovém řetězci.

Některé ze sloučenin podle předmětného vynálezu mohou obsahovat imino, amino, oxo nebo hydroxy substituenty mino aromatické heterocyklické kruhové systémy. V případě popisu podle předmětného vynálezu se předpokládá jako samozřejmé, že tyto imino. amino,, oxo nebo hydroxy substituenty mohou _ existovat ve svých odpovídajících tautomerních formách, to znamená jako amino, imino, hydroxy nebo oxo forma.

V případě předmětného vynálezu, pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom spojující části mezi kruhem B a kruhem _r . o

C (E) a mezi kruhem B a částí R (D) mohou být nezávisle připojeny ke kruhu B na libovolném konci této spojovací části.

V případě předmětného vynálezu, patří mezi kvarterní soli reprezentované vzorcem -N⁺(R⁹)(R^) « aromatické kruhy, ve kterých oba substituenty R¹** společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří aromatický kruh, přičemž se

předpokládá, že substituent není přítomen.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou obsahovat asymetrické uhlíkové atomy, oxidované atomy síry nebo kvarternizované dusíkové atomy ve své struktuře. Tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou z tohoto důvodu existovat jako jednotlivé stereoisomery, racemáty a jako směsi enantiomerů a diastereomerů. Tyto sloučeniny se rovněž mohou vyskytovat ve formě geometrických isomerů. Všechny tyto jednotlivé stereoisomery, racemáty a jejich směsi a geometrické isomery náleží do rozsahu předmětného vynálezu. Způsoby přípravy a/nebo rozdělování a izolování jednotlivých stereoisomerů z racemických směsí nebo ne-racemických směsí stereoisomerů j sou z dosavadního stavu techniky v tomto oboru dostatečně dobře známy.

Nomenklatura použitá v popisu předmětného vynálezu v souvislosti se sloučeninami podle vynálezu, je v zásadě modifikovaná forma IUPAC systému, přičemž podle této nomenklatury j sou tyto sloučeniny podle vynálezu označovány jako benzamidové deriváty. Například sloučeniny podle předmětného vynálezu obecného vzorce (I), ve kterém A znamená -N-, m je 1, n je 1, E znamená skupinu

-C(O)-N(H)-, přičemž dusíkový atom je připojen k pyridinovému kruhu, D znamená skupinu -N(H)-C(0)-, přičemž dusíkový atom je připojen k fenylovému kruhu, R¹ je v poloze a znamená chlor, R je v poloze 3 a znamená skupinu

-N(r10)rH, ve které R^ a R^ společně š atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří morfolin-4-yl skupinu, R^ je a v poloze 5 a představuje chlor, a R je vybrán ze skupin obecného vzorce (i)

ve kterém znamená chlor, r je 1, a R^⁴ je skupina

-C(r7)H-N(r10)rH , ve které R? znamená atom vodíku, R-^θ je methylová skupina a R je 1-methylpiperidin-4-yl skupina, to znamená sloučenina následujícího obecného vzorce (s označením jednotlivých poloh):

má označení v tomto popisu jako N-(5-chlorpyridin-2-yl)² [ ((4-((Ν’-methyl-N’(l-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-ýl)karbonyl)amino]-3-(morfolin4-yl)-5-chlorbenzamid.

V případě popisu předmětného vynálezu jsou závorky použity k označení substituentů hlavního atomu. Například, -C(r7)H-N(r10)rH označuje zbytek:

Karbonylová skupina a thiokarbonylová skupina j sou označeny jako -C(0)- a -C(S)-, a případně substituované iminoskupiny 17 jsou označeny jako =N(R ).

Substituenty mající opakující se sekce jsou označovány hranatými nebo kulatými závorkami a počtem těchto opakujících se jednotek (číslem). Například, substituent -C(R⁷)H-R⁸-(R⁸-0)_t-R⁵, ve kterém t znamená 3 označuje substituent -C(R⁷)H-R⁸-R⁸-O-R⁸-O-R⁸-O-R⁵.

Použitelnost a podáváni (A) Použitelnost

Sloučeniny podle předmětného vynálezu představují inhibitory serinproteázy, faktoru Xa, a vzhledem k výše uvedenému j sou vhodné pro léčení stavů nemocí charakterizovaných trombotickou aktivitou založenou na roli faktoru Xa v koagulační kaskádě (viz dosavadní stav techniky uváděný výše). Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou tedy hlavně použitelné jako protisrážecí činidla (antikoagulanty)., Primární indikací pro tyto sloučeniny je profylaxe dlouhodobého nebezpečí následující po infarktu myokardu. Dalšími indikacemi jsou profylaxe hluboké trombózy žil (DVT) po ortopedickém chirurgickém zákroku nebo profylaxe vybraných pacientů po přechodném ischemickém záchvatu. Sloučeniný podle předmětného vynálezu mohou být rovněž vhodné pro indikování takových stavů, při kterých se v současné době používá kumarin, jako je například DVT nebo jiné typy chirurgických zákroků, jako je štěp při bypassu koronární artérie a perkutánní transluminální koronární angioplastika. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení trombotických komplikací spojených s akutní promyelocytickou leukémií, diabetes, mnohotný myelom, diseminovaná intravaskulární koagulace spojená se

septickým šokem, infekce spojená s purpura fulminanas, respirační syndrom u dospělých (ARDS), nestabilní angína a trombotické komplikace spojené s aortálními chlopněmi nebo vaskulární protézou. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou rovněž vhodné pro profylaxi trombotických onemocnění, zejména u pacientů, u kterých se projevuje vyšší riziko výskytu těchto nemocí.

Kromě toho jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné jako diagnostická reakční činidla používaná in vitro a in vivo pro selektivní inhibování faktoru Xa aniž by došlo zároveň k inhibování jiných komponent v koagulační kaskádě.

(B) Testování

Primárními biotesty, které se používají k demonstrování inhibičního účinku sloučenin podle předmětného vynálezu na faktor Xa, jsou jednoduché chromogenní testy zahrnující použití pouze serinové proteázy, testované sloučeniny podle předmětného vynálezu, substrát a pufr (viz například publikace Thrombosís Res.

(1979), Vol. 16,.....str. 245-254) . Například je možno uvést, že k provedení primárního biotestu je možno použít čtyři tkáňové serinové proteázy lidského jedince, a sice volný faktor Xa, protrombinázu, trombin (Ila) a tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA). Test na tPA byl s úspěchem použit před demonstrováním nežádoucích vedlejších účinků inhibování fibrinolytického procesu (viz například publikace J. Med. Chem. (1933), Vol. 36, str. 314-319).

Podle dalšího biotestu vhodného k demonstrování vhodnosti sloučenin podle předmětného vynálezu k inhibování faktoru Xa se testuje účinnost těchto sloučenin vůči faktoru Xa v citrátové plasmě. Například je možno uvést, že antikoagulační účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu je možno testovat za použití buďto protrombinového časového intervalu (PT) nebo aktivovaného částečného tromboplastinového časového intervalu (aPTT), zatímco selektivita těchto sloučenin se zkouší testem na trombinovou srážlivost (TCT test). Korelace hodnot K^ , získaných při provádění primárního enzymového testu s hodnotami pro volný faktor Xa v citrátové plasmě, se vyhodnotí v porovnání se sloučeninami, které vzájemně reagují s jinými složkami plasmy nebo jsou inaktivovány jinými složkami plasmy. Korelace hodnot K^ s prodlouženými hodnotami PT představuje nezbytnou in vitro demonstraci v tom smyslu, že účinnost dosahovaná při provádění testu na inhibování volného faktoru Xa se převede na účinnost dosahovanou při provádění klinických testů na koagulaci. Kromě toho je třeba uvést, že prodloužení PT v citrátové plasmě může být použito jako měřítko trvání účinku v následně prováděných farmakodynamických studiích.

Další informace týkající se testů na demonstrování aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu je možno nalézt v publikacích R. Lottenberg a kol., Methods in Enzymology (1981), Vol. 80, str. 341 - 361,aH. Ohno a kol. , Trombosis Research (1980), Vol. 19, str. 579-588.

C. Všeobecné metody podávání

Podávání sloučenin podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v čisté formě nebo v jiné vhodné formě odpovídající farmaceutickému prostředku je možno provést jakýmkoliv libovolným vhodným způsobem, který se běžně používá podle dosavadního stavu techniky k podávání látek nebo činidel sloužících obdobnému účelu. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že toto podávání je možno například provést perorálním způsobem, nazálním způsobem, parenterálním způsobem, místní (lokální) aplikací,

• ·· ·	·· . ·	• · · · · · • · ·	•	• · •	·· • ·
'· ·	•		,·	♦	• «
'· ·	•	* · · ·	•	•	• ·
• · ·	··			• ·	··

transdermálně nebo rektálně, přičemž tyto látky mohou být ve formě pevné, polo-pevné, ve formě lyofilizovaného prášku nebo v kapalné dávkové formě, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, měkké elastické nebo tvrdé želatinové kapsle, prášky, roztoky, suspenze nebo aerosoly, nebo podobné jiné formy, ve výhodném provedení se tyto látky podávaj í v j ednotkové dávkové formě vhodné pro podávání nebo přesné dávkování. Tyto farmaceutické prostředky obsahuj i běžnou farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo excipient a sloučeninu podle předmětného vynálezu jako účinnou'složku těchto prostředků, a kromě toho mohou tyto prostředky obsahovat další jiné medicínské prostředky, farmaceutická činidla, nosičové látky, adjuvans a podobné další látky.

Všeobecně je možno uvést, že v závislosti na uvažovaném způsobu podávání mohou tyto farmaceuticky přijatelné prostředky obsahovat asi 1 % hmotnostní až 99 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, a 99 % hmotnostních až 1 % hmotnostní vhodného farmaceutického„e_x_cipientu_, ·Υε výhodném provedení podle předmětného vynálezu tento prostředek obsahuje asi 5 % hmotnostních až 75 % hmotnostních sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny, přičemž zbytek tvoří vhodné farmaceutické excipienty.

Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá perorálního způsobu podávání, přičemž se použije běžného denního dávkového režimu, který se upraví podle stupně intenzity stavu nemoci, který má být léčen. V případě tohoto perorálního podávání se farmaceuticky přijatelné prostředky, obsahuj ící sloučeninu (nebo sloučeniny) podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin, připraví tak, že se vpraví do libovolného běžně používaného excipientu, jako je například manitol, laktoza, škrob, předem želatinovaný škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, mastek, ethercelulozové deriváty, glukóza, želatina, sacharoza, citronan, propylgalát a podobné jiné látky. Tyto prostředky mohou mít formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, formulací se zpožďovaným uvolňováním a podobně.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu maj i tyto prostředku formu kapslí, kaplet nebo tablet a z tohoto důvodu rovněž obsahují ředidlo, jako je například laktoza, sacharoza, hydrogenfosforečnan vápenatý a podobné jiné látky, dále dezintegrační činidlo, jako je například sodná sůl croscarmelosy nebo její deriváty, dále mazivo, jako je například stearát sodný a podobné jiné látky, a pojivo, jako je například škrob, akáciová pryskyřice, polyvinylpyrrolidon, želatina, ethercelulozové deriváty a podobně.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich --------farmaceuticky při jatéLné soli mohou být rovněž formulovány do formy čípků, přičemž v těchto případech se používá asi 0,5 % hmotnostního až asi 50 % hmotnostních účinné složky vpravené do nosičového materiálu, který se pomalu v těle rozpouští, jako jsou například polyoxyethylenglykoly a polyethylenglykoly (PEG), jako je PEG 1000 (96 %) a PEG 4000 (4 %).

Kapalné farmaceuticky podávatelné prostředky mohou být například připraveny rozpuštěním dispergováním, atd. sloučeniny (nebo sloučenin) podle předmětného vynálezu (v množství asi 0,5 % hmotnostního až asi 20 % hmotnostních) nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin nebo případných dalších farmaceutických adjuvans '·· ·· ···· ·· ·» • · · · · · • · '··£·· • · · · ·» · · :» · · · · ,· '·· · ·· ·· v nosičové látce, jako je například voda, slaný roztok, vodný roztok dextrozy, glycerol, ethanol a podobné’ další látky, čímž se získá roztok nebo suspenze.

V případě potřeby mohou farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu rovněž obsahovat malá množství pomocných látek, jako jsou například smáčecí nebo emulgační prostředky, činidla pro tlumení pH, antioxidanty a podobné další látky, přičemž těmito látkami mohou být například kyselina citrónová, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát, butylovaný hydroxytoluen, a podobně.

Konkrétní metody přípravy těchto dávkových forem jsou z dosavadního stavu techniky běžně· známy nebo jsou tyto metody pro odborníky pracující v daném oboru zjevné, přičemž v tomto směru je možno uvést publikaci Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.\ (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). Tyto prostředky, určené k podávání, obsahuj i v každém případě terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny k léčení stavu nemoci, jehož zmírnění je dosahováno inhibováním faktoru Xa ve shodě s poznatky uvedenými v popisů předmětného vynálezu.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají v terapeuticky účinném množství, které závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti použitých specifických sloučenin, metabolické stability a délky trvání účinku této sloučeniny, na stáří pacienta, na,jeho tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na jeho způsobu stravování, na způsobu a časovém intervalu podávání účinné látky, na intervalech vyměšování, na kombinaci aplikovaných léčiv, na intenzitě konkrétního stavu nemoci a na hostiteli, který prodělává

• '· ·			··· *	··
• ·	•	•	• ·	•	*	•
• ·	• .		• ' ·	•	•	•
« ·	•	•	• ·	•	•	•
< · · ·		t ·		• ·

»· tuto terapii. Všeobecně je možno uvést, že terapeuticky přijatelná denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,14 miligramu do asi 14,3 miligramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenina na kilogram tělesné hmotnosti za den, ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 0,7 miligramu do asi 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 1,4 miligramu do asi 7,2 miligramu na kilogram tělesné hmotnosti za den. Například je možno uvést, že v případě podávání sloučenin u osoby o hmotnosti 70 kilogramů se dávkové rozmezí pohybuje v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 1,0 gramu sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučeniny za den, ve výhodném provedení podle vynálezu se toto aplikované dávkované množství pohybuje v rozmezí od asi 50 miligramů do asi 700 miligramů za den, a podle nejvýhodnějšího provedení je toto množství v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů za den. ,

Z rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu, které jsou definovány ve shora uvedeném textu, jsou uřčité skupiny těchto sloučenin výhodné.

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle předmětného vynálezu jsou sloučeniny zvolené ze skupiny sloučenin obecného vzorce (III) , které mají obecný vzorec I :

(I) · »· ·* ···* *· ·· '·· * * · · « · * * * ··· · · « · · * « ^— 40.— · · t*> ·« » · · * ··« ·· »· * *· ·» ve kterém :

i

A znamena =CH- nebo =N-, m je 1 až 3 n je 1 až 4

D znamená skupinu -N(R^)-C(Z)- nebo -N(R^)-S(0) - (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H2, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh obsahující substituenty R a R ),

E znamená skupinu -C(Z)-N(R^)- nebo -S(0)p-N(R^)- (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo i^, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh 19 obsahující substituenty R a R- nebo aromatický kruh obsahující substituent R^),

R¹ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0r5, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(0)0R$, skupinu -C(0)N(R^)R^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -0-C(0)R⁵ nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(0)0R⁵, nebo dva sousedící substituenty R^ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklický kruh kondenzovaný na fenylová kruh, přičemž tento heterocyk1 i cký kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0R^, -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(0)0R⁵, -0C(0)-R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R¹¹, C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-0R⁵, -C(R⁷)H-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-Š(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -0-R⁸-CH(0H)-CH2-N(R¹⁰)R¹¹, -0-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

-O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸O)t-R⁵ (kde t je • ·

až 6) , -O-(R⁸-O)_tR¹⁹ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵,

-O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

-S(O)_p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -S(O)_p-R⁸-C(O)OR⁵, (kde p je O až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵; a

R znamená skupinu obecného vzorce (i):

ve kterém:

r je 1 nebo 2

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -N(R^)R^, skupinu -C(R⁷)H-N(r5)r6 , skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -S(0)_p-R⁸-N(R$)R⁶ (ve které p je 0 až 2) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, aralkylovou skupí nu, ni troskupinu _______ _______ a kyanoskupinu), a . r!4 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -N(r10)R⁷⁷,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹,

-C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(r¹⁶)2, -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵, -0R⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2) ,

-C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6) ,

-C(R⁷)H-R⁸-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6) ,

-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵,

-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(0)2-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N(R^1O)-C(NR¹⁷)-N(R^1O)R¹¹,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶,

-C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶, -C(R⁷)H-O-N(R)⁵R⁶, heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na zbytek obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinoú, skupinou -0r5, skupinou -C(0)OR '⁸, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou'-C(O)N(R-)r6), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atómu, a je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupiríu, skupinu

-0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu

-C(O)N(R⁵)R⁶).________ ________________ ....'· ... .·______ nebo R znamená.zbytek obecného vzorce (ii):

ve kterém:

v je 1 až 4 13*

R má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i), a

• · · · · * r!4 _má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i),

R^ ke každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^, skupinu -C(O)N(R^)R^) a skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶,

R^ a R^ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R každý nezávisle znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R^ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIQ a rH každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR^, -R⁸-OR^, -S(O)p-R^^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH2, -R⁸-C(0)NH₂,

-C (S) NH₂ , -C (O) - S -R⁵ , -C (0) -N (R⁵) R¹⁵ , -R⁸-C (0) -N (R⁵) R¹⁵ , -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, ^C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁽?,

-R⁸-N(r5)-P(0)(OR^)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými že souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0r5), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0r5, skupinou -R⁸-OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸.-S(O) -R^ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R^)R^ nebo -C(0)N(R^)R^) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru • ·

zahrnujícího alkylovou skupinu, árylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)Or5, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R^ a -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo rIO a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(0) -R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O) -R⁹ (kde p je 0 až 2), -(R°-O)tR^J (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, „„ hal Qgenalkyl ovou skupinu, skupinu—OR⁸, skupi nu -C(O)OR⁸, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶),

R znamená boční řetězec α-aminokyseliny,

R⁷^ každý navzájem ná sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

-R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR⁸, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R⁸, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁸)R⁶ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou • ·

jedním nebo více substituenty zvolenými.ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -C(O)OR , aminokarbonylóvou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu,

R·*^ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-Or5, skupinu -R⁸-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -G(O)N(R )R°), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více .substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R$, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo oba substituenty R·^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R^ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty

vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR^, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R^ó, -C(O)R⁵,

-C(0) - (R⁸-0) t~R^ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)1;-R^ (ve kterém t je 1 až 6),

R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^,

-C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

R

R ° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR^ nebo skupinu -N0₂, a r!9 každý znamená cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, -R⁸-N(R^)R^, -R⁸-C(O)Or5, -R⁸-C(O)N(r5)r6, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu,,,_____________ aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶).

Z těchto sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých : '

A znamená =N-, m j e 1 až 3, n j e 1 až 4,

D znamená skupinu -N(R⁵)-C(Z)- (ve které Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu),

E znamená skupinu -C(Z)-N(R^)- (ve které Z znamená kyslík, síru nebo H2, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a dusíkový atom je připojen na pyridinylový kruh),

R⁴ znamená halogen nebo halogenalkylovou skupinu, znamená skupinu , skupinu -O-R^-S (O) -R^ (kde p je 0), skupinu -O-R®-C(Ó)OR^, -O-(R^-0)_t-R^ (kde t je 1), nebo skupinu -O-r8-N(R⁴Q), ve kterých:

r5 každý představuje nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,.

o

R každý na sobě nezávisle představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, q

R znamená alkylovou skupinu, a rIG a rH každý navzájem násobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R -0-R^J (ve které R° znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu), nebo r1® a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až jeden další heteřoatom, přičemž tato N-heterocyklický kruh je případně substituován alkylovou — skupinou t--------~~------------'7........... '

R znamená skupinu obecného vzorce (i)

ve kterém:

r je 1, ,

R znamená atom halogenu, a

R·*'⁴ znamená skupinu -C(r7)H-N(R⁴Q)R⁴⁴ , ve které:

i (.·.

, •«'í·

_:ι· «* • .· ' ·' • '· · · ’· . ·

R znamená atom vodíku,, a rIO a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)R^, a

R^ znamená atom vodíku nebo halogen.

Z těchto sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých :

m je 1 n je 1,

D znamená skupinu -N(H)-C(0)-,

E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (přičemž dusíkový atom je připojen na polohu 2 pyridinyLového kruhu), r! znamená halogen.v poloze 5,

R^ znamená skupinu ,-N(R^®) , skupinu -O-R⁸-S(0)p-R^ (kde p je 0), skupinu -0-R⁸-C(0)0R^, -0-(R⁸-0)_t-R^ (kde t je 1), nebo skupinu -O-R⁸-N(r10)R¹¹, ve kterých:

R^ každý představuje nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, _________R každý na soběnezávislepředstavuje methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu,

R^ znamená methylovou’skupinu nebo ethylovou skupinu, a rIO a rH každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo skupinu -R -0-R^J (ve které R znamená ethylenovou skupinu a R$ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu), nebo R¹® a R^¹ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až jeden další heteroatom, přičemž tato N-heterocyklický kruh je případně substituován alkylovou ίφ ''·· ,.·♦·> '···· . ··,

skupinou

R³ znamená skupinu obecného vzorce (i)

ve kterém:

r je 1, ’

R znamená chlor, a . ,

Rlý jé v poloze 4 a znamená skupinu -C(r7)H-N(R^)rH , ve které:

' 7

R znamena atom vodíku, a rIO a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, a

R⁴ znamená atom vodíku nebo brom nebo chlor v poloze 5.

Z této skupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve 'kterých :

R·^ znamená chlor, ' . R^ znamená skupinu -O-R⁸-S(0)_p-R^ (kde p je 0), skupinu -O-R⁸-C(O)Or5 nebo skupinu -O-(R⁸-0)^-R^ (kde t je 1 nebo 2), ve které :

r5 každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, o '

R každý navzájem na sobě nezávisle znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, a

R^ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu.

·· »··· .<·· ·· »· · · · '· *' ’*·· {· • · -t · · .· '· ·· · • · · '· '* · · · * '· '· · • .· !» ’· · .-· · · · · »· · · · ·· w · · ··

Z této skupiny sloučenin jsou ještě výhodnější sloučeniny vybrané z následující skupiny sloučenin:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(methylthio)methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-(ethoxykarbonyl)methóxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen'-2-yl)karbonyl)amino] -3- (2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzámid, ·

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-ethoxyethoxy)-5-chlorbenzamid.

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid, a ------------------- —

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2(2-methoxyethoxy)ethoxy)-5-chlorbenzamid.

Z této podskupiny sloučenin je výhodná jiná skupina sloučenin, ve kterých :

r! znamená chlor,

R^ znamená skupinu -N(R^⁹)nebo -0-R⁸-N(R⁷0)rH , ve kterých:

Q

R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, a

R-Ιθ a R¹¹ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu,

• ··

β 5 ο nebo skupinu -R -0-R (ve které R° znamená ethylenovou skupinu a R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu).

Z této skupiny je výhodná skupina sloučenin vybraných z následujících sloučenin:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3-N’( 2 -hydroxyethy1)amino)propoxy)-5-chlorbenzami d, a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]- 3-amino5-chlorbenzamid.

Z této podskupiny je výhodná jiná skupina sloučenin, ve kterých:

r! je chlor,

R^ znamená skupinu -N(R^®)R.H nebo -O-R⁸-N(R^)rH , — ve kterých:— _:-------------^:— -- — ·

O

R znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, a

R^O a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až jeden další heteroatom, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován alkylovou skupinou, přičemž je vybrán ze souboru zahrnujícího morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu.

Z této skupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, která zahrnuje následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4yl)-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3morfolinylpropoxy)-5-chlorbenzamid,

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3(pýrrolidin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(pyrrolidinl-yl) -5-chlorbenzamid,'

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-lyl) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3(imidazol-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid, a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4yl)-5-chlorbenzamid.

Z uvedených sloučenin obecného vzorce I, specifikovaných výše, je výhodná jiná skupina sloučenin obecného vzorce I, ve kterých:

A znamená =N-, m j e 1 až 3, n j e 1 až 4,

D znamená skupinu -N(R^)-C(Z)- (ve které Z znamená kyslík, síru nebo H2, a R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu),

E znamená skupinu -C(Z)-N(R^)- (ve které Z znamená kyslík, síru nebo H2, R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a dusíkový atom je připojen na pyridinylový kruh), r! znamená halogen nebo halogenalkylovou skupinu,

. (· · ;^;· Ιί· (· · · ι· ' ·· .· .·, '· ,

R znamena skupinu -Or5, ve skupinu*, n3

R znamena atom vodíku, halogenalkylovou skupinu nebo které R^.znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obecného vzorce (i):

(R¹⁴)r (i) ve které: .

.r ’ je 1 , '

R je halogen, a' , , • ' -t Λ ' ' .

R· navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom

- · , . . · vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, • o acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R -CN,

-N(R¹⁰)R^1:L, -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹, -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(Rⁱ⁶)2, -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵, -0R⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-GR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2) , -C(R⁷)H-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2) ,

-C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je. 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷jH-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-R⁸-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵,

-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸r[CH(OH)]t-ČH2-0R⁵ (kde t.je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R¹¹, ·

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰, -C(NR¹⁷)N(R)⁵R⁶,

-C(R⁷)H-C(NR¹⁷)N(R)⁵R⁶, -C(R⁷)H-O-N(R)5r⁶, heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na i· ,β ·« ·*·«»» ·· · ··' ·· , · · · λ· · 9 · · .· · .·-·· 9 '· ,· « · • · .· · · · · ··.'·'· · 9 -a -· 9 9 '9 · · ·· · ··· ' ·*·' 9 9 9 9 9 9>9 zbytek obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R$)r6 _a skupinu , -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

r5 a r6 jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku, alkylová skupina, arýlová skupina nebo aralkylová skupina,

V

R nezávisle na sobě každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobe každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,______i____________~________________________________

R^ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R¹® a R^¹ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR^, -R⁸-OR^, -S(O)p-R·*·^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(0)-R¹⁵, -C(0)NH2, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-Ř⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

-R⁸-N(r5)-P(O)(0r5)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze

		·· # ·
• ·	•	•	* ·	• ·		•
• ·	·	•	• ·	• ·	•	•
						•
• ·	•	•	• :·	• ·	•	•
• ·		• ·	•	• ·	• ·

souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0r5), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0r5, skupinou -R⁸-OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R^)R^ nebo -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)Or5, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p,je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R^ a -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovúu skupinu nebo aralkylovou skupinu, r!5 nezávisle násobě každý znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

-R⁸-O-C(O)~r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R⁶), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou

	··*♦	··» ··
• » ·	• · ·	• · · ·
« * «	• · <·	• · · «
• i ·	V · ·	: :: x
>«	·* ·	• V»

jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶) , ve kterých :

R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

Q

R nezávisle ha sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu,

- ,— monoa1ky1aminoka rbony 1 ovou skupinu - ------------a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde r5 každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a ^{1 * * *}

O

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu

-C(O)Or5 nebo skupinu -N0₂, nebo rIO a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R^ó, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -(R⁸-O)tR^ (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

r5 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, o

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, '''

7 __ ___ R ' každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

R$ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R° nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, r!6 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

9 ·

• ·

-R⁸-Or5, skupinu -R⁸-N(R^)R^., cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(R^J)R°), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), ve kterých:

r5 a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

O

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

----------nebo oba substituenty společně s atomem dusíku,- ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R^ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu,* skupiny -OR^,

-C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

-C(0)-(R⁸-0)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6), ve kterých:

R° a R° navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a ϊ

··· ο _t ’

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

-j 7

R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O) -N(R⁵.)R⁶ , ve kterých:

R^J a R° navzájem iia sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu,‘alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a R⁴ znamená atom vodíku nebo halogenu.

Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupina sloučenin, ve kterých:

m je 1, —— n je 1,------------ - ..........-...........-r.....

D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na polohu 2 pyridinylového kruhu),

R znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu nebo skupinu -OR^, ve které R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, ’ R znamená skupinu obecného vzorce (i)

• · « · · ·

- 60 : :. i · • · · · · · ·· · · · ·· '· · ve které :

r j e 1,

-IQ

R je halogen, a

R^⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(r10)R⁷⁷, ve které:

R znamená atom vodíku,

R⁷® a rH každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR^, -R⁸-OR^, -S(O)p-R^^ (kde p je 0 až 2), -R^S-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2) , -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(0)-R¹⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵;, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

-R⁸-N(r5)-P(0)(0r5)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), héterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou

-0r5 , skupinou -R⁸-0R^. skupinou -C(0)0R$, „.skupinou_____-______________

-S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R^)R^ nebo -C(0)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R , skupinu -R-0R , skupinu -C(0)0r5, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R⁶ a -C(Ó)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo

- 61 h aralkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r!5 nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

-R⁸-O-C(0)-r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R, skupinu -R-OR , skupinu -C(0)0r5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -G(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou'skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5 , skupinu -R⁸-OR^., skupinu -C(O)OR^, skupinu -N (R⁵) R⁶ a skupí nu -C (0) N (R⁵) R⁶) , —- — ve kterých :

R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom Vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R° nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo r5 a R¹^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru.zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde r5 každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR5 nebo skupinu -N0₂, nebo rIO a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵,

-N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R^ó, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶,

-N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,-C(O)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až-6), -S(0) -R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O) -R^ (kde p je 0, až 2), -(R°-O)1;R^J (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrriujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R⁸), ve kterých :

r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O

R° nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s

·'· '·· 9- *· ·· přímým nebo rozvětveným řetězcem, nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r4 je umístěn v poloze 5.

Z této podskupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých :

R-^θ a rH každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR^, -R⁸-OR^, -S(O)p-R^^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R^^ (kde p je 0 až 2), -N(R^)R^, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵/ -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

-R⁸-N(r5)-P(0)(OR^)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -R⁸-OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou

φ . · '·· · · · · · · · · ··· ·'· · *· · ·· · • ··· · * · · .· · -64*-· ····· ···· · ··« ·· ·· » ·· ··

-S(O)p-R⁹ (ve které p je O až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R^)R^ nebo -C(O)N(R )R^) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R, skupinu -R -0R , skupinu -C(O)Or5, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p jě 0 až 2), skupinu -N(R^)R^ a -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

R^ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

Q

R nezávisle^- na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou .. . skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r!5 nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu ,—aralkylovou- skupinu-,—skupinu -----------------·, — —

-R⁸-O-C(O)-r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu

-R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,

S 8 5 halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R, skupinu -R -0R , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)Ř^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ·· ···· » · ·

ve kterých :

R⁸ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, β

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR⁸, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde R⁸ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, á

IR _____R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu,___arylovou ______ skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(0)0r5 nebo skupinu -NC^.

Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupina sloučenin, ve kterých :

R-1-θ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-0R5, a rH znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-Or5, ve kterých :

R⁸ nezávisle na sobě v každém jednotlivém případě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

znamená každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3'hydroxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’,N’-di(2-hydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2 - [((4-((Ν’-methyl-N’-(3-hydroxypropyl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2-hydroxypr opy-l ) amino ) methyl) -3 - chlor thiofen - 2-yl) kar bony 1 ) amino ] - _

3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N- (5-chlor.pyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (Ν’ -ethyl-N’ - (2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2,2-dimethyl-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3ethoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5chlorbenzamid,

• ··' • · ·	·· ···· 0 · ·	·· • · ·
·“ · ·	• 0 ·	.· · ·
·· ··	• · ·	• ·

··

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (methylamino)methyl) -3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((dimethylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(l-methylethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(ethylamino)methyl-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)-amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(diethylamino)methyl-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

- — -------Z této skupiny sloučenjn je výhodná další podskupina sloučenin, ve kterých :

R-*-P znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-N(r5)r6., a

R¹¹ znamená skupinu -S(O)p-R^^ (ve které p je 0 až 2) nebo skupinu tR⁸-N(R^)R^.

ve kterých: '

R^J a R° nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamena alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r!5 nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou ·· «··· ·· · · · · • · · · ·

- 68 5- · · * · · · ··· ·· '· · * ·· ·· o 5 skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R°-O-C(O)-R , skupinu -R⁸-Or5, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(R^)R^, skupinu -R⁸-C(Ó)Or5, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), ve kterých :

R^ a R^ navzájem na' sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O j .

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo růzvětveným řetězcem.

—’ - —--------Z -této --podskupiny sloučenin—jsou výhodné—sloučeninyvybrány ze souboru zahrnujícího:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino) pr opyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)- /· karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(methyl)sulfonyl-N’(2-(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-21

-· · « ··· ·♦ yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino) ethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((3,5dimethylisoxazol-4-yl) sulfonyl)amino)methyl) -3-chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfony1)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((2-(4hydroxypiperidin-1-yl)ethyl)sulfonyl)amino)methyl)- 3chl orthi of en - 2 - y 1) karbonyl) amino ] - 3 - methoxy - 5 - chl or benzamid, N-(5-chlorpyriďin-2-yl)-2 - [((4-((Ν’-methyl-N’-((2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)sulfonyl)amino)methyl)- 3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid , ,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((dimethylamino) sulf onyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-aminóethyl)amino)methy L) - 3-chl orthiofen-2-y L) karbony 1.) am.i no] - 3-methoxy-5-----₇------chlorbenzamid, a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -ethyl-N’-(4-(dimethylamino)but-3-in-2-yl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid .

Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupina sloučenin, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých:

znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-0r5, a

R¹¹ znamená formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu

-C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-P(O)(0R⁵)2, nebo -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰, ve kterých :

r5 každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁷^ nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-O-C(O)-R^, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)r\ skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶, skupinu -R -C(O)OR , heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR'’, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a. skupinu -C(O)N(r5)r6) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu _TR⁸-OR^, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(0)N(R^)R^), ve kterých :

_______--------------Rr_-a--R?—navzájem—na—sobě nezáv-i-sí-e- každý—znamená” atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s ’· f· ' přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R^O znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR⁵ nebo -N0₂

Z této podskupiny sloučenin j sou výhodné sloučeniny vybrány ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-ethylureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((Ν’-methyl-N’’-(2-karboxyethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((4-(2hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)amino)methyl)-3 chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2(morfolin-4-yl)ethyl)thioureidojmethyl)-3-chlorthiof en-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yT)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(((4hydroxypiperidin-l-yl)methyl)karbonyl)amino)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2-hydroxyethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methylureido)methyl)-3_____chlor thiof en-2-yl)karbony!) amino]-3-me thoxy-5-ch1orbenzamid·,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2-(chlor)ethyl) ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2(acetoxy)ethyl)ureido)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’’-(2-(chlor)ethyl)72 ureido)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2-(((2hydroxyfenyl) karbonyl) oxy)ethyl)ureido)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-kyanamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-((fluormethylkarbonyl)amino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-aminoethoxy)karbonyl)amino)methyl)-3-čhlorthiófen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((methylthio)karbonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-((fenylthio)karbonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2 - y 1)karbonyl)amino] 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- { ((4-((Ν’-methyl-N’-(2-nitro-l------------(methyl amino) et heny1)-amino) methyl·)— 3- ch1orth i ofen- 2-yl)---------karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2-dimethylfosforamidoethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid.

Z této skupiny sloučenin je výhodná další podskupina sloučenin, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých:

rIO znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-0r5,

R^⁷ znamená cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou • ·

alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -R⁸-OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R⁸)r6 nebo -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu,

8 5 oxoskupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu -C(O)OR⁸, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2),.skupinu -N(R^)R^ á -C(O)N(R⁵)R⁶) , ve kterých :

R^ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

Q

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, *

R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou - skupinu, - ary 1 ovou skupinu nebo- ar alky lovou skupinu',------------------7

R¹^ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

-R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(R⁸}r6, skupinu -R⁸-C(O)ÓR⁸, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

		♦ »\ ····	•	•
	•	'· 1 ·		<·> >·
• ·	•	• ,· .·		• ·<
• ·	•	• '· ·	•	• ·
• ·	• ·	• · *	•	•

aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O

R° nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (Ν’ -(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-y1)karbony1)arninoj5-chlorbenzamid, .

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1------ methylp i perid in-4-y 1) ami no)methy.l ) - 3-eh 1 or th i of en-2-y 1) -—-—' karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-hydroxycyklohexyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(pyridin-2yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-ýl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((Ν’-methyl-N’-oxazolin-2yl)amino)methýl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(thiazolin2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(oxazolin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino] - 3 methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(thiazolin2-yl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-(oxo)oxazolin-2-yl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(pyridin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3• methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(dihydro4 (Η) -1,3-oxazin-2-yl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2yl)amipo)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3hydroxy-5-chlorbenzamid, _____N-(5-chlorpyridin-2-y1)^2-[((4-((Ν’ -(t-butyl)-N’-(oxazolin—

2-yl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-(((thiazol-2-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (Ν’ -(2-methoxyethyl)-N’(oxažolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazol-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-trifluormethyl-5-(methoxykarbonyl)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3- 76 chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]- 3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(dihyďro4(H) -1,3-oxazin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(5-methyloxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(tetrazol5-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(tetrazol5-yl)amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(4-methyl,oxazolin-2-yl)amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(pyrazol-3-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(2,2,2-trifluor--------e t h-y1) --N-- - (oxazol-i-n- 2- yl) am i no ) methy l )- 3 - chlór thi of en 2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(4-(ethoxykarbonyl)oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, * N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(3,4-dihydro-2H-pyrrol5-y1)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(1,2,4-triazol-4-yl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3,4-dihydro2H-pyrrol-5-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

f· '♦ ·	·· ····	’·· ,··
·'♦ · ·	'·	• ·	•
• * '·			'·	• · .·
	•	• ·	•	* · ·
• · · <· ·		·· ·	•	• ··

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(pyridin-4yl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-amino-6methylpyrimidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((Ν’-methyl-N’-((1,2,4oxadiazol-3-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-(imidazol-4-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid, ,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((Ν’-methyl-N’-(3,4,5,6tetrahydropyridin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-((imidazol-2yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

-N--( 5- chior-pyr-i-d-i-n- 2 - yi)—2 - [-( (-4- ( (N ’ - methyl - N ’ - ( 4 - amino pyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(4-aminopyrimidin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(4-(methylamino)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((3(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((378

• r· ·' • · '· « '· '·	*· · : · · · · '· · • ' i· ·	- '· ·'	'· r·
• <> · '	• · !·		• ·
··· ·	• · ·	·'·	• ·

((methylthio)methyl)-1,2,4-oxadiazól-5-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid, a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1,3,2dioxafosfolan-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

Z této podskupiny sloučenin je výhodná další skupina sloučenin, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých:

rIQ a Ř.H společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, •halogeny, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶,

-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R^ó, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -(R⁸-0)±R⁵ (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně ~~ substi tuovanou jedním nebo víee~ subst ituenty vybrtmým i ze — souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)r6 _a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

R^J a R° navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁹ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou

-♦· *	·· •	·· ···· '· «		·· ·· • ·	*
’« ·	•	• 1· ·	•	t ',·	•
					•
1 · '·	·	'· · ·	'·	• '·	•
• · ·	• ·	·· ♦		• · ··

skupinu,

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -0R , -R -0R , -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

Q

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupina sloučenin, a sice sloučeniny, ve kterých N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu a nitroskupinu.

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, —které- jsou- vybrány-ze skupinysloučenin zahrnují-ei--:------------------N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4,5-dihydropyrazolin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((imidazol-1-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((morfolin-4-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyrazol-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (hydantoin-3-yl)methyl) 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4- ((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((imidazolin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyrrolidin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, ,

N-'(5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ((2,3,4,5,6,7-hexahydro3,7-dÍmethyl-2,6-dioxo-lH-purin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)- .

methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5chlorbenzamid . .........----- -------------------------—--------------------------------N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid,

N-(pyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid,

N-(5-brompyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methylimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-51

chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylimidazol-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-methylimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methylimidazolin-l-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,4-dimethylimidazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5 — chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,5-dimethylimidazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methyl-4-nitroimidazoll-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4,5-dichlorimidazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5 - chlorbenzamid, — ---------N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(chlormethyl)imidazolin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid, a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(fluormethyl)imidazolinl-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid.

Z této skupiny sloučenin je výhodná další podskupina sloučenin, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých:

N-heterocyklický kruh je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové

O ff skupiny, nitroskupinu, skupinu -R -CN, skupinu -OR , skupinu -N(R^)-N(r5)R⁶, skupinu -C(O)R^, -S(O)_p-R⁹ (ve které p je

	··	·'· ···-·	«·,·	<··
• · '9	'·	• · ·	•	• ·	•
,9 ·	i·	• · ·		• -·	•
• ·	.·	• · ·	•		•
·· ·	• ·	• · ·	• ·	• 9

O až 2) , skupinu -(R⁸-O)_t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R⁶, ve kterých :

R$ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((4-(hydroxymethyl)imidazol1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid, ;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((5-(hydroxymethyl)imidazol1-yl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5ch1orbenzamid,— —-------------------------— ---------------------------------N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methoxymethyl)imidazolin-l-yl)methyl) -3.-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(hydroxymethyl)imidazol1-yl)methyl)-3-chlorthiofén-2-yl)karbony1)amino]-3-methoxy5-chJorbenzamid, ·

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-formylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthi ófen-2-y1)karbony1)amino]-3-methoxy- 5 chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(Ν’-amino-N’-methylamino)imidazolin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-hydroxypiperidin-l-yl)- 83 hi *

V ·'·	• 0 0 0 010	00	00
• · - ·	•	β '0	• ».*	•
	•	• ·	0	··♦
			*
• · . .· . .· · '· ·	. '0	• 0 ·· 0	0 ’· • ·	• • ·

methyl)-3-chlorthiofen-2-ýl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, .

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((2-(methylthio)imidazolin1 - yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methyl-4-nitroimidazoll-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(kyanomethyl)imidazolinl-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2ryí)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid, a „ N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)methy l)’-3-chlorthiofen-2-y 1 )karbonyl ) amino]-3-methoxy-5-chlorbéhzamid.

Z této skupiny sloučenin je výhodná další podskupina sloučenin, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých:

N-heterocyklický kruh je substituován jedním nebo více suhsTi menty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alky 1ové____________ skupiny, oxoskupinu, skupinu =Ν(ΙΙ^Χ'), skupinu -C(O)OR , skupinu -N(r5)r6, skupinu -C(O)N(R^)R^, skupinu -(R⁸-O)_t-R^ (ve.které -1 je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶, ve kterých :

R^ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, .

R⁸, nezávisle ná sobě každý znamená alkylenovou

• *·	99	«««·	• *	9 9
• · ·	•	•	• ·	9		•	• . ·
• 9	•	•	• 9	•		9	9 9
• ·	•	9	• «	•		*	• ·
• · · « ·		·.♦	<		• ·		99

skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -0R , -R -0R , -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, ve kterých:

N-heterocyklický kruh. je substituován skupinou =N(R·*-⁷) , a případně je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -C(O)OR , skupinu -N(R'³)R°, skupinu -C(0)-N(r5)r6 a skupinu -(R⁸-0)_t-R^, ____;_____ve kterých : .

R^ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu · s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Z těchto sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzámid, '· *· • 9 * ť

9 9

9« • · · ·*· *· *,·· 9*1 .'** • · · · · * · · « · • « · · · 4 • 9 9··

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5,5-(dimethyl)tetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-ethylimino-5,5(dimethyl) tetrahydrooxazol-3-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2 - yl) kar bony 1) amino ]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5(S)-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5(R)-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminotetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5-(methoxymethyl)tetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-4-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)- —ami-no ] - 3 - methoxy - 5 - chlorbenzam i d-,-----~— -----------------__-----. __________

N-(5-chlorpyridin-2_;yl)-2-[((4-((trans-4,5-dimethyl-2iminotetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((cis-4,5-dimethyl-2iminotetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-methyl-2-imino-2,3dihydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-l,2-dihydro- 86 ?· * pyrimidin-l-yl)methyl) -3-.chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-4-(hydroxymethyl)tetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminotetrahydrothiazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((2-imino-4-oxoimidazolin1- yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((tetrahydro-2-imino-2Hpyrimidin-l-ylpyrimidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3rmethoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[( (4-((2-(methoxykarbonylamino)imidazolin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(kyanoimino)tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-3-((fenylamino)_____karb_anyl-)Tetrahydr.oimidazol-l-yl_).methyl) ^3-chlorthiof en=2-~ yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((cis-4,5-dimethoxy-2iminotetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-amino-4-imino-1,4dihydropyrimidin-l-yl)niethyl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-((2-hydroxyethyl)imino)tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3₇chlorthiofen2- yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminopiperidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, ·· ·· ♦

N-(5-čhlorpyridin-2-yl)\2-[((4-((4-imino-1(4H)-pyridinyl)methyl)- 3 -chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, ’

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-l(2H)-pyridin-1yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(ethylimino)pyrrolidin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid, a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2 - [((4-((2-(((aminokarbonyl)methyl)imino)tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-y1)karbony 1)amino]-3-methoxy-5- , chlorbenzamid.

Z této skupiny sloučenin je výhodná jiná podskupina sloučenin, ve kterých:

N-heterocyklický kruh je substituován skupinou -N(r5)r6 _a případně je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -N(R^)R^, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)-N(R⁵)R⁶, —---; —ve kterých—:— -------------------—-—------r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, “ které jsou vybrané'ze skupiny zahrnující:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-l-yl)methyl)-3-chlórthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, .

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-aminotetrazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5- ‘ chlorbenzamid, •>.K

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((3-amino-1,2,4-triazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3,5-diamino-4H-l,2,4triazol-4-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-ýl)-2-[((4-((4-amino-5-(aminokarbonyl)imidazol-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,6-diaminopurin-9-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, ,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,6-diaminopurin-7-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-amino-2-oxo-2Hpyrimidin-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((6-aminopurin-9-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, --N- ^5--chTOrpyri-dán=-2-yl)- 2--(-(-(-4--(-(-6-^_aminopur±n-’7-yT)’“----------------methyl)- 3-chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-amino-6-oxopurin-9-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-amino-6-oxopurin-7-yl)methyl)-3-chlorthio-fen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-(dimethylamino)-1,2,4oxadiazol-3-;yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((5-amino-1,2,4-oxadiazol3 - yl) methyl)-3 -chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy- 89 .

*·

5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (2-(methylamino)imidazol1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,4-diamirio-6-hydroxypyrimidin-5-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzámid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((2-(ethylamino)imidazol-1yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid, . .

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(l-methylethyl)imidazol1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-dimethýlamino-5-methylpyrazol-1-y1)methyl)-3-chlorthi ofeň-2-y1)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid, a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-dimethylamino-5-methylpyrazol-2-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamid.

Ze skupiny sloučenin popsaných výše je výhodná další j-i-ná-podskupina“ sl-ouěenin^-př-íčemž se j edná o sloučeniny, ve kterých : .

nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, skupinu -R⁸-CN, -C(R⁷)H-R⁸-N(r1®)rH , -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -C(R⁷)H-S(O) -R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(0)2-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-O-N(R)⁵R⁶, nebo heterocyklylovou skupinu (přičemž heterocyklylová část není připojena na skupinu obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu a případně je tato skupina substituována alkylovou skupinou, arylovou skupinou,.aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou í

’í

-OR^, -C('O)Or5, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁶, ve kterých:

R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R? nezávisle každý znamená jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R-Ιθ a rH navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou

Q C Q <

skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R -CN, -OR , -R -OR , -S(O)p-Rl5 (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R^ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(0)-R¹⁵,

-C(O)NH₂, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵,

-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶,

------_C(N(R⁵j R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰, __R8__N(_R5)_ P(0)(_OR5), cykloalky1ovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu -0R$), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou’skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR , skupinou -R -OR , skupinou -C(0)0R5, skupinou -S(0) -R^ (ve které p je 0 až

Q Q ' · **

2), skupinou -R^o-S(0)_p-R (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu,.

aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu,

«· ··

S o e oxoskupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu . .

-C(O)Or5, skupinu -S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), ve kterých :

r5 a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, ,

R⁸ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R^ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená' alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, , .

. r!5 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-O-C(0)-R^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu» (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

-------arylovou skup i nu, aral kylovou skupinu, halogeny,' -— halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R, skupinu -R -0R , skupinu -C(0)0r5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(0)N(R^)R^ť’) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,' arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu .

-N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých : : . · a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O _{v t}

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou

skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R.5 a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde R^ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)()r5 nebo skupinu -N0₂, nebo R¹® a R⁷společně s atomem ‘ dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický_kruh_-obsahující-žádný— až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(0) -R^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O) -R^ (kde p je 0 až 2), - (R°-0)-j-R“⁵ (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen,

halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), ve kterých :

R^ a R^ navzájem násobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O ‘

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁹ nezávisle násobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

Ύ

R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoškupiiiu, skupiny -0R$, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ; ' ve kterých :

R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O ’·

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidiriůvou skupinu s

--------přímým nebo rozvětveným řetězcem;· -------— ----------.---— .ť—— r16 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou , skupinu, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -R⁸-N(R^)R^ť’, ‘cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou· alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -0R$, skupinou -C(O)Or5, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru ♦ » ..·· ··. <··...

• »·. ;· .·'·· ·»<·.· ^E*· • · · ·.··. ·<·« ’· zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ á skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých:

r5 a r6 jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a

R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo oba substituenty r!6 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R^ není přítomen) tvoří' aromatický N-hetěrocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)r5, -C(0)-(R⁸-0)_t-R^ (ve kterém t je 1 až 6), a—-(-R— - 0)R--—(ve-kterém—t- j e —í— až—6)- ,-----------------------— . — ve kterých :

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě každý atom .vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a o

. R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyridinium-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydróxy-5-chlor··

·]> i· ; · benzamid, . * .

Ν-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yÍ)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylsulfinyljmethyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; .

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4- ( (N ’-methyl-N’-(2,3dihydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)ámino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2-hydroxyethyl)sulfinyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzámid; .

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyridinium-l-yl)methyl)3-ch1orthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlor- benzamid; \

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-methyl-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, , . *

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ( (4-kyanomethyl-3-chlorth.i ofen- ; 2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-ch1orpyridin-2-yl)-2-[((4-(2-methy1aminoethyl)-3—chioKth-í-ofen--2i--y-l-)-kar-bonyl)-ami.noJ^.3^met_;hoxyj±-5_^chloír^,_._____________ benzamid;

N-(5-chlořpyridin-2-yl)-2-[((4-(hydroxy)methyl-3-chlorthiofeh-2-yljkarbonyl)amino]-3-methoxy-5ehlorbenzamid;

Ň-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((imidazol-2-yl)thio)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)ámino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((imidazolin-2-yl)thio)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((5-hydroxymethyl-l-methylimidazol-2-yl)thio)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-(((diethylamino)oxy)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(imidazolin-2-yl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

Z této skupiny sloučenin popsaných výše je výhodná další podskupina sloučenin, ve kterých:

R¹⁴ navzájem na sobě nezávisle každý znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R¹⁰) -C(NR¹⁷) -N(R¹⁰)R^1:L,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-R¹⁰ nebo -C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶, ve kterých:

R$ a r6 jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina,

R⁷ každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁹ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIO a R¹^ navzájem na sobě nezávisle každý jednotíivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, . — — _ halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou o skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R -CN, -0R⁵, -R⁸-OR⁵, -S(0) -R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵,

-R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰, -R⁸-N(R⁵)-P(0)(OR⁵)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou

• · ·· 9 · '·	'·* ····	9 9
9 9	. '· · 919
	\9 ·	·	· -9
9 9 <9 9	!»'» , '.9		9 9

.-- 8 5 skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R, skupinou -R-OR , .

skupinou -C(O)0r5, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo .

heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R^J , skupinu -R -0R^J, skupinu -C(O)Or5, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(Ó)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), • ve kterých:

' * ’ζΓ. » · >

R ^{a R} jsou nezávisle na sobě každý atom. vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina,

O

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, .

R⁹ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou -skupinu,---------------——>—’----------------------—-—;-~~ ^s----——·--/ · --i---Rl5 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

-R⁸-O-C(O)-r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu

-R⁸-N(R^)R^, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,

85 halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou i

jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

·· ···· aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu -C(O)OR , skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

SIS nebo R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu s s

-0R , skupinu -C(O)OR , aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu,

--------------- kde R^ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

R ° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)Or5 nebo skupinu -NC^, nebo rIO a R⁷⁷ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu,

•		’,·'···!*	ΐ·.·.
• * (9		9 '·		<·
i i, ϋ,	>·	• . ί·	'· 0	ν·
9 ,<· '·	' .·	•	' · · .·· ·.·	<·
·· ,·;· ·	‘9 9	λ·1	9 9

f ' skupinu -R⁸-CN, =N(R^{* 17}), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶,-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(O) -R^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)_-’-R⁹ (kde p je 0 až 2), -(R°-O)tR^J (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^), ve kterých :

R⁵ a Ř6 navzájem ha sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, • o 7

R nezávisle?na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

R^ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou ·, ' skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R^⁷ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoškup~inul skupí ňý“~ -OR⁵', - R⁸ - OR⁵ , - C ( O) OR⁵ ', R⁸ - C ( O ) OR⁵ ,

-C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶ , , ve’kterých :

R⁵ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená htom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,* /

O

R° nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

100 ·'· ·* ··«· · · ·· <·· '· /· -· ' · ·· ;· · '* · :· · ,· -· · '·· ·

'.·!· ·· ·· «'<« • ί· (· « ve kterých :

a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíkui alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které j sou vybrané ze skupiny zahrnuj ící:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((amidino)(methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlořbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(1-iminoethyl)-N’methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-(Ν’,N’’-dimethyl-N’’’kyanoguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N- (5-chlorp'yridin-2-yl) -2- [ ( (4- (Ν’ -methyl-N’ ’ -hydroxyguanidTno)mětfiýl~3-čhlóřthiof ěh^^yTýkárhoňyTýáminnj^S^“ methoxy-5-chlorbenzamid;

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4-’(N’ -methyl-N’ ’, - (2-aminoethyl)-N’’’-kyanoguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’’-aminoguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [.( (4- (Ν’ ,N’ ’ -dimethyl-N’ ’’(aminokarbonyl)guanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(imino(fenyl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

-101

<·,·'

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(1-imino-2-(aminokarbonyl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxý-5-chlorbenzamid; ·

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(l-imino-4,4,4trifluorbutyl)amino)methyl)-3-chlorthiófen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; . ,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-(imino(pyridin-4yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(imino(thiofen-2-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid....

N- (5-chlorpyridin-’2-yl) -2- [ ((4-( (Ν’ - (imino(pyrazin-2-yl) methyl)ámino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(cyklqpropyl(imino)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid; .

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(3-kyano-liminopropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; >

------Ν=·(5—chlorpyri d i n-2-yl) -^--[-(-(-4--(-(N-^?—met-hy-l--N-—(-1—im-i-no——-—

4,4,4-trifluorbutyl)amino)methyl)-3-chlórthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(2-amino-2-(hydroxyimino)ethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid.

Ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I), které byly specifikovány výše, je výhodná další skupina sloučenin, a sice sloučeniny, ve kterých:

A znamená =N- , m je 1, n je 1,

D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

- 102

«4 «·«· ** ·· • t · ji . · · · · · · · « · · • · · ♦ · ··· • .·♦ · · ·· ♦ ·· · ·4 ·*

E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na poloze 2 pyridinylového kruhu), znamená skupinu -N(R^®)R^^, ve které:

rIO a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)Or5, ve které : R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, .

^! R^ znamená'skupinu obecného vzorce (i):

ve které: '

-----^r jel ---------------------—— :-------:-__ _r—

-i a R je atom halogenu, a

R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^{1 * * *}®)R¹¹ nebo skupinu -C(R⁷)H-N(r5)R⁸ [CH.(OH) ] _t-.CH₂-O,-R^ (ve které t je 1 až 3), ve kterých:

R^ znamená· nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, ‘ /7

R znamená atom vodíku,

R° znamená znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, _t . ’ ,

R¹⁰ a rH znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR⁵, -S(0) -R¹⁵ (kde p je 0 až 2),

-r⁸-n(r⁵)r⁶, -r⁸-c(o)or*, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂,

- 103

•			····		«0	»0
0 0 ·	•	•	•	•	•	• ·
• · ·	*	•	•		0	• '0
• · e	0 ·	•	•	•	0	« 0
• * ··	·*				··	0«

-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, cýkloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více .

substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu

-C(O)OR⁵), ve kterých:

o A

R a R° znamenají nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

- R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R znamená alkylovou skupinu, skupinu -R-OR , skupinu -R°-C(O)OR , heterocyklylovou skupinu (případně

O c substituovanou skupinou -R°-OR~j , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému -j sou připoj eny , tvoří^—N-Kéterocykrický kruh obsahuj ící žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu =N(Ř¹⁷), -0R⁵, -R⁸-OR⁵, a skupinu -N(R⁵)R⁶, . ’ ' ve kterých: ,

R^ a r6 znamenají nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

Q .

R znamená alkýlenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R nezávisle,na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸TOR^,

- 104 • · «« · · · · • · · · · • ·· ·· ·

-C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, a R⁴ je v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupiny sloučenin, ve kterých:

R^ znamená skupinu -N(R^®)R^^, ve které:

R¹® a R¹! navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-OR⁵, ve které:

R⁸ znamená alkylenovou skupinu, a

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

Z této podskupiny sloučenin je výhodná skupina sloučenin, ve kterých:

R^⁴ znamená skupinu -C(R^)H-N(R.^®)R^^, ve které:

R' znamená atom vodíku, ______________.___„_„ŘÍÍLa_R:L¹ nezávisle na _sobě_.každý jednotlivě_______ znamenají vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2) , -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(0)-R¹⁵, -C(0)NH2, -C(S)NH₂, -G(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(r5)r15, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -0R⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R$ a skupinu -C(O)Or5), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ .a skupinu -C(O)OR^), ve kterých:

105

R⁵ a R⁶ znamená každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r15 znamená každý jednotlivě alkylovou skupinu, skupinu -R⁸-Or5, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou o c skupinu (případně substituovanou skupinou -R°-OR^J), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -0r5), nebo R-^θ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

Ύ S fi S oxoskupinu, skupinu =N(R ), -0R , -R-OR , a skupinu -N(R⁵)R⁶, ve kterých:

R^ znamená každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným^-řetězcem“, a ^L—

IV

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -0R$, -R⁸-OR^, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶.

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které j sou vybrány ze skupiny zahrnuj ící:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino) propyl) amino)methyl) -3-chlorthiof en- 2-yl) karbony 1) amino] -3- (dimethyl)amino-5-chlorbenzamid ;

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino)ethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) - 106 -

amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid; , ·

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid; a

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3(di(2-methoxyethyl)amino)-5-chlorbenzamid.

Z této skupiny sloučenin je výhodná další podskupina sloučenin, a sice sloučeniny ve kterých:

R“ znamená skupinp -N(R¹®)R^^ , ve které:

R^-θ a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou•připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)OR^, . ' ý.

ve které : . ' ‘ ‘ - ; _ř.

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, -

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující:

N-(5-chlorpýr i din-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2r(dimethylamino) ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfol.in-4-yl)-5-chlorbenzamid ;

N-(5-chlorpýridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (morfolin-4ýl)-5-chlorbenzamid;

N- (5-chlorpyrídin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (Ν’ -methyl-N’ - (2-.hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1-methyl107 piperidin-4-yl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlqrbenzamid ;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(morfolin4-ýl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino] 3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid ;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino)propyl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)methyl) - 3-chlorthiof en-2yl)kárbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chLorbenzamid; '

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-methoxyethýl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methylsulfonyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)fflethyl) -3-chlorthiofen-2-yl) '“karbonýTjamino ]^-“3 ^(morfoTin”- ^yT)^- -’5 - chlorbenzamid ;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2f (py rrol id i n-1-yl)ethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid; *

N-(5-chlorpyri din-2-yl)-2-[( (4- ((Ν’-methyl-N’-(methylsulf ony 1) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]3-(4-methylpiperazin-l-ýl·)-5-chlorbenzamid N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’₇(^-hydroxyethy 1) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3(4-methylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-méthyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3(pyrrolidin-1-yl)-5-chlorbenzamid; · · , ·

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ((4-((Ν’-(l-methy1 ethyl)-N’(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid; /

N- (5-chlorp>yridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (Ν’ -methyl-N’ - (2-hydroxyethyl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3(4-(ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(4-(karboxy)piperidin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

;N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (Ν’ -methyl-N’ - (2,3-dihydroxypropyl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid ;

N-(5-chlorpyridin-2-ýl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N-ethylureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(4-ethylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)₁amino) -3- .

(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(oxazolin-2yl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino)-3-----(morf o 1 i n-4-y 1 ) - 5-c.h 1 orbenzam i d ; ' ,''' ~ ” ——

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ('(Ν’ -methyl-N’ - (4-trifluormethyl-5-(methoxykarbonyl)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (<í-( (Ν’-methyl-N’- (4-trif luormethyl-5-karboxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5i chlorbenzamid; ' '

N- (5-chlorpyridin-2-yl)’-2- [ ( (4- ( (2-iminotetrahydrooxazol3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolih-4-yl)-5-chlorbenzamid; a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(tetrazůl-5yl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3- 109

(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid.

Z této skupiny sloučenin obecného vzorce (I) specifikovaných výše he výhodná další skupina sloučenin, a sice sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém:

A znamená =N- , m j e 1, n je 1,

D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na poloze 2 pyridinylového kruhu),

R² znamená skupinu -0-(R⁸-0)_t-R^ (ve které t je 1 až 3) nebo skupinu -0-(R⁸-0), ve které:

R^ znamená každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r!9 znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, ara-lk-yiovouskupinou, haiogeném^-iiěbo^ halogenalkylovou skupinou),

3' ’

R- znamená skupinu obecného vzorce (i):

ve které:

r je 1,

3

R je atom halogenu, a

110

R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R⁴Q)R⁴⁴, ve které:

R atom vodíku, r!0 a rH znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR5, -S(0) -R·^ (kde p je 0 až 2),

-r⁸-n(r⁵)r⁶, -r⁸-c(o)or$, -C(O)-R¹⁵, -c(o)nh₂, -c(s)nh₂, -C(0)-N(r5)R-I5 , -C(S)-N(r5)R¹⁵ , cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR⁵), ve kterých:

R^ a R⁸ znamenají každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě —a-l-k-yl-enovou—skupinu—s přímým nebo rozvětveným řetězcem , a β S

R znamena alkylovou skupinu, skupinu -R -0R , skupinu -R -C(O)OR , heterocyklylovou skupinu (případně o c substituovanou skupinou -R-OR³), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), nebo r1® a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu =N(R·*·⁷), -OR^, -R⁸-OR^, a skupinu -N(R⁵)R⁶, ve kterých:

111 • ·· ·· ···· ·· ' ·· ·· · « · * 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 · » · · znamená každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a 17.

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanóskupinu, skupiny -0R , -R-OR , -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, a R⁴ je v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnuj ící:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino) ethyl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1-methylpiperidin-4-yl) amino) methyl) - 3-chlor thiof en- 2-yl) karbonyl) amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2(pýrrolidin-l-yl) ethyl) amino) methyl) - 3-chlor thiof en- 2-yl) karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)- 5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2,3dihydroxypropyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid ;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(2-hydroxýethyl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino) 3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3112

(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin2-yl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-5-chlorbenzamid

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-5chlorbenzamid;

a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(3-(pyridin-3-yloxy)propoxy)-5-chlorbenzamid.

Ze skupiny sloučenin obecného vzorce (I), které byly specifikovány výše, je výhodná další skupina sloučenin, a sice sloučeniny, ve kterých:

A znamená =N- , m j e 1, n je 1,

D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na poloze 2 pyridinylového kruhu), j^-2 Znamená skupinu -Ó-Ř®-N (R^®) , ve které:

O

R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R¹^ a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-O-R⁵, ve které :

R znamená alkylenovou skupinu, a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo rIO a R-H společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický ¹¹³

I» '· · · '·· \· '· ι · · . ' ·· · · · ‘4 kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)OR^, ve které : R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R znamená skupinu obecného vzorce (i) :

' · _Λ i ve které:

• . f je 1, , ‘ ·* '

R je atom halogenu, a . R⁷⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(rI^)rH, ve které:

R znamená atom vodíku, rIO a rH znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR5, -S(0) -R¹*’ (kde p je 0 až 2) ,

-R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR-\—C(O)-R¹⁵, -C(0)NH₂, -C(S)NH₂, -Č(0)-N(r5)r15, _c(S)-N(R^)R¹^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R$ a skupinu -C(O)OR^), nebo heterocyklylalkylovóu skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR⁵), ve kterých:

- , R^ a r6’znamenají nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

- '114 • ·· ·· ··*· ·· ·· ·· · · 9 9 · ' · 9’9 9 '· 9 9 9 · ·· ' 9 9 9 ’ 9

9 9 9 9 9 9 · · · « t •· ' 9 · · ' · · · >· 9 9

9 99- 99 9 -9 9 9 9

R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R 5

R znamená alkylovou skupinu, skupintr -R -0R ,

R 5 skupinu -R°-C(O)OR , heterocyklylovou skupinu (případně R 5 substituovanou skupinou -R -0R ), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), a r4 je umístěn v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující:

N-(5-ehlorpyr idin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3-(morfolin-4-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3X3~(7wřf olín^ú·”-^ 1 ^řopoxýJ - S^číilorbenzanTi d ;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(2-(imidazol-l-ýl)ethoxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlórpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(3-(imidazol-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethóxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxy-

	*	• ·»' ·· · ·	·«· ·· • 9 ·	99 99 9 9 9 9
	. 115 -	»·· ··	♦ · · • · - 9	9 9 9 9 99 99·

ethyl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamid; ¹

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(3-(4-ethylpiperazin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid; a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(2-áminoethoxy)-5-chlorbenzamid.

Z této skupiny sloučenin obecného vzorce (I) specifikovaných výše he výhodná další skupina sloučenin, a sice sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém:

A.znamená =N- , ' m J^e !. . ,.η je .1'

D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na poloze 2 pyridinylového kruhu), t

R⁷ znamená skupinu -O-R⁸-O-C(O)R⁸, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-N(R¹⁰)R¹¹ nebo -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, ve které: .

R⁸ znamená každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, - .

Q '

R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a r!0 a R¹¹. navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-O-R⁸, ve které :

R '

R znamená alkylenovou skupinu, a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R¹® a R¹¹ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento

- 116 ·* ·' ·Λ ···· «· '·· • · * · · » · c . · • · · · .# a · · · • · · · · « e » · · ' 9 • · · * · « · · 5 · • · · « « * · » · ♦ ·

N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)OR^, ve které :

R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R² znamená skupinu obecného vzorce (i):

ve které:

r je 1,

-I 3 ’

R je atom halogenu, a

R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R¹®)R¹'^L nebo skupinu -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)₂-N(R¹⁰)R¹¹, V ve které:

7“ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, atom vodíku, a rH znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-Or5, -S(0) -R^ (kde p je 0 až 2),

-R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR*, -C(O)-R¹⁵,' -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(0)-N(R^)r!5, -C(S)-N(r5)r!5, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoškupinu, skupinu -0R$ a skupinu -C(O)OR^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoškupinu, skupinu -OR^ a skupinu

117

-C(O)OR⁵), ve kterých:

r5 a R^ každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

R¹^ znamená každý jednotlivě alkylovou skupinu, . skupinu -R⁸-Or5, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -R⁸-OR^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), a R⁴ je v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(2-acetoxyethoxy)-5-----ehi-or benzamid;— --------------——--—* N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(2-;hydroxy-.3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5chlorbenzamid; '

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((dimethylamino)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(2-hydroxy-3-(imidazol-l-yl)propoxy)-5chlorbenzamid; a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methyl118 sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-méthoxypropoxy)-5-chlorbenzamid.

Z této skupiny sloučenin obecného vzorce (I) specifikovaných výše je výhodná další skupina sloučenin, a sice sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém:

A znamená =N- , , « ;' m j e 1 až 3, n je 1, ' : D znamená skupinu -N(R⁵)-C(Z)- (ve které Z znamená atom kyslíku a R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou ^; . r ’’ / ·.. .skupinu) , ' . ' , ^i- E znamená skupinu -C(Z)-N(R⁵)- (ve které Z znamená .

ΓΛ atom kyslíku, R⁵ je atom-vodíku nebo alkylová skupina, λ i a .'dusíkový atom je připojen pyridinylový kruh);, i \ , R navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená ’ atom vodíku, halogenu nebo skupinu -OR⁵, ’’ nebo dva sousedící R^ společně s atomy uhlíku, ke ' kterým jsou připojeny, tvoří dioxolový kruh kondenzovaný k ,_ř fenylovému kruhu, přičemž tento dioxolový kruh je případně ¹ substituován alkylovou skupinou, i i ' J .·“'· _ __

-v—----·----;~— -' 'R znanená atom vodíku, ¹ a

R znamená skupinu obecného vzorce (i):

ve které:

r je 1,

R·*·⁵ je atom halogenu, a

Ř¹.⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^^)R·*·¹, ,í ‘ - 119

ve které: ' , ... ,

R znamena atom vodíku, a ’ rIQ a rH znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-Or5, -S(0) -R⁷^ (kde p je 0 až 2),

-R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)Or5, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH₂, -C(S)NH₂,

-C(0)-N(r5)R¹⁵, -C(S)-N(r5)r!5, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

·. ' , ' . c ...

halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R a skupinu -C(O)OR⁵) , ' ' ...

ve kterých; ’ · ¹ ?

a R^ každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, · , ' · ¹ .’

R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě .

alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a ____L.__....... R^ znamená každý j ednot1 i vě alkyl ovou skup i nu, skupinu -R⁸-Or5, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou

O c skupinu (případně substituovanou skupinou -R -0R· ), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -0r5), , a R^ je v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu. v

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxy120

ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3,4,5-trimethoxybenzamid;

5- (N- (5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6- [4- ( (Ν’ -methyl-'. Ν’ - (oxazolin-2-yl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl]amino-1,3-benzodioxol;

5- (N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-((Ν’-methylN’- (2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl]amino-1,3-benzodioxol; a

5- (N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-((Ν’ -(2methoxyethyl)-N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen- 2-yl) karbonyl] amino- 1 ,3-benzodioxol.

_; Z této skupiny sloučenin obecného vzorce I podle předmětného vynálezu, definovaných výše, je výhodná další skupina sloučenin, a sice sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém :

A znamená -CH- , m je 1, n j e 1,

D znamená skupinu -N(R^)-C(Z)- (ve které Z znamená atom kyslíku a R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou _____skupinu) ,_________,—:------------------------ ------———-4------E znamená skupinu -C(Z)-N(R$)- (ve které Z znamená atom kyslíku, R$ je atom vodíku nebo alkylová skupina, a dusíkový atom je připojen fenylový kruh mající substituent znamená,alkylovou skupinu nebo halogen, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou kyanoskupinu, skupinu -OR^, -S(O)p-R^ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R^X1, -C(R⁷)H-OR⁵; -C(R^X)H-S(O)p-R^ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(O) -R^ (kde p je 0 až 2) , -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH2'-N(R^X0)R¹¹, -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵,

-0-(R⁸-0)p-R^ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R®,

R ),

R¹

R² skupinu, skupinu,

- 121

• *»	• ir »···
• · ·	· ♦ ·	• ·. ·
• · ·	• · ·	• ·'·
• · · ·	β · ·	• ·

··

-O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -S(O)p-R⁸-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-R⁸-C(O)OR⁵ (kde p je 0 až 2),

-N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵; .

R je zbytek obecného vzorce (i):

ve kterém:

r j e 1 nebo 2,

R- znamená atom vodíku,, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -N(R⁵)R⁵,

-C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -OR⁵, -S(O).-R⁸-NR⁵)R⁶ (ve které p je 0 až 2), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího ^r i '· ;· ... , ;

alkylovou skupinu, halogen, aralkylovou skupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu), a. ,

-----—-—R^⁴ navzájemna—sobě· ~nezávřsí-*e—každý—jebnotT^-! ve znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetyiovou skupinu, skupinu -N(R⁷Q)rH,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(r¹⁶)2, -N(R⁵)-R⁸-G(O)OR⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)OR⁵, -OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(0)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-O-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-CH(OH)‘-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH₂-OR⁵ (kde t je 1 až.6), , -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(0)₂-N(R¹⁰)R¹¹,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹, nebo -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰,

- 122 r4 znamená atom halogenu, r5 a r6 nezávisle na sobě znamenají každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R⁸ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r1® a rH navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu -OR^,

-R⁸-0R⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -r⁸-c(O)or⁵; -c(o)-r¹⁵, -c(0)nh2, -c(s)nh₂, -c(o)-n(r⁵)r¹⁵, -C(S)-N(r5)r1$, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituentyvybranými ze. souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou

-----------OR—,—skupinou—C(O)OR^ , skupinou -N(R^) R^ -nebo skupinou- —

-C(O)N(r5)r6), _neb_o heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním’ nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo rIO a R⁷^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu =N(R¹⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, i

• ·· · ·*.··· • · · · · · · ·· « ♦· ··

123

-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6) a -(R⁸-O)tR^ (kde t je 1 až 6),

R je boční řetězec a-aminokyseliny, .

r!5 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylóvou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický

-------k-nuh-tl-e—p-ří-padně—subst-i-tuován-j-edn-í-m—nebo—ví-ce—subštituenty--------vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)Or5, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, a

R¹^ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -R⁸-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,

124

arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny,· halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)Or5, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R⁵, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶) nebo oba substituenty R³^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu,:aralkylovou skupinu, skupiny -OR^, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

-C(0) - (R⁸-0) t-R^ (ve kterém t je 1 až 6) , a -(R⁸-O)1.-R^ (ve kterém t je 1 až 6), ·

Z této skupiny sloučenin je výhodná podskupina . sloučenin 7 a”sice^-šloucěniny ξ vě^-kterých?^- ~ ’ ~

D znamená skupinu -N(H)-C(O)-,

E znamená skupinu -C(O)-N(H)-, ,*

R³ znamená halogen,

R^ znamená atom vodíku, skupinu -OR^, -N(R¹®)R¹¹ -O-R^S-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-O-C(O)R^ nebo skupinu -O-R⁸-C(O)OR^, ve kterých:

R^ každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, · o ·

R znamena alkylovou skupinu,

R¹® a R¹¹ společně s atomem dusíku, ke kterému ·· >» ♦«·« ·· ·· • · _t ’· · · 0

- 125 jsou připojeny tvoří N-heteřocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, . '

R znamená zbytek obecného vzorce (i):

ve kterém:

t je 1, ,.

R známená halogen, a

R⁷⁴ je umístěn v poloze 4 a znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^1O)R¹¹, ve které:

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a β⁷θ a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^ nebo heterocyklylovou skupinu, ” nel^R^^áTR⁴·^-7-společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinový kruh případně substituovaný^-alkylovou .skupinou, a

R⁴ znamená chlor.

Z této podskupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybraně ze souboru zahrnujícího:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiofen-2-ýl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3-hýdroxy-5chlorbenzamid;

126

*« ····

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino ]-5 - fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-((acetoxy)ethoxy)-5chlorbenzamid;

; N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)kárbonyl)amino]-3-(2-(morfolin-4-yl)ethóxy)-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-((methylthio)methoxy); ‘ 5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)2 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3-(morfolin-4-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid;

' N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid; . .

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolinr2-yl)------------am-i-no)-methyl-)— 3- ch1orthiofen-2-ylj-karbonyl) amino] ---3-^- -—-----(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid; a

Λ -N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2-yl)amino)taethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid. ·

Z této podskupiny sloučenin specifikovaných výše je výhodná další podskupina sloučenin, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých: . .

D znamená skupinu -N(H)-C(O)-,

E znamená skupinu -C(O)-N(H)-, r! znamená methylovou skupinu nebo chlor,

R znamená atom vodíku nebo skupinu -0R ,

R³ znamená zbytek obecného vzorce (i):

_r13 • ··· ve kterém:

r je 1 nebo 2,

S

R znamená alkylovou skupinu, . halogen, skupinu OR (ve které R^ znamená alkylovou skupinu) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován alkylovou skupinou), a

R⁴⁴ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, skupinu -N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹,

-C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(O) -R^ (kde p je 0 až 2) , -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH₂-OR⁵, nebo

-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]_t-CH₂-OR⁵ (kde t je 1 až 6),

R⁴ znamená atom halogenu, _____—— _Ré-—-_R6nezávisle na sobě znamenají každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R znamená alkylovou skupinu, rIO a rH navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu -OR^, -R⁸-0R⁵, -S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R^)r!5, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou,

128

oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶) , nebo R¹® a R^^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný ' až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty ' vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -N(R^)R^, -R⁸-C(O)OR^, -C(O)R^, • -C(0)-(R⁸-0)_t-R^ (kde t je 1 až 6) , r!5 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou R 5 ^! skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R -0R ,; skupinu

-N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, ' , héterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího —- — ------- - — alkyl ovou—s k-up inu-;—ar-yT-o vou—skupinu-,—a-r-al-ky-l o vou—s k u p i nu-,——halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ nebo skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru

I» ' ' · ... . .

zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu·, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, , ' skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR$, skupinu -N(R^)R^ a skupinu

-C(O)N(R⁵)R⁶), nebo r5 a R¹^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický

J ‘ kruh je případně substituován jedním nebo .více substituenty £#·.

í vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

129

• :··	·· ····	·» ««
• · ·	• . · .·	• · * ·
	• · ·
• · ·	··· .·
·· '·,·	·· ·	• · · ·

arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu,' monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu.

a dialkylaminokarbonylovou skupinu, a r16 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -R⁸-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně, substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)Or5, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶),

-------- .— nebooba substituenty R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R^ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně' substituován jedním nebo více substituenty vybranými·ze souboru'zahrnuj íčího -alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, ’ skupiny -OR^, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

-C(0)-(R⁸-0)t-R5 (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-0)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6). .

Z této podskupiny sloučenin je výhodná’ skupina sloučenin, ve kterých:

R^ znamená zbytek obecného vzorce (i):

•	9·	····	··	··
• · »	•	•	• ·	•	•		•
• ·	•	•	• ·	•	•		•
							•
• ·	•	•	• ·	•	•	•	•
··· ··		··	•	• ·		··

ve kterém: .

r je 1 nebo 2,

R znamená halogen, alkylovou skupinu nebo

4-methylpiperazin-l-yl skupinu, a

R⁷4 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo skupinu -C(R⁷)H-N(R-*-®)R^⁷, ve které: ' .

, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu -0R⁵, -R⁸-OR⁵, -S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R^⁵, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(0)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R$)rI^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupihou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskup i nou, skupihou” -OR^ ,” skupinou^-^ cf(d)OR^ , skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze· souboru . . ⁴ zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou .skupinu, . aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých:

R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě znamenají každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O

R nezávisle na sobě každý jednotlivě představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a .

131

	<·»		. ··
			•	•	•
'· · , ·	•	·> *	• ·	•
• · ·	•	• ·	•	•	•
«4 »♦	• »	«	• ·

nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -R⁸-N(R^)R^, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁸, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 nebo skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶).

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou vybrány ze souboru zahrnujícího:

N- (4-chlorfenyl) -2- [ ( (3-methylthiofen’-2-yl)karbonyl)amino] 5-chlorbenzamid;

il^_(4jr.c.hlorf eny_l)_^2-_[_(_(3^(-(4-methy-l-pi-peraz-i-n—1—y-l-)me-t-hy-l-)------thiofert-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

,N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-((dimethylamino)methyl)-3-chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino] -5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methylthiofen-2-yl) karbonyl) amino] - 5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[ ( (3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonylmethyl) amino) methylthiofen-2-yl) karbonyl)amino] 5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(karboxymethyl) amino)methylthiofen-2-yl)karbonyl) amino] -5- chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’,N’-di(2-hydroxyethyl)132

amino) methyl) thiof en-2-yl) karbonyl) amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((Ν’ -(3-dimethylaminofenyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4,5-di((n-propyl)aminomethyl) thiofen-2-yl) karbonyl) amino]-5 - chlor bénzamid ;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((Ν’-methyl-N’-(2-dimethylaminoethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) thiof en-2-yl) karbonyl) amino ]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((N’-methyl-N’-(ethoxykarbonylmethyl) amino) methyl) thiof en- 2-yl) karbonyl) amino] 5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2-dimethylaminoethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N- (4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(3-(imidazol-l-yl)propyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N- (4-chlorfenyl) -2-'[ ( (3-chlor-4- ( (Ν’ -methyl-N’ - (3- (dimethylamino)propyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(2-methylpropyl)amino) methyl) thiof en-2-yl) karbonyl) amino] - 5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid; ,

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-hydroxy-

- 133 amino) methyl) thiof en- 2-yl) car bony 1) amino ] - 5 chlorbenzamid;

N- (4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-((Ν’-methyl-N’-(2-diethylaminoethyl)amino)methyl) thiofen-2-yl)karbonyl)amino] -5chlorbenzamid;

N- (4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-(2-hydroxy.ethyl)N’ -(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; a

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl) ethyl) amino) methyl) thiof en-2-yl) karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

Z této podskupiny sloučenin, specifikovaných výše, je výhodná další skupina sloučenin, přičemž se jedná o sloučeniny, ve kterých:

O

R znamená zbytek obecného vzorce (i):

ve kterém:

r je 1 nebo 2,

-i a

R znamená halogen nebo alkylovou skupinu, r14 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -C(R⁷)H-N(R¹^)R¹¹, ve které:

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R-Ιθ a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, x

134

oxoskupinu, skupinu -N(R⁵)R⁶, tR⁸-C(O)OR⁵, -C(O)R⁵ a -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6), , ve kterých:

R^ každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a o . ‘

R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího:

~ N-(4-chlorfenyl)-2-[ ((4-methyl-3-chlorthiofen-2-yl) - · karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

. N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((4-(karboxymethyl)piperazih-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

Ň-(4-chlorfenyl)-2-[( (4-( (4-methylpiperažiri-rl-ýl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5- . ’ chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5- , chlorbenzamid; _r >

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((4-(ethoxýkarbonylmethyl)piperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5.-chlorbenzamid’;

N- (4-chlorfenyl)-2- [ ( (3-chlor-5-(thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl) karbonyl) amino]-5-chlorbenzamid ;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(morfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(1-(oxo)thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((4-(((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)methyl)karbonyl)piperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbony1)amino]-5-chlorbenzamid;

135

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(morfolin-4-yl)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(1,1,4-tri(oxo) thiomorf olin-4-yl) methyl thi ofen-2-yl) karbonyl) amino] 5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2- [ ((3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((imidazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-methyl-4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-methyl-5-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;'

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4H-1,2,4-triazol-l-yl)- . methyl) thiofen-2-yl) karbonyl) amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((imidazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((tetrazol-l-yl)methyl)- , thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

----N^-_j(A=_Jch-l-or-feny-l-)^--2-T-(-(-(-3^ch-l-or--4---(-(-te-tr-azol—-2--y-14-me-thy-l-)--~------------thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

. N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((pyrazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid, N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((l,2,3-triazol-l-yl)methyl) thiof en-2-yl) karbonyl) amino]-5-chlorbenzamid ;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((1,2,3-triazol-2-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-oxomorfolin-4-yl)- 136 methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-acetylpiperazinl-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid; a

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid.

Z této podskupiny sloučenin, specifikovaných výše, je výhodná další skupina sloučenin, a sice sloučeniny, ve kterých:

a

R znamená zbytek obecného vzorce (i):

ve kterém:

r je 1 nebo 2, —----R znamená halogen nebo alkylovou'skupinu,--------------R¹⁴ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená skupinu

-C(R⁷)H-S(O)_pR¹⁵, λ ve které.

p je 0 až 2,

R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a Rl5 znamená alkylovou skupinu, skupinu

-R⁸-N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, ^vve které: .

r5 a r6nezávisle na sobě každý jednotlivě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a ó

R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

137

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučenin, které jsou vybrané ze souboru zahrnujícího:

N-(4-chlorfenyl)-2- [ ((3-chlor-5-((methylthio)methyl)thiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((methoxykarbonylmethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((methoxykarbonylmethyl)sulfinyl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((methylsulfinyl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

Ň-(4-chlorfenyl)-2-[( (3-chlor-5-(((karboxymethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]r5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((methylsulfony1)methyl)thiof en-2-yl) karbonyl) amino] - 5-chlorbenzamid ;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((2-(dimethylamino)ethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

-N—(-4- ch-l-o-r-f enyl.)—2 - Γ ( (3-chlor-5—(-(-(-2—(-d-i-met-h-y-lam-i-no-)--—— ethyl)sulfinyl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-(((3-chlor-4-((methylthio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(((methoxykarbonylmethyl) thio) methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(((2-(dimethylamino)ethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((methylsulfonyl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((methylsulfinyl)methyl)- 138

thióf en-2-yl) karbonyl) amino]-5-chlorbenzamid.'

Z této podskupiny sloučenin, specifikovaných výše, je výhodná další jiná skupina·sloučenin, a.sice sloučeniny, ve>

kterých :

R znamená zbytek obecného vzorce (i)

ve. kterém: / r je 1 nebo .2,

R znamená halogen nebo alkylovou skupinu,

R⁷⁴ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená formylovou skupinu, skupinu -N(R⁷⁹)R⁷⁷, .skupinu -C(O)OR^, skupinu -C(R⁷)H-0R5 nebo skupinu -C(O)N(R^)R^, ve kterých:

R⁵ a R⁶ nezávisle ná sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, .______ , , R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a

R⁷Q a R⁷⁷ nezávisle na sobě každý jednotlivě představujé atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

, j .

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny vybrány ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-karboxythiofen-2-yl)karbonylamino]-5-chlorbenzamid; a

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(hydroxymethylthiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

139

Z této podskupiny sloučenin, specifikovaných výše, je výhodná další jiná skupina sloučenin, a sice sloučeniny, ve kterých :

R znamená zbytek obecného vzorce (i)

ve. kterém:

r jel nebo 2,

R znamená alkylovou skupinu, atom halogenu nebo skupinu -OR^ (ve které R^ znamená alkylovou skupinu), a

R^⁴ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, atom halogenu, skupinu -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R³^)2, -S(O)p-R¹⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t jel až 6), -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-O-Ř⁸-CH(OH)-CH₂-OR⁵, nebo.

-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]_t-CH₂-OR⁵ (kde t je 1 až 6),

---- -ve--kterých-:—— --------;— ---------———¹------------------------=--------—

R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku·nebo alkylovou skupinu,

R znamená átom Vodíku nebo alkylovou skupinu, o

R navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^,

O ve které R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a R$ znamená atom Vodíku nebo alkylovou skupinu,

R¹^ znamená alkylovou skupinu nebo skupinu

-N(R⁵)R⁶,

140

·♦ ·· • · · · • · · ·

ΊΑ

R·¹·⁰ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁵, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo oba substituenty R^⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R⁹ * není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více— Substituenty^-vybranýmize^-šóuhořiržáhrhhjíčího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-O)_p-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-Ó)_t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6).

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnuj ící následuj ící sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’,N’-dimethyl-N’(2-hydroxyethyl)ammonio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((((2-hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5- 141 ·♦ 99» 9 • 9

• « · * * • · · · · 99 »· · ·♦ 99 • · · · ·

9 · • · ·

Μ chlorbenzamid;

Ν-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)thi ofen-2-y1)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-methoxyethoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’,N’-dimethyl-N’-(3hydroxypropyl)ammonio)methyl)thiofen-2-yl)-karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2,3-dihydroxypropyl) amino) methyl) thiof en- 2-yl) karbonyl) amino] 5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2,3,4,5,6pentahydroxyhexyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(methylsulfonyl)thiofen-2yljkarbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-bromthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((l-methylethyl)sulfonyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(methylamino)sulfonyl-3-methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid; a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methoxythiofen-2-yl)karbonyl) amino]-5-methylbenzamid.

Ze sloučenin obecného vzorce I podle předmětného • - 142 * r

· · < • · « · · • · · * < 9 · · • € · • · . · « · · »♦ ♦ ·· »· · · · · v · « * • a . a a · • · « a • a ' a· vynálezu, které byly specifikovány výše, je výhodná další jiná skupina sloučenin, a sice sloučeniny obecného vzorce I,, ve kterých: .

A znamená -CH- nebo =N-, m j e 1 až 3, .··, n j e 1 až 4, j

D znamená skupinu -N(H)-C(O)- nebo skupinu -N(H)-CH₂-,

E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na aromatický kruh mající substituent R^), r! navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku,·alkylovou skupinu, arylovou skupinu aralkylovou ' skupinu^, atom haíogenu, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR^, -S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2), ’-C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)R⁶,-O-C(O)R⁵ nebo skupinu

-N(R⁵)-CH(R¹²)-C(0)OR⁵; ' o '

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR^, -S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -OC(O)-R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R^1:L, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-S(0)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2),

-O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-ČH(OH)-CH₂-N(R^1O)R^{1 1} , -o-r⁸-n(r¹⁰)r’^{1 1} ,

-O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -0-(R⁸-0)t-R⁵ (kde tje 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵, -O-R⁸-C(O)OR⁵,

-N(R⁵)-Ř⁸-N(R^1O)R¹¹, -S(Q)_p-R⁸-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2),

Λ’ -S(O)_p-R⁸-C(O)OR^ (kde p je 0 až 2) , nebo skupinu

-N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵; ' , ·

R² je zbytek obecného vzorce (íi) :

143 ve kterém:

v j e 1 až 4,

-i *2 '

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -N(R⁵)R^, -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -OR⁵, -S(O)_p-R⁸-NR⁵)R⁶ (ve které p je 0 až 2), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, aralkylovou skupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu), a r!4 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu -N(R⁷0)R⁷⁷,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶)₂, -N(R⁵)-R⁸-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)OR⁵, -OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵,

-S(O)' -R¹⁵ (kde p je 0 až 2) , -C(R⁷)H-S (0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(0)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

-O-R⁸-CH(OH)-ch2-or⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵,

-C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]_t-CH₂-OR⁵ (kde t je 1 až 6),

-C(R⁷)H-N(R⁵)-S(0)₂-N(R^1O)R¹¹,

-C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹, nebo -C(Ř⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰,

R^ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^, skupinu -C(O)N(R⁵)R^ nebo skupinu -R⁸-N(R⁵)r6,

R⁵ a R⁶ nezávisle ría sobě každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R^z nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

Q

R° nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená

144

alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIO a rH navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu -OR^, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(r5)r15, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu -0r5), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou,· halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0r5, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(r5)r6), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu,

Oxoskupinu^-—skupinu^--QR^—“skupinu- -C(O)OR^t—skupinu^-—--'--N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo rIO a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž'tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶,

-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6) a -(Ř⁸-O)_tR^ (kde t je 1 až 6), ¹ 19

R je boční řetězec α-aminokyseliny,

R⁷^ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou

145 • ·· · · · · · · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · · « · · · · · • · ··'· · · * · · • · · ··· · · · · ··· ·« ·· · ·· .· ·

Q 5 skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R-OR , skupinu -N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R$, skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu _____~ _________________ a dialkylaminokarbonylovou skupinu, a r!6 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -R⁸-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupiriu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -0R , skupinou -C(O)Or5, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru

146

♦ · · ·	• · · · · · • * ·	·· ·· * · '· ·
• · ·	• · ·	• · · ·
··· »·	• · ·(*	·· ··

zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo oba substituenty R^^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R^ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR^, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

-C(0) - (R⁸-O)^.-R^ (ve kterém t je 1 až 6) , a -(R⁸-0)_t-R^ (ve kterém t je 1 až 6), r!7 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^ , -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶.

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které j sou zvoleny ze skupiny zahrnuj ící:

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5methylbenzamid;

N-(pyridin-3-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yljkarbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(pyridin-2-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-methoxyfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(3-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-bromfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)147

» '0'·	• · · · · ·	··	·»
« · ·	•	* v* ·	•	'«	’·	'·
• '·	•	* * ·	•	f·	•	JÍ 0
	·	• · ·	•	•	•	•
• · · '	• ·	·· ·		• ·		• ·

amino]-5-methylbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(3-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(3-methylfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino)-5-methylbenzamid;

N-(4-chlor-2-methylfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-kyanofenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((benzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5methýlbenzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-methylbenzo(b)thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methýlbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methoxybenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]benzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methoxybenzamid;

----------N_(4-bromfenyl)-2- [ ( (3- ch-l-or benz o [-b ]-t hi en--2 - yl ) karbonyl)----amino]-'5-methoxybenzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]3-methylbenzamid; '

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(pyrrolidin-l-yl)methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo(b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(trifluormethyl)benzamid ;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(dimethylamino)methylbenzamid;

N- (4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(amino)methylbenzamid;

148 '·'· >·'·’ · ··· ·· *· · ·· · -· · _t(« · · {>./· ’<·’ • -· 4 · · · · ίί4 · 4 ······« * . '« >'· « '· · · » 4 · '· · · · ··· »· ·· · .· · · ·

Ν-(4-chlorfenyl)-2- [((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-hydroxybenzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]fhien-2-yl)karbonyl)amino]4.5- dimethoxybenzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]4.5- dihydroxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzó[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-chlorbenzamid;

N-fěnyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxybenzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3hyďroxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-fluor benzamid ; _

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino)-3-hydroxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-(ethoxykarbonyl)methoxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbénzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-dihydroxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-dimethoxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]benzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)-

149

amino] -5-aminobenzamid;,

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-methyl-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methyl-5-chlorbenzamid,

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-fluor-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-difluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino)propylamino-5fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-( (3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl)amino)-5-fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid,

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-(dimethylamino)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(dimethylamino)methylbenzo [b]thien-2-y1)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-(4-methylpiperazin-l-yl)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlórfenyl)-2-[((3-chlor-6-(4-methylpiperazinl-yl) -methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5150

chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(4-(karboxymethyl)piperazin-l-yl)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-((methoxykarbony1)methylthio)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-chlor-5(N’ -methyl-N’-(ethoxykarbonyl)methylamino)benzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’-(2(dimethylamino)ethyl)amino)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonyl)methylamino)benzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5hydroxy-4-((1,1-dimethylethyl)karbonyl)oxybenzamid; a N’ -(4-chlorfenyl)-2-((3-methylbenzo[b]thien-2-yl)methyl)amino-5-benzamid. .

Z této skupiny sloučenin jsou výhodné sloučeniny, které jsou zvoleny ze skupiny zahrnující:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2,3-dihydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5151

-9 <· ·		• ·	· · · ·	·· >·
·· ·	•	•	• ·	• ♦ /9	•
' · ·	•	•		• · · ·	•
					•
'· ·	•	•	• ·	• · ·	•
·♦· '··		··	•	• » · ·

chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-oxazolin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-(2methoxyethoxy)ethoxy)-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfony1)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-l-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5(S)-methyltetrahydroxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((dimethylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methylimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methylimidazolin-l-yl)152

• ··					··		··
(♦ · · ·	’·		•	•	ί*	♦
i· '· ·	! ·	'·	•	•		<·	' ·
							V»
% . · <· 'í'· · · '· ·	'·	• ·,·	•	'·	.· • ·.	•	• ·

methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3,4-dihydro2H-pyrrol - 5-yl) amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (2- (methylamino) imidazol-1yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(imidazolin-2-yl)-3chlor thiof en- 2-yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy-5chlorbenzamid;

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (Ν’ -methyl-N’ - (pyridin-4yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino] -3methoxy-5-chlorbenzamid; a

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((2-(ethylamino)imidazol-1yl) methyl) - 3 - chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino ] - 3 - methoxy- 5 chlorbenzamid.

V následujícím popisu jsou uvedeny postupy přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž se předpokládá jako samozřejmé, že uvedený popis, kombinace substituentů a/nebo proměnné v uvedených znázorněných a popsaných —----— obecných vzorcích se vztahují pouze na popis a jsou přípustné pouze v těch případech, kdy tyto kombinace poskytují stabilní sloučeniny.

Pouze z ilustrativních důvodů a dále pokud nebude výslovně uvedeno jinak, potom jsou následující reakční schémata zaměřena na přípravu sloučenin podle předmětného vynálezu uvedených výše v části podstaty vynálezu jako sloučeniny obecného vzorce I. Konkrétně je třeba uvést; že pouze z ilustrativních důvodů a pokud nebude výslovně v dalším popisu uvedeno jinak, potom sloučeniny připravené v následujících reakčních schématech jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, ve kterých D znamená

- 153

<· '··	·· ····	·· <··
«* · ·	• · ·	« . ··>
'·?'· · ‘9	• · ·	‘· · ·' ’·
··· '«·	'·· ·	·· ··

skupinu -N(R³)-C(O)- (ve které dusíkový atom připojený na fenylový kruh má substituenty R^ a R ), a E znamená skupinu

-C(0)-N(R³)- (ve které je dusíkový atom připojen na polohu pyridinylového kruhu, v případě, že A je =N-, nebo na fenylový kruh, v případě, že A je =CH-, mající substituent

R⁴) a R³ znamená skupinu obecného vzorce (i):

ve kte;ré: R^·³ a R^⁴ každý jednotlivě mají význam uvedený v následujících reakčních schématech. V této souvislosti je třeba poznamenat, že při použití podobných metod, jako jsou popsány v tomto popisu, je možno připravit i další jiné sloučeniny podle vynálezu.

A. Postup připravy sloučenin obecného vzorce (Ia).

Sloučeninami obecného vzorce (Ia) podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých substituent R znamená chlor a substituent R^⁴ je umístěn v poloze 4 thienylového zbytku. Tyto sloučeniny se připraví postupem, který je znázorněn v následujícím reakčním schématu č. 1, ve kterém:

A znamená =CH- nebo =N-, r1^& každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, kyanóskupinu, skupinu -0R^, -S(0) -R^ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR^, -O-C(O)-R³, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)R⁶;

R^2a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, atom halogenu, kyanóskupinu, skupinu -0r5, -S(O)p-R^ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR³,

154

-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹,

-C(R⁷)H-R⁸-N(R¹⁰)R^1:L, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵,

-C(R⁷)H-S(O)p-R⁹ (kde p je O až 2), -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je O až 2), -O-R⁸-S(O)_p-R⁹ (kde p je O až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶,

-O-R⁸-CH(OH) -CH₂-N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-N(R¹⁰)R^1:L ,

-O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O-(R⁸-O)_t-R¹⁹ (kde t je 1 až 6),

-O-R⁸-C(O)R⁵, -O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -S(O)p-R⁸-N(R⁵)R⁶ (kde p je O až 2), nebo -S(O)p-R⁸-C(O)OR⁵ (kde p je 0 až 2) ,

R^ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, nebo -R⁸-N(R⁵)R⁶;

R^J a R° každý jednotlivě· maji stejný význam jako je uvedeno výše v části podstaty vynálezu, ve které jsou definovány sloučeniny obecného vzorce I,

R^5a znamená atom vodíku,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

O Q

R a R každý jednotlivě mají stejný význam jako je uvedeno výše v části podstaty vynálezu, ve které jsóu definovány sloučeniny obecného vzorce I ,

R^X® a R^XX každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OŘ⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵ -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵,

-C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵,

-C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R^ó)=C(R¹⁸)R¹⁰,

-R⁸-N(R⁵)-P(0)(OR⁵) ₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu

- 155 • <·'·. »♦ ·<►·· .·· 99

9 9 9 9 9 9 ·<· 9 9 ^J'9 9 9 · ' 9 .· .· » ._· '« ι· · ,· .· · - · * 9 9 ·

9· 9 9 9 9 9 9 9 9 (99 9 <9 9 9 9 9 9 9 9 9

-Or5), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, skupinu -0r5, skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ nebo skupinu -C(0)N(R^)r6) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-Or5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -S(0) -R⁹.(ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo substituenty R¹⁰ a R¹¹ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R⁷⁷), -OR^, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6) , -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2) ,

-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -(R⁸-O)_tR⁵ (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, skupinu -0R^, -C(O)OR^,

-N(r5)r6, _a skupinu -C(O)N(r5)r6) _;

R⁷^^a znamená kyanoskupinu, skupinu -N(r10)r1-*- ,

-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -N(R⁵)-R⁸-C(O)OR⁵, -S-R¹⁵, -S-R⁸-C(O)0R⁵, -S-R⁸-N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-(R⁸-0)t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), -N(R⁵)-R⁸- [CH(OH) ]_t-CH₂-OR⁵ (ve které t je 1 až 6) , -S-R⁸-OR¹⁵;

nebo R^14a znamená heterocyklylovou skupinu, přičemž heterocyklylový kruh je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou,

- 156

• ·:·		• 9		9 999	99	(9 9
'· · ·	•		9	,9	9 ;í9	9	9
'· · . ··	•		9	9	9 9	9	9
							9
• ,· ’ 9	·	9 <9	x9	v·	9 ' 9	9	9
· · 99			9	.· 9	9.9

oxoskupinou, skupinou.-OR⁵, skupinou -C(0)-OR⁵, . skupinou -N(R⁵)R6 nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁵, ve kterých R^⁵ a R^⁵ každý jednotlivě mají stejný význam jako je uvedeno výše v. části podstaty vynálezu, ve které jsou definovány sloučeniny obecného vzorce I, s tou podmínkou, že žádný z nich nemůže být nebo nemůže obsahovat halogenalkylovou skupinu,

R každý jednotlivě mají stejný význam jako je uvedeno výše v části podstaty vynálezu, ve které jsou definovány sloučeniny obecného vzorce I, a

X znamená chlor nebo brom.

- 157

> ' ·Γ*	• * · « · « • ♦ λ·	·· '·'» 9 9 9 9
• ♦	>. ·
1·	» '·	<· \· *	Λ “ '* 9 9
	'9. ·	·'· · ’	9 9 99

R ě a k c n i schéma 1

O O

(č) (D) (R⁴)n

R⁷

158. ·* ·'· ·«·· » · · · • · * * I· ·» • · ·'· ► H ·>· . · ’.· · · « · <

·· ·· · *· č n í schéma 1 (pokračování)

5. (G) + H-R (H)

159

9* ·· » · · * r · · ·

9 9 '9

9 9 9

9 9 A

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce (A), obecného vzorce (C) a obecného vzorce (H) jsou běžně komerčně dostupné látky, například jsou k dispozici od firmy Aldrich Co. Sloučeniny obecného vzorce (F) jsou běžně komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami popsanými v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ia) připraví tak, že se nejdříve uvede do reakce sloučenina obecného vzorce (A) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě 0 °C, s halogenačním činidlem, jako je například oxalylchlorid. Takto získaná reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí a potom se promíchává po dobu asi 8 až 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (B), která se oddělí z reakční směsi standardními metodami (jako je například odstranění rozpouštědel).

Sloučenina obecného vzorce (B) v aprotickém rozpouštědle, například v methylenchloridu, při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě 0 °C, se potom zpracuje se sloučeninou obecného vzorce (C) v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin. Takto získaná reakční směs se potom promíchává po dobu asi 20 až3 0 minut, ve výhodném provedení po dobu asi 20 minut, při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě 0 °C, načež se ponechá ohřát na teplotu místnosti a tato směs se promíchává po dobu asi 1 hodiny až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Tato sloučenina obecného vzorce (D) se potom isoluje z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například odpařování rozpouštědel, extrakce nebo koncentrování.

- 160 . · · ·· ···· ·· • · · · · ·

Takto získaná sloučenina obecného vzorce (D) se potom redukuje zpracováním s redukčním činidlem, jako je například chlorid cínatý za standardních redukčních podmínek, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (E), která se oddělí z této reakční směsi standardními metodami.

Sloučenina obecného vzorce (E) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, výhodně při teplotě 0 °C, se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (F) v přítomnosti bazické látky, jako je například pyridin.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce (G) se potom 'isoluje z této-reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je. například koncentrování a triturace za použití vody.

Sloučenina obecného vzorce (G) v aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid DMF, při teplotě v rozmezí od asi -10 °Cdo asi 10 °C, výhodně při teplotě 0 °C, se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (H). Takto získaná reakční směs se potom promíchává po_ dobu asi 20 minut až jednu hodinu, ve výhodném provedení po dobu asi 30 minut, a potom se ponechá ohřát na teplotu okolí. Po promíchání, které trvá asi 6 hodin až asi 20 hodin, výhodně asi 7 hodin, se takto získaná sloučenina obecného vzorce (Ia) izoluje z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace a čištění mžikovou chromátografickou metodou.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce (H) může být přítomna ve formě soli s kyselinou, přičemž odpovídající volná báze se připraví in sítu přídavkem bazické látky do reakční směsi nebo zpracováním bazickou látkou před provedením reakce se sloučeninou obecného vzorce (G)

161 k získání volné báze.

Všechny nechráněné aminoskupiny jako substituenty musí být chráněny před provedením stupně 4, což je nutné z toho důvodu, aby se zabránilo acylaci. Všechny karboxyskupiny jako substituenty musí být rovněž esterifikovány před provedením stupně 1. Výsledné sloučeniny mohou být v případě potřeby podrobeny zpracování za účelem odstranění chránících, což se provede vhodnými metodami známými odborníkům pracujícím v daném oboru, které slouží k získání sloučenin maj ících nesubstituované aminoskupiny nebo karboxyskupiny jako substituenty.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu,' ve kterých D znamená skupinu -N(.R^)-S(O) - (ve které p je 2) je možno připravit-metodami uvedenými výše, přičemž se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce (E) se sulfonylchloridem substituovaného thiofenového nebo benzothiofenového zbytku.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých E znamená skupinu -N(R^)-S(0) - (ve které p je 2) je možno připravit reakcí substituovaného benzensulfonylchloridu se sloučeninou obecného vzorce (C) a potom postupem podle shora uvedených stupňů 3 až 5.

Sloučeniny obecného vzorce (E), ve kterých R^^a znamená atom vodíku, je možno připravit reakcí se vhodným alkylačním činidlem před provedením stupně 4, přičemž se získají sloučeniny, ve kterých substituent R^^a znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

-ία

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená skupinu -S(0)_p-R⁸-N(R^)R^ (ve které p je 0) je možno připravit z odpovídající halogenové sloučeniny, jak je popsáno v tomto textu. Sloučeniny, ve kterých R ^J znamená

heterocyklylalkylovou skupinu je možno vyrobit substitucí z odpovídající halogenalkylové sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce (G) je možno uvést do reakce s terciárními aminy obecného vzorce N(R^{9 *})(R^^)2, ve kterém R⁹ a R⁷^ mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu pro sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se použije metod podobných postupů popsaným výše uvedeným v souvislosti s přípravou sloučenin podle vynálezu, ve kterých R⁷^^a znamená -N⁺(R⁹)(R⁷^)2 .

Veškeré neoxidované atomy síry a dusíku je možno oxidovat pro provedení,finálního stupně v tomto reakčním schématu 1, což se provede metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky pro odborníky pracující v daném oboru sloužícími k přípravě požadovaných oxidovaných substituentů. J ’

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R-^a, obsahuje skupinu -N(H)r1Q je možno uvést do reakce s heterocyklickou sloučeninou, která obsahuje reaktivní halogen, za vzniku sloučenin, ve kterých R^74a · obsahuje ;;

skupinu -N(R^)R⁷¹, ve které R¹¹ znamená heterocyklylovou ' skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R⁷^^a obsahuje sekundární aminoskupinu je možno uvést do reakce s aldehydem v aprotickém rozpouštědle, jako je například acetóriitril, v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanoborohydrid sodný,· čímž se,získají sloučeniny, ve kterých je aminoskupina jako substituent dále substituována alkylovou skupinou nebo aralkýlovou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R⁷^^a znamená skupinu -N(Ř^®)R¹¹, ve které R⁷® znamená atom vodíku

- 163 a rH znamená skupinu -R⁸-OR⁵ (ve které R⁵ znamená atom

O , vodíku a R je ethylová skupina nebo propylóvá skupina případně substituovaná alkylovou skupinou nebo alkoxyalkylovou skupinou), je možno uvést do reakce s bromkyanem, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R’^L®)R¹¹, ve které R¹® a R¹¹ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří případně substituovanou 2-iminooxazolidin-3-yl skupinu nebo případně substituovanou tetrahydro-2-amino-l,3-oxazinylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia) podle vynálezu, ve . kterých R^44aznamenáskupinu -N(r10)rH, ve které ·., znamená atom vodíku a R¹® znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, je možno uvést do reakce s kyanohalogenidem za bazických podmínek, přičemž se získají sloučeniny podle, předmětného vynálezu, ve kterých R^⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N-(R^®)-CN, přičemž tyto sloučeniny je potom možno uvést do reakce s azidem v přítomnosti tributylcínchloridu v aprotickém rozpouštědla, čímž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých substituent R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-Ň(R¹Q)R'*-¹.__ ve které R⁴⁴ znamená tetrazolylovou skupinu připojenou k atomu dusíku prostřednictvím uhlíkového atomu v heterocyklickém kruhu.

Sloučeniny obecného vzorce (G) je možno potom zpracovat oxidačním činidlem, přičemž se získá Odpovídající N-oxid, jestliže A znamená =N-, načež se potom provede zpracování se sloučeninou obecného vzorce (H) a získají se ostatní jiné sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých pyridinylový kruh je oxidován.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia) , ve kterých R^14a znamená skupinu -N(R-¹-®)R¹·¹·, ve které R-^θ znamená atom vodíku

164 a rH' znamená skupinu -R⁸-N(R^)R^, ' ve které R⁸ představuje ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu a přinejmenším jeden ze substituentů R^J nebo R° znamená vodík, je možno dále zpracovat orto-esterem za mírných acidických podmínek, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu,' ve kterých R^⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^®)R^-*-, ve které Ra rH společně s atomem dusíku tvoří případně substituovanou imidazolinylovou skupinu. Další jiné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno vyrobit obdobným způsobem.

Tyto sloučeniny, ve kterých je imidazolinylová skupina substituována vhodnou halogenalkylovou skupinou, je možno dále zpracovat sloučeninou obecného vzorce (H) v aprotickém rozpouštědle, čímž se získají sloučeniny podle vynálezu, ve kterých je imidazolinylová skupina substituována odpovídající skupinou R^^4a.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterém R^^4a představuje skupinu -N(r10)R·*·⁷, ve které R-^θ a R^¹ společně s atomem dusíku tvoří 2-aminoimidazolylovou skupinu v protickém rozpouštědle obecného vzorce R^-OH, je možno dále zpracovat halogenačním činidlem, jako je například

N-chlorsukcinimid (NCS) v přítomnosti silné kyseliny za ___ vzniku sloučenin podle předmětného vynálezu, ve kterých R·*·⁴ znamená skupinu ,-C(R⁷)H-N(R^®)R^^, ve které R-^θ a rH tvoří 2-iminoimidazolidinylovoú skupinu substituovanou na poloze 4 a 5 i skupinou -OR^. Podobným způsobem je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R^^4a znamená skupinu -N(R¹®)R¹¹, ve,které R¹® znamená atom vodíku a rH znamená skupinu --R⁸-N(R^)R^, ve které buďto.R$ nebo R^ znamená atom vodíku, mohou být dále zpracovány fosforylchloridem v přítomnosti bazické látky, přičemž potom následuje zpracováni sloučeninou obecného vzorce R^-OH za vzniku sloučenin podle vynálezu, ve kterých R^⁴ znamená

165 • ' < · “· skupinu -C(R⁷)H-N(R⁵)-P(O)(0R⁵)₂.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia) , ve kterých R-*-^4a znamená skupinu -N(R¹®)R^^, ve které R^-θ a R¹¹ společně s atomem dusíku tvoří 2-methylthioimidazolinylovou skupinu, je možno dále zpracovat N(R^)H-R⁸-OR^ nebo

NH₂-R⁸-C(O)-N(r5)r6, čímž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R^⁴ znamená -C(R⁷)H-N(r10)rH , ve které R^ a R^ společně s atomem dusíku tvoří imidazolinylovou skupinu substituovanou na poloze 2 skupinou N(R^)-R⁸-OR^ nebo =NR¹⁷, ve které R⁷⁷ znamená -R⁸-C(0)-N(R^)R^.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R^14a znamená skupinu -Ν(Ρ^θ)R¹^, ve které Ρ⁷θ a Rspolečně s atomem dusíku tvoří N-heterocyklický kruh substituovaný formylovou skupinou, je možno zpracovat za standardních redukčních podmínek za vzniku sloučenin podle předmětného vynálezu, ve kterých R^⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^®)R^^, ve kterých R^-θ a R^ společně s atomem dusíku tvoří N-heterocyklickou skupinu substituovanou hydroxymethylovou ____skupinou.Podobným způsobem je možno připravit další _________ sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R^^4a znamená skupinu -Ν(Ρ⁷θ)Ρ'*··’’, ve které R¹® znamená alkylovou skupinu a R¹¹ znamená oxazolin-2-yl skupinu je možno zpracovat sloučeninami obecného vzorce R^-C(O)OH, přičemž se získají sloučeniny podle vynálezu, ve kterých'R¹⁴ znamená skupinu -N(r1Q)rH, ve které R^ znamená alkylovou skupinu a rH znamená skupinu -C(0)-N(R^)R·*·^, ve které R$ znamená atom vodíku a R^±J znamená skupinu -R -O-C(O)R , ve které R znamená ethylovou skupinu.

Další jiné sloučeniny obecného vzorce (Ia) je možno

- 166 • .· · připravit metodami popsanými výše, přičemž se použije postupů běžně známých odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky. '

B. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ib).

Sloučeniny obecného vzorce (Ib) představují sloučeniny podle vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví následujícím způsobem, který je ilustrován v reakčním schématu 2, ve kterém :

A znamená =CH- nebo =N-,

R^^a každý jednotlivě mají stejný význam jako je uvedeno výše v souvislosti š popisem postupu podle reakčního schématu 1, '

R^³· každý jednotlivě mají stejný význam jako je uvedeno výše v souvislosti s popisem postupu podle reakčního schématu 1,

R^ má stejný význam jako je uvedeno výše v části podstaty vynálezu, ve které jsou definovány sloučeniny obecného vzorce I,

R^^a znamená atom vodíku,

R⁴ a R¹⁸ každý jednotlivě má stejný význam jako je uvedeno výše v části podstaty vynálezu, ve které jsou definovány sloučeniny obecného vzorce I, „14 i . ; , . R ma stejný význam jako je uvedeno výše v části podstaty vynálezu, ve které jsou definovány sloučeniny obecného vzorce I, a

X znamená chlor nebo brom.

·♦ ·♦ ···· ·· ·· ··.· · · · «·

167 • · · · · · · ·· · ·· ··

- 168 - * » ·· • · '· .· ·

Sloučeniny obecného vzorce (E) se připraví postupem podle shora uvedeného reakčního schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce (J) jsou běžně komerčně dostupné látky, které jsou k dispozici například od firmy Lancaster, nebo je možno tyto sloučeniny připr-avit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce (J), ve kterých X znamená skupinu -OCHj (přičemž _a r14 neobsahují hydrolyzovatelnou skupinu, jako je například esterová skupina), a tyto sloučeniny se hydrolyzují na kyselinu a potom se převedou na chlorid kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce (J). Kromě toho je možno sloučeniny obecného vzorce (J) připravit metodami popsanými v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést', že se sloučeniny obecného vzorce (Ib) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (E) se sloučeninou obecného vzorce (J) v přítomnosti bazické látky, kterou je výhodně pyridin, při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve.výhodném provedení při teplotě 0 °C. Tato reakční směs se potom ponechá ohřát na teploto okolí a potom se promíchává po dobu asi 8 hodin až 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Tato sloučenina obecného vzorce (Ib) se potom izoluje z reakční směsi standardními oddělovacími technikami, jako je například filtrace a rekrystalizace.

Sloučeniny obecného vzorce (Ib),.ve kterých :

r!4 znamená atom vodíku, halogenu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu -N(Ř^®)R^^, skupinu

-N(r5)-R⁸-C(O)Or5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -OR^, skupinu -S(0) -R¹^· (ve které p.je 0 až 2), skupinu -S(O)p-N(R^)R^ nebo skupinu -C(O)N(R^)R^)';

a R^^a, R^^a nebo R^ znamenají alkylovou skupinu, je možno zpracovat za standardních halogenačních podmínek

169 '· f» ··· · a získat tak sloučeniny, ve kterých R^7a, R^^a nebo R⁷⁵ znamenají halogenalkylovou skupinu. Výsledné sloučeniny je potom možno zpracovat HN(R^)R^ nebo HN(R⁵)R^ a tím získat sloučeniny, ve kterých R^^a, R^7a nebo R^⁵ znamenají skupinu -C(R⁷)H-N(r1Q)rH nebo skupinu -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁵.

Sloučeniny obecného vzorce (Ib) , ve kterých R^ znamená kyanoskupinu, je možno zpracovat methanolem nebo ethanolem a získat tak odpovídající imidát, který je možno potom zpracovat sloučeninou obecného vzorce NH2-R°-N(R’) R°, ve které přinejmenším jeden substituent R⁵ nebo R⁵ znamená atom vodíku, čímž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R⁷^ znamená heterocyklylovou skupinu obsahující přinejmenším dva dusíkové atomy. V alternativním provedení takto získaný imidát je možno zpracovat sloučeninou obecného vzorce N(H)(R⁵)(R^), přičemž se získají sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R⁷^ znamená skupinu C(NH)N(R⁵)(r6), kterou je možno dále zpracovat za podmínek podobných podmínkám popsaným v tomto popisu v souvislosti s přípravou sloučenin podle vynálezu, ve kterých R^ znamená skupinu -C(NR⁷⁷)-N(R⁵)r6, ve které R^⁷ má Stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu v souvislosti_____ se sloučeninami obecného vzorce (i).

Sloučeniny obecného vzorce (Ib) podle vynálezu, ve kterých jeden nebo více substituentů R^7a znamená hydroxyskupinu a R znamená atom vodíku, je,možno dále zpracovat sloučeninou obecného vzorce R⁵-C(O)-X, ve které X znamená chlor nebo brom, přičemž se získají sloučeniny . podle vynálezu, ve kterých jeden nebo více substituentů R^^a znamená skupinu -O-C(O)-R⁵.

Sloučeniny obecného vzorce (Ib), ve kterém R^ znamená skupinu -N(R⁷Q)R⁷⁷, ve které přinejmenším jeden ze substituentů R^® nebo R⁷⁷ znamená atom vodíku, je možno

--170

·« ·· * · · 9 « · · « 9 • · · « • · · · »· 9« zpracovat vhodnou sloučeninou obecného.vzorce X-C(O)-R^³, ve které X znamená brom nebo chlor, a R^³ má stejný význam jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), za vzniku sloučenin podle vynálezu, ve kterých R-^⁴ znamená skupinu -N(R^®)R^^, ve které R^® představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a R^I znamená skupinu -C(O)-r15. Během tohoto procesu je možno rovněž acylovat další substituenty obsažené ve sloučeninách obecného vzorce (Ib), které obsahují reaktivní hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo karboxyskupinu.

C. Postup přípravy sloučenin obecného-vzorce (Ic).

Sloučeniny obecného vzorce (Ic) představují sloučeniny podle vynálezu. Tyto sloučeniny sé připraví ze sloučenin obecného vzorce (Ib), ve kterých :

A znamená =CH- nebo =N-,

R^⁴b znamená skupinu -CH₂-R², ve které R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, podle dále uvedeného reakčního schématu 3, ve kterém každý ze substituentů R^^a, R^2a, R⁴, R³, R^3a a Rl^4a mají stejný význam jako bylo definováno v reakčním schématu 1, a R má stejný význam jako bylo uvedeno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), a X znamená brom nebo-chlor.

«· * · ··· · · · .

· ·

172

Sloučeniny obecného vzorce (Ib) se připraví postupy, které jsou popsány v tomto popisu. Sloučeniny obecného vzorce (H) představují sloučeniny, které je možno připravit metodami, které j sou odborníkům pracuj ícim v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy nebo metodami, které jsou popsány v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (Ic) se připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (Ib) v organickém rozpouštědle, jako je například benzen, halogenačním činidlem za podmínek, při kterých se tvoří halogenidová skupina (jako je například ozáření). Takto získaná sloučenina obecného vzorce (K) se potom izoluje z reakční směsi standardními metodami, jako je například koncentrování a triturování za použití rozpouštědla.

Sloučenina obecného vzorce (K) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (H). Takto získaná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu asi 8 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 18 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Ic) se potom izoluje z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrahování, koncentrování a čištění metodou HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie).

3

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R znamená halogenalkylovou skupinu, je možno připravit halogenováním odpovídající alkylové skupiny jako substituentu, přičemž se použije metod všeobecně známých pro odborníky pracuj ící v daném oboru z dosavadního stavu techniky. Takto připravené sloučeniny je potom možno zpracovat vhodnou skupinou HN(R^)R^ za podmínek podobných, jako jsou výše uvedené podmínky použité při přípravě

173

sloučeniny obecného vzorce (Ic)., přičemž še získají sloučeniny podle předmětného vynálezů, ve kterých R⁴³ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^)R^.

Z hlediska dosažení lepších výtěžků při provádění výše uvedeného reakčního schématu se doporučuje, aby substituenty Rla, p2a, r4 _a r13 neobsahovaly alkylovou skupinu, neboť tato alkylová skupina by rovněž byla halogenována a v následující fázi by docházelo k reakci se sloučeninou obecného vzorce (H) během provádění této reakce.

Sloučeniny obecného vzorce (K), ve kterých X znamená brom, je možno zpracovat za standardních substitučních podmínek, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce (Ic), ve kterých R^^4a .znamená hydróxyskupinu. Tyto sloučeniny mohou být dále oxidovány za standardních oxidačních podmínek, přičemž se získají sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R^⁴ znamená formylovou skupinu, která může být potom dále oxidována a tím se získají sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R³⁴ znamená skupinu -C(O)OR^.

D. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Id).

Sloučeniny obecného vzorce (Id) představují sloučeniny podle vynálezu'. Tyto sloučeniny se připraví ze sloučenin obecného vzorce (M), které jsou sloučeninami buďto obecného vzorce (G) nebo (K)* jak je ilustrováno v dále uvedeném reakčním schématu 4, ve kterém:

A znamená =CH- nebo =N-,

Rla, p2a, jj5 , p5a _a r7 každý jednotlivě má stejný význam jako bylo definováno výše v souvislosti s popisem reakčního schématu 1,

R^14a znamená skupinu -OR^, -S-R^^, -S-R⁸-C(O)OR^,

-S-R⁸-N(R⁵)R⁶ , -0-(R⁸-0)_t-R⁵ (ve které t je 1 až 6),

S-R⁸-Or5, -CN nebo -N(R^®)R^^ (ve které R-^θ a společně s

- 174 ·· ·'· . '·» ···· ··

atomem dusíků, ke kterému jsou připojeny tvoří

N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-hetérocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R^S-CN, =N(R^17a), -0R^5b, -C(0)0R^5b, -R⁸-C(O)OR^5b,

-N(R^5b)R^6b, -R⁸-N(R^5b)R^6b, -C(O)N(R^5b)R^6b,

-R⁸-C(O)N(R^5b)R^6b, -N(R^5b)-N(R^5b)R^6b, -C(O)R^5b,

-C(0)-(R⁸-0)t-Ř^5b (kde t je 1 až 6), -S(0) -R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -(R°-0)_tR^^b (kde t je 1 až 6), a heteřocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním' nebo více substituenty vybranými ze, souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R^5b, -C(O)OR^^b, -N(R⁵)R^6b, a skupinu -C(O)N(R^5b)R^6b);

ve kterých R^^b a R^bb představují alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

R^17a má stejný význam jako R¹⁷ v části podstaty vynálezu uvedený v souvislosti s definováním sloučenin obecného vzorce (I) , š tím rozdílem, že R-*-^7a nemůže být vodík, ; ;

přičemž R⁸, R⁹ a R¹⁵. každý jednotlivě mají stejný význam jako bylo uvedeno shora v- části podstaty vynálezu pro sloučeniny obecného vzorce (I), a

Y znamená kovový kation.

175 ’ ...ř# <» '· ?·· ···· ·· ’ . ·· ·: : : : : .· : ::

··· ·· . ·· • · ·

R e a k č n í s c h e m

- 176 «· '«· ·

• ·

'· i

'· · '9

9 - · 9?

Sloučeniny obecného vzorce (N) představuj i komerčně dostupní látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného ^; { * vzorce (Id) připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce (M) v aprotickém rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce (N) . Takto získaná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu asi 8 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Tato sloučenina obecného vzorce (Id) se potom izoluje z této reakční směsi standárdními oddělovacími.metodami, jako je například extrakce, koncentrováníproduktu a mžiková chromatografie.

V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce _v aprotickém rozpouštědle, jako je například

DMF, zpracuje se silnou bazickou látkou, jako je například hydrid sodný, při teplotě okolí, přičemž se.získá odpovídající sůl. Tato sloučenina obecného vzorce (M) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, se potom přidá do reakční směsi obsahující tuto sůl. Tato reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí podobu asi 10 až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 18 hodin. Tato sloučenina obecného vzorce (Id) se potom izoluje z reakční směsi standardními izolačními metodami, jako je například extrakce, koncentrování a,mžiková chromatografie.

Všeobecně je možno uvést, že toto reakční schéma se' používá pro přípravu aminů, alkoholů a merkapto-sloučenin obecného vzorce HR^^^C, které nejsou dostatečně reaktivní, aby mohly být použity v reakčním schématu 1 nebo reakčním schématu 2, viz výše. Uvedenou sůl je možno vyrobit in šitu , nebo je možno ji izolovat. ,

177 .'· ·· ♦ · ···

Sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R^^4c znamená kyanoskupinu, je možno dále zpracovat hydroxylaminem za bazických podmínek v protickém rozpouštědle, přičemž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-R¹®, ve které R^⁷ znamená skupinu -OH.

E. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (If)·

Sloučeniny obecného vzorce (If) představují sloučeniny podle vynálezu, ve kterých:

R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R¹®)R¹¹, ve které :

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r1® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -0R⁸ (ve c o c c které R^J není atom vodíku), skupinu -R°-OR^J (ve které R^J o < <

není atom vodíku), skupinu -R°-N(R^J)R°, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tou podmínkou, že R⁸ nemůže znamenat atom vodíku), a heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tou podmínkou, že R^ nemůže znamenat atom vodíku), a

R¹¹ znamená skupinu -S (0) ₂-R’'^^a, ve které R⁷$^a znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R -O-C(O)-R ,

-R⁸-Or5, -R⁸-N(r5)r6, -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^b, skupinu -R⁸-0R^^, skupinu -C(0)0R5b, skupinu -N(r5^)R^^ a skupinu

- 178 ·· ·· «I ·«. 3 · ^ř»^J

♦. -0'ί·' '· • •'k'» · • · ’♦ . «

-C(O)N(R5b)R6t\ _ve kx_erý_ch R^b _a p6b k_aždý jednotlivě znamenají alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více.substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^b, skupinu -R⁸-OR^^, skupinu -C(O)OR^⁷’, skupinu -N(R^^7l)R^^7> nebo skupinu -C(O)N(R5^^,)Rřb₎ ve kterých R^⁷* a R^⁷* každý jednotlivě znamenají alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu).

Tyto sloučeniny se připraví ze sloučenin obecného vzorce (M), jak je ilustrování níže v reakčním schématu 5, ve kterém: .

A znamená =CH- nebo =N-,

R^7a, R⁴, R^ a R^^a mají stejný význam jako bylo specifikováno výše v reakčním schématu 1,

R⁷Q a R⁷^^a mají stejný význam jako bylo.definováno výše, a . ,

X je chlor nebo brom.

- 179 .'í ··

• i'* ^:· ·

R eakční schéma 5

Sloučeniny obecného vzorce (0) představují komerčně dostupní látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou odborníkům pracujícím'v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy. Sloučeniny obecného vzorce (Ie) představují sloučeniny obecného vzorce (Ia), ve kterých R^74a znamená skupinu -N(R^X®)R^XX, ,které se připraví postupem popsaným v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (If) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Ie) v přítomnosti bazické látky, jako je například pyridin, při’teplotě pohybující se v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě 0 °C, sloučeninou obecného vzorce (0). Tato reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a potom se promíchává po dobu asi 8 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Tato sloučenina obecného vzorce (If) se potom izoluje z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například oddělování rozpouštědla ve vakuu a .čištění mžikovou chromatografickou metodou.

Postup podle tohoto reakčního schématu je možno rovněž provést se sloučeninami obecného vzorce X-S(0)₂-N(R^θ)R¹ k přípravě sloučenin podle vynálezu, ve kterých substituent R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-S(0)₂-N(R¹9)R¹¹.

F. Postup přípravy sloučenin, obecného vzorce (Ig)·

Sloučeniny obecného vzorce (Ig) představují sloučeniny podle vynálezu, ve kterých:

R^X4 znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^X®)R^XX, ve které :

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, rIQ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -0R⁵ (ve

181

'9 ‘9 9 ·.« '· ·	•	•	• · '9 · · · ·’ «	í· · ·« ♦'	. '99	t.
	9		* ’·	•		•
					ίφ	•
’· ·	·'	•	• ·	·' ·	Λ·	•
9 9 · ·'· ·			• · ť1	• ·	··

Q c které R není atom vodíku), skupinu -R -OR , skupinu

-R°-N(R'’)R^D, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tou podmínkou, že R⁵ nemůže znamenat atom vodíku), a heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou stejným způsobem jako bylo uvedeno výše v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tou podmínkou, že R⁵ nemůže znamenat atom vodíku), a

R¹! znamená buďto skupinu -C(0)-N(R⁵)R^15b nebo skupinu

-C(S)-N(R⁵)R^15b, ve kterých R⁵ každý jednotlivě znamená atom vodíku, a Rl5b ]f_a;2dý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸tOR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵ nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou/ aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁵) .

Tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu 6, ve kterém:

----------- A znamená =CH- nebo =N-,------ “

Rla, p2a, p4, r5 _a p5a £ stejný význam jako bylo specifikováno výše v reakčním schématu 1,

R^15b má stejný význam jako bylo definováno výše, a Z znamená buďto atom kyslíku nebo síry.

183

	»··	99	9999		·«·
• '·		9	• <9	' ♦	• ,··
• ·	ť· ·	9		•	• *·
9 ·	/·	9	• ·		9‘9
• ·	9 9	9 9	-		• t

Sloučeniny obecného vzorce (P) představují komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou odborníkům pracuj íčím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy. Sloučeniny obecného vzorce (Ie) představují sloučeniny obecného vzorce (Ia) , ve kterých znamená skupinu -N(R^®)R^·?·, které se připraví postupem popsaným v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ig) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Ie) v aprotickém rozpouštědle, jako je například dioxan, se sloučeninou obecného vzorce (P). Takto získaná reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu asi 8 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Ig) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování produktu a čištění mžikovou chrómatografickou metodou.

V alternativním provedení, jestliže je cílem postupu příprava sloučenin obecného vzorce (Ig), ve kterých substituent R^b znamená atom vodíku, je možno sloučeniny ohěčríeHo vzorce (Ie) uvést do reakce s isokyanátem draselným (K-N=C=0). V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (Ie) uvést do reakce nejprve s fosgenem nebo ekvivalentem, načež následuje reakce takto získaného výsledného produktu s disubstituovaným aminem nebo s cyklickým aminem, čímž se získají sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých R^ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(r10)rH , ve které R-^-θ má stejný význam jako bylo uvedeno shora v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (Ig) , a rH znamená skupinu -C(0) -N(R^)R^, _ve které R^ a R¹^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo R^ a r!5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny

184

, '· '♦♦.A	'·« ··♦·		·· ··
• * · ?·	♦ 4’·	•	,· ·
A· · ?·	• · /·	•	• '·
{ : íí 1 • · · · ·
X» » ·		.·.** · ··< .··

tvoří N-heterocyklický kruh, stejný jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I).

”1 c V»

Sloučeniny obecného vzorce (Ig) , ve kterých R^±JU znamená atom vodíku, je možno dále uvést do reakce s halogencetaldehydem dialkylacetalu v přítomnosti protického rozpouštědla, ve výhodném provedení v alkanolu, čímž se získá sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve které R^⁴ Ύ 1 Ω 1 1 7 znamená skupinu -C(R )H-N(R ^U)R , ve které R' znamená atom 10 vodíku nebo alkylovou skupinu, a R má stejný význam jako bylo uvedeno shora v případě reakčního schématu a R^¹ znamená oxazol-2-yl substituent.

G). Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ij).

Sloučeniny obecného vzorce (Ih) a (Ij) představují sloučeniny podle vynálezu, ve kterých: .

R·*·⁴ znamená skupinu -C(Ř⁷)H-N(R^®)R^^, ve které :

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a rH znamená skupinu -C(0)-R^^, ve které R^ znamená skupinu -R⁸-0R^, skupinu -R⁸-N(R^)R^ nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(0)0r5, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou

-C(O)N(r5)r6 (ve kterých R^ as R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno v části podstaty vynálezu v případě sloučenin obecného vzorce (I))).

Tyto sloučeniny se připraví postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu, ve kterém:

A znamená =CH- nebo =N-, 'i· . ť.

W.·

V· ' _:

185 R^la, R^2a, R⁴, r5 a R^^a mají stejný význam jako bylo specifikováno výše v reakčním schématu 1,

8

R a R mají stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), ;

r!5^c znamená skupinu -OR^, skupinu -N(R^jŘ^ nebo heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)0r5, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(r5)r6 (ve kterých R^ as R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno v části podstaty vynálezu v případě sloučenin obecného vzorce (I))), jako například 4-methylpiperidin, a

X každý jednotlivě navzájem ná sobě nezávisle znamená brom nebo chlor.

- 186 schéma 7

	'4* ‘4 <4 4	<4 4 4 4
'*· .· >·	• · '4	• · íi · 4
<· · ř·	<· # <·	(· ,·'» «
(· · · (· ·	• · :·	• 4 4 4

(R⁴)„

o

- 187

9 99	9 9 999·	‘99	99
9 9 '9 '9	9	9 9	9	•'9	9 '9
• 9 '·	9	• (9	9	9	9 '''·
9 9 ' 9	9	9 ·	9	. 9	9 9
(···.- 9 9		9 9 ,9'		99	9.9

Sloučeniny obecného vzorce (Q) a obecného vzorce (R) představují komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ij) připraví tak, že se nejprve zpracuje sloučenina obecného vzorce (Ie) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, v přítomnosti bazické látky, jako je například diisopropylethylamin, při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 0 °C, sloučeninou obecného vzorce (Q) . Takto získaná reakční směs se ponechá ohřát na teplotu okolí a potom se promíchává po dobu asi 4 hodin až asi 10 hodin, ve výhodném provedení podobu asi 7 hodin. Sloučenina obecného vzorce (R) se potom přidá do reakční směsi a výsledná reakční směs se promíchává po dobu asi 10 hodin at asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Ij) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování a čištění metodou HPLC.

V alternativním provedení může být sloučeninou obecného vzorce (Q) fosgen (Cl-C(O)-Cl). Za těchto podmínek bude mít finální produkt substituent R-*-^5c připojený přímo na karbonylovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce (Ij).

Podle dalšího alternativního provedení může být sloučeninou o obecného vzorce (Q) rovněž X-S-(0)₂ ^-R -X, přičemž se podle tohoto postupu připraví sloučeniny podle předmětného vynálezu, ve kterých substituent R^⁴ znamená skupinu -CÍR^jH-NÍR^OjR¹¹, ve které R¹® má stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě sloučenin obecného vzorce (Ij) a substituent znamená skupinu -S (0) ₂-R·!·⁵, ve které R-*-⁵ má stejný význam jako bylo uvedeno výše v případě

188

	4í·		..·· - .· 4
i· · '· 4	·	•	<·	.· *-*'.·	4
· «. ·;·,»	'·	•	:· '	' · · ·	•
					•
< 4 . · ' !·	\· .	•		4 λ·Λ·	•
'«·· '·'·	·(·		4	• · · «

substituentu R

H. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ik).

Sloučenina obecného vzorce (Ik) představuje sloučeninu podle vynálezu, ve které:

r!4 znamená skupinu -C(R⁷)H-N(Ř^®)-C(NR^⁷)-N(R^)R^, ve které :

R^ každý jednotlivě má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I) ,

R^Q a R každý jednotlivě má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu v souvislosti sě sloučeninami obecného vzorce (I), , ,

R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a . ' ·

R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

Tyto sloučeniny se připraví postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu 8,, ve kterém: - , * ~

A znamená =CH- nebo =N-, p2a,^-r4---r5—_a-j^5a mají stejný^-význam jako bylo specifikováno výše v reakčním schématu 1,

R° a R' máji stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I),

RlO znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

X je brom nebo chlor, nebo X může rovněž znamenat j inou odštěpitelnou skupinu, jako je například alkylthioskupina (například methylthioskupina) nebo pyrazolylovou skupinu.

189

- 'ι· schéma 8

- 190 >9* ·'»*· ·4 ·· • · · 9 4·· ί» 4 · 4 · 4 4 • 4 4 · ‘ · · 4 ' 4 • 4 ·. · · · 4 · ·* ·4

Sloučeniny obecného vzorce (S) představuj i komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům’pracujícím v daném oboru' z dosavadního stavu techniky všeobecně známy.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (Ik) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Ie) v aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid DMF, v přítomnosti bazické látky, jako je například triethylamin, sloučeninou obecného vzorce (S). Takto získaná reakční směs se promíchává při teplotě okolí až asi .50 ^PC, ve výhodném provedení při teplotě asi 45 °C, po dobu asi 2 hodin až asi 4 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 3 hodin. Tato reakční směs se potom ponechá ochladit na teplotu okolí načež se okyselí, ve výhodném provedení kyselinou trifluoroctovou. Takto, získaná sloučenina obecného vzorce (Ik) se potom izoluje z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například čištění metodou HPLC.

I

I. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Im). ' ‘

Sloučenina obecného vzorce (Im) představuje sloučeninu podle vynálezu, ve které:

\ R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R⁷®)-C(NR-^⁷)-R-^θ , ve které :

- · · . 7 _;R má stejný význam jako bylo uvedeno shora v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), a r!0 a rH každý jednotlivě nezávisle na sobě představují atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

Tyto sloučeniny se připraví postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu 9, ve kterém’:

A znamená =CH- nebo =N-,

191 • · «. * ♦ · i · • · · • ♦ · « • 49 94 • · e « 9 · ·· · ·· ** • · ·

R^^a, R^^a, R⁴, R⁵ a R^^a mají stejný význam jako bylo specifikováno výše v reakčním schématu 1,

R' má stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I) ,

R¹® a R¹⁷ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a 70

R znamená alkylovou skupinu.

·· ··

192

Reakční schéma 9

- 193 -

Sloučeniny obecného vzorce (T) představují komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím y daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy. Sloučeniny obecného vzorce (Ie) se připraví postupy, které jsou popsány v tomto popisu.

Všeobecně je možno‘uvést, že se sloučenina obecného vzorce (Im) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Ie) v protickém rozpouštědle, jako je například methanol například, sloučeninou obecného vzorce (T). Takto získaná reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu asi 8 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Im) se potom izoluje z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například čištění metodou HPLC.

J. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Io).

Sloučenina obecného vzorce (In) představuje sloučeninu podle vynálezu, ve které: , ____ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^^^)R^^___;_,_l._____________ ve které :

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R¹⁰ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a rH znamená skupinu -C(0) 7N(R³)R-*-³ nebo

--C(S)-N(Ř⁵)R¹⁵, přičemž sloučeniny obecného vzorce (Io) jsou sloučeninami podle vynálezu vé kterých R^⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R¹⁷)R¹¹, ve které: ‘

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Rl® znamená tom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a • ·

- 194

• · · · 4 4 4 •* · 4» 4 4

R je heterocyklylová skupina (případně substituovaná alkylovou skupinou nebo oxoskupinou).

Tyto sloučeniny se připraví postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu, ve kterém:

A znamená =CH- nebo =N-, r1&, R^a, r4 , r5 _a R5a k_ag(iý jednotlivě maj í stejný význam jako bylo specifikováno výše v reakčním schématu 1, 7

R má stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I),

R¹^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

Z znamená atom kyslíku nebo síry, n je 2 nebo 3, a X je brom nebo chlor.

- 195 ·· ·· e a k č η í schéma' 10 (R⁴)n

(CH₂)_n-X (In) (R⁴)n

Cl

196

Sloučeniny obecného vzorce (U) představují komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy. Sloučeniny obecného vzorce (Ie) se připraví postupem, který je popsán v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Io) připraví tak, že se nejprve zpracuje sloučenina obecného vzorce (Ie) v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 0 °C, přebytkovým podílem sloučeniny obecného vzorce (U). Takto získaná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu asi 4 hodin až asi 10 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 7 hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (In). Takto získaná reakční směs se potom ochladí na teplotu asi -10 °C až asi 10 °C, ve výhodném provedení na teplotu asi 0 °C, a k této reakční směsi se potom přidá mírné bazické činidlo, ve výhodném provedení triethylamin. Výsledná reakční směs se potom ohřeje na teplotu okol.í a potom se promíchává po dobu asi 20 hodin až~ asi 30 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 24 hodin. Takto připravená sloučenina obecného vzorce (Io) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování těkavých látek a čištění mžikovou chromatografickou metodou.

Další sloučeniny obecného vzorce (U) je možno použít k přípravě sloučenin obecného vzorce (Io), ve kterých takto vytvořený heterocyklylový kruh je substituován alkylovou skupinou nebo oxoskupinou. Například, v případě, že atom dusíku isokyanátové skupiny je substituován rozvětvenou alkylovou skupinou a koncovým atomem halogenu, který je umístěn 2 až 3 atomy uhlíku od atomu dusíku, potom takto.

• · · '· · '.····

- 197 - *: : : : : s připravená sloučenina bude mít alkylový substituent mimo heterocyklická kruh sloučeniny obecného vzorce (lo). Rovněž v případech, kdy je atom dusíku substituován skupinou -C(O)-R^i/, ve které R¹' představuje halogenalkylovou skupinu (ve které halogen je na koncovém atomu uhlíku halogenalkylové skupiny), je možno zakončit heterocyklický kruh oxo-substituentem za dusíkovým atomem heterocyklické části.

K. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Z).

Sloučeniny obecného vzorce (Z) představují meziprodukty postupu přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž tyto sloučeniny se připraví postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu, ve .kterém:

R^5a znamená alkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R^X5a je atom vodíku, halogenu, skupina -OR⁵ (ve které R⁵ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu), a

R^X4a má stejný význam jako bylo uvedeno shora v reakčním schématu 1, a

X každý jednotlivě představuje brom nebo chlor.

• ·

199

Sloučeniny obecného vzorce (V) a obecného vzorce (H) představují komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy nebo se tyto sloučeniny připraví postupy, který jsou popsány v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Z) připraví tak, že se nejdříve uvede do reakce sloučenina obecného vzorce (V) v aprotickém rozpouštědle, jako je například chlorid uhličitý, s halogenačním činidlem, jako je například sulfurylchlorid, v přítomnosti katalytického činidla, jako je například benzoylperoxid.

Tato reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu asi 12 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 17 hodin, načež se ochladí na teplotu okolí. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (V) se potom izoluje z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování těkavých látek a čištění mžikovou chromatografií.

Sloučenina obecného vzorce (V) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, se potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (H). Takto získaná výsledná reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu asi 10 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Sloučenina obecného vzorce (X) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování produktu a čištění mžikovou chromatografií.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce (X) v protickém rozpouštědle, jako je například ethanol, se potom hydrolyzuje za použití bazických hydrolyzních podmínek (například přídavkem silné bazické látky, jako je například

200 -

.hydroxid sodný) při teplotě okolí. Sloučenina obecného vzorce (Y) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování těkavých látek, rozpuštění produktu ve vodě, okyselení vodného roztoku silnou kyselinou a zfiltrování.

Tato sloučenina obecného vzorce (Y) se potom převede na sloučeninu obecného vzorce (Z) standardními metodami.

V alternativním provedení se sloučenina obecného vzorce (Y) oddělí ve formě kovové soli a potom se převede ve stavu v jakém byla získána na sloučeninu obecného vzorce (Z) standardními metodami.

Sloučeninu obecného vzorce (Z) je potom možno uvést do reakce se sloučeninou obecného vzorce (E) , čímž se připraví sloučenina podle předmětného vynálezu, jak je to ilustrováno v reakčním schématu 1.

L. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Iq).

Sloučenina obecného vzorce (Iq) představuje sloučeninu ýpodlě‘“vynalezu, ve které:

znamená skupinu -O-R⁸-N(R^O), ve které:

O

R má stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I), a rIO a rH mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že žádný z těchto substituentů nemůže být skupina -OR^, -S(0) -C(O)-R¹⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵ nebo -C(S)-N(R⁵)R¹⁵.

Tyto sloučeniny se připraví postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu 12, ve kterém:

·· ····

- 201

A znamená =CH- nebo =N-,'

R^^a, r4 a rI^ každý jednotlivě mají stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že žádný z těchto substituentů nemůže být hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina nebo neobsahují nukleófilní amin, a

S R

R .a R° mají stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), a

R^^b znamená skupinu -N(R^7b)R⁷·*·, ve které:

rIQ a rH mají stejný význam jako bylo definováno shora, a

R má stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného η a _o vzorce (I), s tím rozdílem, že R nemůže znamenat halogenalkylovou skupinu, kde alkylová část je substituována ϊ a pouze jedním atomem halogenu, nebo R nemůže obsahovat nukleófilní dusík, a

X každý jednotlivě znamená brom nebo chlor.

- 202 ··· ·· • · • · · ·

0'

203

·· ·· • · · · • · · · • · · • ··

Sloučeniny obecného vzorce (AA) a (CC) patří mezi běžně komerčně dostupné látky. Sloučeniny obecného vzorce (Ip) se připraví metodami popsanými v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (Iq) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Ip) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan česný, se sloučeninou obecného vzorce (AA). Tato reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu asi 16 hodin až asi 20 hodin, přičemž se takto připraví sloučenina obecného vzorce (BB) . Sloučenina obecného vzorce (CC) se přidá do reakční směsi a výsledná reakční směs se zahřeje na teplotu v rozmezí od asi 60 °C do asi 70 °Č, ve výhodném provedení na teplotu asi 65 °C. Tato reakční směs.se udržuje při výše uvedené teplotě po dobu asi 10 hodin až asi 14 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 12 hodin. Tato reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a získaná sloučenina obecného vzorce (Iq) se oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace a čištění metodou HPLC (výsokoúčinná kapalinová chromatografie). _______

V případě, že sloučenina obecného vzorce (CC) je ne-reaktivní amin, potom je možno anion tohoto aminu připravit před provedením reakce se sloučeninou obecného vzorce (BB) s cílem získání sloučeniny obecného vzorce (Iq). Mezi tyto ne-reaktivní aminy je možno zařadit například imidazol, tetrazol a pyrazol, čímž ovšem výčet možných použitelných látek není nijak omezen.

M. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ir).

Sloučenina obecného vzorce (Ir) představuje sloučeninu podle vynálezu, ve které:

204

	·* • ·	·< • ·	·<·<·· •	' · · ·
	• '·	• ·	«	• 9 9
• ·	·«	• ·	•	99

R⁷ znamená skupinu -O-R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je O až 2), skupinu -OR⁹, skupinu -O-(R⁸-O)_t-R⁸ (ve které t je 1 až 6), skupinu -O-R⁸-C(O)OR⁵, skupinu -O-R⁸-N(R¹®)R¹¹ nebo skupinu -0-C(0)-r5, ve kterých:

R , R a R každý jednotlivě mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I) , a r1® a rH mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I).

Tyto sloučeniny se připraví postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu 13, ve kterém:

A znamená =CH- nebo =N-,

Rla, p4 _a r14 každý jednotlivě mají stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že žádný z těchto substituentů nemůže být hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina nebo neobsahují nukleofilní amin, a r5 a R⁸ mají stejný význam jako bylo specifikováno v„části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami__________ obecného vzorce (I), a

R má stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného ϊ a vzorce (I), s tím rozdílem, že R nemůže znamenat halogenalkylovou skupinu, kde alkylová skupina je substituována pouze jedním atomem halogenu nebo R ^J nemůže obsahovat nukleofilní dusík, a.

R^7c znamená skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R\ skupinu -(R⁸-0)_t-R⁸ (ve které t je 1 až 6), skupinu -R⁸-C(O)OR^, skupinu -R⁸-N(R¹®)R¹^ nebo skupinu -C(O)-R⁹, ve kterých:

R^, R⁸, R⁹, r1® a rH každý jednotlivě mají • »

2ŽD5Í ste j ný význam j ako bylo uvedeno shora, a X je chlor nebo brom.

Reakční schéma 13

• »

206Ϊ - i

Sloučeniny obecného vzorce (DD) představují komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v.daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy. Sloučeniny obecného vzorce (Ip) se připraví postupy, který jsou popsány v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ir) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Ip) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, v přítomnosti silného bazického činidla, jako je například hydrid sodný, při teplotě okolí se sloučeninou obecného vzorce (DD). Tato reakční směs se potom promíchává po dobu asi 1 hodiny až asi 4 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 3 hodin, a potom se ochladí na teplotu v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení na teplotu asi 0 °C. Tato reakční směs se potom okyselí slabou kyselinou, jako je například kyselina triíluoroctová. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Ir) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například čištění metodou HPLC.

V alternativním provedení je možno sloučeninu obecného vzorce (Ir) připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Ip) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, v přítomnosti silného bazického činidla, jako je například uhličitan česný, při teplotě okolí se sloučeninou obecného vzorce (DD). Takto získaná reakční směs se potom zahřívá při teplotě v rozmezí od asi 50 °C do asi 65 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 60 °C, a současně se promíchává po dobu asi 10 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 16 hodin. Takto získaná reakční směs se potom ponechá ochladit na teplotu okolí a potom se zfiltruje. Výsledný filtrát se potom okyselí slabou kyselinou, jáko je například kyselina trifluoroctová, a získaná sloučenina áO 7Í ► obecného vzorce (Ir) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například čištění metodou HPLC.

N. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Is).

Sloučenina obecného vzorce (Ir) představuje sloučeninu podle vynálezu, ve které:

znamená skupinu -O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(r1Q)R^, ve které:

rIQ a rH mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že žádný z těchto významů néní skupina -OR⁵, -S^Oj^-R¹^, -C(O)-R¹⁵, -C(0)-N(R⁵)R¹⁵ nebo -C(S)-N(R⁵)R¹⁵ .

Tyto sloučeniny se připraví postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu 14, ve kterém:

A znamená =CH- nebo =N-,

R^^a, R⁴ a R^⁴ každý jednotlivě mají stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že žádný z těchto substituentů nemůže být. hydroxyskupina, _______ aminoskupina, karboxyskupina nebo neobsahují nukleofilní amin, a o

R a R mají stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), a

R^b znamená skupinu -N(R^®)R¹¹, ve které:

R-1-θ a rH mají stejný význam jako bylo definováno shora, a

R má stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že R ^J nemůže znamenat halogenalkylovou skupinu, kde alkylová část je substituována ·· ····

2808; : : ;

'· 99

9 · • · « • · ·

9 9.9 _ο pouze jedním atomem halogenu, nebo R nemůže obsahovat nukleofi Lni dusík, a

X každý jednotlivě znamená brom nebo chlor.

• · » · 1< · ·' I

JS · · · · · i ·· · ·· ·,·.

í schéma 14

1.

(R’^a)m

X-R^s

(EE) (Ip) R

(R¹³)

<^FF>

(R⁴)_n >11 (R^1a), m

2. (FF) ₊ H-R

2b

Ř⁵ (CC)

H0‘ >10 /

(ls)

O

>14 >13

·«·· ·· • · » r · • · · · · « · ,· · · · • ť, · · ·

Sloučeniny obecného vzorce (EE) a (CC) patří mezi běžně komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy. Sloučeniny obecného vzorce (Ip) se připraví metodami popsanými v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (Is) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (Ip) v aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, se sloučeninou obecného vzorce (EE), v přítomnosti silné bazické látky, jako je například uhličitan česný. Tato reakční směs se promíchává při teplotě okolí po dobu asi 3 dní. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (FF) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace a koncentrování.

Sloučenina obecného vzorce(FF) v aprotickém rozpouštědle, ve výhodném provedení v DMF, se potom zpracuje solí sloučeniny obecného vzorce (CC). Tato reakční směs se potom promíchává při“ teplotě okolí “po dobu áši 16 hótlln až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 18 hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (Is) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování těkavých látek a čištění metodou HPLC.

O. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (It).

Sloučenina obecného vzorce (It) představuje sloučeninu podle vynálezu, ve které:

R² znamená skupinu -O-R⁸-CH(OH)-CF^-OR⁵, ve které:

8

R a R každý jednotlivě mají stejný význam jako ·· ·* ··*· · ♦ ·

’· *' * * ·· 9 • 9 9 9 ·<* *.?bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I) .

Tyto sloučeniny se připraví .postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu 15, ve kterém:

A znamená =CH- nebo =N-,

R^ba, R⁴ a R^⁴ každý jednotlivě mají stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že žádný z těchto substituentů nemůže být hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina nebo neobsahují nukleofilní amin, a

R

R a R mají stejný význam jako'bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), a

R má stejný význam jako bylo specifikováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že R^XJ nemůže znamenat halogenalkylovou skupinu, kde alkylová část je substituována pouze jedním atomem halogenu, nebo R ^J nemůže obsahovat nukleofilní dusík, a

X každý jednotlivě znamená brom nebo chlor.

·

'00 ·

2513:

• 00

0000 00 00 0 0 · . · j '0 0 0 0 0 0 .0 0 0 0 0 0 '0 : 0 0 0 0 0'

Sloučeniny obecného vzorce (FF) představují látky, které se připraví postupy popsanými v tomto textu.

Sloučeniny obecného vzorce (HH) představují komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy.

λ

Všeobecně je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (It) se připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (FF) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, s přebytkovým množstvím sloučeniny obecného vzorce (HH) v přítomnosti oxidačního činidla, jako je například dichlordikyanobenzochinon. Tato reakční směs se potom promíchává při teplotě okolí po dobu asi 14 hodin až asi 48 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 48 hodin. Získaná reakční směs se potom zpracuje přídavkem slabé bazická látky, jako je například vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (It) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce, koncentrování těkavých látek a čištění mžikovou chromatografií~. ------- :-------------------- -------- ·-------- -------- P. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Iv).

Sloučenina obecného vzorce (Iv) představuje sloučeninu podle vynálezu, ve které:

R substituent je umístěn v poloze 4, přičemž znamená skupinu -S-R⁹, -N(R¹⁰)R¹¹, -N(R⁵)-R⁸-N(R⁷⁰)R⁷⁷,

-S-R⁸-N(R⁵)R⁶, -S-R⁸-C(O)OR⁵, nebo -N(R⁵)-CH(R⁷²)-C(O)0R⁵ (ve které R$, R⁶, R⁸, R⁹ _a R¹² mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I) a R⁷® a R⁷⁷ mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I), s tím

23.4::: :

• 99 99 rozdílem, že žádný z těchto substituentů nemůže znamenat skupinu -0R⁵, -S(O)2-R¹⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)-N(R⁵)R¹⁵ nebo -C(S)-N(r5)r15 , v případě, že R² znamená skupinu -N(R¹⁰)R¹¹).

Tyto sloučeniny se připraví postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu 16, ve kterém:

R^^a znamená halogen,

R^ a r!4 mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I), s tím rozdílem, že žádný z těchto substituentů nemůže obsahovat nukleofilní amin, r5 má stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I),

R má stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou obecného vzorce (I) , s tím rozdílem, že R^±J nemůže znamenat halogenalkylovou skupinu, kde alkylová část je substituována pouze jedním atomem halogenu, nebo R nemůže obsahovat nukleofilní dusík, a

R²^ znamená skupinu -S-R⁹, -N(R^®)R^^,

-N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -S-R⁸-N(R⁵)R⁶, -S-R⁸-C(0)OR⁵ něho

-N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵ (ve které R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 12 a R mají stejný význam jako bylo definováno v souvislosti s R²) .

» '·· *« · · . · · »

-: 2^5:

··* ♦· schéma (R⁴)n πι-ζ

·'»·' ·.<«?· .'·'·* ^J*· > · · »'·' » * 4.

► ^:· · !· ·> « '· » · · 4; · ''·<. ·

I 4.. « · ^Λ· '»>·.·» «'· V ·» ·4 4;

O' _R13 { 'ti >·’» • « '· · • · .♦ - ..· * *

-Σ 21 & - · ’·< · «·» V* ·· » ’·· 4 |· · · ί >::

Sloučeniny obecného vzorce (II) patří mezi běžně komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy. · Sloučeniny obecného vzorce (Iu) se připraví metodami popsanými v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučena obecného vzorce (Iv) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Iu) sloučeninou obecného vzorce (II) v přítomnosti bazické látky. Tato reakční směs se zahřívá při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 80 °C do asi 105 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 85 °C, po dobu asi 10 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 15 hodin. Sloučenina obecného vzorce (Iv) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování a čištění metodou HPLC.

Q. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ip).

Sloučenina obecného vzorce (Ip) představuje sloučeninu podle vynálezu, ve které: ~ ~

R znamená hydroxyskupinu.

Tyto sloučeniny se připraví postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu, ve kterém:

A je =CH- nebo =N- , a

R⁷, R⁴, R⁵, R⁷⁵, rÍ4 _{m a n} mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I.

-S2S.7;

··«· • · · ι» * ._·

Ι^γ< '· » .«· <♦

Reakční schéma

(R)n

XX

ΒΒΓ3 (R')m

HO'

N'

Op) o

‘♦ě· ··<

• ’· <

'· '· · > ν'^!· * ♦’ ·

,4' * ‘ · . ¼ * ·'

Sloučenina obecného vzorce (Iw) představuje sloučeninu podle vynálezu, která se připraví metodami popsanými v tomto popisu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučena obecného vzorce (Ip) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Iw) v aprotickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, bromidem boritým při teplotě okolí. Tato reakční směs se potom promíchává po dobu asi 10 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 18 hodin. Tato sloučenina obecného vzorce (Ip) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce a koncentrováni.

Během provádění této reakce, v případě, že libovolný ze substituentů, jako například R⁴, R⁴ atd., obsahuje esterovou skupinu nebo nižší alkyletherovou skupinu, se tato esterová skupina rovněž hydrolyzuje na odpovídající kyselinu a uvedená etherová skupina se hydrolyzuje na odpovídající alkohol.

/?. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Eb) .

Sloučeniny obecného vzorce (Eb) představují sloučeniny obecného vzorce (E), ve kterém R^4a je umístěn v poloze 5, přičemž znamená halogen. Tyto sloučeniny, které představují meziprodukty v postupu přípravy sloučenin podle vynálezu, je možno připravit postupem ilustrovaným v následujícím reakčním schématu 18, ve kterém:

A je =CH- nebo =N~,

R², R⁴ a R⁵ mají stejný význam jako je uvedeno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I),

R^^a znamená atom vodíku,'a

X znamená chlor nebo brom.

>4$

Z2Ú,

Sloučeniny obecného vzorce (Ea) se připraví postupy popsanými v tomto textu.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (Eb) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Ea) v organickém rozpouštědle, jako je například benzen, halogenačním činidlem. Tato reakční směs se potom zahřívá na teplotu pohybující se v rozmezí od asi 45 °C do asi 55 °C, ve výhodném provedení na teplotu v rozmezí od asi 50 °C do asi 55 °C. Tato reakční směs se potom ponechá ochladit na teplotu místnosti a takto získaná sloučenina obecného vzorce (Eb) se oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování, extrakce a rekrystalizace.

S. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Db).

Sloučeniny obecného vzorce (Db) jsou sloučeninami obecného vzorce (D) , ve kterém substituent R^³· je umístěn v poloze 5 a znamená chlor, a R je umístěn v poloze 3 a znamená skupinu -N(R¹®)R^¹, -N(R^)-Ř⁸-N(R⁷^)R^·'· nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵ (vě které R⁵, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I) , s tím rozdílem, že R^-θ a R^ nemohou znamenat skupinu -S(O)2-R¹⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)-N(R⁵)R¹⁵ nebo -C(S) -N(r5)R-1-5 , v případě, že R² znamená skupinu

-N(R¹⁰)R¹¹).

Tyto sloučeniny, které představují meziprodukty postupu přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, se připraví postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu 19, ve kterém:

A znamená skupinu =CH- nebo =N-,

R⁴ a R·⁵ mají stejný význam jako bylo definováno v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninou »· ·<·' *íré·*· ·** '· (· ,'· .·,* f* * · ;·' • · 5· »· « > · · ,·;·

2iZ 1« - ;W 8» · ·· 8» · · > ·· i»« t·: »> '*» , obecného vzorce (I) , , a

R^2e znamená skupinu -N(R^®)R^.^, -N(R^)-R⁸-N(r1^)rH nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵ (ve které R⁵, R⁸, R¹⁰, 11 12

R a R mají stejný význam jako bylo definováno výše v souvislosti s R²).

(Da)

• i

-i

-2 222»·-^* '·* « • '>4 « .

4 '4 · i·

..¼ · L«

Sloučeniny obecného vzorce (Da) se připraví postupy popsanými v tomto textu. Sloučeniny obecného vzorce (JJ) patří mezi běžně komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Db) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (Da) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSO, sloučeninou obecného vzorce (JJ) v přítomnosti bazické látky, jako je například diisopropylethylamin. Tato reakční směs se potom zahřívá při teplotách v rozmezí od asi 100 °C do asi 120 °C, ve výhodném provedení na teplotu v rozmezí od asi 110 °C do asi 1210 °C, a udržuje se při této teplotě po dobu asi 3 hodin až asi 5 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 4 hodin. Takto získaná reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a sloučenina obecného vzorce (Db) se oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například extrakce, koncentrování a čištění mžikovou chromatografii.

T. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Éc).

Sloučeniny obecného vzorce (Ec) jsou sloučeninami obecného vzorce (E), ve kterém substituent R^^a znamená atom vodíku. Tyto sloučeniny, které představují meziprodukty postupu přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu, je možno připravit postupem ilustrovaným níže v reakčním schématu 20, ve kterém: .

A znamená =CH- nebo =N- ,

R^^a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, kyanoskupinu, skupinu -0R⁵, -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), -C(O)OR^,

-C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo skupinu -N(R⁵)R⁶ (ve které R⁵ a R⁶ nemůže ’···· (4· ϊ·«

Η' _ ί* ·

2Í23*¹ ΐι··

Α·

Ι· znamenat atom vodíku a R⁹ znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu), a

R^^a má stejný význam jako je definováno shora v reakčním schématu 1, a

R⁴ a r5 mají stejný význam jako je uvedeno shora v části podstaty vynálezu v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce (I).

Reakční schéma 20

(Ec) *· * · * +,· · · j i· i·

Sloučeniny obecného vzorce (KK) a obecného vzorce (C) a fosgen patří mezi běžně komerčně dostupné látky nebo je možno tyto sloučeniny připravit metodami, které jsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (Ec) připraví tak, že se nejprve zpracuje sloučenina obecného vzorce (KK) fosgenem v aprotickém rozpouštědle, jako je například dioxan. Takto získaná směs se promíchává při teplotě okolí až asi 70 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 65 °C, po dobu asi 8 hodin až asi 12 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 10 hodin. Takto získaná reakční směs se ochladí na teplotu okolí a sloučenina obecného vzorce (LL) se oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například filtrace a odpaření rozpouštědel.

Sloučenina obecného vzorce (LL) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dioxan, se zpracuje sloučeninou obecného vzorce (C). Tato reakční směs se zahřívá při teplotě Varu pod zpětným chladičem po dobu asi 10 hodin až asi 20 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi 15 hodin. Potom se tato reakční směs ponechá ochladit na teplotu okolí a získaná sloučenina obecného vzorce (Ec) se izoluje z této reakční směsi běžnými oddělovacími metodami, jako je například filtrace a koncentrování.

U. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (F).

Sloučeniny obecného vzorce (F) představuje meziprodukt používaný k přípravě sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž tuto látku je možno připravit postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu 21, ve kterém:

R⁵ znamená alkylovou skupinu, /·\·· ·* - ’♦ f’· i· '·* .<· t'· • ·· ·

2^5:' '··· '··

4í. S “ {· ·- Λ* .(«<.· _n·· «<· *· * · *}· .

‘9 > · í·

V· *· · '*.♦ , >· y··· Λ· .··' ··.

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a M je kovový kation, a X je brom nebo chlor.

i • t 999· 1«''· '· /· ' -9 ί· 9 '9 9. '1

22?: ₅|: ,j s , i; -j : :

9 \9 <9 <9 9 9 \9 • i»r 99 ·.· 9.9· ' .99 '

Sloučeniny obecného vzorce (MM) představuj i běžně komerčně dostupné látky, nebo je možno tyto sloučeniny připravit postupy popsanými v tomto popisu nebo standardními metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky. .

Všeobecně je možno uvést, že se sloučeniny obecného vzorce (F) připraví tak, že se nejdříve zpracuje sloučenina obecného vzorce (MM) podobným způsobem jako je uvedený výše v případě přípravy sloučenin obecného vzorce (V) při přípravě sloučenin obecného vzorce (NN) .

Sloučenina obecného vzorce (NN) ve slabém acidickém vodném roztoku še potom zpracuje sloučeninou obecného vzorce (SS) . Takto získaná reakční směs se zahřívá při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu asi 20 hodin až asi 30 hodin, ve výhodném provedení po dobu 24 hodin. Takto získaná reakční směs se potom ochladí na teplotu okolí a sloučenina obecného vzorce (00) se potom oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například koncentrování a extrakce.

Takto připravená sloučenina obecného vzorce (00) se potom hydrolyzuje za standardních bazických podmínek, přičemž se připraví sloučenina obecného vzorce (PP). Tato sloučenina obecného.vzorce (PP) se potom izoluje ve formě kovové soli a tuto látku je možno použít ve stavu v jakém byla získána pro následující stupeň.

Sloučenina obecného vzorce (PP) se potom konvertuje na halogenid kyselina zpracováním se vhodným činidlem, jako je například thionylchlorid nebo thionylbromid. Výsledná sloučenina obecného vzorce (F) se oddělí z této reakční směsi standardními oddělovacími metodami. '

V. Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (RR).

Sloučeniny obecného vzorce (RR) představuje meziprodukt používaný k přípravě sloučenin podle předmětného vynálezu, přičemž tuto látku je možno připravit postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu 22.

Reakční schéma 22

O

OH (QQ)

O

(RR) ····

2529; _ř :

·· #* • · · • * · • * · · ·· ·· • · · · ·· *«·

Sloučeniny obecného vzorce (QQ) představují běžně komerčně dostupné látky.

Všeobecně je možno uvést, že se sloučenina obecného vzorce (RR) připraví zpracováním sloučeniny obecného vzorce (QQ) v přítomnosti slabé kyseliny, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselinou dusičnou. Tato reakční směs se potom promíchává při teplotě v rozmezí od asi -10 °C do asi 10 °C, ve výhodném provedení při teplotě asi 0 °C, po dobu asi 30 minut až asi jednu hodinu, ve výhodném provedení po dobu asi jedné hodiny. Takto získaná reakční směs se potom ohřeje na teplotu okolí a promíchává se po dobu asi hodin až asi 4 hodin, ve výhodném provedení po dobu asi hodin. Takto získaná sloučenina obecného vzorce (RR) se potom oddělí z reakční směsi standardními oddělovacími metodami, jako je například vysrážení a filtrace.

Všechny sloučeniny podle předmětného vynálezu připravené výše uvedenými postupy, které existují ve formě volné báze nebo kyseliny je možno převést na jejich farmaceuticky přijatelné soli zpracováním se vhodnou anorganickou nebo organickou bazickou látkou- nebo kyselinou. Soli sloučenin, připravené výše uvedenými postupy, je možno převést na jejich volně bazické nebo kyselé formy standardními metodami.

Příklady provedení podle vynálezu

Následující specifické postupy přípravy a příklady jsou uvedeny s cílem bližšího objasnění a ilustrování praktické aplikace předmětného vynálezu, přičemž tyto přípravy a příklady nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.

2fe0 • · • — '· • · · ·· >·»· • ' · ů · · • · · • o · · • · · ··

Příprava 1

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (B)

A.

Podle tohoto postupu bylo použito suspenze 5-chlor2- nitrobenzoové kyseliny (použito 21 gramů, 100 mmolů) v suchém methylenchloridu (200 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do této suspenze bylo přidáno několik kapek DMF, načež následoval přídavek oxalylchloridu (13 mililitrů, 150 mmolů). Tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu okolí. Po 16 hodinách byla použitá rozpouštědla odstraněna a viskozní olej byl usušen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 5-chlor-2-nitrobenzoylchlorid.

Výtěžek : 23 gramů (kvantitativní).

NMR (CDC1₃) 8,1 (d, 1), 7,7 (m, 2) ppm.

B. ·

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

3.5- dichlor-2-nitrobenzoylchlorid,

5-methyl-2-nitrobenzoylchlotid,

5- (chlor) karbony 1 -6-nitro- 1,3-benzod.ioxol,___ ________

3- methoxy-2-nítrobenzoylchlorid, a

4.5- dimethoxy-2-nitrobenzoylchlorid.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno připravit i další sloučeniny obecného vzorce (B) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle vynálezu.

Příprava 2

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (D)

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku ·«' · · · · · ·

231

*·» ·· «· ·

5-chlor-2-nitrobenzoylchloridu (použito 23 gramů, což je 100 mmolů) v methylenchloridu (200 mililitrů) o teplotě 0 °C, do kterého byl přidán triethylamin (16 mililitrů, 115 mmolů), načež potom následoval přídavek 4-chloranilinu (14 gramů,

110 mmolů). Takto získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 20 minut při teplotě 0 °C, načež byla ohřátá na teplotu okolí. Po 5 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována a zbavena všech těkavých podílů ve vakuu. Zbytkový pevný podíl byl potom rozpuštěn v ethylacetátu (400 mililitrů) a tento podíl byl promyt vodou (200 mililitrů), 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (dva podíly po 200 mililitrech), 1 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 mililitrů) a solankou (200 mililitrů) a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým. Zkoncentrováním a usušením ve vakuu byl získán požadovaný N-(4-chlorfenyl)-5-chlor-2-nitrobenzamid, Výtěžek : 30 gramů (93 %) .

NMR (CDC1₃) :

8.1 (d, 1), 7,7 (br, 1), 7,6 (m, 2), 7,5 (d, 2),

7.3 (d, 2) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny.

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3,5-dichlor-2-nitrobenzamid;

NMR (CDC1₃) :

8.4 (s, 1), 8,0 - 8,2 (m, 3), 7,9 (m, 1) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-4,5-dimethoxy-2-nitrobenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,6 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (s, 1), 7,4 (d, 2),

7.2 (s, 1), 4,0 (s, 3), 3,9 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

232

10.8 (s, 1), 7,7 (m, 3), 7,5 (d, 1), 7,4 (t, 2),

3,9 (s, 3), 3,4 (br s, 1) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methoxy-2-nitrobenzamid;

NMR (CDC1₃) :

8.8 (br, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (s, 1), 7,7 (d, 1),

7,5 (t, 1), 7,3 (m, 2), 3,9 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyrídin-2-yl)-5-chlor-2-nitrobenzamid;

N-(5-brompyridin-2-yl)-5-chlor-2-nitrobenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-5-methyl-2-nitrobenzamid;

N-(4-bromfenyl)-5-methyl-2-nitrobenzamid;

N-(pyridin-2-yl)-5-chlor-2-nitrobenzamid;

5-(N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-nitro-l,3benzodioxol; a

N-(4-chlorfenyl)-3-nitro-pyridin-2-amid.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno připravit i další jiné sloučeniny obecného vzorce (D) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle vynálezu.

Příprava 3

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (E)

A.

Podle tohoto provedení byly zkombinovány N-(4-chlorfenyl)-5-chlor-2-nitrobenzamid (použito 13,2 gramu, což je 42,4 mmolu) a dihydrát chloridu cínatého . (použito 48 gramů, což je 213 mmolů) v prostředí ethylacetátu (90 mililitrů) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě 70 °C a v dusíkové atmosféře. Po 15 minutách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí, načež potom byla nalita do směsi vody (750 mililitrů) a ethylacetátu (750 mililitrů). Vodná vrstva byla potom

233 upravena na pH 8 přídavkem 1 N roztoku hydroxidu sodného a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přičemž jednotlivé vrstvy byly potom odděleny. Vodná vrstva byla potom extrahována 500 mililitry ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty vodou (1 litr), potom solankou (500 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán požadovaný N-(4-chlorfenyl)-2-amino-5chlorbenzamid ve formě našedle-bílé pevné látky.

Výtěžek : 11,6 gramu (97 %).

NMR (CDC1₃) :

7.7 (br s, 1), 7,2 - 7,5 (m, 6), 6,7 (d, 1),

5.5 (br s, 2) ppm.

B.

Podobným způsobem jako bylo uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2,3-diamino-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,6 (s, 1), 8,4 (dd, 1), 8,0 (dd, 1), 7,8 (m, 1),

7.8 (d, 1), 7,2 (dd, 1), 7,1 (m, 1), 6,8 (d, 1),

6.5 (s, 2) ppm;

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-dimethylamino-5-chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

8.5 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,2 (d, 1), 7,7 (dd, 1),

7.3 (d, 1), 7,1 (d, 1), 6,0 (br s, 2), 2,7 (s, 6) ppm

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

8.3 (m, 1), 7,5 (m, 1),

3,2 (m, 4) ppm;

7,1 - 7,4 (m, 3), 3,9 (m, 4),

234

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-5-chlorbenzamid;

N-(5-brompyridin-2-yl)-2-amino-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-5-methylbenzamid;

N-(4-bromfenyl)-2-amino-5-methylbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-(4-methylpiperazin-lyl)-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-5-chlor-3-(morfolin-4-yl)benzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-(4-ethylpiperazin-1-yl)5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-(4-(ethoxykarbonylpiperidin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-5-(Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonylmethy1)amino)-3-chlorbenzami d;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-(Ν’,N’-di(2-methoxyethyl)amino)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-(pyrrolidin-l-yl)-5chlorbenzamid;

5- (N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-amino-l,3benzodioxol.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v odstavci (A), viz. výše, byl do reakce uveden N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2nitro-3-(4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)-5chlorbenzamid (použito 13 gramů, což je 26 mmolů) s dihydrátem chloridu cinatého (29 gramů, což je 130 mmolů) v pyridinu (100 mililitrů), přičemž tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-(4-(tercbutoxykarbonyl)piperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 7,1 gramu (60 %).

NMR (DMSO-dg) :

10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (d, 1), 7,9 (dd, 1),

235 *· ··«· • '· « • ·

7.6 (d, 1), 7,1 (d, 1), 6,2 (d, 2), 3,3 (m, 4),

2.7 (br, 4), 1,4 (s, 9) ppm.

D.

Podle tohoto provedení bylo použito roztoku hydrogensiřičitanu sodného (použito 300 gramů, 1,7 nrniolu) ve vodě (4 litry), přičemž do tohoto roztoku byl přidán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-methoxybenzamid (140 gramů, 0,45 molu). Potom byl přidán tetrahydrofuran (2 litry) a 1,4-dioxan (2 litry) a výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po 16 hodinách byl získaný roztok zalkalizován přídavkem uhličitanu draselného a jednotlivé fáze byly odděleny. Organická fáze byla zkoncentrováním zbavena veškerých těkavých látek ve vakuu, čímž byla získána šedavě-bílá pevná látka. Tato pevná látka byla potom promyta vodou, zfiltrována a usušena ve vakuu, čímž byl získán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3methoxybenzamid.

Výtěžek : 111	gramů (88%).
NMR (CDC13) : 8,8 (br, 1) ,	8,3 (d, 1),	8,1	(s,	1),	7,7	(dd,	1)
7,1 (dd, 1), . 3,9 (s, 3) ppm	6,8 (d, 1),	6,6	(t,	1),	5,9	(br,	1)
E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-3-methoxybenzamid,

F.

Podle tohoto provedení byla použita suspenze

N-(4-bromfenyl)-2-nitro-5-chlorbenzamidu (použito 0,50 gramu, což je 1,4 mmolu) v methanolu (20 mililitrů), přičemž k této suspenzi byla přidána 5% platina na uhlíku (typ

Degussa, 50% voda, 0,20 gramu), a tato směs byla

- .236

0, fa>

• · · * > ·«. « <

a 0 · «

I 0 0 ’ promíchávána pod atmosférou vodíku (balónek). Po 0,5 hodině byla tato reakční směs zfiltrována a zkoncentrována odstraněním těkavých látek ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl připraven N-(4-bromfenyl)-2-amino-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,45 gramu (99%).

NMR (DMSO-d₆) :

10,2 (s, 1) 7,5 - 7,7 (m, 5), 7,2 (dd, 1),

6,8 (d, 1) ppm.

G.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny:

N-fenyl-2-amino-4,5-dimethoxybenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-5-methylbenzamid;

N-fenyl-2-amino-5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-3-aminopyridin-2-amid.

H.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (E) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 4

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (G)

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 3-chlor-4-chlořmethyl-2-(chlorkarbonyl)thiofen (použito 3,1 gramu, což je 13,5 mmolu) v methylenchloridu (40 mililitru) při teplotě 0 °C, přičemž k tomuto roztoku byl přidán N-(4-chlorfenyl)-2-amino-5-chlorbenzamid (použito 3,8 gramu, což je 13,5 mmolu), načež potom po 5 minutách následoval

237

přídavek pyridinu (1,6 mililitru, což je 16 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřála na teplotu okolí. Po 17 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu. Výsledný podíl pevných látek byl triturován vodou a malým podílem acetonitrilu a potom byl získaný podíl usušen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ve formě červenohnědého prášku.

Výtěžek : 5,1 gramu (80).

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,2 (s, 1),

7,9 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (dd, 1), 7,4 (d, 2),

4,8 (s, 2) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]-3-methoxy- 5-

chlorbenzamid;
NMR	(CDC13) :
9,3	(br, 1),
7,7	(d, 1) ,
4,6	(s, 2) ,

9,1 (br, 1), 8,3 (d, 1), 8,0 (d, 1),

7,6 (s, 1)„ 7,2 (d, 1), 7,0 (d, 1),

3,9 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

10,9 (s, 1), 9,5 (s, 1), 8,4 (s, 1), 7,8 - 8,2 (m, 3),

7,4 (m, 2), 4,7 (s, 2), 3,7 (m, 4), 2,9 (m, 4) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3- 238

chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-methylpiperazinl-yl) -5-chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

10,8 (s, 1), 9,5 (s, 1), 8,4 (s, 1), 7,8 - 8,2 (m, 3),

7.4 (m, 2), 4,7 (s, 2), 3,4 (m, 8), 2,9 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiof en- 2-yl) karbonyl)amino]-3-(4-ethylpiperazin-l-yl)-5chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

10,7 s, 1), 9,6 (s, 1), 8,3 (s, 1), 7,8-8,2 (m, 3),

7.5 (m, 2), 4,6 (s, 2), 3,2 - 3,5 (m, 10),

1,4 (m, 3) ppm;. :

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-(ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-5chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

10.8 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,1 - 8,4'(m, 6), 4,5 (s, 2),

3,0 - 3,5 (m, 7), 1,8 - 2,2 (m, 4), 1,2 (t, 3) ppm;

N - ( 5-chlorpyr i din-2-y1)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthio -----fen-2-yl)karbonyl)amino]-3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonyl)methylamino)benzamid;

NMR (CDC1₃) : ' ' ,

10.9 (s, 1), 9,5 (s, 1), 8,5 (s, 1), 7,8 - 8,2 (m, 3),

7,5 (m, 2), 4,6 (s, 2), 3,0 - 3,6 (m, 4), 2,9 (s, 3),

1,1 (t, 3) ;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-(Ν’,N’-di(2-methoxyethyl)amino)-5chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

10.8 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,3 - 8,6 (m, 6), 4,4 (s, 2),

2.8 - 3,5 (m, 11) ppm;

·· .

>' *

239

Ν-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen2 - y 1)karbonyl)amino]-3-amino-5-chlorbenzami d;

NMR (CDC1₃) :

10,9 (s, 1), 9,7 (s, 1), 7,4 - 8,6 (m, 6),

4,2 (s, 2) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,4 (s, 1), 11,0 (s, 1), 7,6 - 8,4 (m, 7),

4,8 (s, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4,5-di(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-y1)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,2 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,4 - 7,9 (m, 6),

5,1 15 (s, 2), 4,8 (s, 2) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-dimethylamino-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d_ó/TFA) :

11,5 (s, 1), 9,6 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

8,0 (s, 2), 7,8 (dd, 1), 7,7 (d, 1), 4,6 (s, 2),

3,0 (s, 6) ppm;

N-(pyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA)

10,6 (s, 1) , 7,9 (s, 1), 7,5 (t, 1),

8,4 (d, 1), 8,3 (t 7,8 (s, 1), 7,7 (d, 4,6 (s, 2) ppm;

, 1), 1),

8,0 (d, 1), 7,6 (dd, 1),

N-(4-chlorfenyl)-2-(((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2yl) karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

240

• ti ·' • · ·	• ti ···* • ti ' '·	• ti * ·
• · ·	• · ·	<ti ti ti
•« ··		• ti

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(pyrrolidin-l-yl)-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl) -karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

5-(N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl]amino1,3-benzodioxol;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl)-karbonyl)amino]-5-fluorbenzamid ;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,4 (s, 1), 9,5 (s, 1), 8,1 (s, 1), 7,7 (d, 2),

7,3 - 7,4 (m, 4), 4,8 (s, 2), 3,9.(s, 3) ppm.............

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (G) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 5

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (K).

A.

Podle tohoto provedení bylo použito suspenze obsahuj ící N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-methyl-3-chlorthiofen241

« *·' • « '·	•V ·♦·· • i ·	/ · · 9 9 Ύ9 · < ·
• 9 »	• · ·	• · ♦ ·
• · '· ·		·· ··

2- yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použito 2,6 gramu, což je 6,0 mmolů) v suchém benzenu (250 mililitrů), přičemž k této suspenzi byl přidán N-bromsukcinimid (v množství 1,2 gramu, což je 6,6 mmolu) a benzoylperoxid (0,15 gramu, 0,6 mmolu). Tato reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu za současného ozařování světlem 250 Vattů. Po 28 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována a všechny těkavé látky byly koncentrováním odstraněny ve vakuu a výsledná pevná látka byla triturována benzenem. Přečištěním mžikovou chromatografii na silikagelu byl získán požadovaný N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-brommethyl3- chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,7 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,3 (s, 1), 4,9 (s, 2) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-(brommethyl)benzo[b]thien-2-y1)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,4 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 7,4 - 8,2 (m, 10),

5,3 (s, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((6-(brommethyl)benzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,4 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 7,4 - 8,2 (m, 10),

4,9 (s, 2) ppm.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno

242

• 9 9	99 . 9 99·	• 9 99
·' · · ·	• ♦ ’·	• 9 i·’ *
• 9 ·	9 9 ·	9 · 9
• 99 -99	9 9 Í9	9 9 9 9

obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (K) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 6

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (T).

A.

Podle tohoto provedení byla použita směs obsahuj ící 3,3,3-trifluorpropylbromid (použito 10,0 gramů, což je 56,5 mmolu), kyanid draselný (použito 5,2 gramu, 79,8 mmolu), tetrabutylamoniumjodid (použito 0,1 gramu, což je 0,3 mmolu) a DMSO (10 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 15 hodin. Po ochlazení byla tato reakční směs extrahována ethyletherem (80 mililitrů) a vodou (100 mililitrů). Organická vrstva byla potom promyta vodou (tři podíly po 100 mililitrech), usušena síranem sodným a zfiltrována. V dalším postupu byl přidán ethanol (10 mililitrů a tento roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C, načež byl nasycen plynným chlorovodíkem. Nádoba byla utěsněna a ponechána stát při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Takto získaná směs byla potom přidána do roztoku hexanu (200 mililitrů) a ethyletheru (40 mililitrů).

Vytvořená sraženina byla oddělena s usušena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán hydrochlorid ethyl-(2,2,2trifluorethyl)acetimidátu.

Výtěžek : 3,2 gramu

NMR (DMSO-dg/TFA) :

⁴,⁴ (q, 3), 2,9 (t, 2), 2,6 (m, 2), 1,3 (t, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (T) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

243

·» · *	• 4 »«··	• ·
'9 ’· ·		• · ·
» · · · · ·	•» <*	··

Příprava 7

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (V).

A.

Podle tohoto postupu byl ke 2-methoxykarbonyl3-chlor-4-methylthiofenu (použito 100 gramů, což je 0,53 molu) v suchém chloridu uhličitém (1,5 litru) přidán sulfurylchlorid (65 mililitrů, což je 0,81 molu) a benzoylperoxid (použito 2,5 gramu, což je 10 mmolů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 17,hodin, načež byla ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována zbavením všech těkavých podílů ve vakuu. Vyčištěním výsledného oleje mžikovou chrómatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný produkt 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4(chlormethyl)thiofen ve formě žlutého oleje, který při stání vykrystaloval na jemné jehličky.

Výtěžek : 63 gramů (54%).

NMR (CDC1₃):

7,6 (s, 1), 4,6 (s, 2), 3,9 (s, 3) ppm.

B.

Podle tohoto provedení bylo použito 2-methoxykarbonyl3-chlor-4-methylthiofenu (použito 0,25 gramu, což je 1,3 mmolu) v suchém benzenu (25 mililitrů), ke kterému byl přidán N-bromsukcinimid (0,28 gramu, což je 1,6 mmolu) a benzoylperoxid (0,03 gramu, což je 0,13 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem za současného ozařování zářivkou 250 Vattů. Po 2 hodinách byla tato reakční směs ochlazena a zkoncentrována odstraněním všech těkavých podílů ve vakuu. Vyčištěním mžikovou chrómatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4(brommethyl)thiofen ve formě bílé pevné látky.

244

« ’· * • '♦ ,ř*		.· · · · ·’ t
;· · ·	,· · 9	9 9 9
9 9 '· *	9 9 f*	9 9 9 9

Výtěžek : 0,20 gramu (58%).

NMR (CDC1₃) :

7,6 (s, 1), 4,4 (s, 2), 3,9 (s, 3) ppm.

C.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora j e možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (V) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 8

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (X).

A.

Podle tohoto postupu byl ke 2-methoxykarbonyl3-chlor-4-(brommethyl)thiofenu (použito 0,20 gramu, což je 0,74 mmolu) v methylenchloridu (7,5 mililitru) přidán l-methylpiperazin (použito 0,095 mililitru, což je 0,86 mmolu) a potom byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě okolí. Po 16 hodinách byla tato směs nalita do methylenchloridu (20 mililitrů) a promyta zředěným vodným roztokem hydrogenuh1i či tanu sodného, vodou a solankou, usušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu.

Přečištěním metodou mžikové chromatografie na silikagelu byl získán požadovaný 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4-(4-methylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen ve formě žlutohnědé pevné látky.

Výtěžek : 0,085 gramu (40%).

NMR (CDC1₃) :

7,4 (s, 1), 3,9 (s, 3), 3,5 (s, 2),

2,3 - 2,7 (br, m, 8), 2,2 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

245

/· ·· ·		• O·	··	99
9 9 · *'·		9		9	9
'· · ·	• ·	t·	• 9	9	•
					9
· · '9	· ·	9	i'9 9	•	9
(··· S9.9	··	19		• 9

2-methoxykarbony-3-chlor-4-((morfolin-4-yl)methyl)thiofen, a 2-methoxykarbony-3-chlor-4-((thiomorfolin-4-yl)methyl)thiofen.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (X) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 9

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Y).

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího 2-methoxykarbonyl-3-chlor-5-methylthiofenu (použito 1,3 gramu, což je 6,8 mmolu) v ethanolu (16 mililitru), přičemž do tohoto roztoku byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1 N roztok, 16 mililitrů, 16 mmolů) a takto připravená reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po 3 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována odstraněním veškerých těkavých látek ve. vakuu. Zbylá pevná látka ,byla rozpuštěna ve vodě (60 mililitrů), okyselena 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž pevný podíl byl oddělen filtrací, čímž byla získána požadovaná sloučenina 2-karboxy-3-chlor-5-methylthiofen ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 1,2 gramu (95%).

NMR (CDC1³):

6,8 (s, 1), 2,5 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

2-karboxy-3-methoxybenzo[b]thiofen, hydrochloridová sůl 2-karboxy-3-chlor-4-((4-methyl246 .-

'9 ··	• 9	999 9	(9 9
• *9 f·	• ‘9	<9	·'♦ 9	9
• · <9	• ·	<9	'· ·	9
• 9 ·	9 ·	J9	9 9	9
• · 99	··	(9	9 9

piperazin-1-yl)methyl)thiofenu,

2- karboxy-3-chlor-4-kyanothiofen.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (Y) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 10

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (FF).

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3- hydroxy-5-chlorbenzamid (použito 4,5 gramu, což je 8,0 mmolů) v DMF (200 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán uhličitan česný (18 gramů, což je 55 mmolů), přičemž potom následoval přídavek epibromhydridu (1,4 mililitru, což je 16 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 dní, načež byla zfiltrována. Takto získaný filtrát byl zkoncentrován ve vakuu, čímž byl připraven požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2,3-epoxypropoxy)-5chlorbenzamid ve kvantitativním výtěžku.

NMR	(CDC13	) :
9,2	(s,	1)		8,8 (s,	1)	8,2	(d,	1),	8,1	(s,	1)
7,7	(d,	1)	J	7,6 ,(s,	1)	7,3	(s,	1),	7,1	(s,	1)
4,4	(d,	1)		4,3 (s,	2)	4,0	(m,	1),	3,4	(br	m,
3,0	(br	m,	1)	2,9	(s,	3),	2,8	(s, 3)	>
2,7	(br	m,	1)	ppm.

247

• ♦ · ·	·* ><·	•	♦ ·		···· Ή·	z·· • '9	99 9	9
• ·	,·	•		•	l·	• ·	:·	9
								9
• ·		9		•	•	9 9	•	9
(·'··	·ι·		··		•9	9 9	99

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((dimethylamino)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2,3-epoxypropoxy)-5-chlorbenzamid.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (FF) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 11

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Eb).

A.

Podle tohoto postupu byl ke N-(5-chlorpyridin-2-yl)2-amino-3-methoxybenzamidu (použito 39 gramů, což je 140 mmolů) v benzenu (2 litry) přidán N-chlor sukcinimid (20 gramů, což je 148 mmolů) a takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 až 55 °C. Po 24 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v ethylacetátu (1 litr), promyta vodou (tři podíly po 100 mililitrech), usušena síranem sodným a zkoncentrována. Rekrystalizací z benzenu byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-amino-3-methoxy-5chlorbenzamid ve formě šedavé bílých jehliček.

Výtěžek : 40 gramů (90%).

NMR (CDC1₃) :

8,6 (br, 1), 8,3 (m, 2), 7,7 (dd, 1), 7,1 (d, 1),

6,8 (d, 1), 5,9 (br, 1), 3,9 (s, 3) ppm.

248

• '· · • · '* • · ·	• 9 '?i· • 9 '· ·	>9 9 9 4-9 • .· :'9
• · .·	i · '·	9 λ·1-·
• · ·ι·	99 >9	9 4

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

C.

Při provádění tohoto postupu byl k roztoku obsahujícímu N-(4-chlorfenyl)-2-amino-3-methylbenzamid (použito 0,40 gramu, což je 1,5 mmolu) v chloroformu (3 mililitry) při teplotě 0 °C přidán SO2CI2 (v množství 0,31 gramu, což je 2,3 mmolu). Tato reakční směs byla ohřátá na teplotu okolí a promíchávána po dobu 1 hodiny.

Zkoncentrováním odstraněním veškerých těkavých podílů ve vakuu byl získán požadovaný produkt, N-(4-chlorfenyl)2-amino-3-methyl-5-chlorbenzamid, ve formě žluté pevné látky.

NMR (DMSO-dg) :

10.2 (s, 1), 7,8 (d, 2), 7,6 (s, 1), 7,4 (d, 2),

7.2 (s, 1), 6,2 (br, 2), 2,1 (s, 3) ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena i následující sloučenina:

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-4-fluor-5-chlorbenzamid.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (Eb) a odpovídaj ící meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 12

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Db).

249

• • ·	'·» • ·	»t ···· • · ·	• ·	•	•
’·	• ·	• · *	• ·	•	•
					•
	• >·	• · ·	• «	•	•
···	• ·	·· ·	» ·	• ·

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj íci N-5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3,5-dichlorbenzamid (použito 12 gramů, což je 34 mmolů) v DMSO (50 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku byl přidán morfolin (3,6 gramu, což je 41 mmolů), načež následoval přídavek N,N-diisopropylethylaminu (v množství 8,9 gramu, což je 69 mmolů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 110 až 120 °C po dobu 4 hodin, načež byla ochlazena na teplotu okolí, zpracována vodou (50 mililitrů) a extrahována ethylacetátem (tři podíly po 100 mililitrech). Spojené organické podíly byly potom promyty solankou (dva podíly po 30 mililitrech), usušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-(morfolin4- yl)-5-chlorbenzamid.

Výtěžek : 6,3 gramu (46%).

NMR (CDC1₃):

8,2 (m, 1), 7,7 (m, 1), 7,2 - 7,4 (m, 3),

3.8 (m, 4), 3,0 (m, 4).

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-(4-methylpiperazin-l-yl)5- chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

9.8 (br s, 1), 8,4 (d, 1), 8,0 (d, 1), 7,8 (dd, 1),

7,6 (d, 2), 3,4 (d, 2), 3,3 (d, 2), 3,2 (m, 4),

2.8 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-(4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

250 -	0 0« ·· · · • · *	•0 ···· • · , · • · ·	·· • e • ·	0 · · · • ·
	• · »	• ♦ ·		0 ·
	• · · « -	·· »	• ·	··

250

11,5 (br, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (ď, 1), 7,9 (dd, 1),

7,7 (s, 1), 7,6 (d, 1), 3,4 (br, 4), 2,9 (m, 4),

1,4 (s, 9) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-nitro-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid; N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-(4-ethylpiperazin-l-yl)5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-(4-(ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’(ethoxykarbonyl)methylamino)benzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-(Ν’,N’-di(2-methoxyethyl)amino)-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-(pyrrolidin-l-yl)-5chlorbenzamid.

C.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3,5-dichlorbenzamidu (použito 4,0 gramů, 12 mmolů) v dimethylsulfoxidu (60 mililitrů) do kterého byl bubláním uváděn plynný d imethylamin v přebytku. Tato reakční směs byla uzavřena_______ v tlakové trubice a zahřáta na teplotu 50 °C. Po 3 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na okolní teplotu, načež byla nalita do vody a extrahována methylenchloridem. Spojený podíl organických extraktů byl potom usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina, N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3dimethylamino-5-chlorbenzamid.

Výtěžek : 3,8 gramu (93 %).

NMR (CDC1₃) :

9,6 (s, 1), 8,2 (d, 1), 7,8 (d, 1) ,. 7,7 (dd, 1),

7,1 (d, 1), 6,9 (d, 1), 2,8 (s, 6).ppm.

«4

251

s 44 • 4 ···'* • · · 4 · * * t · · • · · »· « «4 *· « · · · • · · β · 4 4 · • · « e • 4 *4

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-nitro-3-amino-5-chlorbenzamid.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (Db) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 13

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (LL).

A.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující anthranilovou kyselinu (použito 10 gramů, což je 73 mmolů) a fosgen (1,9 M roztok v toluenu, 50 mililitrů, 94 mmolů) ve

I, 4-dioxanu (120 mililitrů), přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po 50 hodinách byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 65 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 10 hodin, načež byla ochlazena na teplotu okolí. Pevná látka byla oddělena odfiltrováním, načež byla promyta ethyletherem a usušena ve vakuu, čímž byl získán požadovaný benzoxazin-2,4-dion ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek : 11 gramů (92%).

NMR (DMSO-dg):

II, 7 (s, 1), 7,9 (d, 1), 7,7 (t, 1), 7,2 (t, 1),

7,1 (d, 1) ppm.

B.

Podobným způsobem byly připraveny i následující sloučeniny:

6,7-difluorbenzoxazin-2,4-dion:

- 252

NMR (DMSO-d₆):

11,9 (s, 1), 8,0 (t, 1), 7,0 (dd, 1),

6- fluorbenzoxazin-2,4-dion,

7- fluorbenzoxazin-2,4-dion,

8- methylbenzoxazin-2,4-dion, a 7-azabenzoxazin-2,4-dion.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (LL) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 14

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (Ec).

•2-Amino-(N-4-chlorfenyl)benzamid.

A.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující benzoxazin-2,4-dion (v množství 1,6 gramu, což je 10 mmolů) a 4-chloranilin (použito 2,5 gramu, což je 20 mmolů) v 1,4-dioxanu (30 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Po ochlazení byl pevný podíl zfiltrován a filtrát byl zkoncentrován a promyt ethyletherem. Promývací podíly byly dále rovněž zkoncentrovány na pevný produkt. Dalším promýváním chladným ethyletherem (10 mililitrů) byl získán N-(4-chlorfenyl)-2-aminobenzamid ve formě červenohnědé pevné látky.

NMR (DMSO-dg) :

10,1 (s, 1), 7,8 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2),

7,4 (d, 1), 7,2 (t, 1), 6,8 (d, 1), 6,6 (t, 1),

6,3 (s, 2) ppm;

253

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-4,5-difluorbenzamid

NMR (DMSO-dg) :

10,1 (s, 1), 7,8 (m, 3), 7,4 (d, 2), 6/7 (dd, 1),

6,6 (br s, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-5-fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-4-fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-amino-3-methylbenzamid; a

N-(4-chlorfenyl)-3-aminopyridin-4-amid.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (Ec) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 15

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (00).

A.

Při provádění tohoto postupu byl k 2-methoxykarbonyl3-chlor-4-(chlormethyl)thiofenu (použito 48 gramů, což je 0,21 molu) v ledové kyselině octové (500 mililitrů) přidán acetát sodný (35 gramů, což je 0,42 molu). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, načež byla ochlazena a zkoncentrována ve vakuu. Zbytkový olej byl potom zalkalizován přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledný roztok byl potom extrahován ethylacetátem (čtyři podíly po 150 mililitrech). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným

254

a zkoncentrován, přičemž tímto byl získán požadovaný 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4-(acetoxymethyl)thiofen ve formě světle hnědého oleje.

Výtěžek : 47 gramů (90%).

NMR (CDC1₃) :

7.6 (s, 1), 5,1 (s, 2), 3,9 (s, 3), 2,1 (s, 3) ppm;

B.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora j e možno obdobnými metodami připravit i j iné další sloučeniny obecného vzorce (00) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 16

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (PP).

A.

Při tomto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4-(acetoxymethyl)thiofen (použito 83 gramů, což je 0,33 molu) v 1,4- dioxanu (350 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán roztok hydroxidu sodného (26,5 gramu, 0,66 molu) ve vodě (200 mililitrů) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po jedné hodině byl dioxan odstraněn ve vakuu a vodný roztok byl promyt ethylacetátem (dva podíly po 100 mililitrech). Hodnota pH vodné vrstva byla potom upravena na 2 přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež byl tento podíl extrahován n-butanolem (čtyři podíly po 200 mililitrech). Jednotlivé podíly extraktů byly spojeny a tento spojený podíl byl extrahován a výsledná pevná látka byla usušena in šitu, čímž byl získán požadovaný 2-karboxy-3-chlor-4(hydroxymethyl)thiofen ve formě červenohnědého prášku. Výtěžek : 63 gramů (90%).

NMR (DMSO-d₆) :

7.7 (s, 1), 4,4 (s, 2) ppm.

255

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

2-karboxy-3-chlor-4-(2-(N-methyl-N-terč-butoxykarbonylamino)ethyl)thiofen.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (A) , byl uveden do reakce 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4((morfolin-4-yl)methyl)thiofen (použity 2,0 gramy, což je

8,2 mmolu) s vodným roztokem hydroxidu sodného (1 M roztok,

8.2 mililitru, 8,2 mmolu) v 1,4-dioxanu (20 mililitrů). Zkoncentrováním odstraněním všech těkavých složek ve vakuu byla získána požadovaná sodná sůl 2-karboxy-3-chlor-4((morfolin-4-yl)methyl)thiofenu.

Výtěžek : 2,0 gramy (86%).

DMSO-dg) :

7.3 (s, 1), 3,5 (m, 4), 3,3 (d, 2), 2,3 (m, 4) ppm.

D.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

sodná sůl 2-karboxy-3-chlor-4-((thiomorfolin-4-yl)methyl)thiofenu.

E.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora j e možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (PP) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 17

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (F).

256

A.

Podle tohoto postupu byl 2-karboxy-3-chlor-4(hydroxymethyl)thiofen (použito 83 gramů, což je 0,43 mmolu), který byl přidán k thionylchloridu (200 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 až 6 hodin. Po ochlazení na okolní teplotu byla tato reakční směs zkoncentrována odstraněním všech těkavých složek ve vakuu, načež následovalo opakované zkoncentrování ze 1,2-dichlorethanu. Zbytkový olej byl potom rozpuštěn v methylenchloridu (250 mililitrů), načež byl tento podíl zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán požadovaný

2-chlorkarbonyl- 3-chlor-4-(chlormethyl)thiofen ve formě červenohnědé voskovíté pevné látky.

Výtěžek : 100 gramů (89%).

NMR (CDC1₃):

7,8 (s, 1), 4,6 (s, 2) ppm.

B. , ·

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (F) a odpovídaj ící meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 18

Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (RR).

A.

Podle tohoto postupu byl použit 5-karboxy-l,3benzodioxol (použito 50 gramů, což je 300 mmolů) v kyselině trifluoroctové (400 mililitrů) o teplotě 0 °C, ke kterému byla potom přidána kyselina dusičná (38 mililitrů, 900 mmolů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, načež byla ohřátá na teplotu okolí

257

a promíchávána po dobu 3 hodin. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a ledu a výsledná sraženina byla oddělena odfiltrováním. Takto získaná pevná látka byla potom sušena na vzduchu po dobu přes noc, čímž byl získán požadovaný 5-karboxy-6-nitro-l,3-benzodioxol ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 58 gramů (92%).

NMR (DMSO-dg):

7,6 (s, 1), 7,3 (s, 1), 6,3 (s, 2) ppm.

B.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora j e možno obdobnými metodami připravit i jiné další sloučeniny obecného vzorce (RR) a odpovídající meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 19

A.

Podle tohoto postupu byl do suspenze 2-karboxy-3chlor-5-methylthiofenu (použito 1,2 gramu, což je 6,6 mmolu) v methylenchloridu (16 mililitrů) o teplotě 0 °C přidán oxalylchlorid (0,6 mililitru, což je 7,3 mmolu) a kapka DMF. Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 5 hodin; načež byla zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu, čímž byl získán požadovaný

2-chlorkarbonyl-3-chlor-5-methylthiofen ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek : 1,3 gramu (kvantitativní).

NMR (DMSO-dg/TFA):

7,4 (s, 1), 2,5 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedené shora byly připraveny následující sloučeniny:

• ·

258

2-chlorkarbonyl - 3-methoxybenzo[b] thiof en,

- chlor kar bony 1 - 3 - chlor - 4 - kyanothiofen,

2-chlorkarbonyl-3-methyl-5-nitrothiofen, a

2-chlorkarbonyl -3-chlor-4 - (2 - (N-methyl-N-terc-butoxykarbonylamino)ethyl)thiofen.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 20

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 3,5-dichlorbenzoovou kyselinu (v množství 50 gramů, což je 0,26 molu) v kyselině sírové (250 mililitrů) o teplotě, 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byla přidána kyselina dusičná (v množství 18 gramů, což je 0,28 molu) , přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách a získaná reakční směs byla pomalu ohřátá na teplotu okolí. Po 5 hodinách byla tato směs nalita na led a vytvořená bílá sraženina byla odstraněna · odfiltrováním, pevná látka byla potom promyta vodou (tři podíly po 30 mililitrech) a usušena ve vakuu, čímž byla připravena požadovaná 3,5-dichlor-2-nitrobenzoová kyselina. Výtěžek : 55 gramů (90 %).

NMR (CDC1₃): .

8,3 (s, 1), 8,0 (s, 1) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

259

4 · 4	44 4444	44 44
4 4· 4	4 4 ·	4 4 4 4
4 4 4	4 4 4	4 4 4 4
4 4 4 4 4	4 4 4	44 44

Příprava 21

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku (R)-(-)-l-amino-2-propanolu (použito 0,40 gramu, což je 5,3 mmolu) v methanolu (10 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán acetát sodný (0,82 gramu, 10 mmolů) a bromkyan (5 M roztok v acetonitrilu, 1 mililitr,

5,0 mmolů). Tato reakční směs byla potom ponechána pomalu ohřát na teplotu okolí a dále byla promíchávána po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována ve vakuu. K tomuto podílu byl přidán malý podíl vody a získaný roztok byl zalkalizován přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Tato reakční směs byla potom extrahována methylenchloridem, produkt byl usušen uhličitanem draselným a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán požadovaný 2-imino-5(R)-methyloxazolidin.

Výtěžek : 0,3 gramu (60%).

NMR (DMSO-d₆/TFA):

5,7 (br s, 2), 4,5 (m, 1), 3,6 (dd, 1), 3,0 (dd, 1),

1,2 (d, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

2-imino-5(S)-methyloxazolidin;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

5,7 (br s, 2), 4,5 (m, 1), 3,6 (dd, 1), 3,0 (dd, 1),

1,2 (d, 3) ppm;

2-imino-5-methyloxazolidin;

NMR (DMSO-d_ó/TFA)

5,7 (br s, 2), 4,5 (m, 1), 3,6 (dd, 1), 3,0 (dd, 1),

1,2 (d, 3) ppm;

260

• • · ·	» · •	•	• ·	>*·» • ·'	• · ·	ě	·· 9	•
' · ·	•	•		• ·	•	•	•	•
								•
• ·	•	•		• ·	•	•	•	•
• · ·	• ·		• ·	•	• ·		··

2-imino-5,5-dimethyloxazolidin;

NMR (DMSO-d₆/TFA), :

3,3 (s, 2) , T, 3 (s, 6) ppm;

a 2-imino-4-methyloxazolidin.

C.

Podobným způsobem jako j e uvedeno shora j e možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 22

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící 1-amino-2-methyl-2-propanol (použity 4,0 gramy, což je 45 mmolů) v. dichlormethanu CH2CI2 (25 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku o teplotě 0 °C byl přidán roztok ethylisokyanátu (3,2 gramu, což je 45 mmolů) v dichlormethanu CH₂C1₂ (5 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 18 hodin, načež byla zkoncentrována odstraněním všech těkavých podílů ve vakuu a tímto způsobem byla získána požadovaná

N-(2-methyl-2-hydroxypropyl)-N’-ethylmočovina ve formě žluté pevné látky,. ,

Výtěžek : kvantitativní NMR (DMSO-dg/THF):

5,9 (m, 1), 5,7 (m, 1), 3,0 (m,. 2) , 2,9 (d, 2),

1,0 (s, 6), 0,9 (t, 3)ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

261 ·· ·» »<·* ·» ·· » » · · 4 · * • · « · · < · · · ··« · · · · · · 999 99 99 9 99 99

Příprava 23

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj íci N-(2-methyl-2-hydroxy propyl)-N’-ethylmočovinu (použito 7,2 gramu, což je 45 mmolů) v dichlormethanu CH2CI2 (100 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku o teplotě 0 °C byl přidán roztok thionylchloridu (5,4 gramu, což je 45 mmolů) v dichlormethanu CH₂C1₂ (20 mililitrů). Tato reakční směs byla zahřáta na teplotu okolí. Po 2 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a výsledná pevná látka byla triturována vroucí vodou. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na. teplotu okolí a zalkalizována přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Tato směs byla potom extrahována methylenchloridem, usušena uhličitanem draselným a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán požadovaný 2-ethylamino-5,5-dimethyloxazolin.

Výtěžek : 3,2 gramu (50%).

NMR (DMSO-dg/THF):

3,2 (s, 2), 3,0 (q, 2), 1,3 (s, 6), 1,0 (t, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava' '24·'

A.

Podle tohoto postupu byl ppužit roztok obsahující 1-aminopropanol (2,0 gramy, což je 27 mmolů) v tetrahydrofuranu (20 mililitrů) do kterého byl přidán roztok thiokarbonyldiimidazolu (v množství 5,3 gramu, což je 27 mmolů) v tetrahydrofuranu (5 mililitrů). Tato reakční • ·

směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 3 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním , ' ' ' .’ * mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný 5-methyl-2-thioxooxazolidin.

Výtěžek : 2,9 gramu (93%).

NMR (CDC1₃):

8,4 (br s, 1), 5,0 (m, 1), 3,8 (t, 1), 1,5 (d, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následuj ící sloučenina:

4- methyl-2-thioxooxazolidin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu. · ,

Příprava 25 < ’

A.

Podle-tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící

5- methyl-2-thioxooxazolidin (v množství 2,7 gramu, což je 23 mmolů) v POCI3 (40 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán PCl^ (4,8 gramu, což je 23 mmolů). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin, načež byla ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována ve vakuu. Výsledná žlutý olej byl potom rozpuštěn v methylenchloridu, zfiltrován přes silikagel a zkoncentrován, čímž byl získán požadovaný

2-chlor-5-methyl-2-oxazolin.

B.

Podobným způsobem byla připravena následující sloučenina:

• · * · · • ·

2-chlor-4-methyl-2-oxazolin.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 26

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2-karboxy-3-chlorthiofen (v množství 2,0 gramy, což je 12,3 mmolu) v chlormethylmethyletheru (10 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán chlorid titaničitý TiCl₄ (v množství 4,0 mililitry, což je 6,9 gramu, neboli 36 mmolů) o teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Výsledná tmavě oranžová suspenze byla zahřáta na teplotu okolí. Po 5 hodinách byla tato reakční směs nalita do methylenchloridu (75 mililitrů) a ledové vody (100 mililitrů) za intenzivního promíchávání. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (100 mililitrů) a spojené organické podíly byly extrahovány 3 podíly vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (100 mililitrů, 25-50% nasycení). Spojené vodné extrakty byly potom okyseleny přídavkem koncentrované kyseliny.chlorovodíkové a výsledná sraženina byla extrahována do ethylacetátu (tři podíly po 100 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován odstraněním těkavých látek ve vakuu. Získaná pevná látka byla rozpuštěna v acetonitrilu, vodě a kyselině trifluoroctové a produkt byl přečištěn metodou HPLC v koloně C18 Dynamax za použití gradientu 30 až 55% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-karboxy-3-chlor-4,5-di(chlormethyl)thiofen ve formě bílé pevné látky.

- 2ťj4;Výtěžek : 0,83 gramu (26%).

NMR (CDC1₃) :

4,8 (s, 2), 4,6 (s, 2) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 27

A.

Podle tohoto postupu byly N-(5-chlorpyridin-2-yl)2-[((4-((methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxý-5-chlorbenzamid (použito 0,054 gramu, což je 0,11 mmolu) a 1,1-di(methylthio)-2-nitroethen (0,092 gramu, což je 0,56 mmolu) rozpuštěny v DMF (1 mililitr) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 50 °C pod atmosférou dusíku po dobu 16 hodin. Získaná reakční směs byla potom rozdělena mezi vodu (25 mililitrů) a ethylacetát (60 mililitrů), přičemž jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (30.„ mililitrů). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (tři podíly po 30 mililitrech), solankou (30 mililitrů), usušen síranem hořečnatým, zkoncentrován ve vakuu a usušen ve vakuu. Takto získaný surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 70% ethylacetátu v hexanech a tímto způsobem byl připraven požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ methyl-N’-(2-nitro-l-methylthioethenyl)amino)methyl)-3chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě žluté pěny.

• ·

B.

Podobným způsobem, byla připravena i následující sloučenina:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylthio(kyanoimido)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid .

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 28

A. .··.·'

Podle tohoto postupu byl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-(2-amino-2-(hydroxyimino)ethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 3,06 gramu, což je 5,8 mmolu) rozpuštěn v kyselině triíluoroctové (3,8 gramu, což je 23 mmolů) a tato reakční směs byla potom zahřáta na teplotu 85 °C. K této reakční směsi byl přidán trich1oracetyl chlorid (1,3 mililitru, což je 11,6 mmolu) a teplota byla zvýšena na 94 °C. Po jedné hodině byla reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež byla zředěna vodou (1150 mililitrů) a malým množstvím ethylacetátu, načež byla upravena hodnota pH na alkalickou hodnotu přídavkem 1 N hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem (300 mililitrů). Organická fáze byla potom promyta 1 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 mililitrů), načež byla usušena síranem hořečnatým, zkoncentrována vé vakuu a potom byla usušena ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 25% ethylacetátu v hexanech a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven požadovaný

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-trichlormethyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 29

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího 2-karboxy-3-methylthiofen (v množství 10 gramů, což je 70,3 mmolu) v 80 mililitrech kyseliny trifluoroctové o teplotě 0 °C, ke kterému byla přidána kyselina dusičná HNO^ (použito 1,2 mililitru, 1,0 ekvivalent), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Takto získaná reakční směs byla ohřátá na teplotu okolí a po 4 hodinách byl přidán další 1,0 ekvivalent HN0₃. Tato reakční směs byla zalkalizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a promyta ethylacetátem. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla usušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný 2-karboxy-3-methyl-5-nitrothiofen a 2-karboxy-3-methyl4-nitrothiofen ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 5,75 gramu (53 %).

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 30

A.

Podle tohoto postupu byl N-terc-butoxykarbonyl-* piperazin (v množství 2,94 gramu, což je 16,0 mmolů) rozpuštěn v pyridinu (8 mililitrů) pod atmosférou dusíku a takto získaný roztok byl ochlazen na teplotu 0 ’C. K této reakční směsi byl přidán methansulfonylchlorid (použito 1,5 mililitru, což je 19,3 mmolů). Po 5 minutách byl přidán další podíl pyridinu (5 mililitrů) a tato reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí. Po 40 minutách byl pyridin odstraněn ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 mililitrů), promyt 0,1 M roztokem kyseliny citrónové (tři podíly po 125 mililitrech), usušen síranem hořečnatým, zkoncentrován ve vakuu a usušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný N-terc-butoxykarbonyl-N’methylsulfonylpiperazin.

Výtěžek : 3,84 gramu (92%).

B.

Podle tohoto postupu byl N-terc-butoxykarbonyl-N’methylsulfonylpiperazin (použito 3,84 gramu, což je 14,5 mmolů) suspendován v methylenchloridu (100 mililitrů) pod atmosférou dusíku, načež byla přidána kyselina trifluoroctová (10 mililitrů). Po 3 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě (150 mililitrů). Vodná vrstva byla potom promyta etherem (dva podíly po 75 mililitrech). Hodnota pH vodné vrstvy byla potom upravena na 10 a tento podíl byl extrahován methylenchloridem (tři podíly po 120 mililitrech). Methylenchloridové vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán požadovaný N-methylsulfonylpiperazin (výtěžek 0,99 gramu). Další extrakcí vodné vrstvy.za použití 10% methanolu v methylenchloridu (3 podíly po 120 mililitrech) bylo získáno dalších 0,44 gramu N-methylsulfonylpiperazinu. Celkový výtěžek : 1,43 gramu (59%).

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 31

A.

Podle tohoto postupu byl hydrochlorid hydroxylaminu (použito 6,12 gramu, což je 88 mmolů) přidán do roztoku methoxidu sodného, připraveného rozpuštěním sodíku (2,02 gramu) v methanolu (25 mililitrů). V dalším postupu byl přidán další methanol (50 mililitrů), načež následoval přídavek (methylthio)acetonitrilu (použito 6,0 mililitrů, což je 71,5 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu po dobu 5 hodin, načež byla zfiltrována za horka, zkortcentrována ve vakuu a usušena ve vakuu, čímž byl získán l-amino-l-hydroxyimino-2-methylthioethan v kvantitativním výtěžku.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

1- amino-1-hydroxyimino-2-methoxyethan.

C.

Podle tohoto postupu byl 1-amino-1-hydroxyimino2- methylthioethan (použito 11,32 gramu, což je 94,2 mmolu) suspendován v suchém chloroformu (60 mililitrů) pod atmosférou dusíku. Potom byl přidán roztok chloracetylchloridu (7,5 mililitru, což je 94,2 mmolu) • ·

- 26J?

v chloroformu (20 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po promíchání, které probíhalo po dobu 1 hodiny, byl přidán k této reakční směsi po kapkách roztok triethylaminu (15,8 mililitru, 113 mmolů) v chloroformu (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut, načež byla promyta vodou (dva podíly po 70 mililitrech), produkt byl usušen síranem sodným, zkoncentrován ve vakuu a usušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný 1-amino-l-((chlormethyl)karbonyloxy)imino-2methylthioethan ve formě hnědé polo-pevné látky.

Výtěžek : 11,4 gramu (62%).

D.

Podobným způsobem¹ j ako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

1-amino-l-((chlormethyl)karbonyloxy)imino-2-methoxyethan.

E.

Podle tohoto postupu byl 1-amino-l-((chlormethyl)karbonyloxy)imino-2-methylthioethan (v množství 3,04 gramu, což je 15,5 mmolů) rozpuštěn v xylenech (15 mililitrů) pod atmosférou dusíku..Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, načež byla zkoncentrována ' ve vakuu a usušena ve vakuu. Surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10% ethylacetátu v hexanech a tímto způsobem byl připraven požadovaný 5-chlormethyl-3methylthiomethyl-l,2,4-oxadiazol.

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

5-chlormethyl-3-methylthiomethyl-1,2,4-oxadiazol.

2^0

«· · • · ·

G.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava 32

A.

Podle tohoto postupu byl anhydrid kyseliny octové (použito 30,91 gramu, což je 0,303 molu) ochlazen na teplotu 0 °C, načež byla přidána kyselina mravenčí (20,6 gramu, což je 0,394 molů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 30 minut při teplotě 0 °C byla tato t

reakční směs zahřáta na teplotu místnosti, načež byla ohřátá na teplotu 50 °C. Tato reakční směs byla potom míchána po dobu 5 hodin, načež byla ochlazena na teplotu okolí. Získaný produkt, anhydrid kyseliny mravenčí a octové, byl potom použit pro další postup bez dalšího čištění.

B. ..

K roztoku anhydridu kyseliny octové a mravenčí (použito 26,7 gramu, což je 0,303 molu) v THF (100 mililitrů) byl přidán 2-aminoimidazol (25,2 gramu, což je 0,303 molu) v THF (200 mililitrů) při teplotě okolí. Po promíchání, které trvalo 16 hodin, byla tato reakční směs zkoncentrována a výsledná pevná látka byla suspendována v methylenchloridu, Do této suspenze byl potom probubláván plynný amoniak a získaná reakční směs byla zkoncentrována. Výsledná bílá suspenze byla potom přemístěna do kolony naplněné silikagelem a eluována gradientovou elucí za použití 0 až 10% methanolu v methylenchloridu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-(formylamino)imidazol ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 25,9 gramu.

·· ····

- 2^ι • · • ·

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

2-(acetylamino)imidazol.

D.

K suspenzi obsahující 2-(formylamino)imidazol (použito 25,9 gramu, což je 0,233 molu) v THF (200 mililitrů) byl přidán BH^-THF (900 mililitrů, ve formě 1 M roztoku v THF, 0,9 molu), což bylo provedeno při teplotě okolí. Výsledný bílý zakalený roztok byl potom promícháván při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom zpracována methanolem a hodnota pH byla upravena na 2 použitím 3 N kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu .jedné hodiny a potom byl žkoncentrován. Výsledná získaná pevná látka byla rozpuštěna v THF a touto reakční směsí ve formě roztoku byl potom probubláván plynný amoniak. Výsledná pevná látka byla potom odstraněna filtrací a filtrát byl žkoncentrován, čímž byl získán

2-(methylamino)imidazol ve formě tmavého oleje.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

2-(ethylamino)imidazol.

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příprava • ··

- 2 ^2 :-: :

» · · ♦» ·· ·· ····

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4-hydroxymethylthiofen (v množství 6 gramů, což je 29 mmolů) v methylenchloridu (100 mililitrů), do kterého byl přidán při teplotě okolí triethylamin (8,1 mililitru, což je 58 mmolů) a methansulfonylchlorid (2,5 mililitru, což je 32 mmolů). Po promíchání této reakční směsi, prováděné po dobu 6 hodin, byla tato reakční směs zkoncentrována, čímž byl získán 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4-(methylsulfonyloxy)methylthiofen. Tento surový produkt byl potom rozpuštěn v DMF (150 mililitrů) a do tohoto roztoku byl přidán kyanid draselný v přebytku. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla nalita do vody a extrahována methylenchloridem. Získané extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4kyanomethylthiofen.

B.

Při tomto postupu byl,2-methoxykarbonyl-3-chlor-4kyanomethylthiofen (v množství 2 gramy, což je 9,27 mmolu) rozpuštěn v THF (100 mililitrů) a potom byl přidán BH^-THF (18,6 mililitru, 1 M roztok v THF, 18,6 mmolu). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 16 hodin při teplotě okolí byla tato reakční směs zpracována vodou a potom 1 M hydroxidem sodným. V dalším postupu byl přidán uhličitan draselný, čímž byly vytvořeny dvě vrstvy. Organická vrstva byla potom oddělena a zkoncentrována ve vakuu, a tímto způsobem byl připraven 2-methoxykarbonyl3-chlor-4-(2-aminoethyl)thiofen.

C.

Podle tohoto postupu byl 2-methoxykarbonyl-3-chlor- 2rt3:-;

• t *··· ·· ·0 • · · · • · · 0 • · · · • · · · ·> ·♦

4-(2-aminoethyl)thiofen) rozpuštěn v THF (50 mililitrů) a potom byl při teplotě okolí přidán di-tercbutyldikarbonát (použito 2,23 gramu, což je 10,2 mmolu). Po 1 hodině byla přidána voda a takto získaná reakční směs byla extrahována methylenchloridem. Spojené extrakty byly potom usušeny síranem sodným, tento podíl byl zfiltrován, zkoncentrován ve vakuu a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na gelu, čímž byl získán požadovaný 2-methoxykarbony1-3-chlor-4-(2-(terč-butoxykarbonylamino)ethyl)thiófen.

Výtěžek : 1,42 gramu.

D.

Podle tohoto postupu byl použit roztok 2-methoxykarbonyl-3-chlor-4-(2-(N-methyl-N-terc-butoxykarbonylamino)ethyl)thiófenu (použito 0,93 gramu, což je 2,91 mmolu) v DMF (10 mililitrů), do kterého byl potom přidán při teplotě okolí hydrid sodný NaH (použito 0,23 gramu, což je 5,82 mmolu) a jodmethan (0,36 mililitru, což je 5,82 mmolu). Po promíchání této reakční směsi, což probíhalo po dobu 48 hodin, byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována methylenchloridem. Spojený podíl extraktů byl potom usušen síranem sodným zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu a tento podíl byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný 2-methoxykarbonyl-3chlor-4-(2-(N-methyl-N-terc-butoxykarbonylamino)ethyl)thiofen.

Výtěžek : 0,45 gramu.

E. .

Podobným způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

• · · »9 · · 9

· 9 ·

9·

9·

Příprava 34

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující 2-chlor-3-nitropyridin (v množství 5 gramů, což je 31,6 mmolu, 1,0 ekvivalent) v 50 mililitrech DMF, do kterého byl přidán kyanid měďný (použito 2,47 gramu, což je 38 mmolů,

1,2 ekvivalentu) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a nalita do 100 mililitrů vody. Potom byla tato směs extrahována ethylacetátem (tři podíly po 50 mililitrech), načež byly ethylacetátové podíly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným a zkoncentrován. Tento surový materiál byl potom chromatograficky zpracován na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylacetát/hexany v poměru 3 : 7 a tímto způsobem byl připraven 2-kyano-3nitropyridin ve formě žluté pevné látky.

K roztoku obsahujícímu 2-kyano-3-nitropyridin (použito 0,5 gramu,což je 3,4 mmolu, 1 ekvivalent) v 50 mililitrech ethanolu byl potom přidán plynný chlorovodík. Získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla zkoncentrována. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn v 50 mililitrech vody a tento roztok byl potom neutralizován nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahován ethylacetátem (tři podíly po 50 mililitrech). Ethylacetátové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným a zkoncentrován. Získaný zbytek byl chromatograficky zpracován, čímž byl získán požadovaný 2-ethoxykarbonyl-3nitropyridin ve formě světle žlutého oleje.

Výtěžek : 0,5 gramu (90%).

, p , · · · · · · · · ' ' ' · · · · • ě 9 9 9 · · · 9 9 9

- 275

C.

Podle tohoto postupu byl použit roztok 2-ethoxykarbonyl-3-nitropyridinu (použito 0,5 gramu, což je 2,5 mmolu, 1 ekvivalent) ve 20 mililitrech methanolu a 5 mililitrech vody, přičemž k tomuto roztoku byl přidán hydroxid litný (použito 0,2 gramu, což je 4,5 mmolu, 1,8 ekvivalentu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Získaná reakční směs byla zkoncentrována a potom bylo přidáno 50 mililitrů 1 N roztoku hydroxidu draselného. Tento roztok byl potom promyt 25 mililitry ethylacetátu okyseleného 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl potom extrahován ethylacetátem (tři podíly po 50 mililitrech). Ethylacetátové extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným a zkoncentrován, přičemž tímto způsobem byl připraven 2-karboxy-3-nitropyridin ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,4 gramu (95%).

D.

Podobným,způsobem jako je uvedeno shora je možno obdobnými metodami připravit i jiné další meziprodukty sloučenin podle předmětného vynálezu.

Příklad 1

Postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (Ia).

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 1,0 gram, což je 2,1 mmolu) v DMF (40 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán l-methylpiperazin (1,2 mililitru, což je 1,1 gramu, 11 mmolů) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu ··

276 0,5 hodiny při teplotě 0 °C, načež byla .ohřátá na teplotu okolí. Po 7 hodinách byla tato reakční směs nalita do vody (150 mililitrů) a výsledná pevná látka byla oddělena filtrací, promyta vodou (50 mililitrů) a acetonitrilem (10 mililitrů). Přečištěním takto získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazinl-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid;

Výtěžek : 0,77 gramu (64%).

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,4 (s, 1), 9,4 (s, 1), 7,2 - 8,1 (m, 7), 4,4 (s, 2),

3,8 (s, 3), 3,0 - 3,8 (br m, 8), 2,8 (s, 3) ppm;

B. .

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (s	, i),	9,7 (s, 1) ,	8,3	(d,	1),	8,2 (s,	1),
8,1 (s,	1),	7,8 (dd, 1), ,	7,7 .	(d,	1),	7,5 (d,	1),
4,4 (s,	2) ,	3,6 - 3,3 (br	m, 8)		2,9	(s, 6),

2,8 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino)propyl)aminojmethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (s, 1), 9,7 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,2 (s, 1),

8,1 (d, 1), 7,8 (dd, 1), 7,6 (d, 1), 7,5 (d, 1),

4,4 - 4,3 (br m, 2), 3,2 - 3,0 (br m, 4),

2,9 (s, 6), 2,8 (d, 6), 2,7 (s, 3), ^1,4

277 - :

• · · · · 99 9 9 · · 9 9

9 9 9 9 9-999

9 ? £ , 9 9 9 9 9 • '9 9 9 9 9 9 · 9 9 · • · · '· · 9-9 9 9

9 9 9 · 9 9 9 9

2,3 (br s, 2) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

(d, 1), 8,2 (s, 1), (d, 1), 7,4 (d, 1),

2,9 (s, 12),

2,8 (s, 3) ppm;

11,0 (s, 1), 9,7 (s, 1), 8,3 8,1 (d, 1), 7,8 (dd, 1), 7,6 4,4 (br s, 2), 3,5 (br s, 4),

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

ll,o	(s, 1),	9,7	(s ,	1),	8,3	(d	5	1),	8,	2	(s,	1),
8,1	(d, 1),	7,9 (	dd,	1).	7,7	(d	,	1),	7,	5	(d,	1),
4,5	- 4,3 (br	m, 2)	,	3,65	- 3,	5	(t	»r m,	3)	»
3,1	- 3,0 (br	m, 2)	>	2,9 (s	,6)	>		2,8 (s,	3)
2,7	(s, 3),	2,4 -	2,3	(br m	,2)
2,1	- 1,9 (br	m, 2)	ppm

N-(pyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 8,5 (d, 1),

8,1 (d, 1), 7,5 (t, 1) ,

2,9 (s, 3) ppm;

7,9 (s, 1), 4,4 (s, 2),

8,3 (t, 1), 8,2 (s, 1),

7,8 (d, 1), 7,6 (d, 1),

3,6 - 3,2 (br m, 8),

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(3-(imidazol-l-yl)propyl)amino)methyl)thiófen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 9,1 (s, 1), 8,4 (d, 1),

278

8,2	(s, 1), 7,9	(d, 1),	7,8 - 7,6 (m, 5),	7,4 (d, 2)
4,3 2,2	(t, 2), 4,2 (m, 3) ppm;	(br s, 2),	3,0 (br s, 2) ,

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; ·

NMR (DMSO-dg/TFA) :

7,4 - 8,5 (m, 7), 3,3 - 3,7 (m, 8), 2,4 - 2,7 (m, 6) ppm;

N-(5-chlórpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

7,4 - 8,6 (m, 7), 3,6 (s, 2), 3,0 - 3,7 (m, 8),

2,2-2,7 (m, 6) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s	, i),	9,5	(s	, 1),	9,4 (s	, 1),	8,3	(s	, i)
8,2	(d,	i).	8,1	(s,	1),	7,8 (d,	1),	7,4	(s,	1),
7,3	(s,	1),	4,3.	(m,	2) ,	3,9 (s,	3) ,	3,8	(br	s,	1),
3,4	(m,	1),	3,'2	(m,	2) ,	3,0 (m,	1),	1,8	(m,	4)	ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino)-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d6	/TFA) :
11,2 (s, 1),	10,8 (s, 1),	10,1	(br s, 1) ,	8,4 (d, 1),
8,3 (s, 1),	7,9 (s, 1),	7,7 (d,	2), 7,6	(d, 1),
7,4 (d, 2),	4,4 (s, 2),	3,6 (m,	2), 3,4	(br s, 6) ,
2,8 (s, 3),	2,0 (br s, 4)	ppm;

279

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((Ν’-methyl-N’-(2,3-dihydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR	(dm:	so-d6	/TFA)
10,9	(s	, 1),	9,5	(br	' s,	1),	9,4	(s	, 1),	8,3	(s, 1)
8,2	(m,	1),	8,1	(d,	1),	7,9	(d,	1)	, 7,4	(s,	1),
7,3	(s,	1),	4,4	(m,	2),	4,0	(m,	1)	, 3,9	(s,	3),
3,4	(m,	2) ,	3,1	(m,	2) ,	2,8	(s,	3)	ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((Ν’ -ethyl-Ν’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMŠO-dg/TFA) :

10,9 (s	, i),	9,5	(s,	1)	, 9,4	(br s, 1), 8,4	(s, 1) ,
8,2 (s,	1),	8,1	(d,	i),	7,9	(d, 1), 7,4 (s,	!),
7,3 (s,	1),	4,4	(br	s,	2) , 3	,9 (s, 3), 3,8 i	(m, 2),
3,2 (m,	4),	1,3	(m,	3)	ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

(DMSO-d_ó/TFA) :

(s , 1), 10,8 (s, 1) (s, 1), 8,0 (s, 1), (d, 2), 4,4 (s, 2), (s, 3) , 2,0 (br s, 4)

NMR

11,2

8.3

7.4 2,8

10,0 (br s, 1), 8,4 (d, 1),

7,8 (d, 2), 7,7 (d, 1),

3,6 (m, 4), 3,3 (br s, 2), ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(pyrrolidin1-yl)-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (s, 1), 8,2 (d, 1),

8,1 (s, 1), 7,9 (d, 1), 7,0 (s, 1), 6,9 (s, 1)

4,3 (s, 2), 3,5 (br s, 4), 3,4 (br s, 8), 2,9 (s, 3),

1.9 (br s, 4) ppm;

280

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

NMR (CDC1₃)

11,1 (s, 1),

7.5 (s, 2),

3.6 (s, 2),

8,7 (s, 1),

7,4 (d, 2),

2,7 (t, 2),

8,3 (d, 1),

7,3 (dd, 1),

7.7 (d,.2),

3.7 (t, 2),

2,3 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) 11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (s,

1) , 7,8 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2), 3,4 (s,

2) , 2,4 (m, 4), 2,3 (m, 4), 2,1 (s', 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2- [ ((3-chíor-4-((Ν’-methyl-N’-(2-dimethylaminoethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1)

10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1),

7,8 3,5 2,1 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (dd, 1), (s, 2) , 2,5 (d, 2) , 2,3 (d, 2) , (s, 6) ppm;

7,9 (d, 1), 7,4 (d, 2),

2,2 (s, 3) ,

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonylmethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl) amino]5-chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

11,1 (s, 1), 8,6 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,7 (d, 2),

7,6 (s, 1), 7,5 (d, 1), 7,4 (d, 2), 7,3 (dd, 1),

4.2 (q, 2), 3,7 (s, 2), 3,3 (s, 2), 2,5 (s, 3),

1.3 (t, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino) propyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)281

• *· • · ·	·· ···· • , · ·	·· • · ·
• · ·	• · ·	• · ·
• · · ·	·· ♦	• *

amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; NMR (DMSO-dg) :
8,3	(d,	1), 8,1	(d,	1),	7,9	(dd, 1),	7,7 (s, 1),
7,4	(d,	1), 7,2	(d,	1),	3,9	(s, 3) ,	3,4 (s, 2) ,
2,4	(t,	2), 2,2	(1,	2) ,	2,1	(s, 3),	2,0 (s, 6),
1,5	(m,	2) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (s, 1) ,

7.9 (d, 1),

3.9 (s, 3), 2,2 - 2,5 (br

9,	3 (s	, i),	8,4	(s	, i),
7,7	(s,	1),	7,4	(s,	1),
3,4	(s,	2),	3,3	(s,	3),
m,	11)	, 1,0 (t,	3)	ppm;

8,1 (d, 1), 7,2 (s, 1),

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9	(s	, 1),	9,9	(s	, i)	, 9,4 (s	, 1),	8,4 (s	, i)
8,1	(d,	1),	7,9	(d,	i),	7,8 (s,	1),	7,4 (s,	i),
7,2	(s,	1),	4,4	(t,	1),	3,9 (s,	3),	3,5 (m,	4),
3,3	(d,	2) ,	2,4	(m,	3)	ppm;

5- (N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-((Ν’-methylN’ - (2-hydroxyethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl]amino-1,3-benzodioxol,

NMR (DMSO-d^/TFA) :

11,5 (s, 1), 11,0 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,5 - 8,4 (m, 6),

6,1 (s, 2), 4,4 (m, 2), 3,8 (t, 2), 3,2 (m, 2),

2,8 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2,3-dihydroxypropyl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) 282

amino]- 3-hydroxy-5-chlorbenzamid; NMR (DMSO-d₆) :

10,9 (br s, 1) ,	9,3	(br s, 1), 8,3	(s, 1),	8,1 (d, 1)
7,9 (d, 1),	7,8	(s,	1), 7,2 (s, 1),	, 7,1 (s,	, 1):	>
3,6 (m, 1),	3,5	(br	s , 2) , 3,3 (m,	2), 2,5	(m,	1),
2,3 (m, 1) ,	2,2	(s,	3) ppm;

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((ΐ-butyl)amino)methyl)-3chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid ; NMR (DMSO-dg) :

10.9 (br, 1), 9,4 (br, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (dd, 1), 7,7 (s, 1), 7,4 (s, 1), 7,2 (s, 1),

3.9 (s, 3), 3,6 (s, 2), 1,1 (s, 9) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-(((2-(dimethylamino)ethyl)amino) methyl) - 3 - chlorthiofen- 2-yl) karbonyl) amino ] - 3 -methoxy5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-(((2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’ -(2( pyr rol i din-1-yl) ethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino)-3-hydroxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyrídin-2-yl)-2-[( (4-(((2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl) amino) methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino] -3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((4-hydroxycyklohexyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5chlorbenzamid;

5- (N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-(((2methoxyethylj amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl ] amino-1,3-benzodioxol;

283

·' 1· ti	ti ti ti ti ti ti	• ti
ti ti ti	• ti ti	ti '·' ti
• ti ti	• ti ti	ti ''· ti
• ti ·	• ti ti	• ti ti
• ti ··	• ti ti	ti ti

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2-methoxyethyl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino)-3-methoxy-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,8 (s, 1), 9,5 (br s, 1), 9,4 (s, 1), 8,2 (d, 1),

8.1 (s, 1), 8,0 (d, 1), 7,8 (dd, 1), 7,1 (s, 2),

4,3 (br d, 2), 3,75 (t, 2), 3,15 (br m, 4),

1.2 (t, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-hydroxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3,4,5-trimethoxybenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(ethylamino)methyl-3-chlorthiof en-2-yl)karbonyl) amino] -3-methoxy -5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-d₆) :

10,90 (s, 1H) 8,75 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H) 4,15 (s, 2H),

9,40 (s, 1H) 8,20 (d, 1H),

7,48 (d, 1H) 3,85 (s, 3H),

8,80 (br s, 2H),

8,10 (s, 1H),

7,60 (d, 1H), 3,05 (br s, 2H),

1,20 (t, 3H) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-methylamino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

10.90 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20 (d, 1H),

7.90 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40/(d, 1H), 7,25 (d, 1H),

3.90 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,10 (s, 3H) , 1,00 (ΐ, 3H) ppm;

284

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4- ((4-formylpiperazin-l-yl)methyl) - 3 - chlor thiof en- 2 -yl) karbonyl) amino ] - 3-methoxy-5 chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆ 10,9 (s, 1), 8,0 (s, 1) , 7,2 (d, 1), 2,4 (m, 4) p

9,4 (s, 1)

7.9 (dd, 1)

3.9 (s, 3),

8,3 (d, 1), 7,8 (s, 1),

3,5 (s, 2),

8,1 (d, 1), 7,4 (d, 1),

3,3 (s, 4),

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyrrolidin-l-yl)methyl)3 - chlorthiof en- 2 -yl) karbony 1) amino ] - 3 - methoxy - 5 - chlor benzamid;

NMR (CDC13) :
9,1	(s, 1),	8,8 (s, 1),	8,3 (d, 1),.	8,2 (d, 1) ,
7,7	(dd, 1),	7,5 (s, 1),	7,3 (d, 1),	7,1 (d, 1),
3,9	(s, 3),	3,6 (s, 2),	2,6 (m,,4),	1,8 (m, 4) ppm;

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(l-methylethyl)imidazol1-yl) methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

12,4 (s, 1), 10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (d, 1),

8,1 (d, 1), 7,9 (dd, 1), 7,8 (d, 2), 7,6 (s, 1),

7,3 (dd, 2), 7,0 ,(br d, 2), 5,1. (s, 2), 3,9 (s, 3),

3,8 (m, 1), 1,2 (d, 6) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((morfolin-4-yl)methyl)-3chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

NMR	(cdči3)
9,1	(s, 1),	8,7 (s, 1) ,	8,2 (d, 1),	8,1 (s, 1),
7,6	(dd, 1),	7,4 (s, 1),	7,2 (d, 1),	7,0 (s, 1),
3,9	(s, 3),	3,7 (bs, 4),	3,5 (s, 2),	2,5 (bs, 4) ppm

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(l-methylethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5285

chlorbenzamid:

NMR (CDC1₃)

9,1 (s, 1),

7,6 (dd, 1),

3,9 (s, 3),

8,9 (s, 1),

7,4 (s, 1) ,

3,8 (s, 2),

8,3 (d, 1),

7,3 (s, 1) ,

2,9 (m, 1),

8,1 (d, 1),

7,05 (Š, 1) ,

1,0 (d, 6) ppm;

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(diethylamino)methyl-3chlorthiofen- 2-yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,5 (s, 1),

8.2 (s, 1), 8,1 (d, 1),

7.2 (s, 1), 4,2 (s, 2),

1.2 (m, 6) ppm;

9,4 (s, 1), 7,9 (d, 1), 3,8 (s, 3),

8,4 (s, 1), 7,3 (s, 1), 3,1 (bs, 4),

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-4-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9	(s	, i)	, 9,6	(b	r s,	D,	9,4	(s, 1),	9,2	(br s, 1) ,
8,3	(d,	1),	8,1	(d,	1),	8,0	(s,	1), 7,8	(dd,	1),
7,2	(d,	2) ,	4,8	(t,	1),	4,6	(dd,	2) , 4,	3 (t,	1),
4,1	(m,	1),	3,8	(s,	3) -	1,2	(d,	3) ppm;

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [,( (4- ( (4- (methylsulf onyl) piperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-d

10.9 (s, 1) 7,9.(dd, 1)

3.9 (s, 3), 2,5 (s, 4)

6^ ^: , 9,4 (s, 1), , 7,8 (s, 1),

3,5 (s, 2), ppm;

8.4 (d, 1) ,

7.4 (d, 1) , 3,1 (s, 4),

8.1 (d, 1) ,

7.2 (d, 1), 2,9 (s, 3),

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2(S),3(S)-3-hydroxybut2-yl) amino) methyl) -3-chlor thiofen-2-yl) karbonyl) amino] -3286

methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2(R),3(S)-3-hydroxybut2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((aminokarbonylmethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy 5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2,3-dihydroxypropyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3-methoxy 5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((3-aminopropyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(Ν’’-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(pyrrolin-1-yl)-5-chlorbenzamid;

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((di(2-hydroxyethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno ve výše uvedeném odstavci (A) byl do reakce uveden N-(5-chlorpyridin-2-yl)2- [ ( (4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3- methoxy-5-chlorbenzamid (použity 2,0 gramy, což jsou 4,0 mmoly) s 2 aminoimidazolem (v množství 1,3 gramu, což je 16 mmolů), přičemž tímto způsobem byl připraven

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, který byl potom přečištěn metodou HPLC v koloně C18 Vydac gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě obsahujícím 0,1% kyseliny trifluoroctové, čímž byla získána sůl

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-l-yl)methyl) - 3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy - 59 ‘9 9. 4 4' 4444 ·· ·· ’ ‘4' 4 4 9 4 « 4 ·,< 4 _o — 4 4 4 4 4 4 4 4 4

- 287 4 4 4 4 4 4 4 ř’’4 4 4 \4 4, 4 9 4 ' 4 ’-4 9 4 '4 4 4 '4 4 '4 4 4' 4 4? .4 4 chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 10,4 (s, 1),

7,9 (dd, 1), 7,3 (d, 1),

7,8 (br, 1), 6,9 (dt, 1),

8,3 (d, 1) 7,6 (s, 1)

5,0 (s, 2),

8,1 (d, 1) , (d, 1) ,

4,8 (s,. 3) ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5(S)methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA)

10,9 (s	, 1),	9,4 (s, 1)	, 8,3	(d, 1),	8,1 (d, 1),
8,0 (s,	1),	7,8 (dd, 1)	, 7,4	(s, 1),	7,3 (s, 1),
5,1 (m,	1),	4,6 (q, 2),	3,9	(s, 3),	3,9 (d, 1),
3,4 (t,	1),	1,4 (d, 3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((thiazol-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1),

7.9 (dd, 1), 7,7 (s, 1),

7,3 (d, 1), 7,1 (d, 1),

8.4 (d, 1),

7.4 (d, 1), 5,2 (s, 2),

8,1 (d, 1),

7,4 (d, 1),

3,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(4-methylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (s, 1), 9,5 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (d, 1),

288

7,9 (dd, 1), 7,8 (s, 1), 7,5 (d, 2), 3,6 (s, 2),

3,5 (br m, 2), 3,4 (br m, 4), 3,2 - 2,8 (br m, 8),.

2,8 (s, 3), 2,7 (s, 3), 2,6 - 2,4 (br m, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2- [ ((3-chlor-4-((Ν’-mefhyl-N’-(2-diethylaminoethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11.2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (m, 2), 8,0 (s, 1),

7,7 (m, 3), 7,4 (d, 2), 4,4 (s, 2), 3,5 (m, 3/,

3.2 (q, 4), 2,8 (s, 3), 1,2 (t, 6) ppm;

sůl N- (5-chlorpyridiíi-2-yl)-2-[ ( (4-( (Ν’ -methyl-N’ - (2hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou triflporoctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,0	(s	, 1),	9,6	(s, 1) ,	8,4 (d,	1)	, 8,2	(s, 1),
8,1	(d,	1),	7,9	(dd, 1),	7,4 (d,	2)	, 4,4	(br d, 2) ,
3,8	(t,	2),	3,5	(m, 2),	3,3 (m,	2),	3,2 1	2) ,
3,1	(d,	4),	2,8	(s, 3) ,	2,7 (s,	3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s	, i),	9,4	(s, 1)	, 8,3	(d, 1),	8,1	(d, 1),
8,0	(s,	1).	7,8	(dd, 1)	, 7,4	(s, 1) ,	7,3	(s, 1) ,
5,1	(m,	1),	4,6	(q, 2),	3,9 (s, 3),	3,9	(d, 1),
3,4	(t,	1),	1,4	(d, 3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5,5-(dimethyl)tetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou

·. . &

289

r· ··	0 0	'0000	0 0	0 0
0 0 0 0	0 f·	\0	'· <0 0	Ί0
í: : :«	0 0	0	0 0 10	|0
.1· · -·	0 0	0	· 0 0	.0
···	0 0	0	0 0'	00

trifluoroctovou; NMR (DMSO-dg/TFA)

10,9 (s, 1),	9,4 (s, 1),	8,3	(d, 1),	8,1	(d, 1),
8,0 (s, 1) ,	7,8 (dd, 1),	7,4	(s, 1),	, 7,3	(s, 1),
4,6 (s, 2),	3,8 (s, 3),	3,5 1	:s, 2),	1,5	(s, 6) ppm

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-ethylimino-5,5-(dimethyl)tetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,4	(s, 1), 8,3 (d, 1),	8,1 (d, 1),
7,9 (s, 1),	7,8	(dd, 1), 7,3 (s, 1),	7,2 (s, 1),
4,6.(s, 2),	3,8	(s, 3), 3,5 (s, 2),	3,3 (q, 2),
1,'4 (s, 6),	1,1	(t, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5(R)-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA)

10,9	(s	, i),	9,4 (s, 1), 8,3 (d, 1),	8,1 (d, 1)
8,0	(s,	1),	7,8 (dd, 1), 7,4 (s,. 1),	7,3 (s, 1)
5,1	(m,	1),	4,6 (q, 2), 3,9 (s, 3),	3,9 (d, 1),
3,4	($,	1),	.1,4 (d, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6), 3,9 (s, 2),

3.7 (br d, 4), 3,0 - 3,7 (m, 8), 2,9 (br d, 2),

2.8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2290

í· <·.· i· · '· ·.·	«« '· · · ·	«· '.«4	♦
			•
T· · <·	Λ ·Λ ·	.· ;· .·	•
>··· I·1·	<9 » '·	·· ··

(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzámidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,3 - 8,4 (m, 6),

4,1 (br d, 2), 2,6 - 3,8 (m, 14) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)amino) methy 1)-3 - chlor thiof en-2-yl) karbony 1) amino ]-3(morfolin-4-yl)-5-chlořbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6), 4,1 (brd, 2),

2,8 - 3,8 (m, 14) ppm;

sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino) ethyl)amino)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonyl)methylamino)běnzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA)

10,9 (s, 1)

4,4 (s, 2), 3,0 (s, 3),

9,6 (s, 1)

4,3 (s, 2),

2,8 (s, 3),

6,9-8,4 (m, 6) , 5,6 (s, 2) ',

4,1 (q,'2), .3,5 (br d, 4),

2,7 (s, 3), 1,2 (t, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlořbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,3-8,5 (m, 6),

4,2 - 4,5 (m, 2), 3,6 - 3,9 (m, 6), 3,1 - 3,3 (m; 2),

2.9 (br d, 2), 2,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1-methylpiperidin-4-yl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) 291

144	;·	·· ·· 4	,4 4 .4 4 /4 '4 4
•i·	• ·	,4 ,4 4	4 .4 4 '4
44 4	<·<·	·· 4	4 4 4,4

amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6),

3,0 - 4,2 (m, 14), 2,9 (s, 3), 2,5 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11	(s, 1) ,	9,6	(s,	1),	7,3 - 8,5 (m,	6), 4,1 (br d, 2)
3,8	(br d,	4),	3,7	(br	d, 4), 3,0 -	3,4 (m, 8),
2,9	.(br d,	4), '	2,5	(s,	3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3(dimethylamino)propyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6),

2.9 - 3,7 (m, 14), 2,4 (m, 4), 2,1 (s, 3), 2,2 (s, 6),

1,6 (m, 2) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl) karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

(s, 1), 9,6 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6), 2,8 - 4,2 (m, 14),

2,5 (s, 3), 1,8 - 2,0 (m, 4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-methoxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou

292 (·

		····	··	··
	• *	· · ,·	• ·	• 4-·
	.· ·	'· · ·	,· ·	• ·
• ·		·· ·	··	• ·

trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6),

4,2 - 4,6 (m, 2), 3,6 - 3,8 (m, 6), 3,3 (s, 3H),

2,6 - 2,8 (m, 4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6),

2.9 - 3,9 (m, 18), 2,5 (s, 3), 1,2 (t, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’,N’-di(2-hydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,2 - 8,5 (m, 6),

4,0 - 4,6 (m, 4), 3,1 - 3,4 (m, 4), 1,1 (s, 3),

1.2 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3hydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (br d, 1), 9,6 (br d, 1), 7,2 - 8,5 (m, 6),

4.2 - 4,5 (m, 4), 3,9(s, 3), 3,0 - 3,4 (m, 2),

2,7 (s, 3), 2,2 (m, 2) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(1-methylethyl)-N’(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

293

10,9 (d, 1), 9,6 (d, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6), 4,7 (m, 2),

3.3 - 3,8 (m, 13), 2,9 (s, 3), 2,1 (m, 4),

1.3 (m, 6) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,5 (s, 1), 9,7 (s, 1), 7,2 - 8,3 (m, 7),

4,2 - 4,5 (m, 2), 3 - 3,9 (m, 8), 2,9 (br d, 4),

2,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2,2-dimethyl-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,2 - 8,5 (m, 6),

4,2 - 4,6 (m, 2), 3,9 (s, 3), 3,0 - 3,3 (m, 2),

2.9 (s, 3), 1,3 (s, 3), 1,2 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(4-(ethoxykarbonyl)piperidin-l-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) 10,9 (s, 1), 9,5

4,2 - 4,5 (m, 2), 3,0 - 3,5 (m, 4), (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6),

4,0 (q, 2), 3,7 (t, 2),

2,6 - 2,9 (ra, 5), 1,6 - 2,0 (m, 4),

1,1 (t, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2,3-dihydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou ····

- 294 • 9 * · • · • 9 «

9 ·9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 «9 «9 trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,3, - 8,5 (m, 6),

3,8 - 4,4 (m, 3), 3,7 (s, 3), 2,7 - 3,5 (m, 11) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(di(2-methoxyethyl)amino)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,0 (s, 1), 9,7- (s, 1), 7,3 - 8,4 (m, 6),

4,2 - 4,5 (m, 2), 3,7 (t, 2), 3,2 - 3,4 (m, 10),

3,1 (s, 6) ppm;

sůi N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(l-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 8,2 (s, 1) ,

3,6 (br, 2), 2,4 (br, 2),

9,8 (br, 1), 8,2 (d, 1),

3,1 (br, 2), ,2,0 (q, 2) ppm;

9,4 (s, 1) 7,9 (dd, 1) ,

2,9 (s, 3)

8,4 (s, 1), 4,4 (dd, 2) ,

2,8 (s, 3), sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) : 10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1)

8,1 (d, 1), 3,6 (s, 4),

7.8 (dd, 1)

2.9 (s, 6),

8,3 (s, 1), 8,2 (s, 1) ,

7,2 (2s, 2), 4,4 (s, 2),

2,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3• ·

- 295 hydroxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (br, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (s, 1),

8.2 (s, 1), 8,1 (d, 1), 7,9 (dd, 1), 4,4 (d, 1),

4.3 (d, 1), 3,8 (t, 2), 3,2 (br, 2), 2,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-fluorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d_ó/TFA)

11,0 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,3'(dd,	1), 7,9 (s,
7,8 (m,	1),	7,7	(d, 2), 7,5 (m, 1)	,. 7,4 (d, 2)
3,6 (s,	2) ,	3,4	(br, 2), 3,0 (br,	6) ,
2,8 (s,	3)	ppm;

1), sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((((2-hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 9,0 (br s, 2), 8,3 (d, 1),

8,2	(s, 1), 8,0 (s,	1)	, 7,8	(d,	2) ,	7,7	(d, 1),
7,4. 3,2	(d, 2), 4,2 (s, (brs, 2) ppm;	2)	, 3,7	(m,	2) ,	3,5	(m, 4),
sůl	N-(4-chlorfenyl)	-2-	[((3-chlor -	-4-((4-(2-	(2-hydroxyethoxy)

ethyl)piperazin-1-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1),

8,0 (s, 1), 4,4 (s, 2),

7.8 (d, 2),

3.8 (br s, 2)

8,4 (d, 1), 8,3 (s, 1) ,

7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2),

3,5 (m, 14) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(2-methylpropyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

<· • *

- 296 sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((Ν’-methyl-N’-(2hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(pyrrolidin-l-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,8 (s	, i),	9,6 (s, 1),	9,6	(b	r s,	1),	8,4	(s,
8,2 (s,	1),	8,1 (d, 1),	7,8	(d,	1),	7,0	(s,	1),
6,9 (s,	1),	4,4 (d, 1),	4,'3	(d,	1),	3,8	(m,	2) ,
3,4 (m,	4),	3,2 (m, 2),	2,8	(s,	3),	1,9	(br	s,

sůl N-(4-chlorferiyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino) propyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2 (s, 1), '10,8 (s, 1),

7,9 (d, 1), 4,4 (m, 2),

7,7 (d, 2), 3,1 (m, 4),

8,3 (d, 1) 7,6 (dd, 1), 2,8 (s, 9),

8,2 (s, 1) , 7,4 (ď, 2) ,

2,1 (m, 2) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’(2,3,4,5,6-pentahýdroxyhexyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)- ‘ karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR	(DMSO-dg	/TFA) :
11,-	1 (s, 1) ,	10,4 (s, 1)	, 8,3 (d, 1), 8,2 (s, 1),
7,9	(d, 1),	7,6 (d, 2),	7,5 (dd, 1), 7,3 (d, 2),
4; 3	(s, 2) ,	4,1 (m, 1),	3,9 (m, 1), 3,7 (d, 1),
3,6	(dd, 1),	3,5 (d, 1),	3,4 (dd, 1), 3,3 (m, 2),
3,0	(br, 1),	2,8 (s, 3),	2,5 (s, 1) ppm;
sůl	N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)-N’-

(1,1-di(hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl)amino)methyl)thiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,7 (br, 1), 8,3 (d, 1),

297

8,1	(s,	1), 7,9	(d,	1),	7,7	(d,	2) ,	7,6	(dd, 1)
7,4	(d,	2), 4,3	(s,	2),	3,8	(s,	1),	3,6	(s, 8) ,
3,5	(s,	1) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(pyridin2-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,4 (s, 1),	8,6	(d, 1), 8,4 (d, 1),
8,2 (s,	1),	8,1	(d,	1),	7,9	(m, 2),	7,6 (d, 1),
7,5 (m,	1),	7,4	(s,	1),	7,2	(s, 1) ,	4,5 (s, 2),
4,3 (s,	2) ,	3,9	(s,	3) ,	2,8	(s, 3)	ppm;

.sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(l-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA)

11,2 (s, 1),

7.7 (m, 3),

2.8 (s, 3),

10,8 (s, 1), 8,4 (d, 2),

7,4 (d, 2), 3,6 (m, 2),

1,8 - 2,4 (br, 4) ppm;

8,0 (s,.l), 3,0 (m, 2), sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl) N’ -(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s,. 1) ,

8,0 (s, 1) , 3,8 (m, 4),

7,7 (m, 2), 3,5 (m, 3),

8,3 (d, 1), 8,2 (s, 1) ,

7,4 (d, 2), 4,4 (s, 2),

3,2 (m, 5) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

• ·

- 298

11,1 (s, 1),

7,7 (m, 3),

3,2 (m, 2),

10,8 (s, 1),

7,4 (d, 2), 3,0 (m, 3),

8,3 (d, 1) ,

3,6 (s, 2),

2,4 (m, 2),

7,9 (d, 2), 3,4 (br, 3) ,

1,1 (t, 2) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-acetylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,2 (s, 1),

8,0 (s, 1), 7,7 (m, 3), 7,4 (d, 2), 4,3 (br, 2),

2,8 - 4,0 (br, 8), 2,0 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-(4-methylpiperazin-lyl) amino) methyl) thiofen- 2-yl) karbonyl) amino]-5-chlorbenzamid;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2,3dihydroxypropyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamidu s kyselinou NMR (DMSO-dg/TFA)

11,1	(s	, i)	, 10,8 (s,
7,8	(d,	2) ,	7,7 (d, 1)
3,6	(m,	i),	3,5 (m, 1)
2,5	(s,	3)	ppm;

trifluoroctovou;

8,3 (d, 1) ,· 8,0 (d, 2) ,

7,4 (d, 2), 4,4 (s, 2),

3,2 - 3,4 (br, 3), sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR(DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1),

8,1 (d, 1) , 3,8 (s, 3) ,

7,8 (dd, 1), 3,1 - 3,8 (m,

8.3 (d, 1),

7.3 (d, 2),

8), 2,9 (s,

8,2 (s, 4,4 (s,

3) ppm;

1), 2) , sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

299 '· 9

NMR(DMSO-dg/TFA) :

10,4 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,5 (d, 2),

7,3 (d, 2), 7,1 (m, 2), 4,4 (s, 2), 3,1 - 3,9 (m, 8),

2,9 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-

chlorbenzamidu s	kyselinou	trifluoroctovou;
NMR(DMSO-dg/TFA)
10,8 (s, 1), 9,	4 (s,	1),	8,3	(d, 1),	8,2	(s,	1),
8,1 (d, 1), 7,8	í (dd,	1),	7,1	(m, 2),	4,4	(s,	2) ,
3,0 - 3,8 (br m,	8) ,	2,9	(s, 3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR(DMSO-dg/TFA) :

10,9	(br	• s, 1)		9,4	(s,	1), 8,9 (br	s, 2), 8,3 (d, 1)
8,1	(d,	i),	8,0	(s,	1),	7,8 (dd, 1).	7,3 (s, 1),
7,2	(s,	i),	4,2	(t,	2) ,	3,8 (s, 3),	3,6 (t, 2),
3,0	(br	s , 2)	PPm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyridinium-l-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR(DMSO-dg/TFA) :

10,9 (br s,	1),	9,4	(s,	1),	9,1 (d, 2), 8,6	(t, i)
8;3 (s, 1),	8,1	(m,	4),	7,8	(dd, 1), 7,3 (s,	1),
7,2‘(s, 1),	5,8	(s,	2),	3,8	(s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyridinium-l-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR(DMSO-dg/TFA) :

10,8 (s, 1), 9,4 (s, 1), 9,1 (d, 2), 8,6 (dd, 1),

- 300 ··

8,3 (s, 1), 8,2 (m, 3), 8,1 (d, 1), 7,8 (dd, 1),

7.1 (m, 2), 5,9 (s, 2) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2hydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony!)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,2 - 8,3 (m, 6),

4,0 - 4,5 (m, 2), 3,8 (s, 3), 2,3 - 3,3 (m, 5),

1.1 (m, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminotetrahydrooxazol- 3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (br s, 1), 9,4 (s, 1), 9,2 (br s, 1),

7.2 - 8,3 (m, 6), 4,7 (t, 2), 4,6 (s, 2), 3,8 (s, 3),

3,7 (t, 2) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’,N’-dimethyl-N’-(2hydroxyethyl)ammonio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou,

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1)

7.9 (s, 1), 7,7 (m, 3),

3.9 (br m, 2), 3,4 (br m

8,4 (s, 1), 7,4 (d, 2), 2), 3,0 (s,

8,3 (d, 1), 4,6 (s, 2),

6) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’,N’-dimethyl-N’-(3hydroxypropyl)ammonio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou,

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (s, 1), 8,3 (d, 1),

8,0 (s, 1), 7,8 (m, 3), 7,4 (d, 2), 4,5 (s, 2),

3,5 (t, 1), 3,4 (m, 3), 3,0 (s, 6), 1,9 (m, 3) ppm;

301

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-chlor-5-(Ν’ methyl-N’-(ethoxykarbonyl)methylamino)benzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

sůl N-(4-methylfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]benzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-amino-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

12,18	(b	r s, 1) ,	10,45	(s,	1),	9,50	(s,	1),	7,75	(s
7,69	(s,	1), 7,65	(d,	2) ,	7,39	(d,	1),	7,36	(d,	2) ,
7,28	(d,	1), 6,98	(d,	i),	6,91	(d,	1),	5,05	(s,	1),
3,85	(s,	3) ppm.

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 8,1 (d, 1), 4,4 (s,· 2) , 2,8 (s, 3) p

9,5 (s, 1), 7,9 (dd, 1), 3,8 (s, 3),

8.3 (d, 1),

7.4 (d, 1), 3,5 (s, 4),

8.2 (s, 1) ,

7.2 (d, 1), 2,9 (s, 6), sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4- ( ((1,1-di(hydroxymethyl)-2hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

.··

302

NMR (DMSO-dg) :

11.2 (s, 1) ,

8.2 (s, 1), 5,4 (br, 1),

10,8 (s, 1) 7,9 (s, 1),

4,3 (s, 2),

8,7 (br, 1), 8,4 (d,

7,7 (m, 3) , 7,4 (d, 2)

3,6 (s, 6) ppm;

1), sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-methyl-2-imino-2,3dihydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,8 (s, 1), 9'4 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7,9 (br s, 2), 7,8 (dd, 1), 7,6 (s, 1), 7,3 (dd, 2),

7,0 (dd, 2), 5,0 (s, 2), 3,9 (s, 3), 3,4 (s, 3) ppm;

sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2- [,( (4-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR	(DMSO-d6	/TFA) :
10,9	(s, 1) ,	9,9 (s, 1),	9,4 (s, 1) ,	8,4 (d, 1) ,
8,3	(s, 1) ,	8,05 (d, 1),	8,0 (s, 1) ,	7,8 (dd, 1),
.7,3	(s, 1),	7,2 (s, 1),	4,6 (s, 2),	3,9 (s, 3),
3,2	(bm, 4) ,	1,8 (bm, 3)	ppm;
sůl	N-(5-chlorpyridin-2-yl)	-2-[((4-(hydroxy)methyl-3-chlor-

thi ofen-2-ýl)karbonyl)amino]-3-methoxy- 5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (dd, 1),

7.9 (dd, 1), 7,7 (d, 1), 7,3 (dd, 2), 4,4 (s, 2),

3.9 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-aminoethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

- 303

NMR (DMSO-dg/TFA)

10,9 (s, 1) ,

8.2 (d, 1),

7.3 (d, 1),

9,4 (d, 1), 8,1 (s, 1), 4,3 (s, 2), • ·· · • · · · • · ··

9,2 (br s, 1) , 8,4 (d, 1),

7.8 - 8,0 (m, 2) , 7,4 (d, 1),

3.9 (s, 3), 3,2 - 3,4 (m, 4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methoxymethyl)imidazolin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 8,1 (d, 1), 7,3 (d, 1),

3,8 (br s , 4)

10,4 (s, 1), 8,0 (s, 1), 4,6 (s, 2),

3,4 (s, 3)

9,4 (d, 1), 7,9 (dd, 1), 4,55 (s, 2), · ppm;

8,4 (d, 1), 7,4 (d, 1), 3,9 (s, 3), sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9	(s	, i),	9,4	(d, 1),	9,0 (s, 1),	8,6 (d, 1),
8,4	(d,	i),	8,1	(d, 1),	7,9 (dd, 1),	7,8 (s, 1) ,
7,4	(d,	1),	7,3	(d, 1),	4,6 (s, 2),	3,9 (s, 3),
3,4	(m,	2),	2,6	(m, 2),	1,6 - 1,8 (m,	4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-(( (5-hydroxymethyl-lmethylimidazol-2-yl)thio)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

8,1 (d, 1), 7,3 (d, 1), 3,9 (s, 3),

3,6 (s, 3) ppm;

10,9 (s, 1), 7,7 (dd, 1), 7,2

-9,4 (d, 1), 7,6 (s, 1),

4,5 (s, 2),

8.4 (d, 1),

7.5 (s, 1), 4,3 (s, 2),

304 sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-(((imidazol-2-yl)thio)methyl) - 3-chlorthiof e'n-2-yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy - 5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 7,8 (dd, 1), 7,2 (d, 1),

9,4 (s, 1), 7,6 (s, 2),

4,4 (s, 2),

8,3 (d, 1), 7,5 (s, 1),

8,1 (d, 1), 7,3 (d, 1),

3,8 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid a,N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-methylimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid (směs 2 : 1), sůl s kyselinou trifluoroctovou;

NMR . (DMSO-dg) : ,

10,77 (s, 0,3), 10,75 (s, 0,7), 9,37 (s, 0,3),

9,36	(s,	0,7)	, 9,04 (d,	0,	7),	9,01	(d, 0,3),
8,32	(d,	i),	8,06 (d, 1)	5	7,98	(s,	0,7), 7,88 (dd, 1),
7,80	(s,	0,3)	, 7,45 (t,	0,	3),	7,38	(t, 0,7), 7,35 (m, 1)
7,26	(d,	1),	5,36 (s, 0,	6)	, 5,	34 (;	i, 1,4), 3,84 (s, 3) ,
2,23	(s,	3) Ρ	pm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-(hydroxymethyl)imidazoll-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid . . , a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-(hydroxymethyl)imidazol1-yl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (směs ·2 : 1), sůl s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆) :

10,77 (s, 0,6)

9,01 (d, 0,4),

8,00 (s, 0,6),

7,58 (s, 0,4),

9,37 (s, 1), 8,32 (d, 1), 7,88 (dd, 1), 7,52 (s, 0,6),

10,78 (s, 0,4) 9,10 (d, 0,6), 8,06 (dd, 1), 7,81 (s, 0,4), 7,36 (m, 1),

7,26 (m, 1), 5,40 (s, 0,8),

305

	4 4’ 4444	'4 4 ··
·· · ·	'4 ”4 ·	-4 4 4 4
		(.4 4 4 4
'•4 · '· ·	44 4

5,38 (s, 1,2), 4,50 (s, 0,8), 4,47 (s, 1,2),

3,84 (1,3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(imino(pyridin-4-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg) 10,90 (s, 1), 9,53 (s, 1) ; 8,08 (d, 1), 7,38 (d, 1),

10,38 (t, 1), 9,85 (s, 1)
9,40	(s,	1),	8,85 (ddd, 2)
7,95	(s,	1),	7,90 (dd, 1),
7,25	(d,	1),	4,60 (d, 2),

9,70 (b, 1), 8,35 (d, 1), 7,70 (ddd, 2), 3,83 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ((4-((Ν’ -(imino(pyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,90 (s, 1),	10,60 (b, 1),	10,00 (s,	1), 9,70	(s,
9,40 (d, 2),	9,00 (d, 1),	8,90 (d, 1),	' 8,30 (d,	i),
8,10 (d, 1), 7,25 (d, 1),	7,90 (s, 1), 4,65 (d, 2),	7,85 (dd, 1) 3,80 (s, 3)	, 7,30 (d ppm;	, i)

sůl N- (-5-chlor pyridin-2-yl) -2-(((4-((Ν’- (2 - (imidazol-4-yl) ethyl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg)

10,90	(s, 1),	9,40 (s	, i).	9,00 (s, 1),	8,35	(d, 1),
8,10	(d, 1) ,	8,00 (s,	1),	7,90 (dd, 1),	7,50	(s, 1) ,
7,40	(s, 1),	7,25 (s,	1),	4,20 (s, 2),	3,80 (s, 3) ,
3,30	(t, 2),	3,00 (t,	2)	ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,4-dimethylimidazol-1yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((2,5-dimethylimidazol-1yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy306

5-chlorbenzamid (směs 9:1), sůl s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d6) :
10,90 (s,	1),	9,42 (s	, 0,2), 9,40 (s, 0,8), 8,35 (d, 1),
8,10	(d,	1),	7,90 (m,	2), 7,40 (d, 0,2), 7,35 (d, 1),
7,25	(d,	1),	7,20 (d,	0,8), 5,30 (s, 0,4), 5,25 (s, 1,6),
3,80	(s,	3),	2,58 (s,	2,5), 2,54 (s, 0,5), 2,18 (d, 2,5),
2,13	(d,	0,5)	ppm;

sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (2- (Ν’ -amino-N’ -methylamino) imidazolin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg) :

10,80 (s, 1),

8,05 (dd, 1),

7,25 (d, 1),

3,50 (t, 2),

9,30 (s, 1), 7,90 (dd, 1) 4,90 (s, 2),

3,15 (s, 3) ppm;

8,30 (d, 1) , 7,80 (s, 1) 3,80 (s, 3) ,

8,20 (s, 1), 7,35. (dd, 1) , 3,65 (t, 2), sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-1-ýl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

12,20	(s, 1)	, 11,30 (b, 1), 11,10 (s, 1), 8,35 (d,
8,20	(d,	1),	8,10	(s, 1),	7,90 (m,	2), 7,70 (b,	2) ,
7,60	(s ,	1),	7,55	(dd, 1) ,	6,85 (s.	, 1), 6,80 (s	, i)
5,05	(s,	2)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methylthio)imidazolinl-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 10,1 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (s, 1),

8.1 (d, 1), 7,9 (s, 1), 7,8 (d, 1), 7,3 (s, 1),

7.2 (s, 1), 4,6 (s, 2), 3,8 (s, 3), 3,8 (s, 4),

- 307 ··

• ·· ·« · ·	99 9999 « · ·	99 99 • · · 9
• · , ·		• · · ·
··· ··	·· ·	• · ·»

2,6 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((imidazolin-2-yl)thio)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5chlorbenzamiďu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,6 (s, 1), 10,3 (s, 2)

8,1 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,3 (s, 1), 4,5 (s, 2),

9,4 (s, 1)

7.8 (d, 1) ,

3.8 (s, 3),

8,3 (s, 1), 7,4 (s, 1) ,

3,8 (s, 4) ppm;

sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (2- (methylamino) imidazol-1-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino] 3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d6/TFA) :
10,9	(s, 1) ,	9,4	(d, 1),	8,4 (d, 1),	8,1 (d, 1),
8,1	(d, 1) ,	7,8	(d, 1),	7,7 (d, 1),	7,3 (d, 1),
7,2	(d, 1),	4,6	(d, 2),	3,9 (s, 3),	3,6 (m, 2),
2,9	- 3,2 (m	, 5) ,	2,2 (m,	• 2) ppm;

a Sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(ethylamino)imidazol-1-yl)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino] 3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1) ,	9,4 (d, 1),	8,3 (d, 1),	8,1	(d, 2),
7,8 (d, 1),	7,6 (s, 1),	7,35 (s, 1) ,	7,3	(s, 1) ,
7,0 (s, 1), 3,2 (m, 2),	6,9 (s, 1), 5,1 (s, 2), 1,2 (t, 3) ppm.	3,9 (s, 3),

E.

Podle tohoto postupu bylo k methylaminu (2,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 16 mililitrů, 32 mmolů) přidán roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino] - 5-chlorbenzamidu (použity 3,0 gramy, 6,3 mmolu) v DMF (10 mililitrů) a takto získaná směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po 4 hodinách byla

308

4

44*4 «4 4 · · ·

9 4 4

4 '44 tato reakční směs nalita do vody (100 mililitrů), zkoncentrována ve vakuu za účelem odstraněni tetrahydrofuranu a potom byla tato směs extrahována ethylacetátem (dva podíly po 75 mililitrech). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (75 mililitrů), usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován odstraněním veškerých těkavých látek ve vakuu.

i Přečištěním mžikovou chrómatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4((methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 1,1 gramu (38%). ·

NMR (DMSO-d₆/THF):

11,4 (s, 1), 11,0 (s, 1), 8,9 (br s, 2),

7,6 - 8,4 (m, 7) , 4,2 (m, 2) , 2-, 6 ,(m, 3) ppm.

F. . ' '·'

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny:

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2-[((4-((methylamino)methyl)-3 chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy - 5-chlorbenzamid ;

NMR	(CDC13) :
9,8.	(br, 1) ,	9,1 (br, 1) ,
7,6	(dd, 1),	7,5 (s, 1),
3,9	(s, 3) , .	3,7 (s, 2),

8,3 (d, 1), 7,9 (d, 1) , ; 7,1 (d, 1), 7,0 (d, 1) ,

2,4 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlor thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-methylpiperazin-1yl)-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) : .

11,0 (s, 1), 9,6 (s, 1),

8.1 (d, 1) ,

4.1 (s, 2),

8,0 (s, 1), 3,5 (d, 2),

9,0 (s, 1), 7,8 (dd‘ 1), 3,3 (d, 2),

8.3 (s, 1) ,

7.4 (d, 2), 3,1 (d, 4),

309

4« · • <

»♦ Ο··· • · * « · · ··· ·· • 4 · · * • · · · • · * . ·· « • 4 *1 « · · · « 4 4 >

% · 4 4 « 4 4 · «< 44

2,8 (s, 3), 2,6 (s, 3) ppm;

Ν-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ( (4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (4- (terc-butoxykarbonyl)piperazin-1-yl)-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-dg) 8,3 (s, 1), 7,6 (br, 1), 2,9 (br, 8),

8,1 (d, 1), 7,4 (s, 2), 2,3 (s, 3),

7,9 (s, 2), 7,8 (dd, 1) ,

7.3 (br, 1), 3,6 (s, 2),

1.4 (s, 9) ppm;

5- (N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-(((methyl)amino) methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl ] amino-1,3běnzodioxol;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (morfolin-4-yl) -5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,2 - 8,4 (m, 6), 4,4 (s, 2),

3,7 (m, 4), 3,3 (m, 4), 2,9 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((ethylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino] -3-methoxy-5chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((ethylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (morfolin-4-yl) -5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino] - 3-methoxy -5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (morfolin-4-yl) -5-chlorbenzamid ;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-((-1,2,4·· oxadiazol-3-yl)methyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

10,9 (s	, 1), 9,6	(s, 1) ,	9,4	(s, 1) ,	8,4 (d, 1) ,
8,1 (d,	1), 7,9	(dd, 1),	7,8	(s, 1),	7,4 .(d, 1) ,
7,2 (d,	1), 3,9	(s, 3),	3,8 (s, 2),	3,6 (s, 2),
2,2 (s,	3) ppm.
G.

Podle tohoto postupu byla suspenze obsahuj icí N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlorfenyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (0,70 gramu, což j e 1,6 mmolu) , hydrochlčjrid N-hydroxy-N-methylaminu (použito 0,26 gramu, což je 3,2 mmolu), uhličitan draselný (0,94 gramu, což je 3,2 mmolu) a triethylamin (0,88 mililitru, což je 6,4 mmolu) v DMF (30 mililitrů) promíchávána při teplotě okolí, po 16 hodinách byla tato reakční směs nalita na směs vody a ledu (200 mililitrů) a výsledná sraženina byla oddělena odfiltrováním. Přečištěním v koloně Cl8 Dynamax,gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vúdě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové byl získán- požadovaná sůl

N-(4-chlorfenyl)- 2-[((3-chlor-4-((N’-methyl-N’hydroxyamino)methyl)thi ofen-2-y1)karbonyl)amino]-5chlorbanzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,2 (s, 1),

7,9 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2),

4,6 (d, 1), 4,5 (d, 1), 3,1 (s, 3) ppm.

H.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’’-amino311 guanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,4 (s, 1),	8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1)
7,8 (d, 1),	7,7 (s, 1),	7,4 (s, 2), 7,3 (s, 1),
7,2 (s, 1),	4,6 (s, 2),	3,8 (s, 3) ppm.
I.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 0,20 gramu, což je 0,4 mmolu) v DMF (5 mililitrů), do kterého byl přidán methylester kyseliny 2-chlor-4-(trifluormethyl)pyrimidin-5-karboxylové (0,12 „gramu, 0,48 mmolu) a diisopropylethylamin (použito 0,10 •gramu, 0,8 mmolu)..Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla nalita do solanky (10 mililitrů), tento podíl byl usušen síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu. Přečištěním chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N- (5-chlorpyridin-2-yl).-2- [ ((4-( (Ν’-methyl-N’ {4trif luormethyl-5 - (methoxykarbonyl)pyrimidin-2-yl)amino) methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid.

Výtěžek : 0;26 gramu (92%).

NMR (DMSO-d₆/TFA):

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 7,3 - 8,9 (m, 7), 4,9 (m, 2),

3.9 (s, 3), 3,8 (s, 3), 3,2 (s, 3) ppm.

J.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

i

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-trifluormethyl-5- (methoxykarbonyl)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3• · · · · · • · * ·' ·

- 312 chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) : ;

10,9 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,3 - 9 (m, 7), 4,9 (s, 2),

3.8 (s, 3), 3,8 (br s, 4), 3,2 (s, 3), 2,9 (br s, 4),

2.8 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(4-methyloxazolin-2-yl)amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR	(CDC13)
9,0	(s,	i),	8,6	(s,	i),	8,3	(d,	1) , 8,2	(d,	1),
7,6	(d.	i),	7,4	(s,	1),	7,3	(d,	1), 7,1	(s,	1),
4,4	(ní,	3) ,	4,1	(m,	1),	3,9	(s,	3), 3,8	(t,	D,
'3,3	(q,	2) ,	1,2	(d,	3),	1,1	(t,	3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(kyanomethyl) amino) methyl) - 3-chlorthiof en-2-yl) kar bonyl) amino] 3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1),

7,4 (d, 1),

3,5 (s, 2),

7.9 (dd, 1),

3.9 (s, 3),

7,8 (s, 1), 3,7 (s, 2),

8,1 (d, 1), 7,2' (d, 1) ,

2,2 (s, 3) ppm;

N-(5-čhlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(4-(ethoxykarbonyl)oxazolin-2-yl) amino) methyl) - 3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1)	, 9,9 (s, 1),	9,5 (s, 1),	9,4 (s, 1),
8,2 (d, 1),	8,1 (d, 2),	7,9 (dd, 1) ,	7,6 (m, 2),
7,2 (s, 2),	4,6 (s, 2),	3,9 (t, 2),	3,8 (s, 3),
3,4 (t, 2)	ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-(ethoxykarbonyl) oxazolin- 2-yl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)313

karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid; NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s	, 1)	, 9,5	(s,	, i),	8,3	(d, 1),	8,1 (d, 1) ,
8,0	(s,	1),	7,8	(s,	1),	7,7	(dd, 1),	7,55 (m, 1)
7,3	(m,	2) ,	5,6	(s,	1),	5,4	(s, 1),	4,4 (s, 2),
4,1	(q,	2) ,	3,6	(m,	4),	2,95	(s, 2),	2,9 (m, 4),
1,2	(ΐ,	3)	ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((3-((methylthio)methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)methyl)- 3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; NMR (DMSG-dg) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1)

7,4 (d, 1)

3,8 (s, 2),

7,9 (dd, 1), 4,0 (s, 2), 2,3 (s, 3) ,

7,8 (s, 1), 3,9 (s, 3),

8.1 (d, 1) ,

7.2 (d, 1), 3,6 (s, 2),

2,1 (s, 3) ppm;

a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-((3(methoxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl)amino)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (dd, 1), 7,8 (s, 1), 7,4 (d, 1), 7,2 (d, 1),

4,5 (s, 2), 4,0 (s, 2), 3,9 (s, 3), 3,6 (s, 2),

3,3 (s, 3), 2,3 (s, 3) ppm.

K.

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (I) byl uveden do reakce N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4((methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 1,5 gramu, což jsou 3 mmoly) s 2-chlor-5-methyl-4,5-dihydrooxazolinem (použito

2,7 gramu, 23 mmolů) a triethylaminem (0,78 mililitru, 5,6 mmolu), přičemž tímto způsobem byl připraven r 314

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(5-methyl4,5-dihydrooxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid. přečištěním metodou HPLC v koloně Cl8 Dynainax gradientovou eluci za použití 20 až 80% acetonitrilu ve vodě obsahujícím 0,1% trifluoroctové kyseliny byla získána sůl této sloučeniny s trifluoroctovou kyselinou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA)

10.9 (s, 1), 9,4

7.9 (dd, 1), 7,5

4,4 (s,

2,8 (s, (s, 1), 8,4 (d, 1), (s, 1), 7,4 (s, 1),

2),

3),

4,2 (m, 1), 3,8 (s, 3),

1,4 (d, 3) ppm.

8,1 (d, 1), 7,3 (s, 1),

3,2 (m, 2),

L. · ' . ‘ '

Podobným, způsobem jako je uvedeno shora byla’ připravena následující sloučenina:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(3,4-dihydro2H-pyrrol-5-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9	(s	; i),	9,	4 (s,	1), 8,3 (d, 1), 8,	2 (br s, 1)
8,1	(d,	υ,	8,0	(br	s, 1), 7,7 (dd, 1),	7,4 (d, i)
7,3	(d,	i),	4,6	(s,	2), 3,9 (s, 3),
3,1	- 3	,3 (m,	. 6)	ppm.
M.

Podle tohoto postupu byl poúžit roztok obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 0,50 gramu, což je 1,0 mmol) v DMF (5 mililitrů), do kterého byl přidán 2-fluorpyridin (1 mililitr, což je 12 mmolů) a uhličitan česný (0,33 gramu, což je 1,0 mmol) a tato reakční směs byla potom zahřáta na

315

teplotu 125 °C. Po 72 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí, zfiltrována a okyselena vodným roztokem kyseliny trifluoroctové. Přečištěním produktu metodou HPLC v koloně Vydac C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové byl získán požadovaný produkt, sůl

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(pyridin2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3methoxy-5-chlořbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR	(DMSO-d6	/TFA) : '
10,9	(s, 1) ,	9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (d, 1),
8,0	-7,9 (m	, 3), 7,8 (dd, 1), 7,7 (s, 1), 7,4 (s, 1),
7,2	(d, 1),,	7,1 (d, 1), 6,9 (t, 1), 4,8 (s, 2),
3,8	(s, 3),	3,2 (s, 3) ppm.
N,

Podle tohoto postupu byla použita suspenze N-(4-chlorfenyl)-2-[((4,5-di(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu (použito 0,075 gramu, což je 0,14 mmolu) v acetonitrilu (3 mililitry), přičemž k této suspenzi v tlakové nádobě byl přidán propylamin (v množství 0,025 mililitru, 0,30 mmolu). Tato nádoba byla potom utěsněna a suspenze byla zahřáta na teplotu 50 °C a při této teplotě udržována po dobu 10 dní, načež byly přidány další 0,025 mililitrové podíly propylaminu po 3 a 9 dnech. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v acetonitrilu, vodě a trifluoroctové kyseliny a přečištěna metodou HPLC v koloně Vydac C18 gradientovou elucí za použití 25 až 60% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4,5di(n-propyl)aminomethyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5- 316 chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě pevné bílé látky.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,3 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,9 (br s, 2), 8,7 (br s, 2),

8,4 (d, 1), 7,4 - 8,0 (m, 6), 4,6 (s, 2), 4,3 (s, 2),

3,0 (m, 4), 1,6 (m, 4), 0,9 (m, 6) ppm.

0.

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (I) byl uveden do reakce N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-((methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 0,76 gramu, což je

1,7 mmolu) s 2-methansulf onyl-4-aminopyrijnidinem (0,60 ¹ gramu, což je 3,5 mmolu) a diisopropylethylaminem (použito

10,90 mililitru, což je 5,2 mmolu) v DMSO při teplotě 90 °C. •Přečištěním chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (Ν’methyl-N’ -(4-aminopyridin-2-yl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě světle hnědé pevné látky.

Výtěžek : 0,78 gramu (76%).

NMR (DMSO-dg) :

10,9	(s, 1) ,	9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1),	8,1 (d, 1),
7,9	(dd, 1),	7,8 (d, 1), 7,5 (s, 1),	7,4 (d, 1),
7,3	(d, 1),	6,0 (br s, 1), 5,9 (d, 1)	, 4,8 (s, 2),
3,9	(s, 3),	3,0 (s, 3) ppm.
P.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byíy připraveny i následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(4-aminopyrimidin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

.t ·· ·· ···· ·· • ti ti ti - · ti ti ti ·

- 317 • · · · ·'· · • ti ti ti · ti ·

10.90 (s, 1H),

7.90 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,35 (s, 2H),

9,38 (s, 1H), 8,36 7,69 (s, 1H), 7,62

5,96 - 5,92 (m, 2H),

3,90 (s, 3H) ppm;

(d, 1H), 8,10 (d, TH), (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,80 - 5,74 (m, 2H),

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(4-(methylamino)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

11,90 (br s, 1H), 10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),

8,50 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (d, 1H) ,

8,00 - 7,50 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 1H),

6,20 - 6,00 (m, 2H), 4,60 - 4,35 (m, 2H),

4,00 - 3,80 (m, 3H), 2,90 - 2,80 (m, 3H) ppm.

Q.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (2,1 gramu, což je 4,1 mmolů) v DMF (20 mililitrů), do kterého byl přidán 2,2,2-trifluorethylamin (3,2 mililitru, což je 41 mmolů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 75 °C po dobu 18 hodin, načež byla ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění přebytkového 2,2,2-trifluorethylaminu. K této reakční směsi byla přidána voda a tato směs byla potom extrahována methylenchloridem. Organická vrstva byla usušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(5rchlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2,2,2trifluorethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

Výtěžek : 2,2 gramu (95%).

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,8 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,2 (d, 1), 8,1 (d, 1),

318 • 0 ···· ·· ·· • ♦ . · * « ♦ · , • · · · · · · • · · · · · >···· ·<··· ·· 0 «· ··

8,0 (s, 1), 7,8 (dd, 1), 7,2 )d, 2), 4,2 (s, 2),

4,1 (q, 2), 3,8 (s, 3) ppm.

R.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl-3chlorthióf en-2-yl) karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 0,57 gramu, což je 1,1 mmolu) v THF (23 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán methylester kyseliny chlorthiomravenčí (0,10 mililitru, 1,15 mmolu) při teplotě 0 °C a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin'. Potom byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a· organická vrstva byla promyta solankou, usušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’((methylthio)karbonyl)amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,26 gramu (42%).

NMR (DMSO-d₆) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1),

7.9 (d, 1), 7,6 (s, 1),

4,4 (s, 2), 3,9 (s, 3) ,

8.4 (d, 1),

7.4 (s, 1) , 3,0 (s, 3) ,

8.1 (d, 1),

7.2 (s, 1),

2,2 (s, 3)ppm.

S.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučeriina:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-((fenylthio)karbonyl)amino)methyl-3-chlorthi ofen-2-y1)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

NMR (CDC1₃):

	- 319 -	• 9 • ···	* ♦ • · • · ··	9. · • · • · ·«	• 9 « • · · • · · • »·
9,0	(s,	1),	8,8	(s,	1),	8,2	(d,	1),	8,1	(d,	1),
7,6	(d,	1),	7,5	(m,	3) ,	7,4	(m.	3),	7,0	(s,	1),
4,6	(s,	2) ,	3,9	(s,	3) ,	3,5	(q.	2) ,	1,2	(m,	3) ppm

τ.

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (C), byl DMF (6 mililitrů) přidán do směsi obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 0,87 gramu, což je 1,73 mmolu) a imidazol (použito 0,35 gramu, což je 5,18 mmolu), což bylo provedeno při teplotě okolí. Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 45 °C po dobu 15 dní. Po ochlazení byl přidán další imidazol (v množství 0,25 gramu, což je 3,67 mmolu) a zahřívání této reakční směsi pokračovalo po dobu dalších 5 dní. Získaná směs byla ochlazena na ledové lázni, přičemž potom byla po kapkách přidávána kyselina trifluoroctová (0,5 mililitru). Přečištěním produktu metodou HPLC v koloně Vydac C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl

N-(5-chlorpyriďin-2-yl)-2-[((4-((imidazol-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,85 gramu.

NMR (DMSO-d_ó/TFA) :

10,85 (s, 1), 9,40 (s	, i),	9,20 (s, 1),	8,25 (d, 1),
8,05 (d, 1), 7,95 (s,	1),	7,80 (dd, 1),	7,70 (s, 1),
7,60 (s, 1), 7,30 (d, 3,80 (s, 3) ppm.	1),	7,20 (d, 1),	5,40 (s, 2),

U,

Podobným způsobem jako je uvedeno výše byly připraveny následující sloučeniny:

- 320

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((2-methylimidazol-l-yljmethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5- .

chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) : ’

10,85 (s, 1), 9,40 (s, 1), 8,25 (d, 1), 8,05 (d, 1),

7,80 (m, 2), 7,50 (s, 2), 7,30 (d, 1), 7,20 (d, 1),

5,30 (s, 2), 3,80 (s, 3), 2,60 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(l,2,4-triazol4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 10,3 (s, 1), 9,4 (s,,l), 9,2 (s·, 1),

8,4 (d, 1), 8,1 (m, 2), 7,9 (m, 1), 7,3 (d, 1),

7,2 (d, 1),< 5,6 (s, 2), 3,9 (s, 3), ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,6-diaminopurin-9-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou, a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,6-diaminopurin-7-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR	(DMSi	°d6) :
10,9'	0 (s	, 0,5),	10,	85 (s,	0,	5),	9,40 (s, 0,:	5) ,
9,38	(s,	0,5),	8,50	(b, 0,	6)	8,	34 (m, 1),
8,18	(b,	0,4) ,	8,14	(s, 1)	,	8,04	- 8,09 (m,	2) ,
7,94	(b,	1), 7,	88 C	dd, 1),		7,72	(b, 0,4),
7,56	(s,	0,6) ,	7,36	(m, 2)	í	7,26	(dd, 1),	5,28
5,20	(s ,	1), 3,85	(s,	1,5) ,	3,	84 (s,	1,5) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-l,2-dihydropyrimidin-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,85 (s, 1), 9,40 (s, 1), 8,85 (d, 1), 8,50 (d, 1),

321

8,30	(d,	1),	8,10	(d,	1),	7,80 (dd, 1),	7,75	(s,	1),
7,30	(s,	1),	7,25	(s,	1),	7,05 (dd, 1),	5,25	(s,	2) ,
3,80	(s,	3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-l(2H)-pyridinl-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,90	(s	, i),	9,40	(s	, 1),	8,60	(b,	2), 8,30	(d,	i).
8,10	(d,	1),	8,00	(d,	1),	7,80	- 7,	90 (m, 2),
7,45	(s,	1),	7,30	(s,	1),	7,25	(s,	1), 7,10	(d,	1),
6,90	(m,	1),	5,30	(s,	2) ,	3,80	(s,	3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3,5-diamino-4H-l,2,4triazol-4-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/ŤFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1),

8.1 (s, 1), 7,9 (d, 1), 7,8 (s, 1), 7,3 (s, 1),

7.2 (s, 1), 5 (s, 2), 3,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminotetrahydrothiazol3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA-d) :

8.3 (s, 1), 8,1 (d, 1), 7,8 (s, 1), 7,8 (dd, 1),

7.3 (dd, 2), 4,7 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,8 (s, 3),

3,5. (t, 2) ppm;

a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-imino-l(4H)pyridinyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg) :

10,85 (s, 1), 9,40 (s, 1), 8,30 (d, 1), 8,15 (m, 4), 8,05 (d, 1), 7,90 (s, 1), 7,85 (dd, 1), 7,35 (d, 1), 7,25 (d,

1) , 6,80 (d, 2), 5,30 (s, 2), 3,80 (s, 3) ppm.

322

• «	•		• « · · · ·		• ·	• ·
• « ·	9	•	· '·	•		•	«
• ·	•	•	• k·	•	4	«	•
							•
• '·	•	•	• ·	•			*
• · · ·	•		• · ·		♦ »	• ·

V.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (T) byly N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-y1)karbony1)amino]-3-methoxy-5 -chlorbenzamid (použito 0,31 gramu, což je 0,6 mmolu) a pyrazol (0,56 gramu, což je 6,7 mmolu) smíchány v DMF (20 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 dní. Potom byla tato reakční směs vložena do vody a získaná sraženina byla oddělena filtrací. Pevná látka byla potom rozpuštěna v dichlormethanu CH₂C1₂ (200 mililitrů) a promyta vodou (dva podíly po 50 mililitrech) a solankou (dva podíly po 50 mililitrech), načež byl tento podíl usušen (síranem sodným) a zkoncentrován. Přečištěním chromatografickou metodou na silikagelu za použití dichlormethanu a methanolu v poměru CH₂C1₂ '· CHjOH 20 : 1 jako elučního činidla a vysrážením byl získán

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(pyrazol-3-yl)-amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆) :

11,55 (br	s,l	H),	10,90	(s	, 1H) ,	9,35	(s, 1H),
8,36 (d,	1H) ,	8,10	(d,	1H)	, 7,90	(dd,	IH),'
7,64 (s,	1H) ,	7,40	- 7,	25	(m, 3H) ,	, 5,	60 (br s, IH)
5,50 (s,	1H) ,	4,20	(s,	2H)	, 3,85	(s,	3H) ppm.

V.

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (I) byl do roztoku, který obsahoval 2-methoxy-3,4,5,6tetrahydropyridih (použito 0,27 gramu, což je 2,4 mmolu),

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-1-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použit 1,0 gram, což je 2,0 mmoly) a DMF (10 mililitrů), při teplotě okolí přidán N,N-diisopropylethylamin

323

« · · '·> i

(v množství 0,65 gramu, což je 5,0 mmolů). Takto získaný roztok byl potom ohřát na teplotu 70 °C a při této teplotě udržován po dobu 3 dní. Potom byl tento roztok nalit do vody. Získaná reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla potom promyta solankou, usušena (síranem sodným) a zkoncentrována. Přečištěním metodou HPLC v koloně C18 Dynamax gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% trifluoroctové kyseliny, byla získána sůl N-(5-chlorpyridin-2-y)-2-[((4-((N’-methylN’-(3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s	, 1), 9,4 (d, 1),	8,4 (d, 1) ,	9,2 (br s, 1)
8,3	(d,	1), 8,2 (d, 1),	7,9 (m, 2),	7,4 (d, 1),
7,3	(d,	1), 4,6 (d, 2),	3,9 (s, 3) ,	2,6 - 3,4 (7),
1,6	(m,	3) ppm.
X.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (0) byla směs, která obsahovala 2-amino-4-chlor-6methylpyrimidin (použito 0,3 gramu, což je 2,1 mmolu),

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 0,25 gramu, což je 0,5 mmolu), N,N-diisopropylethylamin (0,44 mililitru, což je 2,5 mmolu) a DMSO (5 mililitrů), zahřívána pod atmosférou dusíku při teplotě 100 °C po dobu 15 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež byla po kapkách přidávána kyselina trifluoroctové (0,5 mililitru). Přečištěním metodou HPLC v koloně C18 Dynamax gradientovou elucí za použití 20% až 70% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% trifluoroctové kyseliny byla připravena požadovaná sůl N-(5-chlorpyridin2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-amino-6-methylpyrimidin4-yl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3- 324 • 4

4' ·

• · 4 4 4 4	• 4 • ·	4 '·	• 4' 4 ·	4 · 4 ·
	• ·	4	• , ·	• 4
• · · ·	• 4	«	4 4	4 4

methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,24 gramu.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,85	(s	, 1),	9,40 (	s, 1), 8,30 (1, 1), 8,10	(d, 1)
7,80	(d,	1),	7,60 (m	, 2), 7,30 (s, 1), 7,25	(s, 1) ,
6,35	(s,	0,3)	, 6,30	(s, 0,7), 4,80 (S, 1,5),
4,60	(s,	0,5)	, 3,80	(s, 3), 2,22 (s, 2,2),
2,18	(s,	0,8)	ppm.

Y.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

.sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trif luoroctovou

NMR (DMSO-dg) :

10,85 (s	, i)	, 9,40 (s,	1)	, 8,30	(d, 1),	8,10 (d, 1),
8,09 (b,	1),	7,90 (dd,	1)	, 7,60	(s, 1) ,	7,35 (s, 1) ,
7,25 (s,	1),	6,70 (d,	1),	4,65	(b, 2),	3,80 (s, 3) ,
3,30 (s,	3)	ppm;
a sůl N-	(5-c	hlorpyridin	-2-	yi)-2-[	((4-((N’	-methyl-N’-

(pyridin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,85 (s, 1), 9,40 (s, 1),

8,10 (d, 1), 7,80 (dd, 1),

7,25 (s, 1), 7,00 (d, 2),

3,20 (s, 3) ppm.

8,30 (d, 1), 7,60 (s, 1),

4,75 (s, 2),

8,20 (b, 2), 7,30 (s, 1) ,

3,80 (s, 3),

- 325

'4 · * >9 · ' *	•9 ···· 9 ;4 9	4 * 9 9' ·
• 1 £ .
9 · ·	9 9 4	9 4 4
9 9 9 9	• 9	<·- *

Z. ·

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (E) byl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použit 1,0 gram, což jsou 2,0 mmoly) v. DMF (5 mililitrů) uveden do reakce s dimethylaminem (1,33 M roztok v terahydrofuranu, 7,5 mililitru, 10 mmolů), přičemž tímto způsobem byl vyroben N-(5-chlorpyridin-2-yl)2-[((4-(dimethylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, který byl přečištěn lyofilizací z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž tímto způsobem byla získána hydrochloridová sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4(dimethylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 10,1 (br s, 1), 9,5 (s, 1), 8,3 (d, 1),

8.2 (s, 1), 8,1 (d, 1), 7,8 (dd, 1), 7,3 (dd, 2),

4.3 (br s, 2), 3,9 (s, 3), 2,8 (br s, 6) ppm.

AA,

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 2

Sloučeniny obecného vzorce (Ic).

A.

Podle tohoto postupu bylo použito suspenze obsahuj ící N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-(brommethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použito 0,75 gramu, což je

1,5 mmolu) v methylenchloridu (25 mililitrů), přičemž do této suspenze byl přidán 1-methylpiperazin (0,8 mililitru, ·· ···· ·· • · · · · ♦ · ♦ '9' ·

326 .·.>· · · · · · · · · · ··· '· * » Λ · * ·· což je 7,3 mmolů). Výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 18 hodin, načež byla zředěna methylenchloridem. Tato reakční směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla zpětně promyta methylenchloridem. Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován ve vakuu. Výsledná pevná látka byla potom rozpuštěna v acetonitrilu, vodě a kyselině trifluoroctové. Přečištěním metodou HPLC v koloně C18 Dynamax gradientovou eluci za použití 20% až 80% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena požadovaná sůl N-(4-chlorfenyl)-2-(((5-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiofeň-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou.

NMR (DMSO-dg/TFA);

11,2 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,7 (d, 2),

7.6 (dd, 1), 7,3 (s, 2), 7,2 (dd, 1), 4,5 (s, 2),

3.6 - 3,2 (br m, 8), 2,8 (s, 3) ppm.

B.

Podobným, způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (A) byl N-(4-chlorfenyl)-2-(((5-(brommethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použito 0,5 gramu, což je 1,0 mmol) uveden do reakce s thiomorfolinem (0,5 mililitru, což je 4,8 mmolů). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(4-chlorfenyl)-2-(((5-((thiomorfolin-4-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)ámino]-5-chlorbenzamid ve formě světle žlutého prášku.

Výtěžek : 0,4 gramu (73%).

NMR (CDC1₃):

11,0 (s, 1), 9,0 (s, 1),

7,5 (d, 1), 7,4 (d, 2),

3,7 (s, 2), 2,8 (m, 4),

8,2 (d, 1), 7,8 (d, 2),

7,4 (s, 1), 7,2 (dd, 1),

2,7 (m, 4) ppm.

327

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((2-(dimethylamino)ethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1) ,	10,8 (s, 1),	8,3	(d, 1),	7,9 (s, 1),
7,7 (d, 2),	7,6 (dd, 1),	7,4	(d, 2),	7,2 (s, 1),
4,0 (s, 2),	3,3 (m, 2),	2,8 -	2,7 (m,	8) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((Ν’-methyl-N’-(2-dimethyl aminoethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2	(s	, 1),	10,	,8 (s, 1) ,	8,4 (d, 1),	7,9 (s, 1),
7,7	(d,	2) ,	7,6	(dd, 1),	7,4 (s, 1),	7,3 (d, 2) ,
4,6	(s,	2),	3,5	(s, 4),	2,8 (s, 6),	2,7 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((4-(ethoxykarbonylmethyl) piperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlor benzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,3 - 8,0 (m, 7),

4,4 (s, 2), 4,2 (m, 4) ,- 3,3 (br d, 8), 1,2 (t, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(morfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(ethoxy'·· 9 9

328 < ·9 · 9 9 « 9 9 '9 '9 9 '9 9 ' · · , 9 · · ·< ·'· · \i

9·· ·· ·· ·, ·* · · ' karbonylmethyl)amino)methylthiofen-2-y1)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5^(Ν’,N’-di(2-hydroxyethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((4-(((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)methyl)karbonyl)piperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((Ν’ -(3-dimethylaminofenyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbénzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-ehlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(pyrrolidin-l-yl)methylbenzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(dimethylamino)methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-(4-methylpiperazin-l-yl)methy1benzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(amino)methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(4-methylpiperazin-l-yl)methylbenzoí b]thien-2-yl)karbonyl)amino]- 5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :	» '. t ,8 (s, 1)·,	8,3 (d, 1), 7,4 - 8,0 (m
11,4 (s, 1),	10,
4,1 (m, 2),	3,6	(s, 2), 3	,2 (s, 2), 3,1 (m,	i),
2,7 (m, 1) ,	2,4	(br m, 6),	1,2 (t, 3) ppm.

9) ,

D.

Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-(((3-(brommethyl)benzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použito 0,075 gramu, což je 0,14 mmolu) v methylenchloridu (1,5 mililitru), která byla

329

.··.···: . .: :? .· . :

·..· :

♦ * ·· umístěna v tlakové nádobě, přičemž byl přidán hydrochlorid dimethylaminu (0,035 gramu, což je 0,73 mmolu), načež následoval přídavek aniontovýměnné pryskyřice Rad AG1-X8 (0,55 gramu, ekvivalent 0,7 mmolu, OH“ forma). Tato nádoba byla potom utěsněna a získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 3,5 hodiny. Tato nádoba byla potom otevřena a získaná reakční směs byla zředěna methylenchloridem (25 mililitrů) a acetonitrilem (25 mililitrů), načež byla tato reakční směs zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu, přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, po které následovala krystalizace z acetonitrilu byl získán N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-(dimethylamino)methylbenzo[b]thien-. 2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ve formě krystalické pevné látky.

Výtěžek : 0,030 gramu (43%).

NMR (DMSO-d₆/TFA):

13,2 (s, 1), 10,7 (s, 1), 7,3 - 8,1 (m, 11), 3,9 (s, 2),

2,1 (s, 6) ppm.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(pyrrolidin-l-yl)methylbenzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(dimethylamino)methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(dimethylamino)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-((dimethylamino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu

330

U 00 ·''«« ·'♦'··♦ , '··' · 0 ‘9 ’« ‘0 '0- ♦* 0 ^;0

V* « · · 0 *'· » 0 · ’0 '< · 0 · · 0 · · < '· · '* '9 ''· · ·’ · 4 0 · · -'· · ’· • · · '· 0 <« 0 « *» a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 3

Sloučeniny obecného vzorce (Id).

A.

Podle tohoto postupu bylo použito suspenze obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 0,52 gramu, což je 1,1 mmolu) v DMF (12 mililitrů), přičemž do této suspenze byl potom přidán thiomethoxid sodný (0,39 gramu, což je 5,5 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 16 hodinách byla tato reakční směs nalita do vody (100 mililitrů) a extrahována ethylacetátem (dva podíly po 80 mililitrech). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (dva podíly po 80 mililitrech), 1 M kyselinou chlorovodíkovou (dva podíly po 80 mililitrech) a solankou (80 mililitrů), načež byl tento produkt usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován odstraněním všech těkavých látek ve vakuu. Přečištěním výsledné pevné látky mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný produkt, N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4( (methylthio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek: 0,36 gramu (68%).

NMR (DMSO-dg):

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (d, 1),

7,8 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (dd, 1), 7,4 (d, 2),

3,7 (s, 2), 2,0 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly *·

331 > ·' ·« · ·' • · <

• · 9 4.

• · · · · · • · .4 4 9

♦ · připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((methylthio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

11,0 (s, 1), 9,2 (s, 1), 8,1 (d, 1), 7,8 (d, 2),

7,5 (d, 1), 7,4 (d, 2), 7,1 (dd, 1), 6,9 (s, 1),

3,8 (s, 2), 2,1 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((imidazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

11,1 (s, 1), 10,7 (s, 1), 9,2 (s, 1), 8,3 (d, 1),

7,9 (d, 1), 7,8 (s, 1), 7,3 - 7,2 (m, 4), 7,4 (s, 1),

7,3 (s, 2), 5,6 (s, 2) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-kyanomethyl-3-chlorthiofen2- yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1),

7.8 (m, 2), 7,3 (s, 1), 7,2 (s, 1), 3,9 (s, 2),

3.8 (s, 3) ppm.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (A) byl do reakce uveden N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)3- chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použito 0,30 gramu, což je 0,04 mmolu) s imidazolem sodným (použito 0,17 gramu, což je 1,9 mmolu) v DMF (10 mililitrů) a tímto způsobem byl připraven N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4(imidazol-l-yl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 za použití gradientově eluce acetonitrilem ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byly získány dva produkty. Z prvního elučního podílu byla získána sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3332

chlor-4-(imidazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě krémově zbarvené pevné látky.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11.1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 9,2 (s, 1), 8,3 (d, 1),

8.1 (s, 1), 7,9 (d, 1), 7,7 (m, 5), 7,4 (d, 2),

5,4 (s, 2) ppm.

Z druhého elučního podílu byl získán

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(hydroxymethyl)thiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-dg/TFA)

11,1 (s, 1), 7,8 (s, 1) , 5,4 (br, 1),

10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1),

7,7 (d, 2), 7,6 (dd, 1),

4,4 (s, 2) ppm.

7,9 (d, 1), 7,4 (d, 2),

D.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku 1,2,4-triazolu (v množství 0,40 gramu, což je 5,7 mmolu) v DMF (10 mililitrů), do kterého byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, v množství 0,23 gramu, což je 5,7 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 10 minutách byl přidán

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (v množství 0,90 gramu, což je 1,9 mmolu) v DMF (5 mililitrů) a tato reakční směs byla i nadále promíchávána. Po 18 hodinách byla získaná reakční směs nalita do vody a tento podíl byl extrahován methylenchloridem. Organická vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(1,2,4triazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,99 gramu (77%).

i*

U:

333 í* jt·

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,7 (s, 1), 9,3 (s, 1), 8,5 (s, 1) ,

8,3 (d, 1), 8,0 (s, 1), 7,9 (d, 1), 7,7 (d, 2),

7,6 (dd, 1), 7,4 (d, 2), 5,5 (s, 2) ppm.

E.

Podobným způsobem jako j e uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny.:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((tetrazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

1.2 (s, 1), ' 10,7 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (d, 1),

8,0 (s, 1), 7,85 (d, 1), 7,7 (d, 2), 7,5 (dd, 1),

7.3 (d, 2), 5,7 (s, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((tetrazol-2-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,7 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (d, 1),

8,1 (s, 1), 7,9 (d, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (dd, 1),

7,‘4 (d, 2), 5,9 (s, 2) ppm;

N- (4,-chlorfenyl) -2- [ ( (3-chlor-4- ( (pyrazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,1 (s, 1), 10,7 (s, 1), 7,3 - 8,4 (m, 10),

6.3 (s, 1), 5,3 (s, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((1,2,3-triazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,1 (s, 1), 10,7 (s, 1), 7,3 - 8,4 (m, 9),

5.3 (s, 2) ppm;

334

Ν-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((1,2,3-triazol-2-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,9 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 10),

5,6 (br s, 2) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(2-imino-3-methyl-5oxoimidazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d^/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,5 (br s,	1),	9,4	(s,	1),	8,4	(d,
8,1 (d, 1) ,	7,9 (m, 2),	7,4	(s,	1),	.7,3	(m,	2) ,
4,5 (d, 2),	4,2 (s, 2),	3,9	(s,	3) ,	3,1	(s,	3)	ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4,5-dichlorimidazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,85 (s, 1), 9,40 (s, 1), 8,30 (d, 1), 8,10 (d, 1),

7,80 - 7,86 (m, 2), 7,65 (s, 1), 7,30 (d, 1),

7,25 (d, 1), 5,20 (s, 2), 3,80 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methyl-4-nitroimidazoll-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) : ·

10,85 (s, 1)', 9,40 (s, 1), 8,30 (d, 1), 8,20 (s, 1),

8,10 (d, 1), 7,80 (dd, 1), 7,70 (s, 1), 7,30 (d, 1),

7,25 (d, 1), 5,20 (s, 2), 3,80 (s, 3),

2,30 (s, 3) ppm. F. . '.·*-··

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (v množství 0,70 gramu, což

335

		9 9 V·'* ·	9 9
9 · 9	9	.· ·	·♦ '9'	91
9 „ '9 .9	9	'*· '·	• • 9	•
9 <9 '9	,9		9
• 9 '99		9· 4>	9 «ί

je 1,5 mmolu) v DMF (5 mililitrů), do kterého byl přidán 2-(dimethylamino)ethanthiol (2,1 gramu, což je 15 mmolů), načež následoval přídavek uhličitanu draselného (1,0 gram, což je 7,2 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po 24 hodinách byla tato reakční směs nalita do vody (100 mililitrů) a výsledná pevná látka byla oddělena filtrací, načež byla promyta vodou a usušena ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((((2(dimethylamino)ethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Výtěžek : 0,28 gramu (35%).

NMR (DMSO-dg)

11,1 (s, 1),

7,8 (s, 1) ,

3,7 (s, 2),

G.

10,8 (s, 1) 7,7 (d, 2), 2,5 (t, 2),

8,3 (d, 1), 7,6 (dd, 1), 2,4 (t, 2),

7,9 (d, 1), 7,4 (d, 2), , 1 (s, 6) ppm.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(((methoxykarbonylmethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (d, 1),

7.8 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (dd, 1), 7,4 (d, 2),

3.8 (s, 2), 3,6 (s, 3) ppm;

N-(5-chíorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4,5-dihydropyrazolin-lyl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (s, 1), 8,1 (d, 1),

336

'» ·»	• 4/	4 44·	4.4,
/»· '·	• Í4	“(4		• V
• '4	,.· í·	'4	• ·	•
• f· ' ’·	:· ?·	;>·	• ·	• '4
»·· i··	' 4 4'	(*	,· ·	9 ·

7,9 (m, 2), 7,4 (s, 1), 7,2 (d 3,9. (s, 3), 3,1 (t, 2), 2,7 (t

2), 4,2 (s, 2),

2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((methoxykarbonylmethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) : 11,0 (s, 1), 10

7,8 (d, 2), 7,6

4,1 (s, 2), 3,6 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (s, 1), (dd, 1), 7,4 (d, 2), 7,1 (s, 1) , (s, 3), 3,4 (s, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2- [ ( (3-chlor-6-((methoxykarbony1)methylthio)méthylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((pyrazol-1-yl)methyl)-3chlor thi of en- 2 - y 1) karbonyl) amino ] - 3 - methoxy - 5 - chlor benzamid;

NMR	(dm:	SO-dg) :
10,9	(s,	1H), 9,40	(s,	1H),	8,36	(d,	1H) ,	8,10	(d,	1H) ,
7,90	(dd	, 1H), 7,78	(d,	, 1H),	7,66	(s	, 1H),	7,46	(d,	, 1H)
7,38	(d,	1H), 7,26	(d,	1H) ,	6,30	(s\	1H) ,	5,35	(s,	2H) ,
3,83	(s,	3H) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((hydantoin-3-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-dg) :

10,82 (s, 1H),	9,40 (s	, 1H),	8,36 (d, 1H),
8,18 (s, 1H),	8,10 (d,	1H) ,	7,90 (dd, 1H),
7,70 (s, 1H),	7,38 (d,	1H) ,	7,27 (d, 1H),
4,46 (s, 2H),	3,97 (s,	2H) ,	3,88 (s, 3H) ppm

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(ethylimino)pyrrolidinl-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy337

··	«-·	»»· 9	·· ·'·
(·· ·	•	•	i*	<·	9 · I»
	•	•	*·	• .	•
• -.·	•	•		•	:· ·1 · .·
,·· · '·.·			··		• 9 '··

5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9	(s	, i),	9,4 (d,	1),	9,3	(m	, i) ,	8,4	(d,	1),
8,1	(d,	1),	8,0	(s,	1),	7,9	(m,	2),	7,4	(d,	1),
7,3	(d,	1),	4,6	(s,	2) ,	3,9	(s,	3) ,	3,6	(t,	2),
3,4	(m,	2) ,	3,0	(t,	3) ,	2,1	(m,	2) ,	1,2	(t,	3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminopiperidin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,3 (d, 1),	9,1	(s, 1), 8,6 (br s, 1) ,
8,3 (d, 1) ,	8,1 (d, 1),	7,9	(dd, 1), 7,6 (d, 1),
7,4 (d, 1) ,	7,3 (d, 1),	4,6	(s, 2), 3,9 (s, 3),
3,4 (m, 2),	2,7 (m, 2),	1,9	(m, 4) ppm.

H.

Podle tohoto postupu byl k 2-methoxyethanolu (20 mililitrů) při teplotě 0 °C přidán hydrid sodný (použito 0,45 gramu, což je 11 mmolů). Takto získaný roztok byl potom -ohřát na teplotu okolí a promícháván po dobu 16 hodin.

V dalším postupu byl přidán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 1,0 gram, což je 2,3 mmolů) a v promíchávání této reakční směsi bylo pokračováno po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 4 hodin, načež byla nalita na směs ledu a vody (200 mililitrů). Výsledná pevná látka byla odstraněna odfiltrováním, načež byla promyta vodou a 50% směsí etheru a hexanu a potom byl produkt sušen ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný

N- (4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy) methyl) thiof en- 2-yl) karbonyl) amino ] - 5-chlorbenzamid ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,65 gramu (52%).

- . 338

• ··	»4 »'···	4 ·.	4·
<·· '· ý·	: r. .·	4 1·	: 1:
. · - · ·	9 U 4	4 ' ,4	• '··
9«*' !·*	•49’ ·	' ··

NMR (DMSO-dg/TFA)

11,1 (s, 1), 7,7 (d, 2), 4,4 (s, 2),

10,7 (s, 7,6 (d, 1) 3,5 (m, 6)

1), 8,3 (d, 1) , 7,4 (s, 1), , 3,4 (m, 2),

7,9 (d, 2), 7,4 (s, 1),.

3,2 (s, 3) ppm.

I.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-d₆) :

11.2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,8 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2),

4,4 (d, 2), 3,6 (m, 4), 3,5 (m, 6), 3,4 (m, 2),

3.2 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-methoxyethoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(((2,2-dimethyldioxolan4-yl)methoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1); 8,3 (d, 1), 8,0 (d, 2),

7,7 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2), 4,5 (s, 2),

4.2 (t, 1), 4,0 (t, 1), 3,6 (m, 1), 3,4 (d, 2),

1.2 (d, 6) ppm.

J.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (F) byl použit roztok obsahující 3-dimethylamino-5-methylpyrazol (0,38 gramu, což jsou 3,0 mmoly),

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen339 -

• ·* • · ·	• w ··** : : «·	99 • · ·
• .· ·	.· .· ·	• ’··
·· »1·	·· 9	• ·

2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použit 1,0 gram, což jsou 2,0 mmoly) a DMSO (10 mililitrů), přičemž do tohoto roztok byl přidán uhličitan draselný (1,0 gram, 7,2 mmolu) Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okol po dobu 16 hodin, načež byla nalita do vody. Pevná látka byla oddělena filtrací. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 25 až 95% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-((3-dimethylamino-5-methylpyrazol-l-yl)methyl)-3chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino ] - 3-methoxy- 5 chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou:

NMR (DMSO-d₆)

10.90 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),

7.90 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,50 (s, 6H), 2,25 (s, 3H) ppm, a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-dimethylamino5-methylpyrazol-2-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆) :

10.90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),

7.90 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ppm.

K.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((5-aminotetrazol-l-yl) methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

340

• • 4 ·	• 4 •	• 4 • 4	• 44· 4	4	• 4 4	4 4 4	4
• ·	4	4 ·	4	4	4	4	4
						4
• 4	4	• 4	4	4	4	4	4
• 4 ·	·<·	44	4		44	4 4

10.9 (s, 1),

7.9 (dd, 2), 5,3 (s, 1) ,

9,4 (s, 1), 8,3

7,7 (s, 1), 7,3

3,9 (s, 3) ppm.

(d, 1), (d, 1),

8.1 (d, 1),

7.2 (d, 1),

L.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (J) bylo podle tohoto provedení použito roztoku obsahujícího N,N-diethylhydroxylamin (0,45 gramu, což je 5,0 mmolů),

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (0,51 gramu, 1,0 mmol) a DMSO (10 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán uhličitan draselný (0,68 gramu, což je 4,9 mmolu). Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 40 °C po dobu 2 dní, načež byla nalita do vody. Výsledná reakční směs byla potom extrahována dichlormethanem (dva podíly po 50 mililitrech). Organická vrstva byla promyta 1% roztokem uhličitanu draselného, solankou, načež byla zpracována aktivním uhlím a zkoncentrována. Přečištěním chromatografickou metodou na silikagelu za použití dichlormethanu a methanolu v poměru Cř^C^íCHjOH 10 : 1 s přídavkem 1% hydroxidu amonného jako elučního činidla, po kterém následovalo vysrážení z dichlormethanu a hexanu byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4((diethylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky. NMR (DMSO-d₆):

8.35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), ‘8,10 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H),

7.35 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), (s, 2H), 3,85 (s, 3H),

3,20 - 2,80 (m, 4H), 1,20 (ΐ, 6H), ppm.

M.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-amino-1,2,4-triazol-l- 341 • ·· ·· ···· , ·♦ *· ···· ·· '· · · · · ··· φ « * · e ·' « · · · 4 * * Φ · · ·· · • Φ · · · Φ · Φ · ·

ΦΦΦ *<» ·· · ·Φ ♦ ·» yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid; NMR (DMSO-dg/TFA)

10,9 (s, 1), 8,1 (d, 1), 7,3 (s, 1),

9,4 (s, 1), 7,9 (dd, 1), 5,1 (s, 2),

8,4 (d, 1), 8,3 7,7 (s, 1), 7,4

3,9 (s, 3) ppm.

(m, 2), (s, 1),

N.

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (F) byl použit roztok obsahující 2-methyl-4,5-dihydroimidazol (v množství 1,50 gramu, 17,8 mmolů), N,N-diethylhydroxylamin (0,45 gramu, což je 5,0 mmolů), N-(5--chlorpyridin-2-yl)2- [ ((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbohyl)amino]3- methoxy-5-chlorbenzamid (2,00 gramy, což jsou 4 mmoly) a .DMF (15 mililitrů), do kterého byl přidán uhličitan draselný (2 ,'50 gramu, 18,1 mmolů) . Takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití’ 20 až 50% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(2-methylimidazolin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s	, 1)	, 10,2 (s, 1)	, 9,4 (s, 1)	, 8,3 (s, 1)
8,1 (d,	1),	8,0 (s, 1),	7,8 (d, 1),	7,3 (s, 1),
7,2 (s,	1),	4,6 (s, 2),	3,8 (s, 3),	3,7 (s, 4),
2,3 (s,	3)	ppm.
0.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-amino-5-(amino- 342 1

karbonyl)imidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1),

8,1 (dd, 1), 7,3 (d, 1),

7,9 (dd, 1) 5,3 (s, 2),

8,8 (s, 1), 8,4 (d, 1),

7,8 (s, 1), 7,4 (d, 1),

3,9 (s, 3) ppm;

a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminopiperidin1-yl)-methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,3 (d, 1),	9,1	(s, 1), 8,6	(br s, 1)
8,3 (d, 1),	8,1 (d, 1),	7,9	(dd, 1), 7,6	(d, 1) ,
7,4 (d, 1),	7,3 (d, 1),	4,6	(s, 2), 3,9	(s, 3),
3,4 (m, 2),	2,7 (m, 2),	1,9	(m, 4) ppm.

p.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (F) byl použit roztok obsahující theobromin (1,06 gramu, 5,9 mmolů), N,N-diethylhydroxylamin (0,45 gramu, což' je 5,0 mmolů), N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid (0,32 gramu, což je 0,6 mmolů) a DMF (40 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán uhličitan draselný (0,74 gramu, což je 5,3 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 40 °C po dobu 6 dní, načež byla nalita do vody. Pevná látka byla oddělena filtrací. Potom byla přečištěna rekrystalizací z dichlormethanu a methanolu, čímž byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(2,3,4,5,6,7-hexahydro-3,7dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆) :

10,90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,12 (d, 1H),

- 343

• ·

8,06 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (d, 1H),

7,27 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,40 (s, 3H) ppm.

Q.

Podobným způsobem jako je uvedeno ve výše uvedeném odstavci (P) byla použita směs obsahující cytosin (0,3 gramu, 3,0 mmoly), N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 0,25 gramu, 0,5 mmolu), uhličitan česný (0,5 gramu, 1,5 mmolu) a DMF (5 mililitrů), přičemž tato směs byla zahřívána pod atmosférou dusíku při teplotě 60 °C po dobu 15 hodin. Takto získaná reakční směs byla ochlazena na ledové lázni, načež byla po kapkách přidána kyseliny trifluoroctové (0,5 mililitru). Přečištěním produktu metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s přídavkem· 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl'

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-amino-2-oxo-2Hpyrimidin-1-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid s kyselinou trifluoroctové ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,17 gramu

NMR (DMSO-d₆, 40 °C) :

10,75	(s	. i),	9,35	(s	, 1)	, 9,30 (b, 1),	8,35	(b, 1)
8,30	(d,	1),	8,05	(d,	1),	7,95 (d, 1),	7,85	(dd, 1)
7,90	(s,	1),	7,35	(d,	1),	7,25 (d, 1),	6,00	(d, 1),
4,90	(s,	2),	3,85	(s,	3)	ppm.

R.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((6-aminopurin-9-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]-3-methoxy- 5 chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou,

- 344 • · · ·· ···· ·· ·· · · · · · · · · a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((6-aminopurin7-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,75 (s, 0,5), 10,74 (s, 0,5), 9,35 (m, 1,5),

8,83	(s,	0,5)	, 8,82	(b, 0,	5),	8,55	(s,	0,5),
8,30	(m,	1,5)	, 8,27	(s, 0,	5),	8,12	(b,	1),
8,06	(d,	1),	7,86 (m	, 1,5)	, 7,	70 (s	5, 1)	, 7,34 (t, 1),
7,25	(i,	i),	5,56 (s	, i),	5,35	(s,	1),	3,80 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-amino-6-oxopurin9-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou, a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-amino-6-oxopurin7-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆) :

10,75 (s, 1), 10,65 (s, 0,5), 9,33 (s, 1), 8,38 (s, 0,5),

8,31 (t, 1), 8,06 (dd, 1), 7,91 (s, 0,5), 7,88 (dd, 0,5),

7,86 (dd, 0,5), 7,69 (s, 0,5), 7,50 (s, 0,5), 7,34 (d, 1)

7,25 (d, 1), 6,75 (b, 1), 6,50 (b, 1), 5,40 (s, 1),

5,10 (s, 1), 3,85 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-amino-4-imino-1,4dihydropyrimidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,80 (s	, i),	9,35 (s.	, i),	8,33	(d, 1)	, 8,22 (s, 1),
8,10 (s,	1),	8,07 (d,	1),	8,10	(s, 2),	7,88 (dd, 1),
7,72 (d,	1),	7,65 (s,	1),	7,36	(d, 1),	7,26 (d, 1),
6,40 (d,	1),	5,00 (s,	2) ,	3,85	(s, 3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(imino(thiofen-2-yl) methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 345

3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,85 (s, 1), 10,10 (s, 1),

9,20 (s, 1), 8,29 (d, 1),

7,91 (dd, 1), 7,84 (s, 1),

7,26 (m, 2), 4,55 (d, 2),

9,60 (s, 1), 9,40 (s, 1),

8,10 (d, 1), 8,00 (dd, 1) ,

7,82 (dd, 1), 7,30 (d, 1) ,

3,80 (s, 3) ppm;

a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,4-diamino-6hydroxypyrimidin-5-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,85 (s, 1), 9,30 (s, 1),

8,00 (b, 1), 7,25 (s, 1),

8,30 (d, 1), 8,10 (d, 1),

7,35 (s, 1), 7,30 (s, 1) ,

3,40 (s, 2) ppm.

7.80 (dd, 1),

3.80 (s, 3),

S. '

Podobným způsobem jako je uvedeno v odstavci (D) byl použit roztok obsahující hydrochlorid benzamidinu (0,78 miligramu, což je 5 mmolů) v DMF (10 mililitrů), do kterého byl přidán hydrid sodný NaH (0,21 gramu, což je 5,2 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 30 minut. Získaná směs byla potom ochlazena an teplotu 0 °C, načež byl přidán N-(5-chlorpyridin-2-yl)2- [ ((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3- methoxy-5-chlorbenzamid (0,51 miligramu, 1 mmol). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí a promíchávána po dobu 5 dní. Tato reakční směs byla potom přidána do vody a výsledná sraženina byla oddělena filtrací. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 25 až 95% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána požadovaná sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(imino(fenyl)methyl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou.

NMR (DMSO-dg) :

346

10,90	(s,	1H)	10,
9,40	(s,	1H) ,	9,25
9,10	(d,	1H) ,	7,95
7,80	- 7,	70 (	m, 3H),
7,40	(d,	1H) ,	7,30
3,85 T.	(s,	3H)	ppm.

7,65 - 7,59 (m, 2H),

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(l-imino-2-(aminokarbonyl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR	(DMSC	»-d6)
10,9	0 (s,	1H) ,	9,40 (s	, 1H),	8,90	(s,	2H) , 8,70	(s, 2H)
8,40	(d,	1H) ,	8,10 (d,	1H) ,	7,90	(dd,	1H), 7,70	(s, 1H)
7,60	(s,	1H) ,	7,58 (s,	1H),	7,40	(s,	1H), 7,25	(s, 1H),
3,90	(s,	3H) ,	3,80 (m,	2H) ,	3,20	(m,	2H) ppm;

a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-(cyklopropyl(imino)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆) : 10,90 (s, 1H), 8,70 (br s, 1H) 8,00 - 7,80 (m, 4,40 (s, 2H), 1,20 - 1,10 (m,

8,60 (br s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),

2H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (d, 1H),

3,90 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 1H), 4H) ppm.

U.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další ·· ··

- 347 sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 4

Sloučeniny obecného vzorce (If) .

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 1,3 gramu, což je 2,5 mmolu) v pyridinu (20 mililitrů) o teplotě 0 °C, do kterého byl přidán methansulfonylchlorid (0,20 mililitru, 2,8 mmolu). Tento roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu okolí za míchání. Po 16 hodinách byl pyridin odstraněn ve vakuu. Výsledný olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’(methylsulfonyl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 1,1 gramu (75%).

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1),

8,1 (d, 1),

7,3 (s, 1),

2,7 (s, 3) ppm.

8,3 (s, 1) 7,4 (s, 1), 3,0 (s, 3) ,

7,9 (d, 1) , 4,2 (s, 2),

7.8 (s, 1),

3.9 (s, 3),

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[( (4-((Ν’-methylsulfonyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6), 4,3 (s, 2),

348

2,8 - 4,1 (m, 14), 2,5 (s, 3), 2,2 - 2,5 (m, 2),

1,0 - 1,2 (m, 4) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-1((4-((Ν’-methyl-N’-((dimethylamino) sulfony1)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA)

10.9 (s, 1),

7.9 (d, 1), 4,3 (s, 2),

9,4 (s, 1),

7.8 (s, 1),

3.9 (s, 3),

8,4 (s, 1) , 7,4 (s, 1), 2,8 (s, 6),

8,1 (d, 1),

7,3 (s, 1),

2,7 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((3,5-dimethylisoxazol-4-yl)sulfony1)amino)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9	(s	, 1), 9,4 (s, 1),	8,4 (s, 1) ,	8,1 (d, 1),
7,9	(d,	1), 7,8 (s, 1),	7,4 (s, 1),	7,3 (s, 1),
4,3	(s,	2), 3,9 (s, 3),	2,7 (s, 3) ,	2,6 (s, 3) ,
2,4	(s,	3) ppm;

N-(5-chlorpýridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(methyl)sulfonyl-N’-(2(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) ;

10,9	(s	, 1),	9,5	(s	, i),	9,4	(s	, 1) , 8,4 (s.	, i),
8,1	(d,	i),	7,9	(s,	1),	7,9	(d,	1), 7,4 (s,	D,
7,3	(s,	i),	4,2	(s,	2) ,	3,9	(s,	3), 3,6 (m,	2) ,
3,2	(m,	2),	3,1	(s,	3),	2,8	(s,	6) ppm;

a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((((2-chlorethyl)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (A)

349’

• * • · ·· ·· » · · <

·· ·· · byl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-methylpiperazin-l-yl)5-chlorbenzamid (použito 0.7 gramu, což je 1,2 mmolu) uveden do reakce s methansulfonylchloridem (0,1 mililitru, což je

1,3 mmolu), čímž byl získán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-methylpiperazin-l-yl)5-chlorbenzamid. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 80% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl této sloučeniny s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,5 (s, 1),	8,4 (d, 1),	8,2	(d, 1),
7,9 (dd, 1),	7,8 (s, 1),	7,4 (d, 2),	4,3	(s, 2),
3,4 (d, 2),	3,0 (s, 2),	2,9 (s, 3),	2,7 (s, 3),
2,4 (br s, 3)	, 2,2 (s, 4)	ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ffiethyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou t r i f1uor octo v ou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

9.8 (s, 1), 7,3 . 8,7 (m, 6), 3,9 (s, 2), 4,3 (s, 2),

3.8 - 4,0 (m, 4), 2,8 - 3,0 (m, 4), 2,9 (s, 3) ppm.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

• 9 ····

ΤΙ II » '9 9 <

I · · ¹ » 9 9 <

- 35CT·-··

Příklad 5

Sloučeniny obecného vzorce (Ig) .

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použit 1,0 gram, což jsou 2,0 mmoly) v dioxanu (20 mililitrů), do kterého byl přidán ethylisokyanát (0,18 mililitru, což je 2,2 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 16 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu. Zbytkový podíl pevných látek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin2-yl) -2-[((4-((Ν’-methyl-N’ ’-ethylureido)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,85 gramu (74%)

NMR (DMSO-d₆/TFA)

10,9 (s
7,9	(d,
4,4	(s,
1,0	(t,

1), 9,4 (s, 1) ,

1) , 7,5 (s, 1),

2) , 3,9 (s, 3),

3) ppm.

8,4 (s, 1) ,

7,4 (s, 1), 3,1 (q, 2),

8,1 (d, 1),

7,3 (s, 1) ,

2,8 (s, 3),

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-ethylureido) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4(terc-butoxykarbony1)piperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

10.9 (s, 1), 9,5 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (dd, 1), 7,5 (s, 1), 7,4 (s, 1), 7,3 (s, 1),

- 351* • · · ·· ····

6,4 (ΐ, 1) 2,9 (m, 4)

4,3 (s, 2), 2,8 (s, 3),

3.3 (m, 4)

1.4 (s, 9)

3,1 (m, 2),

1,0 (t, 3) ppm.

C. ' '

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (A) byl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použit 1,0 gram, což jsou 2,0 mmoly) uveden do reakce s morfolinethylisothiokyanátem (použito 0,34 gramu, což jsou 2,0 mmoly) v THF (20 mililitrů), přičemž tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’(2-(mórfolin-4-yl)ethyl)thioureido)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid. Přečištěním metodou HPLCv koloně Dynamax C18 gradientovou eluci za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl této sloučeniny s kyselinou

trifluoroctovou ve formě	bílé	pevné látky.
NMR (DMSO-dg/TFA) :
10,9 (s, 1), 9,7 (br s,	D ,	9,3 (s, 1) ,	7,2	- 8,3 (m, 7),
4,9 (s, 2), 3,9 (t, 4) ,	3,8	(s, 3), 3,7	(T,	2) , 3,5 (d, 2)

3,3 (br, 2), 3,2 (br, 5) ppm. ·

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’’-methyl-N’- (2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)- 5-chlorbenzamidu š kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (d, 1), 9,6 (d, 1), 7,3 - 8,5 (m, 6),

2.9 - 4,5 (m, 12), 2,8 (s, 3), 2,4 (br d, 2),

1,7 - 2,0 (m, 4) ppm.

• 4

444« •4

352*·ϊ • 4 4 «

44

Ε.

Podle tohoto postupu byl použito roztok obsahující kyanid draselný (v množství 0,70 gramu, což je 8,6 mmolu) v methanolu (4 mililitry), přičemž do tohoto roztoku byl přidáván po kapkách roztok N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-((methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu (0,10 gramu, což je 0,20 mmolu) v kyselině octové (1,5 mililitru) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Zkoncentrováním a přečištěním tohoto produktu metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu v přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána požadovaná sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-((Ν’-methylureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (br s, 1), 9,3 (s, 1), 8,2 (s, 1) , 8,1 (s, 1),

7.8 (d, 1), 7,5 (s, 1), 7,2 (s, 2), 4,4 (s, 2),

3.8 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm.

F.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)ureido)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

9.7 (br s, 1), 9,0 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,0 (d, 1),

7.7 (dd, 1), 7,4 (s, 1), 7,2 (d, 1), 7,0 (s, 1),

5.8 (br s, 2), 4,4 (s, 2), 3,9 (s, 3), 3,8 (br s, 1),

3,7 (t, 2), 3,4 (t, 2). ppm.

• · ·

- 353

G.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující bis(trichlormethyl)uhličitan (v množství 0,15 gramu, což je 0,51 mmolu) v dichlormethanu CH₂C1₂ (5 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán

N-(5-chlorpyridin-2-ylj-2-[((4-((methylamino)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid (v množství 0,10 gramu, což je 0,20 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. V dalším postupu byl potom přidán ethanolamin (0,40 mililitru, což je 6,6 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Zkoncentrován ve vakuu a přečištěním HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu vévodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena požadovaná sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2hydroxyethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(br s,	1),	9,3	(s, 1) ,	8,3	(d,	1), 8,1	(d,	1) ,
7,8	(dd, 1)	, 7,7	(bi	- s, 1) ,	7,5	(s,	1), 7,3	(s,	1),
7,2	(s, 1) ,	4,4	(s,	2), 3,8	(s,	3) ,	3,4 (t,	2) ,
3,1	(t, 2),	2,8	(s,	3) ppm.

H.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((Ν’-methyl-N’-((4-(2hydroxyethyl)piperazin-1-yl)karbonyl)amino)methyl)- 3 chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

- ‘354

10,9 (s, 1), 9,7 (s, 1), 9,3 (s, 1), 7,2 - 8,3 (m, 6),

4,3 (s, 2), 3,9 (s, 3), 3,0 - 3,7 (m, 12),

2,7 (s, 3) ppm. .

I .

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj icí N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid (v množství 0,42 gramu, což je 0,87 mmolu) v dioxanu (5 mililitrů), do kterého byl přidán ethylester kyseliny 3-isokyanatopropionové (0,15 mililitru, 1,0 mmol) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 0,5 hodině byla přidána voda (2 mililitry), čímž vznikla heterogenní směs. K této směsi byl potom přidán LiOH.I^O (velký přebytek) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin, načež byla zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním tohoto produktu HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána požadovaná sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ((4-( (Ν’ methyl-N’’-(2-karboxyethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (ĎMSO-dg/TFA)

10,9	(s	, D	, 9,4 (s, 1),	8,3 (s, 1),	8,1 (d, 1)
7,9	(d,	1),	7,5 (s, 1),	7,4 (s, 1) ,	7,3 (s, 1),
4,3	(s,	2) ,	3,9 (s, 3),	3,3 (t, 2),	2,8 (s, 3),
2,4	(t,	2)	ppm.

J.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

- 355

Příklad 6 .

Sloučeniny obecného vzorce (Ij).

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino ]-3-methoxy-5chlorbenzamid (v množství 1,6 gramu, což je 3,2 mmolů) v diisopropylethylaminu (1,7 mililitru, což je 9,6 mmolů) v dichlormethanu (10 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán 2-chloracetylchlorid (0,25 mililitru, což je 3,2 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána a potom byla ponechána ohřát na teplotu okolí. Po 7 hodinách byl přidán 4-hydroxypiperidin (0,65 gramu, což je 6’, 4' mmolů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 16 hodin. Získaná reakční směs byla zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu a výsledný olej byl přečištěn HPLG metodou v koloně Dynamax Cl8 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla získána sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(((4hydr oxypiper i din-1-yl) methyl) karbonyl) amino) methyl) -3chlor thiof en- 2-yl) karbonyl) amino ] - 3-methoxy- 5 chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s	, 1),	9,5	(b	r s,	1),	9,4	(s	, i),		8,4	(s,
8,1	(d,	i),	7,9	(d,	1),	7,7	(s,	1)	, 7,	4	(s,	1),
7, 3	(s,	1),	4,5	(m,	2) ,	4,3	(m,	2)	, 3,	9	(m,	1),
3,9	(s,	3) ,	3,6	(m,	i),	3,4	(m,	1)	, 3,	2	(m,	2) ,
3,0	(s>	3),	2,0	(m,	2) ,	1,7	(m,	2)	ppm.

B.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((Ν’-methyl-N’-((2-chlor356

ethyl)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 1,1 gramu, což je 1,8 mmolů) v DMF (5 mililitrů), do kterého byl přidán uhličitan česný Cs₂CO₃ (použito 5,7 gramu, což je 18 mmolů), přičemž potom následoval přídavek 4-hydroxypiperidinu (0,27 gramu, což je 2,6 mmolů). Tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním výsledného oleje mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-((Ν’-methyl-N’-((2-(4-hydroxypiperidin-l-ylj ethyl)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 1,0 gram (82%).

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s	, i)	, .9., í	5 (br	s,	i),	9,4	(s,	1),		8,4	(s,
8,1	(d,	1),	7,9	(d,	1),	7,8	(s,	i),	7,	4	(s,	1),
7,3	(s ,	1),	4,3	(s,	2) ,	3,9	(m,	i),	3,	9	(s,	3) ,
3,7	(m,	2) ,	3,5	(m,	2) ,	3,3	(m,	2),	3,	2	(m,	1),
3,0	(m,	1).	2,8	(m,	3) ,	2,0	(m,	1),	1,	8	(m,	2) ,
1,6	(m,	1)	ppm.

C.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen- 2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,4 (s, 1),	8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1),
7,9 (d,	1),	7,8 (s,	1),	7,4 (s,	1),	7,3 (s, 1),
4,4 (s,	2) ,	3,9 (s,	3) ,	3,6 (m,	6) ,	3,1 (br m, 2) ,
2,8 (s,	3) ,	2,1 (m,	2) ,	1,9 (m,	2)	ppm.

357

'9 9 9		7· · · 9 9 ·	9 9	'9 9
9 ·	•	9 · 4' 9	9 ·>	9	•
• « ►	•	9 9 9	9 9	•	4
• 9	• ·	9 9 9	9 9 9	9	9
• · · 9		9 9 «	9 ·	9 9	9

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto.oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 7

Sloučeniny obecného vzorce (Ik) .

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((methylamino)methyl)3-chlorthiof en-2-yl) karbony 1) amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid (v množství 0,10 gramu, což je 0,20 mmolů) v DMF (3 mililitry), přičemž do tohoto roztoku byl přidán triethylamin (použito 0,28 mililitru, 2,0 mmoly) a hydrochlorid lH-pyrazol-l-karboxamidinu (0,30-gramu, což jsou 2,0 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 15 hodin, načež byla ohřívána při teplotě 45 °C po dobu 3 hodin. Ochlazená reakční směs byla okyselena kyselinou trifluoroctovou a produkt byl přečištěn metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí, při' které bylo použito 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[ ( (4-(((amidino)(methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 7,8 (dd, 1), 7,6 (s, 1), 7,2 (s, 1), 4,5 (s, 2),

8.3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.4 (br s, 4), 7,3 (s, 1) ,

3,8 (s, 3), 2,9 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu

- 358 • ·

a metodami běžně známými odborníkům.pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 8

Sloučeniny obecného vzorce (Im).

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid (v množství 0,70 gramu, což je 1,40 mmolu) v MeOH (30 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán triethylamin (použity 3 mililitry, 22 mmolů) a hydrochlorid ěthylacetimidátu (mírný přebytek). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu, přečištěním zbytkového oleje HPLC metodou gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové v koloně Dynamax C18, přičemž tímto způsobem byla získána sůl

N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(1-iminoethyl)-N’methy lamino) methyl) - 3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] 3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-dg/TFA) (pozorovány rotační isomery) :

10,9	(s	, 1),	9,4	(s	, 1)	9,:	5 (b:	r s,	1),	8,6	(br
8,4	(s,	1),	8,1	(d,	1),	7,9	(d,	1).	7,8	(s,	1),
7,4	(s,	1),	7,3	(s,	1),	4,6	(s,	2) ,	3,9	(s,	3) ,
3,1	(s,	3),	2,3	(s,	3)	ppm.

B.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((methylamino)methyl)3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5359

4 4 4 ♦ · 4	•	4 4 •	• 4 4 4 « 4	4 4 4	4’	4 4	4 4
• 4	•		4 4	4	4	4	Ιιί
							4
. 4 4	•	•	4 4	•	•	•	4
• · · 4 4		• ·	•	4 4		4	•

chlorbenzamid (v množství 3,0 gramy, což je 6,0 mmolů) v DMF (30 mililitrů) , přičemž do tohoto roztoku byl přidán Ν,Ν-diisopropylethylamin (použity 1,94 gramu, což je 15 mmolů) a hydrojodid -N-methylthioimidazolinu (použito 1,9 gramu, což je 7,8 mmolu). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin. Potom byla tato směs ochlazena, načež byla nalita do vody, extrahována ethylacetátem, usušena (síranem hořečnatým) a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním tohoto produktu metodou HPLC v koloně Dynp.max C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidú s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s	, i),	9,7 (d, 1),	9,4 (d, 1),	8,3 (m, 1)
8,2 (d,	i),	8,1 (d, 1),	7,8 (d, 1),	7,7 (d, 1),
7,3 (d,	1),	7,2 (d, 1),	4,6 (d, 2),	3,9 (s, 3),
3,6 (m,	2),	2,9 - 3,2 (m,	5), 2,2 (m,	, 2) ppm.

C.

Při provádění tohoto postupu byl hydrid sodný (60%, použito 0,1 gramu, což je 2,5 mmolu) přidán po částech do směsi obsahující hydrochlorid ethyl-(2-trifluorethyl)ačetimidátu (použito 0,53 gramu, což je 2,5 mmolu) v DMF (4 mililitru) a tato směs byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 5 minut, a potom při teplotě okolí po dobu 20 minut. Získaná směs byla potom opětně ochlazena na teplotu 0 °C, načež byl přidán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 0,25 gramu, což je 0,5 mmolu). Po promíchání této směsi, prováděném při teplotě okolí po dobu 15 hodin, byl přidán uhličitan česný (0,6

360

.· · · '

gramu, což je 1,8 mmolu) a míchání této reakční směsi bylo potom prováděno po dobu dalších 5 dní. Tato směs byla potom ochlazena na ledové lázni, načež byla přidána kyselina trifluoroctová (0,5 mililitru), což bylo provedeno po kapkách. Přečištěním získaného produktu HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1-imino4,4,4-trifluorbutyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,15 gramu

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,90 (s	, 1),	9,3	- 9,4	(m,	2)	, .8,90	(d,	1),
8,30 (m,	1),	8,10	(d, 1)	»	7,	75 - 7,85	(m,	2) ,
7,30 (s,	1),	7,25	(s, 1)		4,	70 (s, 0,	8) ,
4,60 (s,	1,2) ,	3,	80 (s,	1),		3,20 (s,	1,8)	>
3,00 (s,	1,2) ,	2,	90 (m,	2) ,		2,60 (m,	2) p	pm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(3kyano-1-iminopropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; NMR (DMSO-d₆) :

10.90 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),

7.90 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,55 (q, 2H), 3,00 - 2,90 (m,

9,90 (s, 1H), 8,40 (d, 1H),

7,80 (s, 1H)., 4,80 (s, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 1,20 (t,

9,70 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),

7,40 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2H) ,

3H) ppm;

361 '·

4. .

a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(1-imino4,4,4-tri-fluorbutyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA)

10,85 (s, 1), 9,90 (b, 1),

9,00 (b, 1), 8,28 (d, 1),

7,80 (dd, 1), 7,25 (d, 1),

2,60 - 2,70 (m, 4) ppm.

9.40 (b, 1), 8,08 (d, 1),

4.40 (d, 2),

9,35 (s, 1) , 7,85 (s, 1) ,

3,80 (s, 3),

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu á'metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 9

Sloučeniny obecného vzorce (Io) .

A. .

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (v množství 1,0 gram, což je 2,1 mmolu) v THF (30 mililitrů) ó teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán 2-bromethylisokyanát (0,24 mililitru, 2,6 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 7 hodinách bylo přidáno dalších 0,12 mililitru (což je 1,3 mmolu) 2-bromethylisokyanátu. Po dalších 16 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a triethylamin (0,60 mililitru, což je 4,3 mmolu). Tato reakční směs byla potom pomalu ohřátá na teplotu okolí a promíchávána po dobu 24 hodin, načež byla zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu. Výsledná gumovitá hmota byla potom rozpuštěna v ethylacetátu (50 mililitrů), načež byl tento

362

« ·· '· 4 4 9	44 4444 9 '4 ' ·	44 4	·· • ·	•
4 4 > ·?	• · (·	4	• :·	9
				4
4 4 9	• · ' 4	•	4-4	•
44 * · 4	4 4 ’4	• «	44

podíl promyt solankou (50 mililitrů), usušen síranem horečnatým a zkoncentrován ve vakuu. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ve formě bílé pěnové hmoty.

Výtěžek : 0,77 gramu (67%).

NMR (CDC1₃) :

11,2 (s, 1), 8,7 (s, 1), 8,6 (d, 1), 7,4 - 8,3 (m, 6),

4,4 (s, 2), 4,4 (t, 2), 3,8 (t, 2), 3,0 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-méthyl-N’-(thiazolin2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (s, 1), 10,1 (brd, 1), 9,5 (s,l),

7,3 - 8,5 (m, 6), 4,7 (m, 2), 4 (m, 2), 3,9 (s, 3),

3,6 (m, 2), 3,2 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

10,5 (s, 1), 10,3 (m, 1), 9,4 (s, 1), 7,3 - 8,0 (m, 7),

4,8 (m, 2), 4,6 (s, 2), 3,9 (m, 2), 3,8 (s, 3),

3,0 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-oxazolin-2yl) amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3methoxy-5-chlorbenzamid;

♦ ♦ ····

363

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 10,3 (d, 1), 9,4 (s, 1), 7,3 - 8,4 (m, 6)

4,8 (t, 2), 4,5 (s, 2), 3,9 (t, 2),. 3,8 (s, 3),

3,0 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(dihydro4(Η)-1,3-oxazin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)-

karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid;
NMR (DMSO-dg	) :
10,9 (s, 1),	9,4 (s, 1),	9,3 (br s, 1),	8,4 (s, 1)
8,1 (d, 1),	7,9 (d, 1),	7,8 (s, 1), 7,4	(s, 1),
7,3 (s, 1),	4,6 (m, 2),	4,5 (s, 2), 3,9	(s, 3),
3,4 (m, 4),	2,0 (m, 2),	1,1 (t, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(oxazolin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR	(CDC13)	'
9,0	(s, 1),	8,9	(s,	1), 8,2	(d, 1),	8,1	(d, 1),
7,6	(dd, 1),	7,4	(s	, 1), 7,3	(d, 1),	7,0	(d, 1),
4,4	(s, 2),	4,3	(t,	2), 3,9	(s, 3),	3,8	(t, 2),
3,3	(q, 2),	1,1	(t,	3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2,2,2-trifluorethyl) -N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) .

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7,8 (d, 1), 7,75 (d, 1), 7,2 (d, 2), 4,9 (t, 2),

4.7 (s, 2), 4,4 (br s, 2), 3,9 (t, 2),

3.8 (s, 3) ppm. ,

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (A) byl podle tohoto provedení do reakce uveden

364

- · '··	'4 4' '	'9 99 9	4 9	4 4
'· · ♦ ·	4	*4	<9 i	9 4	9
4 4 '9	•4 '·	(*	4	4 '9	« 9
9 '4 4	-9 9	4	-4	9 -'4	4
♦ ·» «4	9 9	‘•i	• ·	4 4

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((methylamino)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid (1,5 gramu, což jsou 3,0 mmoly) s 3-brompropylisokyanátem (použito 0,54 mililitru, což je 3,6 mmolu), načež následoval přídavek triethylaminu (2,0 mililitry, 15 mmolů), přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methylN’-(dihydro-4(Η)-1,3-oxazin-2-yl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonýl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

Přečištěním tohoto produktu HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou eíuci za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl této sloučeniny s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1)

8,1 (d, 1), 7,9 (d, 1),

9,3 (br s, 1), 8,4 (s, 1),

7,9 (s, 1), 7,4 (s, 1),

4,5 (s, 2), 3,9 (s, 3),

2,0 (s, 2) ppm.

,3 (s, 1), 3,4 (m, 2),

4,6 (m, 2) 3,0 (s, 3),

D.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 10,3 (d, 1), 9,4 (s, 1), 7,2 - 8,4 (m, 6),

4,8 (t, 2), 4,6 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,8 (s, 3),

3,7 (br d, 4), 3,0 (s,.3), 2,9 (br d, 4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’(thiazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)365

• ··	'·· ''····	99
		í* (,«	•	9
	.1'· · i*		9	9
				9
· ]'·	-· · ·	9 -.·	9	9
• * · ;· ·	·· ‘9	'· ·	9 9

karbonyl)- amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 10,1 (brd, 1), 9,4 (d, 1),

7,2 - 8,4 (m, 6), 4,7 (d, 2), 4,0 (q, 2), 3,9 (s, 3),

3.4 - 3,7 (m, 4), 1,0 - 1,2 (m, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-(oxo)oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9.(s, 1), 10,5 (s, 1), 9,4 (d, 1),' 7,3 - 8,4 (m , 6) ,

4.5 - 4,8 (m, 4), 3,9 (s, 3), 3,4 - 3,7 (m, 4),

3,0 (d , 3) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.5 (s, 1), 10,3 (d, 1), 9,6 (s, 1), 7,3 - 8,1 (m, 7),

4.9 (t, 2), 4,6 (s, 2), 3,9 (t, 2), 3,7 (br d, 4),

3,0 (s, 3), 2,9 (br d, 4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (s, 1), 10,3 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,3 - 8,1 (m, 6),

4.9 (m, 2), 4,6 (s, 2), 3,9 (m, 2),’ 3,7 (m, 4),

3,4 (m, 2), 2,9 (m, 4), 1,0 (m, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(t-butyl)-N’366

.« '· · *	0· ·>··	0 4	· ·
',· · · ·	• '4 ·	'4 0	• 4
• · 0	4 · 0	0 W	4 10
0 · 4	•0 '4 4	4 .0	0 '·
\· · · 0 ·	* ·· '·	··	··

(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1),	8,4 (d, 1),	8,1 (d,	1),
7,9 (dd, 1), 7,5 (s, 1),	7,4 (d, 1),	7,2 (d,	i),
4.4 (s, 2), 4,1 (t, 2), 1.4 (s, 9) ppm;	3,9 (s, 3),	3,6 (t,	2) ,
sůl 5-(N-(5-chlorpyridin-	2-yl)amino)karbonyl-6-	[4-((N’-
methyl-N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)	-3-chlorthiofen-2

yl)-karbonyl]amino-1,3-benzodioxolu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d_ó/TFA) :

10,4 (s, 1), 10,0 (s, 1), 9,2 (s, 1), 6,5 - 7,4 (m, 6),

5,2 (s, 2), 3,8 (t, 2), 3,6 (s, 2), 2,8 (t, 2),

2,0 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-methoxyethyl)-N’(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d_ó/TFA) :

11,0 (s, 1), 10,3 (d, 1), 9,4 (s, 1), 7,2 - 8,4 (m, 6),

4,8 (m, 2), 4,6 (s, 2), 3,9 (s, 6), 3,5 (s, 2),

3,4 (s, 2), 3,2 (d, 2) ppm;

sůl 5-(N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-((Ν’ -(2methoxyethyl)-N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl]amino-1,3-benzodioxolu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,5 (d, 1), 11,0 (s, 1), 10,3 (d, 1), 7,5 - 8,4 (m, 6),

6,1 (s, 2), 4,8 (s, 2), 4,6 (s, 2), 3,9 (m, 3),

3,4 - 3,6 (m, 4), 3,2 (d, 2) ppm.

36Ί

• (·'«	··, '····	'9·
1·'· · ·	• '· ·	• 1·
9 9 ’·	• .· (·	.9 ’·	• *
• · ·>	· · ·		• ·
• · · · ·	·· ·	• »	• 9 '

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 10

Sloučeniny obecného vzorce (Iq).

A.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5chlorbenzamid (použito 2,1 gramu, 3,7 mmolu) a uhličitan česný (8 gramů, 25 mmolů) v dimethylformamidu (50 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1,0 hodiny. Potom byl přidán po kapkách roztok obsahující l-chlor-3-jodpropan (1,1 gramu, což je 5,6 mmolu) v dimethylformamidu (1,5 mililitru) a míchání této reakční směsi pokračovalo po dobu dalších 18 hodin. Potom byl přidán 2-(methylamino)ethanol (1,5 mililitru, což je 18,7 mmolu) a tato směs byla zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení této reakční směsi na teplotu okolí byla tato směs zfiltrována a filtrát byl okyselen kyselinou trifluoroctovou. Přečištěním takto získaného produktu HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino)]-3-(3(N’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)propoxy)-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě červenohnědé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

368 -

• <·;·	• ♦'· ·	9 ·· ·	. 99.	99/
·· · ··	.·	1*	•	9	*'·	• ' i'·
• · ·	•	•	í·	9	‘9	.9
9 · 9	9	(·	'·	9	9	• -9
• · · 9l·		··	'9		• ·	• ·

11,0	(s, 1), 9,6	(s, 1), 9,4 (br, m	, i),	8,3	(s,
8,2	(s, 1), 8,1	(d, 1), 7,8 (d, 1) ,	7,4	(s,	1),
7,3	(s, 1), 4,4	(s, 2), 4,2 (br t,	2) ,
3,0	- 4,0 (m, 14),	2,9 (s, 3), 2,8	(s, 3).	»
2,1	(m, 2) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazinl-yl) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3(3-morfolinylpropoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,0 (s, 1), 9,9 (br s, 1), 9,6 (s, 1), 8,4 (d, 10),

8.2 (s, 1), 8,1 (d, 1), 7,9 (dd, 1), 7,4 (s, 1),

7.3 (s, 1), 4,4 (s, 2), 4,2 (t, 2), 3,9 (d, 2),

3.3 - 3,8 (m, 12), 3,3 (t, 2), 2,9 - 3,1 (m, 2),

2,9 (s, 3), 2,1 (m, 2) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-1yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (s, 1), 8,15 (d, 1), 4,4 (s, 2), 2,9 (s, 3),

9,6 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,2 (s, 1),

7,9 (dd, 1), 7,4 (s, 1), 7,3 (s, 1),

4,2 (t, 2), 3,2 - 3,8 (m, 12), 3,0 (m, 2),

2,1 (m, 2), 1,9 (m, 2), 1,8 (m, 2) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1- methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(3-(morfolin-4-yl)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

369

• 99 9 9 9 9	99 <999 9 19 '9	9 9 99 * -·;·
• 9 9	'9 19 9	9 9'9 9
··· <9<9	9.9 9	99 99

NMR (DMSO-dg/TFA)

11,0	(s,	1),	9,9	(br s	, !),	9,8 (br m, 1), 9,6 (s,
8,4	(d,	1),	8,2	(s, 1)	, 8,1	(d, ’1), 7,8 (dd, 1) ,
7,4	(s,	1),	7,3	(s, 1)	, 4,4	(br m, 2), 4,2 (t, 2),
3,9	(d,	2) ,	3,5	- 3,7	(m, 5),	3,4 (d, 2), 3,3 (t,
3,0	(m,	4),	2,8	(s, 3)	, 2,7	(s, 3), 2,3 (m, 2),
2,1	(m,	2) ,	2,0	(br q,	2) ppm;
sůl	N- (4	Í-chl	orf en	yl)-2-	[((4-((	4-methylpiperazin-l-yl)

methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3(morfolin-4-yl)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,6 (s , 1) , 9,9 (br m, 1) , 9,7 (s, 1) , 8,2 (s , 1) ,

7,7 (d, 2), 7,4 (s, 1), 7,4 (s,l), 7,3 (d, 2),

4,4 (s, 2), 4,2 (br t, 2), 3,9 (d, 2), /

3,0 - 3,7 (m, 16) , 2,9 (s, 3), 2,1 (m., 2) ppm;

sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [.( (4- ( (N’-methyl-N’ - (2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-ΙΟ - (pyrrolidin-1 -yl) propoxy) - 5 -chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0	(s	, i),	9,7 (h	r s, 2) , 9,6 (s,	1), 8,3 (d,	1),
8,2	(s,	1),	8,1	(d,	1), 7,8 (dd, 1)	, 7,4 (s, 1)
7,3	(s,	1),	4,3	(br	d, 2), 4,2 (t,	2), 3,7 (t,	2) ,
3 /5	(m,	2) ,	3,3	(m,	2), 3,2 (m, 2),	2,9 (m, 2),
2,7	(s,	3) ,	2,1	(m,	2), 1,9 (m, 2),	1,8 (m, 2)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(3-(morfolin-4-yl)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,0 (s, 1), 9,8 (br s, 1), 9,7 (br s, 1), 9,6 (s, 1),

370

« 9J9	9999	9 9 9 9
• · 9 ·	9 19 9	9 « 9
·· · 9	9 l· 9	.· '·> 9 /9
99 9 99	99 ·	99 99

8,3	(d,	1)	, 8,2	(s,	1),	8,1	(d,	1)	, 7,8	(dd, 1),
7,4	(s,	1)	, 7,3	(s,	1),	4,3	(br	d,	2) , í	L2 (t, 2)
3,9	(d,	2)	, 3,7	(ΐ,	2) ’	3,6	(t,	2)	, 3,4	(d, 2),
3,3	(m,	2)	, 3,2	(m,	2) ,	3,0	(m,	2)	, 2,7	(s, 3) ,
2,1	(m,	2)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-lyl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (3(imidazol-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA)

11,0 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,6 (s, 1) , 3,1 - 3,7 (m,

9,7

8,1

7,3

8) , (s, 1), 9,0 (s, 1), (d, 1), 7,9 (dd, 1), (s, 2), 4,4 (br m, 4) ,

2,8 (s, 3), 2,2 (m,

8,4 (d, 1), 7,7 (s, 1),

4,0 (t, 2) 2) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3(3-(imidazol-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (s	, i),	10,	7 (	s, 1), 9,1 (s, 1), 8,3 (d, 1),
8,2 (s,	1),	8,1	(d,	1), 7,8 (dd, 1), 7,7 (s, 1),
7,6 (s,	1),	7,3	(s,	2), 4,2-4,5 (m, 4), 4,0 (t, 2)
3,8 (t,	2) ,	3,2	(m,	2), 2,8 (s, 3), 2,2 (m, 2) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(3-(4-ethylpiperazin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (br s, 1), 9,5 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7,9 (dd, 1), 7,8 (s, 1), 7,4 (s, 1), 7,3 (s, 1),

4,2 (br s, 2), 3,1 - 3,9 (m, 10), 2,9 (s, 3),

2,7 (s, 3), 2,2 (m, 2), 1,2 (t, 3) ppm;

371 • ·'* 9 9 99 99 9 9 ·· 9 · · · · 9 Qj « * • · · · 9 * *999 ·· 9 9 9 9 9 9· 9 « · • · · 9 9 9 9 9 9 9 ··· 99 99 9 99 99 sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(3-(pyridin-3-’yloxy)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d_ó) :

11,0 (s, 1), 9,6 (s, 1), 7,9 - 8,7 (m, 8), 7,4 (d, 2),

4,4 (m, 6), 3,9 (m, 2), 2,8 (s, 3), 2,2 (m, 2) ppm.

C.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[( (4-((N’-methyl-N’(2-(pyrrolidin)-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorihiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid (použito 1,3 gramu, což je 1,7 mmolů) v DMF (30 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,16 gramu, což jsou 4,0 mmoly), načež potom následoval po 0,5 hodině přídavek 2-bromethylacetátu (0,37 gramu, což je 2,2 mmolů). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 24 hodinách byl přidán hydroxid sodný (25% roztok ve vodě, 3 mililitry) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu dalších 4 hodin. Potom byla tato reakční směs okyselena kyselinou trifluoroctovou a produkt byl přečištěn HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou eluci za použití 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, a tímto způsobem byla připravena požadovaná sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

8.3 (d, 1),

7.4 (s, 1),

3,7 (t, 2),

8.2 (s, 1),

7.3 (s, 1),

3,6 (m, 2),

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1),

8,1 (d, 1), 7,8 (dd, 1),

4,4 (s, 2), 4,2 (t, 2),

372 *' 4 «4*4 * « · · ··· • 4 ** • · 4 · · 4 ♦ • 4 · 4 • 9 9 9

99

3,5 (m, 2), 3,0 - 3,8 (br m, 4), 2,8 (s, 3),

2,0 (br s, 4) ppm.

Z této reakční směsi byla rovněž připravena sůl

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((Ν’-methyl-N’(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-acetoxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,8 (s	, 1), 9,4 (s.	, i),	8,3 (s	, i),	8,2	(s, 1)
8,1 (d,	1), 7,8 (d,	1),	7,4 (s,	1),	7,3	(s, 1),
4,4 (s,	2), 4,3 (s,	4),	3,6 (m,	4),	3,5	(m, 4),
3,1 - 3	,6 (br m, 4),	2,8	(s, 3),	1,9	(s,	3) ppm.

D. *

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazinl-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) : ·

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 8,3 (d, 1),

7,8 (dd, 1), 7,4 (s, 1)

4,2 (t, 2), 3,7 (t, 2),

8,2 (s, 1), 7,3 (s, 1),

8,1 (d, 10), 4,4 (s, 2),

3,1 - 3,9 (br m, 8), 2,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 8,3 (d, 1)

7,3 (s, 1)

3,7 (t, 2),

8,1 (d, 1), 4,4 (s, 2),

7,8 (dd, 1) , 4,1 (t, 2),

8.2 (s, 1),

7.2 (s, 1),

3,5 (br s , 4) , • · • · · ·

- 373 ·;

2,9 (s, 6), 2,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’- (1methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbony1)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlořbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR	(DMSO-d6	/TFA)	’·
11,0	(s, 1) ,	9,6	(s,	1),	8,4	(s, 1), 8,2	(s, 1),
8,1	(d, 1),	7,9	(dd,	1),	7,4	(s, 1), 7,3	(s, 1),
4,4	(br, 4),	4,2	(t,	2) ,	3,9	- 3,3 (m, 6),	3,2 (s,
2,9	(s, 3),	2,4	- 2,2	(m,	4) ppm.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 11

Sloučeniny obecného vzorce (Ir).

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5chlorbenzamid (v množství 1,0 gram, což je 1,8 mmolu) v DMF (15 mililitrů), do kterého byl přidán hydrid sodný (0,051 gramu, což je 2,2 mmolu) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 0,5 hodině byl přidán ethylbromacetát (0,30 gramu, což je 1,8 mmolu) a tato míchání této reakční směsi pokračovalo. Po 3 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na 0 °C, načež byla okyselena kyselinou trifluoroctovou. Přečištěním tohoto produktu HPLC metodou v koloně Vydac C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla • ·

připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1),

8,0

4.2

1.2 (s, 1), 7,9 (dd, 1), (s, 2), 3,8 (s, 4), (t, 3) ppm.

8,4 (dd, 1), 8,1 (d, 1),

4,6 (s, 2), 4,3 (q, 2),

3,4 (s, 4), 3,4 (s, 3),

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4- ((4-methylpiperazin1-yl)methyl)- 3-chlorthiofén-2-yl)karbonyl)amino]-3(methylthio)methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,8 (s	, i),	9,3 (s, 1), 8,3	(s, 1) ,	8,1 (d, 1),
8,1 (s,	1),	7,9 (dd, 1), 7,2	(s, 1) ,	7,12 (s, 1),
4,9 (s,	2) ,	4,3 (s, 2), 3,6 (	>, 4),	3,5 (s, 4),
3,2 (s,	3) ,	2,4 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s, 1)	, 9,5 (s,	1),	8,4	(s, 1),	8,2	(s, 1), .
8,1	(d, 1),	7,9 (br,	i),	7,2	(s, 1),	7,2	(s, 1),
4,4	(s, 2),	4,2 (br,	2),	3,7	(br, 2),	3,6	(br, 2)
3,5	(br, 2)	, 3,3 (s,	3) ,	2,8	(s, 3),
1,9	(br, 4)	ppm;

- 375

sůl Ν-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3(ethoxykarbonyl)- methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,6	(s	, 1/2)	»	10,5	(s,	1),	9,3	(s,	1/2),	7,8 (s, 1),
7,6	(d,	2) ,	7,	4 (d,	2) ,	7,2	(s,	1),	7,1	(s, 1),
4,6	(s,	2) ,	4,	2 (q,	2) ,	3,6	(s,	2) ,	3,4	(br, 8),
3,2	(t,	3) ,	3,	1 (s,	3)	ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino] -3- ( (acetoxy) ethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,4 (s, 1), 9,5 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,4 (s, 1),

7,2 (d, 2), 7,1 (s, 1), 4,4 (s, 2), 4,4 (s, 4).,

3,5 (br, 8), 2,9 (s, 3), 1,9 (s, 1) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino] -3-(2(morfolin-4-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,6 (s, 1), 7,5 (s, 1), 4,4 (s, 2),

9,7 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,7 (d, 2),

7,4 (s, 1), 7,2 (d, 2), 4,5 (s, 2),

3,9 - 3,1 (m, 20), 2,9 (s, 3) ppm;

sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3( (methylthio)methoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,6 (s, 1), 9,6 (s, 1), 8,2 (s, 1), 7,7 (d, 2),

7,5 (s, 1), 7,3 (d, 2), 5,4 (s, 2), 4,4 (s, 2),

3,2 (br, 8), 3,9 (s, 3), 2,2 (s, 3) ppm.

Λ

• · ··«

c.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5chlorbenzamid (v množství 2,0 gramy, což je 3,6 mmolů) v DMF (20 mililitrů), do kterého byl přidán uhličitan česný (8,0 gramů, 25 mmolů) a 2-bromethylethylether (0,71 gramu, což je

4,6 mmolů). Tato suspenze byla potom zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a zfiltrována, načež byl takto získaný filtrát okyselen kyselinou trifluoroctovou. Přečištěním takto získaného produktu metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazinl-yl) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(2-ethoxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou' trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR	(DMSO-dó	/TFA) :
11,9	(s, 1) ,	9,4 (s, 1),	8,3	(d,	1)	, 8,2 (s, 1)
8,1	(d, 1),	7,9 (dd, 1),	7,4	(s,	1)	, 7,3 (s, 1)
4,4	(s, 2),	4,2 (t, 2),	3,7	(t,	2) ,	3,5 (q, 2),
3,5	(br, 8) ,	2,9 (s, 3),	1,0	(t,	3)	ppm.
D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (br s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (d, 1),

- 377 • 4

8,2	(s,	1),	8,1	(d,	1) , 7,	8 (d,	1), 7,4 (s, 1)
7,3	(s,	1) ,	4,3	(br	d, 2),	4,2	(t, 2), 3,7 (t,	2) ,
3,6	(m,	2) ,	3,3	(s,	3) , 3,	2 (m,	2), 2,8 (s, 3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-(2methoxyethoxy)ethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9	(s	, 1)	, 9,4	(s, 1) ,	8,3	(d, 1),	8,2	(s, 1),
8,1	(d,	1),	7,8	(dd, 1),	7,4	(s, 1) ,	7,2	(s, 1),
4,5	(s,	2) ,	4,0	(t, 2),	3,0 -	3,8 (m,	16) ,	3,2 (s, 3),
1,2	(X,	3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf ony 1) amino) methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-aminoethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,0 (s, 1), 9,6 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,l.(d, 1),

7,9 (br s, 3), 7,8 (dd, 1), 7,8 (s, 1), 7,4 (d, 1),

7,3 (s, 1), 4,3 (t, 2), 4,2 (s, 2), 3,2 (m, 2) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin2-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3( (2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,8 (br	, 1), 10	,3	(br	, i),	9,4	(br,	1),	8,3 (s, 1),
84 (d,	1), 7,9	(d,	1)	, 7,8	(d,	1),	7,4	(š, 1),
7,3 (s,	1), 4,8	- 4	,4	(m, 3),		, 2 (m	, 2) ,	3,9 (m, 2),
3,7 (m,	2), 3,5	(m,	2)	, 3,4	(m,	2) ,	3,2	(s, 3),
3,0 (s,	2), 2,8	(s,	2)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methyl<· ····

378 -: :

• · ··· « ·· ·* • · · · • · · · • · · · · • · · · sulfonyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,0 (br s, 1), 9,6 (br s, 2), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.8 (dd, 1), 7,7 (s, 1), 7,4 (s, 1), 7,3 (s, 1),

4,4 (m, 2), 4,2 (s, ), 3,6 (m, 4), 3,1 (m, ),

2.9 (s, 3), 2,7 (s, 3), 1,9 (m, 2), 1,8 (m, 2) ppm;

sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2-hydroxy ethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,0	(s	, i),	9,6	(b	r s	, 1),	9,5	(s,	1),	9,0	(s,
8,3	(d,	1),	8,2	(s,	1)	, 8,1	(d,	1),	7,8	(dd,	1)
7,7	(s,	1),	7,5	(s,	1)	, 7,4	(s,	1),	7,3	(s,	1),
4,6	(m,	4),	4,4	(m,	1)	, 4,3	(m,	1),	3,8	(t,	2) ,
3,2	(m,	2) ,	2,8	(s,	3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s	, 1),	10,4 (s, 1)	, 9,0 (s, 1), 8,3 (d, 1) ,
8,1	(d,	1),	7,9 (dd, 1),	7,8 (s, 1), 7,7 (s, 1),
7,5	(s,	1),	7,4 (s, 1),	7,3 (d, 1), 4,6 (br, 4),
4,2	(s,	2) ,	2,9 (s, 3),	2,6 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxy ethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

··

4 4

379 -i : :

4 4

949 99 ·· ·«··

11,0	(s	- n,	9,6	(s, 1) ,	' 8,4	(s, 1), 8,2	(s, 1),
8,1	(d,	i),	7,9	(dd, 1),	7,4	(s, 1), 7,4	(s, 1) ,
4,6	(s,	2),	4,9	- 3,6 (m	, 8),	3,2 (dd, 4),	2,8 (s, 3)
2,0	(s,	3) ,	1,9	(br, 4)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((Ν’-methyl-N’-(2,3-dihydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s	, i),	9,5 (br s,	1), 9,4 (s,	D,	8,4	(s, 1) ,
8,2 (m,	1),	8,1 (d, 1),	7,9(d, 1),	7,4	(s,	1),
7,3 (s,	1),	4,4 (m, 2),	4,3 (m, 2),	4,0	(m,	D,
3,7. (m,	2),	3,4 (m, 2),	3,3 (s, 3) ,.	3,1	(m,	2) ,

2,8 (br s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-ethoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; NMR (DMSO-dg/TFA)

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (d, 1), 7,8 (s, 1), 7,4 (s, 1), 7,3 (s, 1),

7,2 (s, 1), 4,2 - 4,5 (br, 2), 4,1 (q, 2), 3,7 (m, 2), 3,1 (m, 2), 2,8 (s, 3), 1,3 (t, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]-3(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; NMR (DMSO-dg/TFA)

10,9	(s,	, i)	, 9,5 (s, 1),	8,4	(d,	1),	8,2	(s,	1),
8,1	(d,	1),	7,9 (dd, 1),	7,4	(d,	i),	7,3	(d,	1),
4,4	(br	d,	2), 4,2 (br t,	2) ,	3,	8 (t,	2) ,
3,6	(br	t,	2), 3,2 (s, 3)	, 3,	2 ‘-	3,1	(br. m	,4)	>

·« « «·· • β * ·

- 380 -: : :

• · · ··· ·· » · ♦ • · · • · e ·· * ·· «· • · » · • · fc * • · · · • · · · ·· *·

1,3 (t, 3) ppm.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (B) byl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazinl-yl) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy5-chlorbenzamid (v množství 7,0 gramů, což je 13 mmolů) uveden do reakce s uhličitanem česným (29 gramů, což je 89 mmolů) a 2-bromethylmethyletherem (2,6 gramu, 19 mmolů) v DMF (100 mililitrů) při teplotě 60 °C. Přečištěním získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4( (4-methylpipěrazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 4,8 gramu (62%). ·

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1),

7.9 (d, 1), 7,4 (s, 1),

4,2 (br, 2), 3,6 (s, 2),

2.9 (s, 3) ppm.

8,4 (s, 1), 8,1 (d, 2),

7,3 (s, 1) ,·' 4,2 (s, 2) ,

3,8 - 3,0 (br, 8), 3,2 (s, 3),

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,5 (s, 1) 8,1 (d, 1), 7,8 (d, 1), 8,1 (d, 10), 7,8 (d, 1) 4,4 (s, 2), 4,3 (s, 2), 3,8 - 3,20 (br, 8), 3,2

8.3 (s, 1),

7,4 (s, 1),

7.4 (s, 1),

3,6 (s, 2), (q, 2), 1,2

8.2 (s, 1),

7.2 (s, 1),

7.2 (s, 1),

3.2 (s, 3), (t, 3) ppm;

- 381 • ·

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3 - ((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-5-chlorbenzamid; (DMSO-dg/TFA) :

9,2	(s,	1),	9,0	(s,	1),	8,3	(d,	1),	8,1	(d,	1),
7,7	(dd,	),	7,6	(s,	1),	7,3	(d,	1),	7,1	(d,	1),
4,3	(s,	2) ,	4,2	(1,	2),	3,9	(t,	2),	3,7	(m,	2),
3,5	(m,	2),	3,4	(s,	3),	2,9	(s,	3) ,	2,85	(s	, 3) ppm;

a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-(ethoxykarbonyl)methoxybenzamid.

G.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i j iné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 12

Sloučeniny obecného vzorce (Is) .

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2,3-epoxyprópoxy)-5-chlorbenzamid (v množství 0,20 gramu, což je 0,30 mmolu) v DMF (20 mililitrů), do kterého byla potom přidána sodná sůl imidazolu (použito 0,15 gramu,což je 1,6 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 18 hodinách byla tato reakční směs zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu a získaný zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu, vodě a kyselině trifluoroctové. Přečištěním takto získaného produktu metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou

382 .-

elucí za použití 20 až 80% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2 - [((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-(imidazol-l-yl)propoxy)-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA)

11,0	(s, 1)	, 9,(	> (s, 1)	, 9,0 (s, 1),	8,3	(d,	1),
8,1	(d, 1),	7,9	(dd, 1)	, 7,8 (s, 1),	7,6	(d,	2) ,
7,4	(d, 1) ,	7,3	(d,.l),	4,4 - 4,3 (m,	2) ,
4,25	(br m,	lj,	4,2 (s,	2), 4,1 - 4,0	(br	m,	2) ,
2,9	(s, 3),	2,7	(s, 3)	ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((dimethylamino)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (s, 1), 9,6 (s, lj, 8,4 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7,9 (dd., 1), 7,8 (s, 1), 7,4 (d, 1), 7,3 (d, 1),

4,3 (s, 2), 4,2 (br m, 1), 4,1 (br s, 2),

3,5 (br m, 2), 3,3 (br m, 2), 3,0 (br m, 2),

2,8 (s, 9), 2,7 (s, 3), 2,0 - 1,8 (br m, 4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,0 (s, 1), 9,5 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

383

7.8 (dd, 1), 7,7 (s, 1), 7,4 (d, 1), 7,3 (d, 1),

4,2 (s, 2), 4,2 (br m, 1), 4,1 (br s, 2),

3,5 (br m, 2), 3,3 (br m, 2), 3,0 (br m, 2),

2.9 (s, 3), 2,7 (s, 3), 2,0 - 1,8 (br m, 4) ppm.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 13

Sloučeniny obecného vzorce (It).

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího ’N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(methy1sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2,3-epoxypropoxy)-5-chlorbenzamid (v množství 0,20 gramu, což je 0,30 mmolu) v methylenchloridu (3 mililitry), do kterého byl přidán methanol (5 mililitrů), načež následoval přídavek 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4benzochinonu (DDQ) (použito 0,040 gramu, 0,20 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 48 hodinách byla tato reakční směs zpracována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom byla extrahována methylenchloridem. organická vrstva byla potom usušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním tohoto produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, po kterém následovalo vysrážení ze směsi methylenchloridu a hexanu, byl získán požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-propoxy)5-chlorbenzamid ve formě světle hnědé pevné látky.

Výtěžek : 0,080 gramu (38%).

384

NMR	(DMSO-dg	/TFA)
10,9	(s, 1) ,	9,4	(s, 1) ,	8,	3 (d,	1),	8,1	(d, 1),
7,9	(dd, 1),	7,8	(s, 1),	7,	4 (s,	1),	7,2	(s, 1),
4,2	(s, 2) ,	4,1 -	- 4,0 (br	m,	2) ,	4,0	- 3,9	(m, 1) ,
3,4	- 3,3 (m	, i),	3,2 (s,	3)	, 2,	9 (s,	3) ,	2,7 (s,

ppm.

Β.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 14

Sloučeniny obecného vzorce (Iv) .

A.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-difluorbenzamid (v množství 0,045 gramu, což je 10,0 mmolů) v l-methylpiperazinu (1 mililitru, 10,0 mmolů), který byl zahříván při teplotě 85 °C po dobu 15 hodin. Získaný produkt byl zkoncentrován a přečištěn HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu vévodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-fluorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆)/TFA):

12,0 (s, 1),	10,4 (s,.	1),	9,9 (br s,	1),	8,3 (d, 1),
8,0 (m, 1),	7,9 (m, 1)	, 7,	8 (d, 1),	7,7	(d, 2),
7,6 (m, 2),	7,3 (d, 2)	’ 3’	7 (d, 2),	3,6	(d, 2),
3,2 (m, 4),	2,9 (s, 3)	ppm.

385 -

·« ····. ··, '· · · · · ·

Β.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)- 2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-((3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl)amino)-5fluorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA)

12,5 (s, 1),

10,2 (s,

7,9 (m, 1), 7,8

7,4 (d, 2), 3,2

2,0 (m, 2) ppm;

(d, 1) -4,0

1), 8,1 (m, 1), 8,0 (d, 1) , 7,7 (d, 2), 7,6 (m, 2), (m, 12), 2,9 (s, 3),

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chIorbenzofb]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino)propylamino-5fluorbenzamid;

C.

Podle tohoto postupu byl hydrochlorid 2-dimethylaminoethanthiolu (1,4 gramu, což je 10 mmolů) promícháván ve vodném uhličitanu sodném (15% roztok, 20 mililitrů) po dobu 0,5 hodiny. Takto získaný roztok byl potom extrahován ethylacetátem (40 mililitrů) a organická vrstva byla potom sušena síranem sodným a tento podíl byl žkoncentrován ve vakuu. K roztoku zbytkového oleje v DMF (1,0 mililitr) byl potom přidán N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien2-yl)karbonyl)amino]-4,5-difluorbenzamid (0,45 gramu, což je 0,09 mmolu) a tato směs byla potom zahřívána při teplotě 105 °C. Po 15 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním takto získaného produktu HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-((2-(dimethylamino)ethyl)thio)benzofb]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-((2-(dimethylamino)386

ethyl)thio)-5-fluorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě červenohnědé pevné látky.

8,4	(d,	1),
7,5	(m,	2) ,
2,8	(s,	6) ,

(DMSO-d₆/TFA) :

11,6 (s, 1), 10,7 (s, 1), 9,8 (br s, 1), 9,4 (br s, 1),

8,0	(dd, 2)	, 7,8 (d, 1),	7,7 (d, 2),
7,4	(d, 2),	3,4 (br m, 4)	, 3,2 (br m, 4)
2,6	(s, 6)	ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 15

Sloučeniny obecného vzorce (Ip).

A ·

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahuj ícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 4,6 gramu, což je 8,0 mmolů) v methylenchloridu (120 mililitrů), do kterého byl potom přidán bromid boritý (1 M roztok v methylenchloridu , 80 mililitrů, 80 mmolů). Po 18 hodinách byla tato reakční směs nalita pomalu na led )asi 300 gramů). Dále byl přidán ethylacetát (300 mililitrů) a hodnota pH vodné vrstvy byla upravena na 7 přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla dále extrahována ethylacetátem (300 mililitrů). Organické podíly byly spojeny a tento podíl byl usušen síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[ ((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid ve

387

formě červenohnědé pevné látky. Výtěžek : 4,5 gramu (100%).

NMR (DMSO-d₆/TFA)

10,9 (s, 1),

7.8 (dd, 1),

2.9 (s, 3),

9,3 (s, 1), 8,3

7,7 (s, 1), 7,1

2,7 (s, 3) ppm.

(d, 1), (dd, 2)

8,1 (d, 1), 4,2 (s, 2),

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-S-hydroxy-S-chlorbenzamid;

NMR(DMSO-d₆) :

10,6 (s, 1), 10,4 (s, 1), 9,6 (s, 1), 8,1 (m, 1),

7,9 (m, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (m, 2), 7,4 (d, 2),

7,1 (d, 2) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2yl)amino)methyl)T3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3hydroxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,0 (br s, 1), 9,4 (br s, 1), 8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1),

7,9 (dd, 1), 7,8 (s, 1), 7,4 (s, 2), 7,3 (t, 2),

7,1 (s, 1), 7,0 (s, 1) 4,6 (t, 2), 3,9 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((dimethylamino)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,8 (s, 1),	9,3 (s, 1), 8,3 (d, 1),	8,1	(d,	1),
7,8 (dd, 1),	7,7 (s, 1), 7,1 (d, 2),	4,2	(s,	2) ,
2,7 (s, 6),	2,65 (s, 3) ppm;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5388

dihydroxybenzamid; .

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3hydroxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxybenzamid;

a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-dihydroxybenzamid.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavp techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 16

Sloučeniny obecného vzorce (Ib) .

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-amino-5-methylbenzamid (0,11 gramu, což je 0,42 mmolů) v pyridinu (5 mililitrů) o teplotě 0 °C, do kterého byl potom přidán 2-chlorkarbonyl-3-chlorbenzo[b]thiofen (0,15 gramu, což je 0,64 mmolů) a tato reakčríí směs byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí za míchání. Po 16 hodinách byla tato směs nalita do vody (5 mililitrů a výsledná bílá pevná látka byla oddělena filtrací a usušena ve vakuu. Rekrystalizací z acetonitrilu byl získán požadovaný N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid.

Výtěžek : 0,085 gramu (50%).

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11.4 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,2 (d, 1), 7,4 -8,2 (m, 10),

2.4 (s, 3) ppm.

- 389

• ·· t· » ·	·· ···· • 9 ·	·· *· • * ·
• · ·	· -· /·	• · '9 ’·
• · · · ·	• · ·	• * ··

Β.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-bromfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,3 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,2 (d, 1), 7,4 - 8,2 (m, 10),

2.4 (s, 3) ppm;

N-(4-bromfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)aminó]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11.4 (s, 1)', 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 7,5 - 8,2 (m, 10) ppm

N- (4-chlorfenyl) -2- [ ( (3-chlor-6-methylbenzc>[b] thien-2-yl) karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,3 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,4 - 7,9 (m, 9),

2,5 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11.2 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,4 (d, 1), 7,4 - 8,0 (m, 10),

2,8 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11.3 (s, 1), 11,2 (s, 1), 8,4 (d, 1), 7,4 - 8,2 (m, 9), 2,4 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

- 390

4 '4 4	• 4	<49-9·	49	/4 4
• 4	4	'4	9 4	9 4.	9	4
4 ·	•	4	4 4	• 4	•	9
						·'
• » .··· 4 4	•	• '9 4	• '9 9	4 9 9 9	* • 9	9

amino]-4-methylbenzamid; NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,6 (s, 1), 10,6 (s, 1),

7,8 (d, 1), 7,4 (d, 2),

7,9 (dd, 1) 7,5 (d, 1),

NMR (DMSO-d_ó/TFA) :

11,0 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,4 - 7,9 (m, 6),

7,0 (d, 2), 2,5 (d, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)~ amino]-5-fluorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11.7 (s, 1), 11,2 (s, 1), 8,3 (dd, 1), 8,2 (m, 1),

7,9 (m, 1), 8,0 (d, 2), 7,7 (d, 1), 7,6 (m, 1),

7,5 (dt, 1), 7,4 (d, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)8,2 (s, 1), 8,1 (dd, 1),

7,7 (d, 2), 7,6 (s, 1),

7,1 (d, 1), 2,4 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methyl-5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,6 (s, 1), 10,2 (s, 1), 8,1 (dd, 1), 7,9 (dd, 1),

7.7 (d, 2), 7,6 - 7,5 (m, 4), 7,4 (d, 2),

2.4 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11.4 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1),

7.4 - 8,1 (m, 10) ppm;

N-(4-chlorfenyl)- 2-[((3-methoxybenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

NMR (DMSO-d_ó) :

11.4 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,0 (m, 2), i

391 .-

.· · · 9 • · 9 9 9

7,8 (d, 2), 7,6 (s, 1), 7,4 (m, 5), 4,2 (s, 3),

2,3 (s, 3) ppm;

N- (4-chlorfenyl) -2- [ ((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl) amino]benzamid; <

NMR (DMSO-dg) :

11,4 (s	, i),	10,7 (s, 1),
7,9 (m,	i),	7,9 (d, 1), 7,
7,4 (d,	2) ,	7,3 (ΐ, 1) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-difluorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,6 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,4 (dd, 1), 8,1 (m, 2),

8,0 (d, 1), 7,8 (d, 2), 7,6 (m, 2), 7,4 (d, 2) ppm;

7,9 (m, 1), 7,4 (d, 2),

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

10,5 (s, 1), 9,8 (s, 1), 8,1 (m, 1)

7,7 (d, 2), 7,6 (m, 2), 7,4 (s, 1),

7,3 (s, 1), 3,9 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-fluor-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,7 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,2 (m, 2),

8,0 (d, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (m, 2), 7,4 (d, 2) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-merhylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-5-chlorbenzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5methylbenzamid;

392

Ν-(pyridin-3-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(2,4-difluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(pyridin-2-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-methoxyfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl) karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N- (3-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(3-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid ; .

N-(3-methylfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-chlor-2-methylfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid; i

N-(4-kyanófenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((benzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]5-methylbenzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-methylbenzamid;

N- (4-f luorfenyl) -2 - [ ( (3-methylbeiizo[b] thien-2-yl)karbonyl) amino]-5-methylbenzamid;

N- (4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(methylsulfonyl)thiofen-2yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methoxybenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-bromthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((1-methylethyl)sulfonyl)thiofen-2-yl) karbonyl)amino] - 5-methylbenzamid ;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-brom-3-methoxythiofen-2-yl)393

4 ··	• 4 ··«· '	• 4	)4 4
!· 4 · 4	• >4 4	•	•	• '·
4 · ·	• ·<'· 4	4	•
4 4 4	4 4 4	•	4	• '·
44 4 '4·	·· 4		•4	4·

karbony1)amino]-5-methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methoxythiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-methylbenzamid; ,

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]benzamid;

N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]- 5-methoxybenzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(trifluor)methylbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-hydroxybenzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5dimethoxybenzámid; . .

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]- 3-chlorbenzamid;

N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxybenzamid ;·

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxybenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-6-fluorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-dimethoxybenzamid; - '

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-methyl-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methylbenzamid;

394 ι· i' ·· ··*· • 9 ·· • · « · • · · · • · .· · • · · · ·· ··

Ν-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.8 (s, 1), 9,3 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.8 (dd, 1), 7,5 (d, 1), 7,3 (dd, 2), 3,9 (s, 3),

2,2 (s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-kyano-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-nitro-3-methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-nitro-3-methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-3-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]pyridin-2-amid;

N-fenyl-2- [ ( (1 -bromnaft-2-yl) karbonyl)amino.] -5-methylbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

(s, 1),	10,4 (s,	1),	8,26 (d, 1),	8,16 (d, 1) ,
(t.	2) ,	7,76	(m,	i),	7,6 - 7,7 (m,	5) ,	7,46 (d
(t,	2) ,	7,07	(t,	1),	2,4 (s, 3) ;

N-fenyl-2-[((naft-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid; NMR (DMSO-dg) :

11,45 (s, 1), 10,6 (s, 1), 8,5 (s, 1), 8,25 (d, 1),

8,05 (d, 2), 8,0 (d, 1), 7,95 (d, 1), 7,75 (m, 3),

7,6 (m, 2), 7,4 (m, 3), 2,4 (s, 3);

N-(4-chlorfenyl)-3-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]pyridin-4-amid; ,

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1), 10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,6 (d, 1),

8,2 (d, 1), 8,0 (d, 1), 7,8 (m, 3), 7,6 (m, 2),

- 395

• ·	99 9	99 99·· • j· ·	9	• 9 •	9 9 •	9
• 9	•	9 j· ·	. 9	•	· ”	9
9 «	'9	9 -η· ·	•	•	9	• 9
··	9 9	99 9		9 9	• 9

7.4 (d, 2) ppm.

C.

Podle tohoto provedení byla použita suspenze obsahuj ící 2-karboxy-3-chlor-4-(4-methylpiperázin-l-yl)methylthiofen ve formě hydrochloridové soli (2,0 gramu, 5,8 mmolů) ve thionylchloridu (50 mililitrů), která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po 90 hodinách byla tato reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována odstraněním těkavých látek ve vakuu.

K takto získané suspenzi výsledné pevné látky v pyridinu (20 mililitrů) při teplotě 0 °C byl přidán N-(5-chlorpyridin2-yl)-2-amino-5-chlorbenzamid (1,5 gramu, což je 5,2 mmolů) v pyridinu (5 mililitrů). Tato reakční směs byla potom promíchána a ponechána ohřát postupně na teplotu okolí. Po 16 hodinách byla získaná směs zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ve formě červenohnědé pěny;

Výtěžek : 2,2 gramu (80%).

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11.4 (s, 1), 11,0 (s, 1), 7,6 - 8,4 (m, 7), 4,4 (s, 2),

3,0 - 4,0 (br m, 8), 2,9 (s, 3) ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(5-brompyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,4 (s, 1), 11,0 (s, 1), 7,6 - 8,5 (m, 7), 4,4 (s, 2),

- 396

:):

···· ·· ·· • r · · : :: :

• · · ' · e· ·►

3,0 - 3,8 (br s, 8), 2,9 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2- [ ((3-chlor-5-methyl-4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-methyl-5-((4-methylpiperazin-l-yl) methyl) thiofen- 2-yl) karbonyl) amino] -5chlorbenzamid;

_a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,8 (s, 1), 7,6 (m, 3), 7,4 (d, 2), 3,5 (s, 2),

2,6 (m, 8) ppm.

E.

Podle tohoto provedení byla použita reakční směs obsahující sodnou sůl 3-chlor-4-(morfolin-4-yl)methyl-2thiofenkarboxylátu (1,0 gram, což je 3,9 mmolu) . a N-(4-chlorfenyl)-2-amino-5-chlorbenzamid (0,88 gramu, což je 3,1 mmolu) v pyridinu'(20 mililitrů) o.teplotě -10 °C, do které byl přidán POCl^ (0,40 mililitru, což je 4,3 mmolu).

Po 45 minutách byla tato směs nalita na směs ledu a vody a výsledná pevná látka byla oddělena filtrací. Krystalizací z 1-butanolu byl získán N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(morfolin4-yl)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid ve formě červenohnědé pevné látky;

Výtěžek : 0,26 gramu (13 %).

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,8 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (d, 2), 7,4 (d, 3),

3,6 (s, 2), 3,3 (br, 4), 2,4 (br, 4) ppm.

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly

—.-----------------? v·: ť -.-i ²'/·-'.¹· ♦·*.· /?·>:

397 ř · · • · 4 e- * « · · ··· » 4

připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(methylamino)sulfonyl-3-methylthiof en-2-yl) karbonyl) amino] -5-methylbenzamid; a N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)sulfonyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

G.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující

2- chlorkarbonyl-3-chlor-4-(2-(N-methyl-N-terc-butoxykarbonylamino)ethyl)thiofen (0,095. gramu, což je 0,28 mmolů) v methylenchloridu (10 mililitrů), do kterého byl přidán pyridin (0,056 mililitru, což je 0,56 mmolu) a N-(5-chlorpyridin-ž^yl)-2-amino-3-methoxy-5-chlorbenzamid (0,096 gramu, což je 0,31 mmolu) a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě okolí, po 4 dnech při teplotě okolí byla tato reakční směs zkoncentrována ve vakuu a rozpuštěna v methylenchloridu. Potom byla přidána trifluoroctová kyselina a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu 2 dní při teplotě okolí. Tato reakční směs byla potom zpracována nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována methylenchloridem. Spojený podíl extraktů byl usušen síranem sodným, zfiltrován a žkoncentrován ve vakuu. Získaný produkt byl potom přečištěn metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 25 až 95% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové a tímto způsobem byla připravena sůl N-(5-chíorpyridin-2-yl)-2-[((4-(2methylamino-ethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3- methoxy-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky;

Výtěžek : 0,054 gramu

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,3 (s, 1), 8,4 (br s, 2), 8,2 (s, 1),

8,1 (d, 1), 7,8 (dd, 1), 7,6 (s, 1), 7,2 (s, 2), • »

3,8 (s, 3), 3,1 (br s, 2), 2,9 (m, 2), 2,5 (d, 3) ppm.

H.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 17

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj icí N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid (0,20 gramu, což je 0,37 mmolu) v methylenchloridu (5 mililitrů), do kterého byl přidán uhličitan draselný (0,10 gramu, což je 0,74 mmolu) a bromkyan (5,0 M roztok v acetonitrilu, 0,10 mililitru, což je 0,50 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 2 hodinách byla přidána voda (10 mililitrů) a tato reakční směs byla extrahována ethylacetátem (tři podíly po 20 mililitrech). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl potom promyt solankou (10 mililitrů), usušen síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu bylo získáno 0,1 gramu N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’kyanoamino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid. Tento výsledná produkt byl potom rozpuštěn v toluenu (10 mililitrů) načež byl přidán azid sodný (0,058 gramu, což je 0,088 mmolu) a tributylcínchlorid (0,29 gramu, což je 0,88 mmolu). Tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež byla ochlazena na teplotu okolí a nalita na solanku (10 mililitrů). Tato směs byla

potom extrahována ethylacetátem (tři podíly po 20 mililitrech), načež byly organické podíly spojeny a tento podíl byl promyt solankou (10 mililitrů), usušen síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 80% acetonitrilu s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla získána sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)- 2-[((4-((N’-methyl-N’(tetrazol- 5-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,5 (s, 1),

7.9 (m, 1), 7,7 (s, 1),

3,7 (m, 4) , 3,0 (s, 3) ,'

8,3 (s, 1), 8,1 (m, 1),

7,4 (m, 2), 4,6 (s, 2),

2,9 (m, 4) ppm.

B.

Podobným způsobem jako bylo uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’(tetrazol-5-yl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; NMR (DMSO-d₆/TFA)

10,9 (s, 1),

7.8 (m, 1),

3.8 (s, 3) ,

9,3. (s, 1) , 8,3 (s, 1) ,

7,6 (s, 1), 7,2 (m, 2),

3,0 (s, 3) ppm.

8,0 (m, 1), 4,5 (s, 2),

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v odstavci (A) byl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[( (4-((ethylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid (0,60 gramu, 1,2 mmolu) uveden do reakce s bromkyanem (5 M roztok v acetonitrilu, 0,6 mililitru, 3,0 mmolu) a s uhličitanem draselným (0,56 gramu, což jsou 4,0 mmoly) • ·

v dichlormethanu,. přičemž tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-kyanoamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid. Tato látka byla potom uvedena do reakce s azidem sodným (0,25 gramu, což je 3,8 mmolu) a tributylcínchloridem (1,3 gramu, což je 3,9 mmolu) v toluenu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl získán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ ethyl-N’ - (tetrazol-5-yl)amino)methyl) -:3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (s, 1), 8,1 (m, 1),

7.9 (m, 1), 7,6 (s, 1), 7,2 - 7,4 (m, 2), 4,5 (s, 2),

4,0 (m, 2), 3,9 (s, 3), 1,1 (m, 3) ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 18

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid (0,29 gramu, což je 0,50 mmolu) v MeOH, do kterého byl přidán bromkyan (5 M roztok v acetonitrilu, 0,1 mililitru, 0,5 mmolu) a uhličitan draselný (0,5 gramu, 3,6 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 1 hodině byla tato reakční směs nalita do ethylacetátu a vody a jednotlivé vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním

- 40*? t mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu-byl získán konečný produkt, N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ((4-((2-iminotetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlořthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,25 gramu (82%).

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1), 9,5 (s, 1), 9,2 (s, 1),

7,4 - 8,4 (m, 6), 4,8 (t, 2), 4,6 (s, 2), 3,7 (t, 2),

3,6 (s, 4), 2,9 (s, 4) ppm.

B.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2_ryl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (0,30 gramu, 0,59 mmolů) v DMF (5 mililitrů), do kterého byl přidán

2- hydroxy-3-methoxypropylamin (1,0 gram, což je 9,5 mmolů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 16 hodinách byla tato reakční směs okyselena kyselinou trifluoroctovou a přečištěna metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 60% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové. K roztoku výsledné látky v methanolu (5 mililitrů) byl přidán bromkyan (5 M roztok v acetonitrilu, 0,1 mililitru, 0,5 mmolů) v uhličitan draselný (0,3 gramu,

2,2 mmolů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 3 hodinách byla tato směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva byla zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním HPLC metodou v kolúně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 60% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0‘, 1% kyseliny trif luoroctové byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5-(methoxymethyl)oxazolidin-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3- methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

a/>K ·· ·» ···· ·· ··

- 4Θ2 · ♦ * · · · · « «·· ·· · ···· • · · * · · · · · ·· »

9 9 9 9 9 '·'··..· ··· ·* 9 9, ·9 9 9 9 9

NMR (DMSO-dó/TFA) :
10,9 (s, 1), 9,6	(s, 1),	9,4	(s, 1), 9,2 (s, 1);
7,2 - 8,3 (m, 6),	5,2 (s,	1).	4,6 (m, 2),
3,8 - 4,0 (m, 2),	3,9 (s,	3) ,	3,5 - 3,7 (m, 2),
3,3 (s, 3) ppm.		-

c.

Podobným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci (A) byl podle tohoto postupu použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(2-aminoethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3methoxy-5-chlorbenzamid (0,57 gramu, což je 1,08 mmolů) v methanolu (20 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán acetát sodný (0,18 gramu,, což je 2,16 mmolů) a bromkyan (0,26 mililitru 5 M roztoku v acetonitrilu, 1,29 mmolů). Po promíchání, které bylo prováděno 3 hodiny při teplotě okolí byla takto připravená reakční směs extrahována methylenchloridem a spojený podíl extraktů byl potom usušen síranem sodným. Výsledný produkt byl zfiltrován, zkoncentrován a přečištěn metodou HPLC v koloně Dynamax Cl8 gradientovou elucí za použití 20 až 95% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-tetrahydroimidazol1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,37 gramu.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (s, 1), 8,1 (d, 2),

8,0 (br s, 1), 7,8 (dd, 1), 7,75 (s, 1), 7,3 (d, 2),

4,5 (s, 2), 3,8 (s, 3), 3,5 (s, 4) ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny i následující sloučeniny:

·· «♦ * ·· ···· : ,· • · sůl N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2t [ ( (4- ( (trans-4,5-dimethyl-2iminotetrahydrooxazol-3-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

9,1	(s,	1),	8,3	(d,	1),	8,0	(d,	1)	, 7,6	(dd	, i),
7,5	(s,	1),	7,4	(s,	1),	7,3	(s,	1)	, 7,2	(d,	i),
7,1	(d,	1),	3,9	(m,	5),	3,6	(d,	1)	, 3,3	(m,	1),
2,5	(m,	1),	1,2	(d,	3) ,	1,1	(d,	3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((cis-4,5-dimethyl-2iminotetrahydrooxazol- 3- yl)methyl) -3-chlorthiofen-2yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; ’

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

9,1	(d,	2),	8,3	(d,	1)	, 8,0	(d,	1),	7,6	(dd, 1)
7,5	(s,	1),	7,4	(s,	1)	, 7,3	(s,	1),	7,2	(d,. 1),
7,1	(d,	1),	3,9	(m,	6)	, 3,3	(m,	1),	2,7	(m, 1) ,
1,2	(d,	3) ,	1,1	(d,	3)	ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-4-óxoimidazolin-1-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,3 (

7,7 (d, 1), 7,6 (d

7,2 (d, 1), 4,4 (s , 1), 8,3 (d, 1),

1) , 7,5 (s, 1) ,

2) , 4,3 (s, 2),

8,1 (m, 2),

7,3 (ď, 1),

3,8 (s, 3) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-4-(hydroxymethyl) tetrahydrooxazol-3-yl)methyl) -3- chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

40i ·· ·»·· » · ·

10,9	(s,	1),	9,5	(br s,	1),	9,4	(s, 1),	9,2 (br s,
8,3	(s,	1),	8,1	(d, 1),	8,0	(s,	1), 7,8	(dd, 1),
7,3	(d,	2),	4,8	(m, 2) ,	4,5	(m,	2), 4,1	. (m, 2),
3,8	(s,	3) ,	3,7	(d, 1),	3,4	(d,	2) ppm;

a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((tetrahydro-2-imino2H-pyrimidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou t r i fluor oct ovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,85 (s, 1), 9,30 (s, 1), 8,30 (d, 1), 8,10 (d, 1),

7.80 <m, 2), 7,65 (s, 1), 7,20 - 7,30 (m, 4), 4,45 (s, 2),

3.80 (s, 3), 3,20 - 3,30 (m, 4), 1,90 (m, 2) ppm.

E. 'i··'··

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiof en- 2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid (1,0 gram, 2,0 mmoly) a uhličitan draselný (0,97 gramu, 7,0 mmolů) v acetonitrilu (20 mililitrů), do kterého byl přidán bromkyan (0,8 mililitru 5 M roztoku v acetonitrilu, 4,0 mmoly). Po promíchání této reakční směsi při teplotě okolí, které bylo prováděno 3 hodiny, byla získaná reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom zkoncentrován ve vakuu a potom byl produkt přečištěn mžikovou chrómatografickou metodou na silikagelu, přičemž tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-kyanoamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid. Výtěžek : 1,2 gramu.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1)

7,8 (dd, 1), 4,3 (s, 2),

7,7 (s, 1) 3,9 (s, 3),

8.3 (d, 1),

7.4 (d, 1),

2,9 (s, 3) ppm.

8,1 (m, 2), 7,3 (d, 1),

40^

Ί»,·»

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 19

A.

Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4- ((Ν’-methylureido)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid (0,10 gramu, což je 0,20 mmolu) v ethanolu (5 mililitrů) ,· do které byl potom přidán diethylacetal chloracetaldehydu (0,3 mililitru, což jsou 2,0 mmoly). Tato ,reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 4 dní, načež byla ochlazena na teplotu okolí a nalita do vody. Tato reakční směs byla potom neutralizována přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevný podíl byl odstraněn odfiltrováním. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 80% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl N- (5,-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (Ν’ -methylN’ - (oxazol-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (dd, 1), 7,8 (s, 1), 7,6 (s, 1), 7,4 (d, 1),

7,3 (d, 1), 7,0 (s, 1), 4,5 (s, 2), 3,8 (s, 3),

3,0 (s, 3) ppm,

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu

406 ·· ···· a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 20

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl)- 3-thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (0,25 gramu, což je 0,46 mmolů) v acetonitrilu (5 mililitrů), do kterého byl přidán formaldehyd (0,19 mililitru 37% roztoku ve vodě, 2,3 mmolů), načež následoval přídavek NaCNBHj (0,045 gramu, což je 0,69 mmolů) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 2 hodinách byla tato směs zkoncentrována odstraněním všech těkavých podílů ve vakuu. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou eluci za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methylN’ -(2-(hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,2	(s	, 1),	10,8 (s, 1), 9,6 (br s, 1),	8,4 (d, 1),
8,3	(s,	i),	7,9 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6	(d, 1),
7,4	(d.	2),	4,5 (d, 1)., 4,3 (d, 1) , , 3,8	(m, 2),
3,5	(m,	4).,	3,4 (br s, 1), 2,8 (s, 3) ppm

B.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno.shora byly připraveny následující sloučeniny:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(hydroxyethoxy) ethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) 407.

• •••••••i· ··· '·· ·· * ·· ·· karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9	(s	, i),	9,6	(b	r s,	i),	9,5	(s, 1) ,	8,4	(s, 1) ,
8,2	(s,	1),	8,1	(d,	1),	7,9	(d,	1) , 7,	4 (s,	1),
7,3	(s,	1),	4,5	(d,	i),	4,3	(d,	1) , 3,	9 (s,	3) ,
3,8	(m,	2) ,	3,5	(m,	4),	3,4	(br	s, 2) ,	2,8 i	(s, 3) ppm;

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-hydroxycyklohexyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) :

9.1 (s, 1), 9,0 (s, 1), 7,0 - 8,2 (m, 6), 4,4 (s, 2),

3,9 (s, 3), 3,6 (m, 1), 3,5 (s, 2), 2,5 (m, 1),

2.2 (s, 3), 1,8 - 2,1 (m, 4), 1,4 (m, 4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((Ν’-ethyl-N’-((imidazol

2-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-ylj karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg)

10.90 (s, 1H),

7.90 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,50 (q, 2H),

9,30 (s, 1H), 8,35 (d, 7,85 (s, 2H), 7,60 (s,

4,05 (s, 2H), 3,90 (s,

1,00 (ΐ, 3H) ppm;

1H) , 2H) ,

3H) ,

8,10 (d, 1H), 7,40 (d, 1H),

3,60 (s, 2H), a sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’(4 - (dimethylamino)but-3-yn-2-yl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg) 10,90 - 10,85	(m, 1H), 9,40	- 9,30	(m,	1H), 8,38	(d,	1H) ,
8,10	(d, 1H),	7,90	(dd, 1H),	7,65	(s,	1H), 7,60	(s ,	1H) ,
7,39	(d, 1H),	7,25	(d, 1H),	4,42 -	3,	38 (m, 2H),
3,90	(s, 3H),	3,40	- 3,25 (m	, 2H),	2,	50 (s, 3H),

408 φ

·♦

• · ·

2,10 - 2,00 (m, 3Η), 1,10 - 0,90 (m, 3Η) ppm.

C.

Podle tohoto postupu byla sůl N-(5-chlorpyridin-2yl )-2-(((4-((Ν’-methyl-N’’-ethylureido)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou (přibližně 2 gramy, 2,7 mmolu) rozpuštěna v acetonitrilu (40 mililitrů) a acetaldehydu (přibližně 1 mililitr, 18 mmolů), přičemž do tohoto roztoku bylo potom přidáno několik kapek kyseliny octové. Po jedné hodině bylo znovu přidáno několik kapek kyseliny octové. Po několika hodinách byl přidán další podíl acetaldehydu a kyseliny octové a tato reakční· směs byla potom ponechána míchat po dobu 16 hodin při teplotě okolí. K této reakční směsi byl přidán další podíl kyseliny octové (10 mililitrů) a získaná reakční směs byla promíchávána po dobu jedné hodiny, načež byl přidán kyanoborohydrid sodný (0,51 gramu, 8,0 mmolů), Získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu jedné hodiny, načež byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl přemístěn do ethylacetátu (100 mililitrů). Ethylacetátová vrstva byla potom promyta 1 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 50 mililitrech), solankou (50 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým a žkoncentrován ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn preparativní HPLC metodou s reverzními fázemi a lyofilizován, čímž byla získána sůl (monohydrát)

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’ethylureido)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino] 3-(4-(ethylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou

Výtěžek : 0,69 gramu (28%).

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (dd, 1), 7,5 (s, 1), 7,4 (d, 2), 6,4 (br, 1),

- 409 -» • '·· • ·

4,3

3,0 (s, 2) , 3,6 (d, 2) , 3,4 (d, 2) , (d, 5), 2,8 (s, 3), 1,2 (t, 3),

3,2 (d, 1,0 (t,

3) , .

3) ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 21

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2 - [((3-chlor-5-((4-ethoxykarbonylmethyl)piperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid (0,61 gramu, což je 1,0 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v objemovém poměru 3:1:1 (35 mililitrů celkem), přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán monohydrát hydroxidu lithého (0,12 gramu, což jsou 3,0 mmoly). Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě okolí po dobu 1 hodiny, načež byl zředěn vodou (25 mililitrů), hodnota pH byla upravena na 3 přídavkem 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl potom zkoncentrován ve vakuu za účelem odstranění tetrahydrofuranu a methanolu. Zbytkový olej byl potom zředěn acetonitrilem, vodou a kyselinou trifluoroctovou a tento produkt byl potom přečištěn metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 50 až 65% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena sůl N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor5-((4-(karboxymethyl)piperazin-l-yl)methyl)thiófen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (d, 1),

- 410

• · It 9

7,3 - 7,7 (m, 6), 4,4 (s, 2), 4,2 (s, 2), 3,4 (br s, 4),

3,2 (br s, 4) ppm.

B.

Podobným způsobem jako bylo uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(4-(karboxymethyl)piperazin-1-y1)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid; ₄ (DMSO-d₆/TFA) :

11,4 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,3 (br s, 1),

8.1 (d, 1), 8,0 (d, 1), 7,4 - 7,7 (m, 6), 4,6 (s, 2),

4.2 (s, 2), 3,5 (br s, 8) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyíethyl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(4-(karboxy)piperidin-l-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,6 (s, 1),

4,2 - 4,5 (m, 2),

3,0 - 3,3 (m, 4),

7,3 - 8,5 (m, 6),

3,7 (t, 2), 3,6 (s, 3),

2,6 - 2,9 (m, 4), 1,6 - 2,0 (m, 4) ppm;

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-trifluormethy1- 5-karboxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-l-yl) karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1)	, 9,5 (s, 1),	8,9 (m, 1),	8,3 (br s,
8,1 (m, 1),	7,8 (m, 1),	7,6 (m, 1),	7,6 (m, 1),
7,4 (s, 2),	4,8 (s, 2),	3,6 (m, 4),	3,2 (s, 3) ,
2,9 (m, 4)	ppm;

411 »

• 9 · «··«

N-(4-chlorfenyl)-2-[( (3-chlor-5-karboxythiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(karboxymethyl)amino)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((karboxymethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 22

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (0,1 gramu, což je 0,2 mmolu) v methanolu (20 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán peroxymonosulfát draselný (0,13 gramu, což je 0,2 mmolu) ve vodě (5 mililitrů). Po 5 minutách byla takto získaná reakční směs zpracována přídavkem vodného 5% roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Takto připravená směs byla extrahována směsi methylenchlorid/methanol a organická fáze byla sušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl připraven N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(1-(oxo)thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid ve.formě světle žlutého prášku.

Výtěžek : 0,064 gramu (62%).

412

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11*2 (s, 1) , 10,7 (s, 1)

7.7 (m, 2),

3.7 (m, 2),

7,6 (m, 1), 3,5 (m, 2),

8,3 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,4 (m, 3), 4,7 (s, 2),

2,9 (br s, 4) ppm.

B.

* Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((methylsulfinyl)methyl)thiof en-2-yl) karbonyl) amino] - 5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (dd, 1), 7,9 (d, 1),

7,8 (dd, 2), 7,7 (dd, 1), 7,4 (d, 2), 7,2 (s, 1),

4,4 (dd, 2), 3,3 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((methylsulfonyl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (br d, 1), 7,9 (s, 1),

7.8 - 7,6 (br m, 3),. 7,4 (br d, 2), 7,2 (s, 1),

4.8 (s, 2), 3,0 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((2-(dimethylamino)ethyl) sulf iny1)methyl)thi ofen-2-y1)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; “

NMR (DMSO-dg)

11,1 (s, 1), 7,7 (d, 2), 4,4 (dd, 2),

10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,5 (d, 1), 7,3 (d, 2), 7,2 (s, 1),

3,4 (m, 2), . 3,2 - 2,8 (m, 2),

2,7 (s, 6) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((methylsulfonyl)methyl)413 »iř · 9 > · · « *· thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

11,1 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (s, 1),

7,9 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (dd, 1), 7,4 (d, 2),

4,6 (s, 2), 3,0 (s, 3) ppm;

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((methylsulfinyl)methyl)thiof en-2-yl) karbonyl) amino] - 5-chlorbenzamid ;

NMR (DMSO-dg) :

11.1 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,8 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (dd, 1), .7,4 (d, 2),

4.1 (dd, 2), 2,5 (s, 3) ppm;

a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(1,1,4-tri(oxo)thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid.

C.

Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (2,0 gramy, což je 4,0 mmoly) v DMF (40 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán thiomethoxid sodný (1,4 gramu, což je 20 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla nalita do ledové vody (200 mililitrů), produkt byl zfiltrován a usušen, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,55 gramu surového produktu, N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4((methylthio)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid. K roztoku tohoto produktu v dichlormethanu (30 mililitrů) o teplotě -20 °C byla přidána 3-chlorperoxybenzoová kyselina (mCPBA) (0,71 gramu, což je 3,3 mmolu) ve dvou ekvivalentních podílech. Po 2

- 414 hodinách byla tato reakční směs nalita do ledové vody (200 mililitrů). Výsledná pevná látka byla potom oddělena filtrací a promyta dichlormethanem (30 mililitrů) a THF (5 mililitrů), přičemž tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylsulfinyl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid ve formě červenohnědé pevné látky.

Výtěžek : 0,72 gramu (34%).

NMR (DMSO-dg/TFA) : , ·

IQ, ξ	) (s	, 1),	9,4 (s, 1),	8,3 (s	, i),	8,1 (d, 1),
7,9	(d,	1),	7,8 (s, 1),	7,4 (s,	1) ,	7,3 (s, 1),
4,2	(d,	1),	4,0 (d, 1),	3,9 (s,	3) ,	2,6 (s, 3) ppm
D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena i následující sloučenina.

N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-Chlor-5-(((methoxykarbonylmethyl)sulfinyl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno v odstávci (C) viz výše byl do reakce uvedén N-(5-chlorpyridin-2-yl)2 - { ((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3- methoxy-5-chlorbenzamid (0,20 gramu, což je 0,42 mmolů) s morfolinem (0,18 mililitru, což je 0,21 mmolů), načež následoval přídavek mCPBA (viz odstavec (C)) (0,24 gramu, což je 0,84 mmolů), a tímto shora uvedeným způsobem byl připraven N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-oxomorfolin4- yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 80% acetonitrilu ve vodě s přídavkem

415

0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl této sloučeniny s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

11,2 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,3 (s, 1),

7.9 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2),

4.9 (s, 2), 3,9 (m, 6), 3,5 (m, 2) ppm.

F.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-(((2-hydroxyethyl)sulfinyl)methyl)-3-chlorthiofen-2 -y1)karbonyl)amino]-3-methoxy- 5chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg/TFA)

10,8 (s, 1), 9,4 (s.	, i),	8,3 (d, 1),	8,1 (d, 1)
7,8 (m,	1),	7,3 (s,	1),	7,2 (s, 1),	4,2 (d, 1),
4,0 (d,	1),	3,9 (s,	3) ,	3,8 (m, 2),	2,9 (m, 1),
2,8 (m,	1)	ppm.

G.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 23’

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-ethylureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-terc-butoxy

- 416

karbonyl)piperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid (4,7 gramu, což je

6,5 mmolů) v methylenchloridu (30 mililitrů), do kterého byla přidána kyselina trifluoroctová (3 mililitry) a tato směs byla promíchávána při teplotě okolí. Po jedné hodině byl přidán další podíl kyseliny trifluoroctové (10 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu další 3 hodiny. Získaná směs byla zkoncentrována a usušena ve vakuu a tímto způsobem byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’ethylureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(piperazin-l-yl)-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě světle hnědého oleje.

NMR (DMSO-d₆) :

10,9 (s, 1) ,	9,4	(s,	1),	8,3	(d,	1)	, 8,1	(d,	1),
7,9 (dd, 1) ,	7,5	(s,	1),	7,4	(s,	2)	, 4,3	(s,	2) ,
3,1 (m, 10) ,	2,8	(s,	3),	1,0	(t,	3)	ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 24

A.

Podle tohoto postupu byl použit N-(4-chlorfenyl)2-[((3-chlor-4-(((2,2-dimethyldioxolan-4-yl)methoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid 9955 (0,10 gramu, což je 0,17 mmolů), který byl promícháván ve směsi 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (1 mililitr) a THF (1,0 mililitr) při teplotě okolí. Po 16 hodinách byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem.

i • » · · · ·

- 417

Organická vrstva byla potom usušena síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu. .Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byl připraven N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-(2,3-dihydroxypropoxy)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

NMR (DMSO-dg) :

11,0 (s, 1), 10,7 (s, 1)

7,7 (d, 2) 3,5 (m, 1)

7,6 (d, 1) 3,4 (m, 1)

8,3 (d, 1), 7,9 (d, 2),

7,4 (d, 2), 4,4 (s, 2),

3,3 (m, 2) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 25

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-kyano-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (0,10 gramu, což je 0,21 mmolu) v absolutním ethanolu (15 mililitrů), který byl ochlazen na teplotu -78 °C načež byla tato směs podrobena probublávání plynným chlorovodíkem po dobu 15 minut. Výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě okolí v utěsněné nádobě po dobu 20 hodin, načež byla zkoncentrována odstraněním všech těkavých látek ve vakuu bez zahřívání. Zbytek byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (10 mililitrů) a potom byl tento podíl zpracován

1,2-diaminoethanem (0,14 mililitru, 2,1 mmolu) při teplotě 60 °C. Po 1 hodině byla tato reakční směs ochlazena na «4 ···· ·· · · • · ·

- 418 -· : :

• · · · · • e ·· » · · • · · ♦ · · • · · ·· ·· teplotu okolí a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním chromatografickou metodou na silikagelu, po kterém následovala lyofilizace za použití vodného roztoku kyseliny trifluoroctové byl získán požadovaný produkt, sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(imidazolin-2-yl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě žluté pevné látky.

NMR (CDC1₃) 10,9 (s, 1), 8,3 (d, 1), 4,0. (s, 4),

10,4 (s, 1), 9,7 (s, 1), 8,6 (s, 1),

8,1 (d, 1), 7,9 (d, 1), 7,3 (d, 2),

3,9 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 26

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (0,093 gramu, což je 0,19 mmolů) v methylenchloridu (4,0 mililitry), do kterého byl potom přidán mCPBA /0,044 gramu, což je 0,20 mmolů). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Získaná směs byla nalita do ethylacetátu (20 mililitrů) a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 5 mililitrech). Organická vrstva byla potom usušena a zkoncentrována ve vakuu, čímž byl získán surový pyridin-N-oxid. Tento surový materiál byl potom rozpuštěn

419 ·« ··♦* ·«· κ

·· ·» «· « « * ♦ • * · · » · « * · • · · · «« «>

v DMF (3,0 mililitry), načež byl přidán triměthylethylendiamin (0,115 mililitru, což je 0,9 mmolu). Tato reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin při teplotě okolí a potom byla nalita do vody a ethylacetátu.

Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou (dva podíly po 2 mililitrech) a zkoncentrována. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl N-oxidu

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino) ethyl)amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)ámino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou.

Výtěžek : 0,028 gramu.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,6 (br s, 1), 9,8 (s, lj , 8,6 (d, 1), 8,3 (d, 1),

8,2 (s, 1), 7,6 (dd, 1) , 7,4 (dd, 2), 4,4 (s, 2),

3,9 (s, 3), 3,6 (s, 4), 2,9 (s, 6), 2,8 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 27

A.

Podle tohoto postupu byl hydrochlorid hydroxylaminu (použito 0,58 gramu, což je 8,3 mmolu) rozpuštěn v roztoku methoxidu sodného, který byl získán rozpuštěním sodíku (0,17 gramu) v methanolu (50 mililitrů). Potom byl přidán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-kyanomethyl-3-chlorthiofen420 • ·

2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (2,56 gramu, což je 5,2 mmolu) a další podíl methanolu (30 mililitrů). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, a potom byl přidán roztok hydrochloridu hydroxylaminu (0,67 gramu, což je 9,6 mmolu) v methoxidu sodném (0,20 gramu sodíku, 25 mililitrů methanolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, načež byl přidán roztok hydrochloridu hydroxylaminu (0,63 gramu,

9,1 mmolu) v methoxidu sodném (0,19 gramu sodíku, 60 mililitrů methanolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 24 hodin, načež byla zfiltrováná za horka, zkoncentrována ve vakuu a usušena ve vakuu. Přečištěním metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití 20 až 70% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)2- [ ((4-(2-amino-2-(hydroxyimino)ethyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

NMR (DMSO-dg) :

10,9 (s, 1), 9,4 (d, 1), 8,9 (br, 1), 8,4 (d, 1),

7,8 (s, 0,5), 7,7 (s, 0,5),

3,9 (s, 3), 3,7 (s, 2) ppm.

7,9 (dd, 1), 7,2 (d, 1),

8,1 (d, 1), 7,4 (d, 1),

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’’hydroxyguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

421

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 10,6 (s, 1)

8,1 (m, 2), 7,3 (d, 1),

7,9 (dd, 1), 4,5 (s, 2),

9,4 (s, 1), 8,4 (d, 1),

7,7 (s, 1)\ 7,4 (d,_f1),

3,9 (s, 3), 3,0 (s, 3) ppm.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 28

A.

Podle tohoto postupu byl k N-(5-chlorpyridin-2-yl)2- [ ((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3- methoxy-5-chlorbenzamidu (1,5 gramu, což jsou 3,0 mmoly) v DMF (15 mililitrů) přidán ethylendiamin (0,09 gramu, což je 15 mmolů) při teplotě okolí. Po 2 hodinách byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový roztok byl potom usušen (síranem sodným a zkoncentrován ve vakuu, čímž byl získán surový aminový adukt. K tomuto aduktu byl potom přidán triethylorthomravenčan (1,33 gramu, což je 9 mmolů) v kyselině octové (20 mililitrů). Po promíchání této směsi při teplotě okolí, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny, byla získaná reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátové vrstva byla potom usušena (síranem sodným), zkoncentrována ve vakuu a přečištěna metodou HPLC v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((imidazolin-l-yl)methyl)·· ····

- 422

:

3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; Výtěžek : 870 miligramů.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 10,3 (s, 1), 9,4 (s, 1),

8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1), 7,8 (dd, 1)_?

7,2 (d, 1), 4,6 (s, 2), 3,7 - 3,9 (m,

8,6 (d, 2), 7,3 (d, 1), 7) ppm.

B.

Podobným způsobem jako bylo uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-hydroxy-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yl)methyl) - 3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

NMR	(DM!	so-d6	/TFA) :
10,9	(s	, 1),	9,9 (s, 1),	9,	4 (s,	, i) ,	8,5	(d,	1),
8,4	(d,	1),	8,1 (d, 1),	8,0	(s,	1),	7,8	(dd,	i),
7,3	(d,	1),	7,2 (d, 1),	4,6	(m,	2) ,	4,62	(br	s,
3,9	(s,	3) ,	3,1 - 3,6 (m	, 4)	ppm.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 29

A.

Podle tohoto postupu byl ke směsi obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (2-aminoimidazol-l-yl)423

methyl) - 3 - chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino ] - 3-methoxy5-chlorbenzamid (0,053 gramu, což je 0,96 mmolů) a kyselinu sírovou (0,10 gramu, 1,06 mmolů) v methanolu (10 mililitrů) přidán N-chlorsukcinimid (0,192 gramu, 1,43 mmolů). Po promíchání této směsi při teplotě okolí, což bylo prováděno po dobu 6 hodin, byla získaná reakční směs nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom usušen síranem sodným, zkoncentrován ve vakuu a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž tímto způsobem byl připraven

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((cis-4,5-dimethoxy-2iminotetrahydroimidazol-1-yl)methyl) - 3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy5-chlorbenzamid Výtěžek : 0,33 gramu

NMR	(CDC13)						•	>
9,0	(d,	2) ,	8,3	(d,	1)	, 8,	1	(d,	1),	7,7	(dd, 1),
7,5	(s,	1),	7,3	(d,	1)	, 7,	1	(d,	1),	6,0	(br s, i),
4,8	(m,	2) ,	4,6	(d,	1)	, 4,	3	(d,	1),	3,9	(s, 3),
3,4	(s,	3),	3,3	(s,	3)	ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 30

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’ -(2-aminoethyl)amino)methyl - 3 - chlor thiof en- 2 - yl) karbony 1) amino ] - 3-methoxy- 5 chlorbenzamid (0,64 gramu, což je 1,2 mmolů) a triethylaminu

424

•	« ·	.· · · · · ·	• ·	• *
·· ·	•	• · ·	9 '9	*	•
'· ·	•	• · ·	9 ·	•	•
					•
• ·	•	• · ·	• ·	•	•
• · ·	* ·	·· ·	• ·	• ·

0,31 gramu, což je 3,1 mmolu) v dichlormethanu (20 mililitrů) při teplotě 0 °C byl přidán POC1₃ (0,14 gramu, 0,923 mmolu). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí, načež byla promíchávána po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zpracována methanolem, zkoncentrována ve vakuu a přečištěna HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)2- [ ( (4- ('((2-dimethylfosforamidoethyl)amino)methyl)-3chlor thi ofen-2-yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

Výtěžek : 0,13 gramu.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (s, 1)

8,2 (d, 1), 8,1 (s, 1),

7,3 (s, 1), 3,55 (s, 3),

4,2 (s, 2),

3,1 (m, 4) ppm.

8,9 (br s, 1), 8,4 (d, 1) ,

7.9 (dd, 1), 7,4 (s, 1) ,

3.9 (s, 3), 3,6 (s, 3),

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 31

A.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((methylamino)methyl)-3chlor thi ofen- 2-yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy- 5-chlorbenzamid (0,70 gramu, což je 1,4 mmolu) a triethylamin (0,16 gramu, což je 1,5 mmolu) v dichlormethanu (7 mililitrů), do které

425 byl přidán ethylenchlorfosfát (0,19 gramu, což je 1,5 mmolu) při teplotě 0 °C. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí, načež byla promíchávána po dobu 2 hodin. Potom byla tato reakční směs zpracována methanolem. Získaná reakční směs byla nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom zkoncentrován ve vakuu a tento podíl byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4( ( (Ν’ -(1,3,2-dioxafosfolan-2-yl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid. Výtěžek : 0,70 gramu.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1),	9,4 (d, 1),	8,3 (d,	1),	8,1	(d,	1),.
7,9 (dd, 1),	7,7 (s, 1),	7,4 (d,	1),	7,3	(d,	1),
4,4 (m, 4),	4,2 (d, 2),.	3,9 (s,	3) ,	2,6	(d,	3) ppm

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 32

A.

Podle tohoto postupu bylo použito směsi obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((Ν’ -(2-aminoethyl)amino)methyl - 3 - chlorthiof en- 2 - yl) karbonyl) amino ] - 3 -methoxy - 5 chlorbenzamid (1,5 gramu, což je 2,9 mmolu) a triethylortochloracetát (1,3 gramu, což je 8,6 mmolu) v kyselině octové (10 mililitrů), přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Použité

426 i

rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledný zbytek byl přečištěna HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, přičemž tímto způsobem byla připraveno 0,14 gramu soli N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4( (2- (chlormethyl) imidazolin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou. Tento produkt (v množství 0,14 gramu, což je 0,24 mmolu) byl zpracován tetrabutylamoniumkyanidem (0,097 gramu, což je 0,36 mmolu) v acetonitrilu (3 mililitry) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Tento produkt byl potom přečištěn přímo HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% trifluoroctové kyseliny, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaná produkt, sůl

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4- ((2-(kyanomethyl)imidazolin1-yl)methyl - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou.

Výtěžek : 0,20 gramu. ,

NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,8 (br s,

8.2 (d, 1), 8,1 (s, 1),

7.3 (d, 1), 4,7 (s, 2),

3,7 - 3,9 (m, 7) ppm,

1), 9,4 (d, 1), 8,4 (d, 1) ,

7,9 (dd, 1), 7,4 (d, 1),

4,5 (br s , 2) ,

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 33

A.

Podle tohoto postupu bylo použito směsi obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methylthio)imidazolin1- yl)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid (0,60 gramu, což je 1,03 mmolu) a

2- aminoethanol (0,18 gramu, což je 3,1 mmolu), která byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem v isopropanolu po dobu 16 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl výsledný surový produkt přečištěn HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% trifluoroctové kyseliny, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-hydroxyethyl) imino)tetrahydroimidazol-1-yl)methyl-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou.

Výtěžek : 0,13 gramu.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,4 (d, 1), 8,4 (br s

8.1 (d, 1), 7,7 (m, 1), 7,6 (s, 1)

7.2 (d, 1), 4,5 (s, 2), 3,9 (s, 3)

3.2 - 3,35 (m, 2) ppm.

B.

2), 8,3 (d, 1),

7.3 (d, 1),

3.4 - 3,7 (m, 6),

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methylthio) imidazolin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid (0,88 gramu, 1,5 mmolu), hydrochlorid glycinamidu (0,33 gramu, což jsou 3,0 mmoly) a diisopropylethylamin (0,49 gramu, což je 3,8 mmolu) v DMF, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě v rozmezí 75

428

až 80 °C po dobu 10 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla potom usušena síranem sodným, zkoncentrována ve vakuu a přečištěna HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% trifluoroctové kyseliny, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(((aminokarbonyl)methyl) imino) tetrahydroimidazol-l-yl)methyl) -3-chlorthiof en-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

Výtěžek : 0,47 gramu.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

9,	4	(d,	1),	8,6	(br	s,	2),	8,2	(d, 1), 8,1 (d, 1),
7,	6	(m,	2),	7,4	(br	s,	1),	7,2	(br s, 1), 4,5 (s, 2)
3,	9	(s,	5) ,	3,6	(m,	4)	ppm.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 34

A.

Podle tohoto postupu bylo použito směsi obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (1,0 gram, což jsou 2,0 mmoly) a 2-formylimidazol (1,2 gramu, což je 12,5 mmolů) v DMF, přičemž tato směs byla promíchávána při teplotě 110 °C po dobu 10 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla tato reakční směs nalita do vody a extrahována

429 ·« • · ····»· 99

9 9 9 · 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 99 99 ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt byl potom zkoncentrován ve vakuu a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, čímž byl získán imidazolový adukt. K tomuto imidazolovému aduktu v methanolu (10 mililitrů) o teplotě 0 °C byl potom přidán borohydrid sodný NaBH^ v takovém množství, že chromatografie v tenké vrstvě ukazovala kompletní reakci. Tato reakční směs byla potom nalita do vody a extrahována ethylacetátem.

Ethylacetátový extrakt byl potom zkoncentrován ve vakuu a přečištěn HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% trifluoroctové kyseliny, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt, sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)2- [ ((4-((2-(hydroxymethyl)imidiazol-l-yl)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

Výtěžek : 0,21 gramu.

NMR (DMSO-dg/TFA) 10,9 (s, 1), 9,4 (d, 1), 8,3 (d, 1), 8,1 (d, 1), 7,9 (m, 2), 7,6 (s, 2), 7,35 (d, 1), 7,25 (d, 1),

5,4 (s, 2), 4,8 (s, 2), 3,9 (s, 3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 35

A.

Podle tohoto postupu byl N-(5-chlorpyridin-2-yl)2-[((4-((N’-methyl-N’-(2-nitro-l-methylthioethenyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5430 • 44 44 4444 44 44 • · · · · · 4 4·· • 44 44 4 444«

44 4 4 4 44 44 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4

44444 44 4 44 44 chlorbenzamid (0,185 gramu, což je 0,30 mmolu) rozpuštěn v DMF (3 mililitry pod atmosférou dusíku. Potom byl přidán 2,0 M roztok methylaminu v THF (0,75 mililitru, což je 1,5 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, načež byla nalita do vody (50 mililitrů) . Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem (tři podíly po 30 mililitrech). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (tři podíly po 40 mililitrech), solankou (40 mililitrů), usušen síranem sodným, zkoncentrován ve vakuu a usušen ve vakuu. Přečištěním HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% trifluoroctové kyseliny, přičemž tímto Způsobem byl připraven požadovaný produkt, sůl

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-nitroí- (methylamino)ethenyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě směsi geometrických isomerů.

NMR (DMSO-dg) :

10,9	(d,	1),	9,(	> (br, 5)	, 9,4 (s, 1),	8,8	(br, 5),
8,4	(d,	1),	8,1	(d,	1),	7,9 (dd, 1) ,	7,85	(s, 0,33),
7,75	(s ,	0,3:	3) ,	7,7	(s,	0,33), 7,4 (d	, i),	7,2 (d, 1)
6,2	(s,	l),	4,9	(s,	67) ,	4,7 (s, 67),	4,4	(s, 67) ,
3,9	(s,	3),	3,3	(s,	1),	3,2 (s, 1),	3,1 (d, 1),
3,0	(d,	1),	2,9	(d,	1),	2,8 (s, 1) pp	m.

B.

Podobným způsobem j ako j e uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’’-(2-aminoethyl)-N’’’-kyanoguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)-. karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou

431 « «· ··*· 4¼ ·· • ti 4 4 ti '· · ··'·-«» • · · · · · · « · V • ti · · · · ·>· · · · ti·· · ·· ···· ·«· ·· ·· · ·· «» trifluoroctovou;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (dd, 1), 7,8 (br s, 2), 7,7 (s, 1), 7,3 (d, 2),

7,2 (s, 1), 4,6 (s, 2), 3,8 (s, 3), 3,5 (m, 2),

2.9 (br s, 5) ppm.

C.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylthio(kyanoimino)methyl) amino)methyl) -3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (0,1 gramu, což je 0,17 mmolů) v DMF (10 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán methylamin (0,84 mililitru, 2 M roztoku v THF,

1,7 mmolů). Po promíchání této směsi, což bylo prováděno po dobu 16 hodin při teplotě okolí, byla takto získaná reakční směs zkoncentrována ve vakuu za účelem odstranění THF, načež byla nalita do vody a zfiltrována. Výsledná pevná látka byla přečištěna chromatografickou metodou na silikagelu gradientovou elucí za použití 1 až 8% methanolu v methylenchloridu, přičemž potom následovalo vysrážení ze směsi dichlormethanu a hexanu a tímto způsobem byl připraven požadovaný N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’,N’’-dimethylN’’’-kyanoguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 0,072 gramu.

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10.9 (s, 1), 9,4 (s, 1), 8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (dd, 1), 7,6 (s, 1), 7,4 (s, 1), 7,3 (s, 1),

7,2 (br d, 1), 4,5 (s, 2), 3,8 (s, 3), 2,9 (d, 3),

2,85 (s, 3) ppm.

• « · · · ·

- 432

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i j iné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 36

A.

Podle tohoto postupu byl dimethylamin (40% vodný roztok, 0,51 mililitru, což jě 4,1 mmolu) rozpuštěn v DMF (2 mililitry) pod atmosférou dusíku, načež byl přidán N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-(trichlormethyl-1,2,4oxadiazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 0,15.1 gramu, což je 0,23 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 40 minut při teplotě okolí, načež byla nalita do vody (40 mililitrů). Vodná vrstva byla potom extrahována ethylacetátem (tři podíly po 25 mililitrech). Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt vodou (tři podíly po 25 mililitrech), solankou (25 mililitrů), načež byl tento podíl usušen síranem hořečnatým, zkoncentrován ve vakuu a usušen ve vakuu. Surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 75% ethylacetátu v hexanech a tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-(dimethylamino)-1,2,4oxadiazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆) :

10.9 (br, 1), 9,4 (br, 1), 8,4 (d, 1), 8,1 (d, 1),

7.9 (dd, 1), 7,8 (s, 1), 7,4 (d, 1), 7,2 (d, 1),

3.9 (s, 3), 3,8 (s, 2), 3,0 (s, 6) ppm.

433

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena i následující sloučenina:

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-amino-1,2,4-oxadiazol3 - yl) methyl) - 3 - chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino ] - 3 -methoxy5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆)

10.9 (s, 1),

7.9 (dd, 1),

3.9 (s, 3) , .9,4 (s„ 1) , 8,4 (d, 1) ,

7,7 (s, .3), 7,4 (d, 1),

3,8 (s, 2) ppm.

8.1 (d, 1),

7.2 (d, 1),

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 37

A.

Podle tohoto postupu byl N-(4-chlorfenyl)-2-[(((4,5)nitro-3-methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použit 1 gram, což je 2,1 mmolu) promícháván v roztoku ethanolu ve vodě v poměru 4 : 1 (43 mililitrů). K tomuto roztoku bylo potom přidáno železo (0,59 gramu, ,což je 10,6 mmolu) a chlorid amonný (5 ekvivalentů) a tato reakční směs byla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, zfiltrována přes Celit , načež byla vrstva

R

Celitu promyta methylenchloridem a ethylacetátem. Získaný filtrát byl potom promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu

434

sodného, vodou á usušen síranem sodným, přičemž tímto způsobem byla získána rezavě zbarvená pevné látka (0,71 gramu, což je 75 % výtěžek). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, kdy jako elučního činidla bylo použito ethylacetátu v hexanech v poměru 1:1, byl získán N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-amino-3methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,7 (s, 1), 10,6 (s, 1), 8,4 (d, 1), 8,0 (s, 1),

7,8 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2), 5,8 (s, 1),

2,4 (s, 3) ppm, a N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-amino-3-methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorobenzamid.

B.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-amino-3-methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použito 0,05 gramu, což je 0,114 mmolů) v pyridinu (3 mililitry) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl přidán acetylchlorid (0,009 mililitru, což je 0,125 mmolů) a tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu okolí. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin, načež byla nalita do vody a ledu. Výsledná pevná látka byla potom odstraněna filtrací, promyta vodou a usušena ve vakuu, přičemž tímto způsobem byl připraven N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-acetamido-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

Výtěžek : 0,03 gramu (55%).

NMR (DMSO-dg) :

11,4 (s, 1), 10,8 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,3 (d, 1),

7,9 (s, 1), 7,8 (d, 2), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2),

6,5 (s, 1), 2,4 (s, 3), 2,0 (d, 3) ppm.

- 435 - .

·* ····

c.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícim v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 38

A.

Podle tohoto postupu byla použita suspenze obsahující N-(5Tchlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’,N’’-dimethyl-N’’’(kyanoguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid (v množství 0,3 gramu, což je 0,52 mmolu) ve 3 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (10 mililitrů), přičemž tato suspenze byla promíchávána po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Tato reakční směs byla potom zalkalizována na bazické pH přídavkem 2 N roztoku hydroxidu sodného a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a pevná látka byla rozpuštěna v methylenchloridu. Získaný roztok byl usušen síranem sodným, zfiltrován, zkoncentrován a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu gradientovou elucí za použití 1 až 8% methanolu v methylenchloridu, přičemž následovalo vysrážení z dichlormethanu a hexanu a tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’,N’’-dimethyl-N’’’(aminokarbonyl)guanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl) karbony1)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

Výtěžek : 0,115 gramu

NMR (DMSO-d₆/TFA) :

10,9 (s	, i),	9,4 (s, 1),	8,8 (br s,	1),	8,3	(s, 1) ,
8,1 (d,	1),	7,8 (m, 2),	7,3 (d, 2),	6,9	(br	m, 1) ,
4,6 (s,	2) ,	3,8 (s, 3),	3,0 (s, 3) ,	2,9	(d,	3) ppm.

436

Β.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 39

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-aminoethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5chlorbenzamid (použito 0,9 gramu, což je 1,7 mmolů) v DMF (50 mililitrů), do kterého byl potom přidán přebytek dimethyl-N-kyanodithioimidouhličitanu. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno po dobu 16 hodin při teplotě okolí, byla takto získaná reakční směs extrahována methylenchloridem. Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován, zkoncentrován a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu gradientovou eluci za použití 1 až 8% methanolu v methylenchloridu, a tímto byla získána bílá pevná látka. Tato pevná látka byla rozpuštěna v acetonitrilu a roztok byl zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Tento roztok byl potom zkoncentrován a přečištěn HPLC metodou v koloně Dynamax Cl8 gradientovou eluci za použití 25 až 95% acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% kyseliny trifluoroctové, a tímto způsobem byla získána sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-kyanoimino)tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou ve formě bílé pevné látky.

- 437 • ·« ·· ···» ·· ·· • · · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ·· · 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9

Výtěžek : 0,084 gramu. NMR (DMSO-dg/TFA) :

10,9 (s	, i),	9,4 (s, 1),	8,4	(s, 1) ,	8,1	(d, 1),
8,0 (s,	1),	7,9 (dd, lj,‘	7,8	(s, 1),	7,4.	(s, 1),
7,3 (s,	1),	4,3 (s, 2),	3,8 (s, 3),	3,4 1	(m, 4) ppm

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 40

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-brommethyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (použito 0,3 gramu, což je 0,58 mmolu) v dioxanu (10 mililitrů) a vodě (2 mililitry), přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán uhličitan vápenatý (0,29 gramu, což je 2,89 mmolu). Tento výsledný zakalený roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 64 hodin, načež byl ochlazen na teplotu okolí. Tato reakční směs byla „potom zkoncentrována za účelem odstranění dioxanu a přečištěna mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž potom následovalo vysrážení ze směsi dichlormethanu a hexanu, a tímto způsobem byl získán N-(4-chlorfenyl)-2[((5-hydroxymethyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid ve formě žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,15 gramu.

NMR (DMSO-dg/TFA) :

11,1 (s, 1), 10,7 (s, 1), 8,4 (d, 1), 7,9 (s, 1),

438 « v «

• · · • · · 99 ··> ··*>

• 9 9

9 »·

Ί,Ί (d, 2), 7,5 (d, 1), 7,3 (d, 2), 7,0 (s, 1),

4,6 (s, 2) ppm.

B.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-hydroxymethyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (0,085 gramu, což je 0,19 · mmolu) v DMF (6 mililitrů), do kterého byl potom přidán pyridiniumdichroman (PDC) (0,25 gramu, což je 0,65 mmolu) při teplotě okolí. Po promíchání této směsi, které bylo prováděno 20 hodin, byla přidána voda a tato reakční směs byla extrahována methylenchloridem. Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl potom usušen síranem sodným, zfiltrován, zkoncentrován ve vakuu a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž tímto způsobem byl připraven N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-formyl3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,035 gramu.

NMR (DMSO-d₆) :

11,3 (s, 1), 10,8 (s, 1), 9,9 (s, 1), 8,3 (d, 1),

8,1 (s; 1), 7,9 (s, 1), 7,7 (d, 2), 7,6 (d, 1),

7,4 (d, 2) ppm.

c.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-formyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid (0,31 gramu, což je 0,69 mmolu) v tetrachlormethanu CC1₄ (10 mililitrů) a benzenu (15 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán N-bromsukcinimid (NBS) (použito 0,18 gramu, což je 1,03 mmolu) a 2,2’-azobisisobutyronitril (AIBN) (0,011 gramu, což je 0,068 mmolu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při

V

439 teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, načež byl výsledný čirý žlutý roztok ochlazen na teplotu 0 °C. Potom byl přidán methanol (0,1 mililitru) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 14 hodin při teplotě okolí. Potom byla k této reakční směsi přidána voda a tato směs byla extrahována methylenchloridem. Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován ve vakuu, načež byl získaný produkt přečištěn mžikovou chrómatografickou metodou na silikagelu, a tímto způsobem byl získán N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-methoxykarbonyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek : 0,27 gramu.

NMR (DMSO-d₆/TFA) ':

11,3 (s, 1), 10,8 (s, 1), 8,3 (d, 1), 7,9 (s, 1),

7,7 (m, 3), 7,6 (d, 1), 7,4 (d, 2), 3,8 (s, 3) ppm.

D.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byla připravena následující sloučenina:

N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-(diethylamino)karbonyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

NMR (CDC1₃) 11,0 (s, 1) 7,5 (s, 1), 7,0 (s, 1),

9,2 (s, 1)

7.4 (d, 1),

3.5 (q, .4) ,

8,4 (d, 1), 7,7 (d, 2),

7,3 (d, 1), 7,2 (d, 1),

1,2 (t, 6) ppm.

E.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

- 440

Příklad 41

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-oxazolin2- yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid (použito 5,0 gramů, což je 8,03 mmolu) v ethanolu (50 mililitrů) o teplotě 40 °C, do kterého byla potom přidána kyselina salicylová (1,22 gramu, což je 8,03 mmolu), načež potom následoval přídavek ethylacetátu (125 mililitrů) . Tento roztok byl potom naočkován předem připravenými krystaly soli N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2[((4-((Ν’-methyl-N’-oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiof en- 2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou salicylovou. Po ochlazení tohoto roztoku na teplotu okolí nastala krystalizace. Po 1 hodině při teplotě místnosti byl krystalický produkt oddělen filtrací. Pevný podíl byl potom promyt ethylacetátem (50 mililitrů), načež byl sušen ve vakuu při teplotě 35 °C po dobu 24 hodin a tímto způsobem byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-oxazolin-2-yl)amino)methyl)3- chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamidu s kyselinou salicylovou ve formě bílé pevné látky. Do zkumavky byla potom vložena tato sůl

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-oxazolin2- yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3- methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou salicylovou (200 miligramů). Tato zkumavka byla potom umístěna do olejové lázně o teplotě 145 °C k roztavení této pevné látky, načež byl potom produkt ochlazen na teplotu okolí a tímto způsobem byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methylN’ ’ -(2-(((2-hydroxyfenyl)karbonyl)oxy)ethyl)ureido)441 methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid ve formě šedavé bílé pevné látky. Výtěžek : kvantitativní.

NMR (DMSO-dg) :

10,9	(s	, 0,5), 10,5 (s,	0,5) ,	9,3	(s, 0,5), 8,	4 (d,
8,1	(d,	1), 7,9 (dd, 1)	, 7,8	(dd,	1), 7,5 (m,	2) ,
7,4	(d,	1) 7,3 (d, 1),	6,9 (	m, 2),	6,7 (t, 1),
4,3	(m,	4), 3,9 (s, 3),	3,4	(d, 2)	, 3,3 (d, 4)
2,7	(s ,	3) ppm.
B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byly připraveny následující sloučeniny:

N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4-.( (Ν’ -methyl-N’ ’ - (2(acetoxy)ethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid;

NMR (DMSO-dg) :

10,9	(s, 0,5), 9,3 i	(s,	0,5) ,	8,4 (s,	1),	8,1 (d, 1)
7,9	(dd, 1), 7,5 (s,	- !)	, 7,4	(d, 1)	7,3	(d, 1),
6,6	(t, 1), 4,4 (s,	2) ,	4,0	(t, 2),	3,9	(s, 3),
3,4	(d, 2), 3,3 (m,	2) ,	2,8	(s, 3),	2,0	(s, 3) ppm.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými.odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 42

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující

- 442

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid (použito 0,70 gramu, což je 1,4 mmolu) v THF (10 mililitru) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán 2-bromethylisokyanát (0,63 mililitru, což je 4,2 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě okolí. Po 30 minutách byla tato reakční směs ochlazena, zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v DMF (4 mililitry). Potom byl přidán pyrrolidin (0,50 gramu, což je 7,0 mmolů). Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1 hodiny a potom byla nalita do vody a ethylacetátu.

Ethylacetátová vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována ve vakuu. Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu byl připraven N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (Ν’-methyl-N’’-(2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

Výtěžek : 0, NMR (DMSO-dg 10,9 (s, 1), 8,1 (d, 1),

7.3 (s, 1) ,

3.4 (m, 2), (m, 2), 1

050 gramu. /TFA) :

9,6 (m, 1),

7,9 (dd, 1),

4,4 (s, 2),

3,2 (m, 2), ,8 (m, 2) ppm

9.4 (s, 1),

7.5 (s, 1), 3,9 (s, 3), 3,0 (m, 2),

8.3 (d, 1),

7.4 (s, 1), 3,6 (m, 2), 2,9 (s, 3),

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracujícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 43

V.:'- ,

443

··· ··· ··»· ··· ·« ·· · ·· ··

A.

Podle tohoto postupu byla použita směs obsahuj ící N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminotetrahydroimidazol1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid (0,072 gramu, 1,3 mmolů) a triethylamin (0,13 gramu, 1,3 mmolů) v dichlormethanu (100 mililitrů), přičemž do této reakční směsi byl potom přidán methylchlormravenčan (0,12 gramu, což je 1,3 mmolů) při teplotě 0 °C. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu okolí, při které byla promíchávána'po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla potom zpracována methanolem a extrahována ethylacetátem a vodou.

Ethylacetátový extrakt byl potom přečištěn chromatografickou HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% trifluoroctové kyseliny, a tímto shora popsaným způsobem byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methoxykarbonylamino)- imidazolin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)- · karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou;

Výtěžek : 0,12 gramu.

NMR (DMSO-d_ó/TFA) :

10,9 (s, 1), 9,5 (s, 1)

8,1 (d, 1), 7,9 (m, 2),

4,6 (s, 2), 3,9 (s, 3),

9,4 (s, 1), 7,4 (d, 1), 3,8 (s, 3),

8,3 (d, 2),

7,3 (d, 1) ,

3,6 (m, 4) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno shora byl k reakční směsi obsahující N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2iminotetrahydroimidazol-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, (0,56 gramu, 1,0 mmolů a triethylamin (0,41 gramu, 3,0 mmolů) v dichlormethanu (100 mililitrů) přidán fenylisokyanát '%*·

444 • 9

(0,36 gramu, 3,0 mmoly), což bylo provedeno při teplotě 0 °C. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát, načež byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Tato reakční směs byla potom zpracována methanolem a extrahována ethylacetátem a vodou. Ethylacetátový extrakt byl potom přečištěn chromatografickou HPLC metodou v koloně Dynamax C18 gradientovou elucí za použití acetonitrilu ve vodě s přídavkem 0,1% trifluoroctové kyseliny, a tímto shora popsaným způsobem byla připravena sůl N-(5-chlorpyridin-2yl) -2-[((4-((2-imino-3-((fenylamino)karbonyl)tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamidu s kyselinou trifluoroctovou; Výtěžek : 0,12 gramu.

NMR (DMSO-d₆/TFA)

10,9 (s, 1), 9,7 (s, 1), 9,6 (s, 1), 9,4 (s, 1),

8,3 (s, 1), 8,1 (d, 1), 7,9 (s, 1), 7,8 (dd, 1),

7,1 - 7,5 (m, 7), 4,6 (s, 2), 3,9 (s, 3),

3,6 - 3,8 (m, 4) ppm.

C.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 44

A.

Podle tohoto postupu byla 3-methyl-2-formylbenzo[b]thiofen (0,68 gramu, což je 3,83 mmolu) a N’-(4-chlorfenyl)2-amino-5-benzamid (1,0 gram, 3,83 mmolu) promíchávány při teplotě 0 °C v kyselině octové (20 mililitrů) po dobu 2 hodin. Potom byl k této reakční směsi přidán kyanoborohydrid

445

sodný (0,48 gramu, což je 7,64 mmolů) a tato směs byla promíchávána po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Získaná reakční směs byla nalita do vody a výsledná světle žlutá sraženina byla oddělena filtrací. Přečištěním metodou mžikové chromatografie za použití směsi ethylacetát/hexany byl získán požadovaný produkt, N’-(4-chlorfenyl)-2-((3methylbenzofb] thien-2-yl)methyl) amino-5-benzamid ve formě bílé pevné látky;

Výtěžek : 0	,14 gramu	(10%).
NMR	(cdci3)
7,8	(s, 1),	7,7	(s,	1), 7,6	(s,	1),	7,5	(d,	2) ,
7,4	(m, 3),	7,2	(d,	2), 6,8	(d,	2),	4,6	(s,	2) ,
2,4	(s, 3) ,	2,3	(s,	3) ppm.

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 45

A.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5dihydroxybenzamid (0,09 gramu, což je 0,21 mmolů) v dichlormethanu (1 mililitr) a pyridinu (1 mililitr) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl potom přidán trimethylacetylchlorid (0,027 mililitru, což je 0,22 mmolů). Tento roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu okolí za míchání. Po 16 hodinách byla takto získaná reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla potom usušena síranem • 9

- 446

sodným a zkoncentrována ve vakuu. Výsledná olej byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt, N-fenyl-2-[((3chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-hydroxy-4((1,1-dimethylethyl)karbonyl)oxybenzamid ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 0,038 gramu (40%).

NMR(DMSO-dg) :

12.2 (s, 1), 10,8 (s, 1),

8.2 (d, 1), 8,0 (d, 1), 7,

7,-1 (t, 1) , 1,3 (s, 9) ppm.

10,4 (s, 1), 8,3 (s, 1),

- 7,7 (m, 4), 7,4 (t, 2),

B.

Podobným způsobem jako je uvedeno v tomto příkladu a metodami běžně známými odborníkům pracuj ícím v tomto oboru z dosavadního stavu techniky je možno připravit i jiné další sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Příklad 46

V tomto -příkladu bude ilustrována příprava reprezentativních farmaceutických prostředků pro perorální podávání, které obsahuj i sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například N-(5-chlorpyridin-2-yl)2-[((4-((pyridinium-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid.

447 ·· ····

• 4 ·· (A)

Složky	% hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu	20,0 %
laktóza	79,5 %
stearát hořečnatý	0,5 %

Výše uvedené složky byly smíchány a vloženy do želatinových kapslí s pevným obalem, přičemž každá tato kapsle obsahovala 100 miligramů uvedené směsi a jedna tato kapsle odpovídala přibližně celkové jednodenní dávce. (B)
Složky	% hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu	20,0 %
stearát hořečnatý	0,9%
škrob	8,6 %
laktóza	69,6 %
PVP (polyvinylpyrrolidin)	0,9 %

Výše uvedené složky byly s výjimkou stearátu horečnatého spojeny a granulovány za použití vody jako granulační kapaliny. Takto získaný přípravek byl potom usušen, smíchán se stearátem hořečnatým a zformován do formy tablet ve vhodném tabletovacím zařízení.

- 448 (C)

«·

Složky

sloučenina podle vynálezu	0,1	gramu
propylenglykol	20,0	gramů
polyethylenglykol 400	20,0	gramů
púlysorbát 80	1,0	gram

voda doplněk do 100 mililitrů

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo přidáno dostatečné množství vody za současného míchání, čímž bylo získáno 100 mililitrů roztoku, který byl zfiltrován a dávkován do lahviček.

(D)

Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 20,0 % podzemnicový olej 78,0 % Spán 60 2,0 %

Tyto výše uvedené složky byly roztaveny, smíchány a plněny do měkkých elastických kapslí.

(E)

449 • •99 *

Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu 1,0 % methyl nebo karboxymethylceluloza 2,0%

0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v roztoku celulózy a slaného roztoku, tento roztok byl zfiltrován a plněn do lahviček k použití.

Příklad 47

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku pro parenterální podávání, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou ocl této sloučeniny, jako například

N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’ethylureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-metoxy5-chlorbenzamid.

Složky sloučenina podle vynálezu 0,02 gramu

propylenglykol	20,0	gramů
polyethylenglykol 400	20,0	gramů
polysorbát 80	1,0	gram

0,9 %-ní slaný roztok doplněk do 100 mililitrů • ti

- 450 ·»

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v propylenglykolu, polyethylenglykolu 400 a polysorbátu 80. Potom bylo za míchání přidáno dostatečné množství

0,9 %-ního slaného roztoku, tak aby bylo získáno 100 mililitrů I.V. roztoku, který byl zfiltrován za použití 0,2 μ membránového filtru a potom byl tento roztok plněn za sterilních podmínek.

Příklad 48

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě čípku, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid.

Složky	% hmot/hmot
sloučenina podle vynálezu	1,0 %
polyethylenglykol 1000	74,5 %
polyethylenglykol 4000	24,5 %

Jednotlivé složky byly společně roztaveny a smíchány na parní lázni, načež byly nality do forem, přičemž v každé formě bylo obsaženo celkově 2,5 gramu tohoto prostředku.

Příklad 49

V tomto příkladu bude ilustrována příprava

451

reprezentativního farmaceutického prostředku vhodného pro insufláci, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například N-(5-chlorpyridin-2-yl)2- [ ((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid.

Složky % hmot/hmot mikronizovaná sloučenina podle vynálezu mikronizovaná laktóza

1,0 %

99,0 %

Uvedené složky byly rozemlety, smíchány a naplněny do insuflátoru, který byl vybaven dávkovači pumpičkou.

Příklad 50

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku ve formě pro rozprašovač, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například N-(5-chlorpyridin-2-yl)2- [ ((4-((Ν’-methyl-N’-(dihydro-4(Η)-1,3-oxazin-2-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid.

452

Složky sloučenina podle vynálezu voda ethanol

% hmot/hmot

0,005 %

89,995 % 10,000 %

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s vodou. Tato formulace byla potom naplněna do nebulizéru vybaveného dávkovači pumpičkou.

Příklad 51

V tomto příkladu bude ilustrována příprava reprezentativního farmaceutického prostředku v aerosolové formě, který obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny, jako například N-(4-chlorfenyl)- 2-[((4-((N’methyl-N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

Složky % hmot/hmot sloučenina podle vynálezu Propelant 11/12 kyselina olejová

0,10 %

98,90 % 1,00 %

Sloučenina podle předmětného vynálezu byla dispergována v kyselině olejové a propelantech. Takto získaná výsledná směs byla potom nalita do zásobníku pro aerosol,

453

který byl vybaven odměřovacím ventilem.

Příklad 52

Test in vitro na faktor Xa a trombin.

V tomto testu bude demonstrována účinnost sloučenin podle předmětného vynálezu vůči faktoru Xa, trombinu, a aktivátoru tkáňového plasminogenu. Tyto aktivity je možno stanovit jako počáteční rozsah rozštěpení peptidu p-nitroanilidu tímto enzymem. Produkt tohoto štěpení, p-nitroanilin, absorbuje při 405 nm a molárním extinkčním koeficientu 9920 M^-Xcm^-X.

Reakční látky a roztoky :

Dimethylsulfoxid (DMSO) (o kvalitě analyzované metodou podle Bakera).

Testovací pufr :

mM Tris HC1, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaC^, a 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5.

Enzymy (Enzyme Research Lab.) :

1. Zásobní roztok lidského faktoru Xa : 0,281 mg/ml v testovacím pufru, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 106 ng/ml nebo 2 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).

2. Zásobní roztok lidského trombinu : skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1200 ng/ml nebo 40 nM v testovacím pufru, připraven před použitím).

3. Lidský tkáňový plasminogenový aktivátor (tPA) (dva řetězce, Sigma) zásobní roztok : 1 mg/ml, skladováno při teplotě -80 °C (pracovní roztok (2X) : 1361 ng/ml

454

v testovacím pufru, připraven před použitím).

Chromogenní substráty (Pharmacia Hepar lne.) :

1. S2222 (FXa test) zásobní roztok : 6 mM v dH₂0, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) : 656 μΜ v testovacím pufru).

2. S2302 (trombinový test) zásobní roztok : 10 mM v dH₂0, skladováno při teplotě 4 °C (zásobní roztok (4X) :

1200 μ v testovacím pufru).

3.S2288 (tPA) zásobní roztok : 10 mM v dH₂0, skladováno při teplotě 4 °C (pracovní roztok (4X) : 1484 μΜ v testovacím pufru) pro Sigma tPa, nebo 1120 μΜ pro American Diagnostica tPa.

Standardní zásobní roztok inhibiční sloučeniny :

mM d DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.

Zásobní roztoky testovaných sloučenin (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :

mM v DMSO, skladováno při teplotě -20 °C.

Testovací postup :

Testy byly prováděny za použití 96-ti jímkových mikrotitračních plat při celkovém objemu 200 μΐ. Test byl proveden při finální koncentraci 50 mM Tris HC1, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, 0,1 % polyethylenglykol 6000, pH 7,5, v nepřítomnosti nebo v přítomnosti standardního inhibitoru nebo testované sloučeniny a enzymu a substrátu při následuj ících koncentracích :

(1) 1 nM faktoru Xa (0,1 nM nebo 0,2 nM faktor Xa pro sloučeniny s K^Xa při nízkém pikomolárním rozmezí) a 164 μΜ S2222, t

455

(2) 16 nM trombin a 300 μΜ S2302, a (3) 10 nM tPA a 371 μΜ S2288.

Koncentrace standardních inhibičních sloučenin při tomto testu byly v rozsahu od 5 μΜ do 0,021 μΜ v 1 až 3 zředění. Koncentrace testovaných sloučenin se při provádění těchto testů obvykle pohybovala v rozsahu od 10 μΜ do 0,041 μΜ v 1 až 3 zředění. V případě účinných testovaných sloučenin byly koncentrace, použité v případě testu na faktor Xa, dále zředěny 100-násobně (100 nM až 0,41 nM) nebo 1000-násobně (10 nM až 0,041 nM). Všechny použité koncentrace substrátu odpovídaly jejich hodnotě K_m za podmínek prováděného testu. Tyto testy byly provedeny při teplotě okolí.

V prvním stupni tohoto testu byly připraveny zásobní roztoky testované sloučeniny o koncentraci 10 mM v DMSO (v případě účinných testovaných sloučenin, 10 mM zásobní roztoky byly dále zředěny na 0,1 nebo 0,01 μΜ roztoky v případě testu na faktor Xa), přičemž potom následovala příprava pracovních roztoků testovaných sloučenin (4X) postupným zředěním 10 mM zásobních roztoků za použití přístroje Biomek 1000 (nebo Multiprobe 204) v hlubokých 96-ti jímkových platech následujícím způsobem :

(a) připravil se 40 μΜ pracovní roztok zředěním 10 mM zásobním roztokem 1 až 250 v testovacím pufru ve dvou stupních : 1 až 100 a 1 až 2,5;

(b) připravilo se postupně pět dalších zředění (1 : 3) tohoto 40 μΜ roztoku (600 μΐ pro každou koncentraci). V tomto testu tedy bylo použito celkem šest zředěných roztoků testované sloučeniny se standardní inhibiční sloučeninou (5 mM zásobní roztok) nebo DMSO (kontrolní) byly provedeny stejné stupně zředění jako je uvedeno výše pro testované sloučeniny.

• ·

V následujícím stupni tohoto testu se přenesly 50 μί pracovní roztoky testované sloučeniny (4X) (o koncentraci v rozsahu 40 μΜ až 0,164 μΜ), ve dvojitém provedení, na mikrotitrační plata za použití Biomek. K těmto roztokům bylo potom přidáno 100 μΐ enzymového pracovního roztoku (2X) za pomoci Biomek. Výsledné roztoky byly inkubovány při teplotě okolí po dobu 10 minut.

K těmto roztokům bylo potom přidáno 50 μΐ substrátového pracovního roztoku (4X) za použití Biomek.

Kinetické charakteristiky enzymu byly měřeny při 405 nm v 10-ti sekundových intervalech po dobu pěti minut za použití přístroje Thermomax plate reader při okolní teplotě. V případě, kdy byla potřeba nižší koncentrace faktoru Xa v testu na faktor Xa, potom byla enzymová kinetika měřena po dobu patnácti minut (0,2 nM faktor Xa) nebo třiceti minut (0,1 nM faktor Xa) při teplotě okolí.

Vyhodnocení testovaných sloučenin :

Enzymová počáteční rychlost byla vyhodnocena jako hodnota mOD/minutu, která byla stanovena při prvních dvou minutách měření. Hodnoty IC^q byly stanoveny aplikací těchto hodnot na log-logitovou rovnici (lineární) nebo na Morrisonovu rovnici (ne-lineární) za pomoci Excel spread-sheet. Hodnoty K^ byly potom získány dělením hodnoty IC_5Q dvěma. Potom byly běžným rutinním způsobem vypočteny hodnoty Ki (faktor Xa) nižší než 3 nM z Morrisonovy rovnice.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazovaly při provádění těchto testů schopnost inhibovat lidský faktor Xa a lidský trombin.

- 457

Příklad 53

In νίνο test na lidskou protrombinázu

Pomocí tohoto testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu inhibovat protrombinázu. Protrombináza (PTáza) katalyzuje aktivaci protrombinu za vzniku fragmentu 1.2 plus trombinu a meizotrombinu jako meziprodukty tohoto procesu. Tento test představuje test na konečné stadium. Aktivita protrombinázy se měří jako aktivita trombinu (jeden z reakčních produktů) nebo pomocí množství vytvořeného trombinu za čas za pomoci standardní křivky trombinu (nM versus mOD/minutu). Pro vyhodnocení IC^q (PTáza) sloučenin podle předmětného vynálezu se aktivita PTázy vyjádří ťrombinovou aktivitou (mOD/minutu).

Použité látky :

Enzymy :

(1) Lidský faktor Va (Haematologic Technologies lne., Cat# HCVA-0110), pracovní roztok : 1,0 mg/mililitr v 50 % glycerolu, 2 mM CaC^, skladováno při teplotě -20 °C.

(2) Lidský faktor Xa (Enzyme Res. Lab Cat# HFXalOll), pracovní roztok : 0,281 mg/ml v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.

(3) Lidský protrombin (FII) (Enzyme Res. Lab, Cat# HP1002), pracovní roztok : zředěný FII na 4,85 mg/mililitr v testovacím pufru (bez BSA), skladováno při teplotě -80 °C.

Fosfolipidové váčky (PCPS) :

PCPS váčky (80 % PC, 20 % PS) byly připraveny za pomoci modifikace metody uvédené v publikaci : Barenholz •4 444·

458 a kol., Biochemlstry (1977), Vol. 16, str. 2806-2810.

Fosfatidylserin (Avairti Polar Lipids, lne., Cat# 840032):

mg/mililitr v chloroformu, čištěný z mozku, skladován při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.

Fosfatidilcholin (Avanti Polar Lipids, lne., Cat# 850457) : 50 mg/mililitr v chloroformu, syntetický 16:0-18:1 palmitoyl-oleoyl, skladováno při teplotě -20 °C pod atmosférou dusíku nebo argonu.

Spectrozyme-TH (American Diagnostica lne', Cat.# 238L, pmolů, skladováno při teplotě místnosti), pracovní roztok : Rozpuštěno 50 pmolů v 10 mililitrech dH₂0.

BSA (Sigma Chem Col. Cat# A-7888, Fraction V, RIA jakost).

Testovací pufr : 50 mM Tris HC1, pH 7,5, 150 mM NaCl, 2,5 mM CaCl₂, 0,1 % PEG 6000 (BDH), 0,05 % BSA (Sigma, .Fr.V, RIA jakost). < .

Pro jedno plato byly připraveny následující pracovní roztoky :

(1) Protrombinázový komplex :

(a) 100 μΜ PCPS (27,5 μΐ PCPS zásobního roztoku (4,36 mM) zředěno na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.

(b) 25 nM lidský faktor Va : 5,08 μΐ Va zásobního roztoku (1 mg/mililitr) byl zředěn na konečnou koncentraci 1200 μΐ testovacím pufrem.

(c) 5 pM lidský faktor Xa : byl zředěn Xa zásobní roztok (0,281 mg/mililitr) v poměru 1:1 220 000 testovacím pufrem. Připraveno přinejmenším 1200 μΐ.

• 9

Jednotlivé ekvivalentní objemy (1100 μΐ) každé komponenty byly spojeny v pořadí PCPS, faktor Va a faktor Xa. Tento podíl byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 5 až 10 minut a potom byl okamžitě použit, nebo byl tento podíl uchováván na ledu (před použitím byla teplota upravena na teplotu okolí).

(2) 6 μΜ lidský protrombin (FII) : zředěno 124 μΐ FII zásobního roztoku (4,85 mg/mililitr) na konečnou koncentraci 1400 μΐ testovacím pufrem.

(3) 20 mM EDTA (testovací pufr : 0,8 mililitru 0,5 M EDTA (pH 8,5) plus 19,2 mililitru testovacího pufru.

(4) 0,2 mM Spectrozyme-TH/EDTA pufr : 0,44 mililitruSPTH zásobního roztoku (5 mM) plus 10,56 mililitru 20 mM EDTA/zásobní pufr.

(5) Testované sloučeniny (sloučeniny podle předmětného vynálezu) :

Připraveny byly zásobní roztoky (5X) z 10 mM zásobního roztoku (DMSO) a řada zředěných roztoků 1:3. Sloučeniny byly testovány při 6 koncentracích dvakrát.

Podmínky testu a postup :

Protrombinázová reakce byla provedena ve finální 50 μΐ směsi obsahující PTázu (20 μΜ PCPS, 5 nM hFVa a 1 pM hFXa), 1,2 μΜ lidského faktoru II a proměnlivou koncentraci testovaných sloučenin (5 μΜ až 0,021 μΜ nebo nižší koncentrační rozsah). Tato reakce byla nastartována přídavkem PTázy a reakční směs byla inkubována po dobu 6

460

• · 4 • · 4 • 0 4

4» ·· minut při teplotě okolí. Reakce byla potom zastavena přídavkem EDTA/pufru na konečnou koncentraci 10 mM. Aktivita trombinu (produkt) byla měřena v přítomnosti 0,1 mM

Spectrozyme-TH jako substrátu při 405 nm po dobu 5 minut (10-ti sekundové intervaly) při teplotě okolí za pomoci THEROmax microplate reader. Reakce byly provedeny ha 96-jímkových mikrotitračních platech.

V prvním stupni tohoto testu bylo 10 μΐ zředěné testované sloučeniny (5X) nebo pufru přidáno na plata, což bylo provedeno dvojitě. Potom bylo 10 μΐ protrombinu (hFII) (5X) přidáno do každé jímky. Dalších 30 μΐ PTázy bylo přidáno do každé jímky, náčež bylo provedeno míchání po dobu asi 30 sekund. Tato plata byla potom inkubována při teplotě okolí po dobu 6 minut.

V následujícím stupni bylo 50 μΐ 20 mM EDTA (v testovacím pufru) přidáno do každé jímky k zastavení reakce. Výsledné roztoky byly potom míchány po dobu asi 10 sekund. Potom bylo 100 μΐ 0,2 mM spectrozyme přidáno do každé jímky. Rychlost trombinové reakce byla potom měřena při 405 nm po dobu 5 minut (v 10-ti sekundových intervalech) za pomoci Molecular Devices microplate reader.

Vyhodnocení :

Rychlost trombinové reakce byla vyjádřena jako mOD/minutu, přičemž bylo použito OD odečtu během pětiminutové reakce. Hodnoty IC^q byly vypočítány za pomoci vhodného programu z log-logitové křivky.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu projevovaly schopnost inhibovat trombinázu při testování tímto shora «· ···· ·· ··

I · · ’ » · · <

- 461 popsaným testem.

Příklad 54

In vivo test

V následuj ícím testu byla demonstrována schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu působit jako anti-koagulační látky.

Podle tohoto testu byly použity samečkové krys (o hmotnosti 250 až 330 gramů), kteří byly anestetizovány pentobarbitalem Sodným (90 miligramů/kilogram i.p.) a připraveny k provedení chirurgického zákroku. Levá krční tepna byla kanýlována pro měření krevního tlaku a rovněž pro odebírání krevních vzorků k monitorování měnící se srážlivosti (protrombinová doba (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový interval (aPTT)). Ocasní žíla byla kanýlována pro účely aplikování testovaných sloučenin (to znamená sloučenin podle předmětného vynálezu a standardních sloučenin) a tromboplastinové infuze. Potom bylo otevřeno břicho střední incizí, načež byla oddělena abdominální véna cava ve vzdálenosti 2 až 3 centimetru od renální žíly. Všechny žilní rozvětvení v tomto 2 až 3 centimetrovém segmentu abdominální vény cava byly podvázány. Po provedení všech těchto chirurgických zákroků byla zvířata ponechána stabilizovat před provedením experimentů. Testované sloučeniny byly podávány ve formě intravenózního bolusu (t=0). Po třech minutách (t=3) byla zahájená pětiminutová infuze tromboplastinu. Po dvou minutách infuze (t=5) byla abdominální véna cava podvázána na obou koncích, proximálním a distálním. Céva byla ponechána po dobu 60 minut, načež byly odříznuta, dále v ní byla vyříznuta štěrbina a sraženina (jestliže se zde vyskytovala) byla opatrně ·* ·»·♦

- 462 • · ' * · • · • · odstraněna a zvážena. Statistická analýza výsledků byla provedena za použití testu Vilcoxin-matched-pairs signed rank test (Vilcoxinova sériového testu se značenými vzájemně odpovídajícími páry).

Sloučeniny podle předmětného vynálezu pro provádění tohoto testu demonstrovaly schopnost srážet krev.

Předmětný vynález byl popsán ve shora uvedeném textu za použití specifických provedení, ovšem je třeba zdůraznit, že pro odborníky pracuj icí v daném oboru nebude problémem provést v rámci tohoto vynálezu další změny a ekvivalentní řešení aniž by tímto bylo vybočeno z rámce rozsahu tohoto vynálezu nebo aniž by se šlo za rámec pojetí tohoto vynálezu. Kromě toho je třeba uvést, že další mnohé modifikace a ekvivalentní řešení, kterými je možno nahradit uvedená specifická provedení, je možno provést v rámci rozsahu předmětného vynálezu aniž by tím byl pozměněn rozsah vynálezu a jeho pojetí. Dále je třeba uvést, že je možno v rámci vynálezu provést četné modifikace tak, aby se dané řešení přizpůsobilo dané konkrétní situaci, použitým materiálům, složení jednotlivých materiálů, postupu, jednotlivým stupňům nebo stupni postupu, aspektům a rozsahu a pojetí daného vynálezu. Všechny tyto modifikace spadají do rámce a rozsahu předmětného vynálezu a následujících patentových nároků.

Claims (3)

1. 'Wíse

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   Sloučenina obecného vzorce

   III :

   (R⁴)n (III) ve kterém :

   m je 1 áž 3, n je 1 až 5, je arylová skupina nebo heterocyklický kruh substituovaný R a jednou nebo více r! skupinami, je arylová skupina nebo heterocyklický kruh substituovaný jednou nebo více R^ skupinami,

   D a E nezávisle na sobě představují spojující člen vybraný ze skupiny zahrnující skupinu -N(R^)-C(X)-; skupinu -R⁸-N(R⁵)-C(X)-; skupinu -N(R⁵)-C(X)-R⁸-; skupinu

   -R⁸-N(r5)-C(X)-R⁸-; skupinu -N(R⁵)-S(0) -; skupinu

   -R⁸-N(R⁵)-S(0)p-; skupinu -N(R⁵)-S(O)p-R⁸-; a skupinu

   464

   -R⁸-N(r5)-S(O)p-R⁸- (ve kterých p je O až 2, X znamená atom kyslíku, síry nebo H₂), přičemž D a E mohou být připojeny ke kruhu B mající substituenty R a R libovolným zakončením zvoleného spojujícího členu,

   R⁷ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou Skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0r5, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(O)Or5, skupinu -C(O)N(R^)R^d, skupinu -N(R^)R^d, skupinu -O-C(O)r5, skupinu -N(R^)-CH(R¹²)-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, .skupinou -C(O)Or5, skupinou -N(R^)R^d nebo skupinou -C(O)N(r5)r6) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou

   -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^d),

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou rskupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR^, -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R¹¹,

   C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵,

   -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2),

   -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -Č(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH) -CH2-N(R¹⁰)R^1:L , -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -0-(R⁸-O)_tR⁷⁹ (kde t je 1 až 6), -0-R⁸-C(0)R^, -O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R^1:L,

   -S(0)p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -S(O)_p-R⁸-C(O)OR⁵, (kde p je 0 až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵;

   1.

   'M' • ·

   - 465 nebo heterocyklylovou nebo více substituentv o

   R znamena arylovou skupinu skupinu, obě substituované jedním r1⁴ nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -N(R^®)R^^, -R⁸N(R¹⁰)R¹¹, -R⁸-N⁺(R⁹)R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -0R⁵, -R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(0)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R)⁵R⁶, -N(R⁵)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -R⁸-N(R^)-(R⁸-0)t-R^ (kde t je 1 až 6), -R⁸-0-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -0-R⁸-CH(OH)-CH2-0R⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-ch₂-or⁵,

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷) -N(R¹⁰)R^1:L,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R⁵)R^ó,

   -C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R⁵)R^ó, -C(R⁷)H-O-N(R⁵)R⁶, heterocyklylovou skupinu (kde heterocyklylová část není připojena na zbytek molekuly prostřednictvím dusíkového atom, přičemž je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(0)N(R^)R^), a heterocyklylalkylovou skupinu (kde heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atom, přičemž je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinou, skupinu -0r5, skupinu -C(0)0R^, skupinu -N(R^)R^ nebo skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶),

   R⁴ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu,

   466 nitroskupinu, skupinu -OR^, -C(O)OR^, -N(R^)R^b,

   -C(O)N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-N(R⁵)R⁶,

   R^ a R^b každý nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R každý nezávisle na sobě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ každý nezávisle na sobě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R^lb a R¹¹ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR^, -R⁸-OR^, -S(O)p-R⁷^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R⁷^ (kde p je 0 až 2), -N(R^)R^b, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R^ó, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

   -R⁸-N(r5)-P(O)(OR^) ₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R5, skupinou -R⁸-OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -S(0)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R^J)R° nebo skupinou -C(O)N(R~’)R°) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

   467 aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR , skupinu -R -OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R⁵ nebo skupinu -C(O)N(R⁵)r6), nebo R^X® a R^XX spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -R⁸-CN, =N(R⁷⁷), -OR⁵,

   -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)-OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶,

   -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N-(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R^s-O)_t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2),

   -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), -(R⁸-O)t-R⁵ (ve které t je 1 až 6) , a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu

   -C(O)N(R⁵)R⁶),

   R znamená boční řetězec a-aminokyseliny,

   R^X5 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

   -R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)Rb, skupinu -R⁸-N(R⁵)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵,

   - 468 · · skupinu -C(0)0r5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C,(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶) , nebo r5 a R⁴^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkýlaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu OR^, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalky1aminokarbony1ovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu,

   R⁴^ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-Or5, skupinu -R⁸-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substiuovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(r5)r6), _neu_o heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo oba substituenty R⁴^ společně s atomem dusíku, ke

   469 • · kterému jsou připopjeny (přičemž substituent není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR^,

   -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶,

   -C(O)r5, -C(0)-(R⁸-O)_x-r5 (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)_t-R^ (ve kterém t je 1 až 6),

   R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanóskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

   Ϊ o

   R^A znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanóskupinu, skupinu -C(O)OR^ nebo skupinu -N0₂, a 1 9

   R každý znamená cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, -R⁸-N(R^)R^d, -R⁸-C(O)Or5, -R⁸-C(O)N(r5)r6, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -0R , skupinou -C(O)OR , skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo, více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^d a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

   470 ·· ·· • · · 9 • · · · • · · · • · · · • · · ·

   2. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze sloučenin obecného vzorce I:

   (R¹)m g_!— •<Á,

   D-R^J (R⁴)n (I) ve kterém:

   A znamená =CH- nebo =N-, m je 1 až 3 n je 1 až 4

   D znamená skupinu -N(R³)-C(Z)- nebo -N(R³)-S(0) - (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh ϊ o obsahující substituenty R^ a R ),

   E znamená skupinu -C(Z)-N(R³)- nebo -S(0)_p-N(R³)- (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh 1 2 obsahující substituenty R a R nebo aromatický kruh obsahující substituent R⁴),

   R³ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0R³, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(0)0R³, skupinu -C(0)N(R³)R^, skupinu -N(R³)R^, skupinu -O-C(O)R⁵ nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(0)0R⁵, nebo dva sousedící substituenty R^ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklický kruh kondenzovaný na fenylový kruh, přičemž tento heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty «·

   471 vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu,

   R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -OC(O)-R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R¹¹, C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(O)p p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶,

   R^y (kde ,ΙΟχηΙΙ

   -O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(R-^lu)R

   -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹

   -O-R⁸-O-C(O)R⁵ 1 až 6), -0-(R -O-R^S-C(O)R

   -O-R⁸-CH(OH)-ch₂-or⁵

   -0-(R⁸0)_t-R^f ,8

   0)_tR^xy (kde t je 1 až 6), -O-R°-C(O)R O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -S(O)_p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -S(0)_p-R⁸-C(0)0R⁵, p je 0 až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵· (kde t je 5 (kde

   R^J znamená skupinu obecného vzorce (i):

   (R¹⁴)r ve kterém:

   r je 1 nebo 2 1 3

   R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -N(R⁵)R^, skupinu -C(R⁷)H-N(R⁵)r6, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -S(O)_p-R⁸-N(R⁵)R6 (ve které p je 0 až 2) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, • · ·· · ·

   - 4.7£·;.· halogen, aralkylovou skupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu), a

   R⁷⁴ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -N(R^)R⁷⁷,

   -C(R⁷)H-N(R^7O)R⁷⁷, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R⁷¹,

   -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R^7ó)2, -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵, -0R⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2),

   -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-0)±-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -C(R⁷)H-R⁸-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -O-R⁸-CH(OH)-ch2-or⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵,

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R⁷¹,

   -C(R⁷)H-N(R⁷⁰)-C(NR⁷⁷)-N(R^7O)R⁷⁷ ,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶,

   -C(R⁷)H-C(NR⁷⁷)-N(R)⁵R⁶, -C(R⁷)H-O-N(R)⁵R⁶, heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na zbytek obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R³, skupinou -C(O)OR³, skupinou -N(R³)r6 nebo skupinou -C(O)N(R³)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, • ·· ·

   - 47í3 halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu

   -OR⁸, skupinu -C(O)OR⁸, skupinu -N(R⁸)R^ a skupinu

   -C(O)N(R⁵)R⁶), a nebo R znamená zbytek obecného vzorce (ii):

   ve kterém:

   v j e 1 až 4

   R má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i), a

   R⁷⁴ má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i) ,

   R⁴ ke každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR⁸, skupinu -C(O)OR⁸, skupinu -N(R⁸)R^, skupinu -C(O)N(R⁸)R^) a skupinu -R⁸-N(R⁸)R⁶,

   R⁸ a R⁸ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   Q

   R každý nezávisle znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou .skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   Rl® a rH každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R^⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O) -R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -c(o)nh2, -r⁸-c(o)nh2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵,

   -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

   -R⁸-N(R⁵)-P(O)(OR⁵)2, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR⁵), héterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -R⁸-OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R⁵)r6 nebo -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR , skupinu -R -OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R⁵ a -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo rIG a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶,

   475

   -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(O)n-R^ (kde p je O až 2), -R⁸-S(O) -R^ (kde p je 0 až 2), -(R-O)_tR^J (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)r6 a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁵),

   1 2

   R znamená boční řetězec a-aminokyseliny,

   R¹⁵ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

   -R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^d, skupinu

   -R⁸-N(R⁵)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,

   5 R 5 halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -R -OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skppinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R⁵ a R^d5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -C(O)OR , aminokarbonylovou skupinu,

   476 monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu,

   R³6 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-Or5, skupinu -R⁸-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substiuovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0R$), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -0r5, skupinou -C(O)OR$, skupinou -N(R^)R^ nebo skupinou -C(O)N(r5)r6), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 _a skupinu -C(0)N(R$)R^), nebo oba substituenty R^±o společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připopjeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy,,kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -0R^, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

   -C(0) - (R⁸-0) t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6) , a -(R⁸-O)-t-R^ (ve kterém t je 1 až 6), . '

   R každý nezávisle násobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -0R^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^,

   -C(Oj-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(0)-Ň(R⁵)R⁶,

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR^ nebo skupinu -N0₂, a

   R^⁹ každý znamená cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^{3 * 5}, -R⁸-N(R⁵)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁵ , heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, s tou podmínkou že v případě, že A znamená =CH-, m je 1, n je 1, D znamená skupinu -N(H)-C(O)- (ve které atom dusíku je přímo připojen na fenylový kruh obsahující substituenty R⁷ a R^), E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh obsahující R substituent), R je atom vodíku a R je v poloze 5 a znamená methylovou skupinu, R⁴ je v poloze 4 a znamená fluor, potom R nemůžeznamenat skupinu obecného vzorce (ii), ve které v je 1, R^⁴ je atom vodíku a R^⁵ je chlor.

   3. Sloučenina podle nároku 2, ve které:

   A znamená =N-, m j e 1 až 3, n je 1 až 4,

   47a

   D znamená skupinu -N(R^)-C(Z)- (ve které Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu),

   E znamená skupinu -C(Z)-N(R^)- (ve které Z znamená kyslík, síru nebo H₂, R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a dusíkový atom je připojen na pyridinylový kruh), r! znamená halogen nebo halogenalkylovou skupinu,

   R² znamená skupinu -N(R'¹®)R¹¹, skupinu -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0), skupinu -O-R⁸-C(O)OR⁵, -0-(R⁸-0)t~R^ (kde t je 1), nebo skupinu -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, ve kterých:

   R⁸ představuje na sobě nezávisle každý atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R na sobě nezávislé každý představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ znamená alkylovou skupinu, a rIO a rH navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu

   -R -0-R (ve které R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu), _t nebo R¹® a R¹¹ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až jeden další heteroatom, přičemž tato

   N-heterocyklický kruh je případně substituován alkylovou skupinou a

   R znamena skupinu obecného vzorce (i) (i) ve kterém:

   r je 1,

   1 *3

   R znamena atom halogenu, a

   R⁴⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R⁴®)R⁴⁴, ve které:

   R znamená atom vodíku, a

   R⁴® a R⁴⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří piperazinylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)R^, a

   R⁴ znamená atom vodíku nebo halogen.

   4. Sloučenina podle nároku 3, ve které: m je 1 n je 1,

   D znamená skupinu -N(H)-C(O)-,

   E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (přičemž dusíkový atom je připojen na polohu 2 pyridinylového kruhu),

   R⁴ znamená halogen v poloze 5,

   R² znamená skupinu -N(R⁴0)R⁴⁴, skupinu -O-R⁸-S(O) -R⁹ (kde p je 0), skupinu -O-R⁸-C(O)OR^, -0-(R⁸-0)_t-R^ (kde t j 1), nebo skupinu -O-R⁸-N(R⁴®)R⁴⁴, ve kterých:

   r5 každý představuje nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

   Q. '

   R každý na sobě nezávisle představuje methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu,

   R⁹ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

   R⁴® a R⁴⁴ každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu o c o nebo skupinu -R -0-R (ve které R° znamená ethylenovou

   - '480 skupinu a R⁸ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu), nebo Rl® a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až jeden další heteroatom, přičemž tato N-heterocyklický kruh je případně substituován alkylovou skupinou

   R⁸ znamená skupinu obecného vzorce (i) ve kterém:· .

   r je 1,

   R¹⁸ znamená chlor, a

   R¹⁴ je v poloze 4 a znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R¹®)R¹¹, ve které:

   7 _z

   R znamená atom vodíku, a

   R¹® a R⁸⁸ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinylovou skupinu případně substituovanou methylovou skupinou nebo ethylovou skupinou, a

   R⁴ znamená atom vodíku nebo brom nebo chlor v poloze 5. ^{5 *}

   5. Sloučenina podle nároku 4, ve které:

   R^ znamená chlor,

   R⁸ znamená skupinu -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0), skupinu -O-R⁸-C(O)OR⁸ nebo skupinu -0-(R⁸-0)_±-R⁸ (kde t je 1 nebo 2), ve které :

   - 481

   4 4 44 44 4 4 44

   4 '4 4 4 <4 -4 4 «

   R⁵ každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

   Q v x * x

   R° každý navzájem na sobě nezávisle znamena methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, a

   R⁹ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu.

   6. Sloučenina podle nároku 5, která je vybrána ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazinl-yl) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3(methylthio)methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(ethoxykarbonyl)methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperaZin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-ethoxyethoxy)-5-chlorbenzamid.

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2(2-methoxyethoxy)ethoxy)-5-chlorbenzamid. ⁷

   7. Sloučenina podle nároku 4, ve které:

   • šfJčlí

   482 • 9» 99 9999 99 <|

   99 99 9 9 9 9999 • 9 9 9 9 .9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   999 99 99 9 99 99

   R-L znamená chlor, '

   R^ znamená skupinu -N(R^7d)R⁷l nebo -O-R⁸-N(R^7d) R^, ve kterých:

   R⁸ znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, a

   R¹® a R¹·¹· navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, nebo skupinu -R⁸-O-R⁵ (ve které R⁸ znamená ethylenovou skupinu a R⁵ znamená'atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu).

   8. Sloučenina podle nároku 7, která je vybrána ze souboru zahrnujícího

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid,

   N-(5-ehlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3-N’(2-hydroxyethyl)amino)propoxy)-5-chlorbenzamid, a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-amino5-chlorbenzamid.

   9. Sloučenina podle nároku 4, ve které:

   R^ je chlor,

   R^ znamená skupinu -N(R^ld)R-*·-¹· nebo -O-R⁸-N(R^ld)R-*·¹, ve kterých:

   R⁸ znamená methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, a

   R^7d a R⁷⁷ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až jeden další heteroatom, kde tento N-heterocýklický kruh

   4 *· ·«»«·· ·· ·» ···· ·· · · 4 · ·

   - 483 5• · · je případně substituován alkylovou skupinou, přičemž je vybrán ze souboru zahrnujícího morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu.

   10. Sloučenina podle nároku 9, která je vybrána ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4yl)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-lyl) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3morfolinylpropoxy)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(3(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(pyrrolidinl-yl) -5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-lyl) methyl) -3 -chlor thiofen- 2-yl) karbonyl) amino] -3-(3(imidazol-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4yl)-5-chlorbenzamid.

   11. Sloučenina podle nároku 2, ve které:

   A znamená =N-, m j e 1 až 3, v w · « ti · ''v

   - 484 jti « ti • ti «ti • ti ti ti • ti ti « • · ti * • ti ti ti ti* V · n j e 1 až 4,

   D znamená skupinu -N(R⁵)-C(Z)- (ve které Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu),

   E znamená skupinu -C(Z)-N(R⁵)- (ve které Z znamená kyslík, síru nebo H₂, R⁵ znamená atom vodíku ňebo alkylovou skupinu, a dusíkový atom je připojen na pyridinylový kruh),

   R¹ znamená halogen nebo halogenalkylovou skupinu,

   R⁷ znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu nebo skupinu -OR⁵, ve které R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁵ znamená skupinu obecného vzorce (i):

   ve které: ‘

   T je 1, η a

   R je halogen, a r!4 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu,

   Q acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R -CN,

   -N(R¹⁰)R^1:L, -C(R⁷)H-N(R^1O)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹, -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵, -OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2),

   -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(0)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je

   1 až 6) , -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6) , -C(R⁷)H-O-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -C(R⁷)H-R⁸-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -O-R⁸-CH(OH) -CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde tjelažó), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-NÍR¹⁰)^¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰, -C(NR¹⁷)N(R)⁵r⁶,

   -C(R⁷)H-C(NR^⁷)N(R) ³r6 , -C(R⁷)H-O-N(R)⁵R⁶, heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na zbytek obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R³, skupinou -C(O)OR³, skupinou -N(R³)r6 nebo skupinou -C(O)N(R³)r6), _nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R³)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, 7

   R nezávisle na sobě každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle ha sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu,

   • · arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, lp-θ a rH každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR^, -R⁸-OR^, -S(O)p-R^^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH2, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

   -R⁸-N(r5)-P(0)(0r5)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR^, skupinou -R⁸-OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2) , skupinou -N(R^)R^ nebo -C(O)N(Ř^)R^) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)OR5, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R^ a -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R^ a r6 navzájem násobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s

   487 přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r!5 nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

   -R⁸-O-C(O)-r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu

   -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, c 8 5 halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -R -OR , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R⁶), nebo heterócyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a β

   R nezávisle na sobě každý .znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu,

   488 monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde R^ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

   1 R

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanóskupinu, skupinu -C(O)Or5 nebo skupinu -N0₂, nebo r1® a R^dd společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanóskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵,

   -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶ ,

   -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až

   6), -S(0) -R^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O) -R^ (kde p je 0 až R ” S
2. 2), -(R°-O)_tR (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR$, skupinu -N(r5)r6 _a skupinu -C(O)N(R^)R^d), ve kterých :

   R^ a R^d navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   O

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou

   489 skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r1⁷ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR³, -R⁸-OR³, -C(O)OR³, R⁸-C(O)OR³, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶ , ve kterých :

   R³ a R³ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, r!6 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR³, skupinu -R⁸-N(R³)R³, cykloalkylovou skupinu (případně substiuovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR³), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR³, skupinou -C(O)OR³, skupinou -N(R³)R³ nebo skupinou -C(O)N(R³)r6), _ne5_o heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR³, skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R³)r6 a skupinu -C(O)N(R³)R³), ve kterých:

   R³ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená

   - 490 atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo oba substituenty R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

   -C(0)-(R⁸-0)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), ve kterých:

   R⁵ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R^⁷ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)0R⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých:

   R⁵ a R⁵ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou

   491 skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a R⁴ znamená atom vodíku nebo halogenu.

   12. Sloučenina podle nároku 11, ve které: m je 1, n je 1,

   D znamená skupinu -N(H)-C(O)- , . E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na polohu 2 pyridinylového kruhu),

   R² znamená atom vodíku, halogenalkylovou skupinu nebo skupinu -OR⁵, ve které R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, ·

   R² znamená skupinu obecného vzorce (i) ve kterém:

   r j e 1, . · . .

   R¹² je halogen; a

   R-*·⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R²Q)rH , ve které:

   R znamená atom vodíku,

   R-^θ a rH každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R^⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶,

   492

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵,

   - C (O) O - R⁸ - N ( R⁵ ) R⁶ , - C (N (R⁵ ) R⁶ ) =C (R¹⁸ ) R¹⁰ ,

   -R⁸-N(r5)-P(O)(Or5)2, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0r5), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R⁵, skupinou -R⁸-OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R^)R^d, nebo -C(O)N(R )R^d) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, \ aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R^J, skupinu -R°-OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -S(Ó)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R^)R^d a -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R^ a R^d navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R-L5 nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

   493 ·ί«

   -R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶, skupinu

   -R⁸-N(R⁵)R^, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,

   S 8 5 halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -R -OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R⁵ a R⁵ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R⁵ a R⁴⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR⁵ nebo skupinu -NC^, nebo R-Ιθ a R¹! společně s atomem dusíku, ke kterému . jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶,

   -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(O)p-R^ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R^ (kde p je 0 až 2), -(R⁸-O)tR⁵ (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^d), ve kterých :

   R⁵ a R^d navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R^ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R^⁷ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu,

   495 kyanoskupinu, skupiny -0R³, -R⁸-OR³, -C(O)OR³, R⁸-C(O)OR³, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

   R³ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovóu skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu S přímým nebo rozvětveným řetězcem, a R⁴ je umístěn v poloze 5.

   13. Sloučenina podle nároku 12, ve které:

   R⁷® a R⁷⁷ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -0R³, -R⁸-OR³, -S(O)p-R⁷³ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R⁷⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R⁷⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁷⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

   -R⁸-N(R³)-P(0)(OR³)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0R³), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R³, skupinou -R⁸-OR³, skupinou -C(O)OR³, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až’ 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R³)R^ nebo -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru

   - 496 ·· ·· ··· • · · · • · · · · • · · · ,9 9 zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, c R 5 oxoskupinu, skupinu -0R^J, skupinu -R -OR , skupinu

   -C(O)OR⁸, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu. -N(R⁸)R^ a -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R⁸ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R^⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, ‘ cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

   -R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁸)R^, skupinu

   -R⁸-N(R⁸)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR⁸, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,

   5 R 5 halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)OR⁸, skupinu -N(R⁸)R^ a skupinu -C(O)N(R⁸)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁸, skupinu -R⁸-OR⁸, skupinu -C(O)OR⁸, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁸)R⁶), ve kterých :

   R⁸ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená »· »·«· ·· ··

   - 497 • · · · • · · ·

   9 9 9 9 • 9 99 atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo r5 a R¹^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde r5 každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

   R¹⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)Or5 nebo skupinu -NC^.

   14. Sloučenina podle nároku 13, ve které:

   R¹® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-Or5, a rH znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-Or5, ve kterých :

   R⁸ nezávisle na sobě v každém jednotlivém případě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R^ znamená každý atom vodíku nebo alkylovou

   4» 4 ·

   - 498 • 4

   4 . 4 • 4 4 4 *'» · • 4 4 4 • 4 4 ♦ • 4 4 · • 4 4 4

   44 « · skupinu.

   15. Sloučenina podle nároku 14, který je vybrána ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(chlormethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino] -3hydroxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’,N’-di(2-hydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3-hydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxypropyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlórpyridin-2-yí)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2,2-dimethy1-2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]- 3ethoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5499 chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((dimethylamino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(1-methylethyl)amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(ethylamino)methyl-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)-amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(diethylamino)methyl-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

   16. Sloučenina podle nároku 13, ve které:

   R¹® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶, a

   R¹¹ znamená skupinu -S(O)p-R¹⁵ (ve které p je 0 až 2) nebo skupinu -R⁸-N(R⁵)R^.

   ve kterých:

   R⁵ a r6 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ každý navzájem na sobě nezávisle jednotlivě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   500 nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou o 5 skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R°-O-C(O)-R , skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁵, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵,. skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých

   R⁵ a R⁵ navzájem násobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

   17. Sloučenina podle nároku 16 vybraná ze souboru zahrnujícího:

   N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2 - [ ( (4- ( (Ν’ -methyl-N’.- (3 - (dimethylamino) propyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-1((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2-(di501 methylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-(methyl)sulfonyl-N’(2-(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-((3,5dimethylisoxazol-4-yl)sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((2-(4hydroxypiperidin-l-yl)ethyl)sulfonyl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid , N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((Ν’-methyl-N’-((2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)sulfonyl)amino)methyl)-3chlorthiof en-2-y1)karbonyl)amino]-3-methoxy- 5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((dimethy lamino) sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2y1)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-aminoethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(4-(dimethylamino)but-3-in-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

   18. Sloučenina podle nároku 13, ve které:

   R¹® znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo

   - ⁵⁰²

   • · · • · · · · · ·· ·· • · · • · · • * · · • · · • · · • ·· · • · · · • · · • · · ·

   skupinu -R⁸-OR⁵, a znamená formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-P(O)(0R⁵)2, nebo

   -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰, ve kterých :

   R⁵ každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R²⁵ nezávisle znamená každý jednotlivě alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

   -R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-Ň(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR, skupinu -R -OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R⁵ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   - 503

   • · · • · · · · · • · · · • · · • · · • ·. · · • · · • · · • · · · · · · · • · « ·· ··

   R¹⁰ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR⁵ nebo -N0₂

   19. Sloučenina podle nároku 18, zvolená ze souboru zarnujícího následující sloučeniny:

   ' N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-ethylureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’’-(2-karboxyethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((4-(2hydroxyethyl)piperazin-l-yl)karbonyl)amino)methyl)-3Chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2(morfolin-4-yl)ethyl)thioureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(((4hydroxypiperidin-1-yl)methyl)karbonyl)amino)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2-hydroxyethyl) ureido) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methylureido)methyl)-3chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5-.chlorbenzamid , N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2-(chlor)504 ethyl)ureido)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2(acetoxy)ethyl)ureido)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2(pyrrolidin-1-yl) ethyl)ureido)methyl) - 3-chlorthiofen2- yl)karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (Ν’’-(2-(chlor)ethyl)ureido)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’’-(2-(((2hydroxyf enyl) karbonyl) oxy) ethyl) urei do) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-kyanamino)methyl) - 3 - chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino ] - 3 - methoxy - 5 chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((Ν’ -(2-((fluormethylkarbonyl)amino)ethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-ýl) karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ((4-((Ν’-methyl-N’-(2-amino- , ethoxy) karbonyl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((Ν’-methyl-N’-((methylthio) karbonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-ethyl-N’-((fenylthio)karbonyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3- methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[ ( (4-((Ν’-methyl-N’-(2-nitro-l(methylamino)ethenyl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, a

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2-dimethylfosforamido.. i/.?:.;

   505 ethyl) amino)methyl) -3- chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino] -3methoxy-5-chlorbenzamid.

   20. Sloučenina podle nároku 13, ve které :

   R-*-0 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-OR⁵, rH znamená cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými .ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu

   -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou

   -OR⁵, skupinou -R⁸-OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou

   -S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R^ (ve které p je 0 až 2) , skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo -C(0)N(R⁵)R^d) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu,

   S R 5 oxoskupinu, skupinu -OR , skupinu -R -OR , skupinu

   -C(O)OR⁵, skupinu -S(O)_p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R⁵ a -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R^J a R° navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R^ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R-*·⁵ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou .· ·

   506 * ·

   -· · · · ··· ·· ·· · skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-O-C(O)-R5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^d, skupinu -R⁸-N(r5)R⁶, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^d a skupinu -C(O)N(R^)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R5, skupinu -R⁸-0R^, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), .ve kterých : .

   a R^d navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávislé na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

   21. Sloučenina podle nároku 20, vybraná ze souboru zahrnujícího:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino] 5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl) ethyl) amino)methyl) -3-chlorthiof en2-yl) karbonyl) amino] - 3-methoxy - 5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1507 methylpiperidin-4-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid ,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-hydroxycyklohexyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(pyridin-2yl)methyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-oxazolin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chíorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(thiazolin2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(oxazolin-2yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(thiazolint

   2-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-(oxo)Oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid, - '

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(pyridin-2yl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(dihydro4 (Η) -1,3-oxazin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofěn-2-yl)karbonyl)amino]-5- , chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2508 • » ···· ·· · · • 4 · · · · · • 4 4 9 4 4 4 • « '· · · · · ·

   4 4 4 4 9 4 4

   49 9 · · ·· yl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3hydroxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(t-butyl)-N’-(oxazolin2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((thiazol-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-methoxyethyl)-N’(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazol-2yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-trifluormethyl-5-(methoxykarbonyl)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, _r

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(dihydro4(H) -1,3-oxazin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(5-methyloxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(tetrazol5-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] - 3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(tetřazol5-yl)amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(4-methyloxazolin-2-yl)amino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   509

   9 ·· 99 ···· ·· ··

   99 9 9 · 9 · · * · · · · · · 9 · · · · · ··· · · · 9 9 9

   99« ·· 99 9 99 99

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(pyrazol-3-yl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl) amino] - 3>-methoxy - 5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(2,2,2-trifluorethyl) -N’ -(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen2- yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (Ν’ -(4-(ethoxykarbonyl)oxazolin-2-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(3,4-dihydro-2H-pyrrol5-yl) amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(1,2,4-triazol-4-yl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino] - 3methoxy-5-chlorbenzamid, íN- (5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((Ν’-methyl-N’-(3, 4-dihydro2H-pyrr ol-5-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(pyridin-4yl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3,methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2-amino-6methylpyrimidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-((1,2,4oxadiazol-3-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(2-(imidazol-4-yl)ethyl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3- methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(3,4,5,6tetrahydropyridin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   510 « ·* • · « 4 4 • 4 4 · · · ··· 44 ♦· · • r ·« • · · · • * · * • · <' · • · 4 4 ·· «4

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((Ν’-methyl-N’-(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ň’-ethyl-N’-((imidazol-2yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-aminopyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(4-aminopyrimidin-2yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(4-(methylamino)pyrimidin-2-yl)amino)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-((3(methoxymethyl) -1,2,4-oxadiazol - 5-yl)methyl) amino) methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((3( (methylthio)methyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)kařbonyl) amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N^?-methyl-N’-(1,3,2dioxafosfolan-2-yl)amino)methyl) - 3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

   22. Sloučenina podle nároku 12, ve které:

   a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

   511 halogeny, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R -CN, =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶,

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -(R⁸-O)tR⁵ (kde t jel až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R^ a R^d navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R-*-⁷ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

   5 8 5 aralkylovou.skupinu, kýanoskupinu, skupiny -0R , -R-OR , -C(Ó)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

   R^ a R^d navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

   • ·

   - 512·:23. Sloučenina podle nároku 22, ve které: N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu a nitroskupinu.

   24. Sloučenina podle nároku 23, vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4,5-dihydropyrazolin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((imidazol-l-yl)methyl)13-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((morfolin-4-yl)methyl)3 - chlorthiof en- 2-yl) karbony 1) amino ] - 3-methoxy - 5 - chlor benzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyrazol-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((hydantoin-3-yl)methyl)3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid ,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((imidazolin-1-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyrrolidin-l-yl)methyl)3-chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlor- benzamid,

   Ν-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((2,3,4,5,6,7-hexahydro3,7-dimethyl-2,6-dioxo-lH-purin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid,

   N-(pyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid,

   N-(5-brompyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methylimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylimidazol-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-methylimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methylimidazolin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5514 chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((2,4-dimethylimidazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((2,5-dimethylimidazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methyl-4-nitroimidazol1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((4,5-dichlorimidazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(chlormethyl)imidazolin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(fluormethyl)imidazolin1-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy5-chlorbenzamid.

   25. Sloučenina podle nároku 22, ve které:

   N-heterocyklický kruh je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, nitroskupinu, skupinu -R -CN, skupinu -OR , skupinu -N(R⁵)-N(R⁵)r6, skupinu -C(O)R⁵, -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2) , skupinu -(R⁸-O)t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), a héterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnuj icí alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁵, ve kterých :

   R^J a R° navzájem na sobě nezávisle každý znamená

   - 515 ·· · ·· · · 9 '99 ·'· atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

   26. Sloučenina podle nároku 25, která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-(hydroxymethyl)imidazoll-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chíorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-(hydroxymethyl)imidazoll-yl) - 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbehzamid, ,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methoxymethyl)imidazolin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(hydroxymethyl)imidazoll-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-formylpiperazin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chíorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(Ν’-amino-N’-methylamino)imidazolin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-hydroxypiperidin-l-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methylthio)imidazolin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-(methylsulfonyl)piperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-methyl-4-nitroimidazoll-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-1 ((4-((2-(kyanomethyl)imidazolin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid.

   27. Sloučenina podle nároku 22, ve které: N-heterocyklický kruh je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny, oxoskupinu, skupinu =N(R ), skupinu -C(O)OR , skupinu -N(R⁵)r6, skupinu -C(O)N(R⁵)R^, skupinu -(R⁸-O)_t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu,. aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶, ' ve kterých :

   R⁵ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, o .

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

   R^X7 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

   S R 5 aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR , -R -OR ,

   - 517

   49 9 94· 49 99' • 4 · 4 9 9 9 • 4 · 4 4 9 9

   -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

   R⁵ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

   28. Sloučenina podle nároku 27, ve které: N-heterocyklický kruh je substituován skupinou =N(R⁷⁷), a případně je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R )R , skupinu -C(0)-N(R⁵)R⁶ a skupinu -(R⁸-O)_t-R⁵, ve kterých :

   R⁵ a R⁵ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, r17 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

   5 8 5 aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -0R^J, -R-OR , rC(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

   R⁵ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

   * ·· «· ·*·· -_Λ···· · · ·

   - 518 i · ; . j j ,· • .· · « · · ··· ·· ·· · ·

   29. Sloučenina podle nároku 28, která je vbraná ze souboru zahrnuj ícího:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5,5-(dimethyl)tetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4-.( (2-ethylimino-5,5(dimethyl)tetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-meΐhoxy-5ch1orbenzamid, :N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5(S)-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl), karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-5(R)-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminotetrahydrooxazol-3-yl)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((2-imino-5-(methoxymethyl)tetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-4-methyltetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((trans-4,5-dimethyl-2iminotetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((cis-4,5-dimethyl-2-

   - 519 * * ¢9 -> ·»· ·» · · » « · · · · « * ’ · · · 9 9 9 · · · · • · · « ·· · t « · ··· ·· »· 9 9 9 99 iminotetrahydrooxazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbony1)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-methyl-2-imino-2,3dihydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-l,2-dihydropyriroidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)‘-2- [ ( (4- ( (2-imino-4- (hydroxymethyl)tetrahydroóxazól-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminotetráhydrothiazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-4-oxoimidazolin1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid, ,N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((tetrahydro-2-imino-2Hpyrimidin-1-ylpyrimidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]- 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methoxýkarbonylamino)imidazolin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(kyanoimino)tetrahydroimidazol- 1-yl) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-imino-3-((fenylamino)karbonyl)tetrahydroimidazol-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((cis-4,5-dimethoxy-2- iminotetrahydroimidazol-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((2-amino-4-imino-1,4dihydropyrimidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-((2-hydroxyethyl)imino)tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminopiperidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((4-imino-l(4H)-pyridinyl)methyl)'- 3 - chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino ] - 3 -methoxy - 5 chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-( (2-imino-l(2H)-pyridin-1yl)methyi)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(ethylimino)pyrrolidinl-yl) methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(((aminokarbonyl)methyl)imino)tetrahydroimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid.

   30. Sloučenina podle nároku 22, ve které: N-heterocyklický kruh je substituován skupinou

   -N(R⁵)r6 a případně je substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -N(R⁵)R^d, skupinu -OR⁵ a skupinu -C(0)-N(R⁵)R⁵, ve kterých :

   R⁵ a R⁵ navzájem na sobě nezávisle každý znamená '· · atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

   31. Sloučenina podle nároku 30, která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlórbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-aminotetrazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-amino-1,2,4-triazol-lyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3,5-diamino-4H-l,2,4triazol-4-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-amino-5-(aminokarbonyl)imidazol-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,6-diaminopurin-9-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid, ·

   N- (5-chlorpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (2,^! 6-diaminopurin-7-yl) methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((5-amino-2-oxo-2Hpyrimidin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((6-aminopurin-9-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-y1)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   -•$22 :N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2- [((4-((6-aminopurin-7-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-amino-6-oxopurin-9-yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-amino-6-oxopurin-7-yl)methyl) -3-chlorthio-fen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((5-(dimethylamino)-1,2,4oxadiazol-3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2 - [((4-((5-amino-l,2,4-oxadiazol3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy 5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-(methylamino)imidazoll-yl) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin-5-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((2-(ethylamino)imidazol-1yl)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)aminč>] -3-methoxy5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yí)-2-[((4-((2-(l-methylethyl)imidazol 1-y1)methyl)-3-chlorthi ofen-2-y1)karbonyl)amino]-3-methoxy 5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-dimethylamino-5-methylpyrazol-1-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid, a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((3-dimethylamino-5-methylpyrazol-2-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3 methoxy-5-chlorbenzamid.

   • · · · · ···· ' · · . ··

   Ο Λ · · '* · ·'♦ <* · '·* “9 · · · · · · ·

   9 9 '9 9 9 9 9 9 9 ’· 9 9

   9 9 9 9 9' 9 9 9 9 9

   99 9 99 9 9 ’«> 99 -99

   32. Sloučenina podle nároku 11, ve které:

   R¹⁴ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, skupinu -R⁸-CN, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁷⁹)R'^L'¹', -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹^, -C(R⁷)H-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵j-S(O)2-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-O-N(R)⁵R⁶, nebo heterocyklylovou skupinu (přičemž heterocyklylová část není připojena na skupinu obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu a případně je tato skupina substituována alkylovou skupinou, árylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0r5, -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁶ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁶, ve kterých:

   r5 a R^d navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁷ nezávisle každý znamená jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R-’-θ a R^⁷ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR^, -R⁸-OR^, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(0)-R¹⁵,

   -C(0)NH₂, -R⁸-C(0)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵,

   - *S24 i

   -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵,

   -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰, -R⁸-N(R⁵)-P(O)(OR⁵)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR, skupinou -R -OR , skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R⁵)R⁶ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^), ve kterých :

   R⁵ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R^X5 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^, skupinu • · « · ·

   -R⁸-N(R^)R^, skupinu -R⁸-C(O)OR^,.heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,

   5 8 5 halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých :

   R^ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle násobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R^ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde R^ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

   - 52d

   1 R

   R ° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR⁵ nebo skupinu -N0₂, nebo R⁷® a R⁸⁷ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵,

   -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶,

   -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až
3. 6), -S(0) -R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O) -R⁹ (kde p je 0 až R S

   2), -(R-Oj^R^ (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)r6 a skupinu -C(O)N(R⁵)R^), ve kterých :

   R⁵ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, ϊ 7

   R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵,

   S2i -:

   -C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

   CA

   R^J a R° navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   O

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, r!6 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -R⁸-N(R⁵)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR⁵), héterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R^ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých:

   CA

   R^J a R° jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a

   O

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu' alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo

   - 528 -:

   1 A oba substituenty R ° společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵ , -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), ve kterých :

   R^J a R° jsou nezávislé na sobě každý atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a · o

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

   33. Sloučenina podle nároku 32, která je vybrána ze skupiny zahrnující:

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyridinium-1-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(hydroxyethoxý)ethyl) amino)methyl) - 3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((methylsulfinyljmethyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2,3dihydroxypropyl) aminojmethyl) -3-chlorthiofen-2-yl) karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   - ·$2?>

   Ν-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((2-hydroxyethyl)sulfinyl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((pyridinium-l-yl)methyl)3-chlorthi ofen- 2-y1) karbonyl) amino ] - 3 - methoxy - 5 -chl or benzamid;

   v

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-methyl-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-kyanomethyl-3-chlorthiofen2- yl)karbonyl) amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(2-methylaminoethyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(hydroxy)methyl-3-chlorthiofen- 2-yl) karbonyl) amino] -3-methoxy-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((imidazol-2-yl)thio)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-{((4-((imidazolin-2-yl)thio)methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((5-hydroxymethyl-l-methylimidazol-2-yl)thio)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-méthoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((diethylamino)oxy)methyl)3- chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; a

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(imidazolin-2-yl)-3-chlorthiofen-2-yl) karbony 1) amino] -3-methoxy-5-chlorbenzamid .

   34. Sloučenina podle nároku 11, ve které:

   navzájem na sobě nezávisle každý znamená skupinu

   4 0 4 .· .· ·

   4·· ·· ·· 0

   0· 4·

   4 4 0 ‘0.

   0 0 0 '0

   0 4 0 4 '9 4 0 (·

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R^7O)R⁷⁷,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-R¹⁰ nebo -C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶, ve kterých:

   R³ a r6 jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina,

   R⁷ každý navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁹ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIO a R⁷⁷ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou o .

   skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R -CN, -0R⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R⁷⁵ (kde p jě 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁷⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁷⁵, -C(S)-N(R⁵)R⁷⁵,

   -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-G(O)R⁷⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R³)R^)=C(R⁷⁸)R⁷®, -R⁸-N(R⁵)-P(O)(0R⁵)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0R³), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R , skupinou -R -0R , skupinou -C(O)OR³, skupinou -S(0) -R⁹ (ve které p je 0 až o ' Q

   2), skupinou -R -S(O)_p-R (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R³)r6 nebo skupinou -C(O)N(R³)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, • ·♦

   - $Si: -:

   '· · · • · · ·· '· * · · • ♦ • '· aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu,

   S R 5 oxoskupinu, skupinu -OR , skupinu -R -OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R^ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R^d a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁵), ve kterých:

   R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě každý atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina,

   Q

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým hebo rozvětveným řetězcem,

   R^ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R·*·⁵ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-O-C(O)-R⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵, skupinu -R⁸-N(R⁵)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^d a skupinu -C(O)N(R⁵)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu

   -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^d), ve kterých :

   R⁵ a R^d navzájem na sobě nezávisle každý znamená • · · · 4 9 9.·’· · 4 4 4 · · '♦ 4 · 44 · — Λ Ί· '.9 9 .9 .9 9 9 4

   9 · 4 · 4 · · 4 4 · · 4

   4 · 4 4 4 4 4 4 4 4

   44 4--44 4 4 4 4 4 44 atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   O

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo R⁵ a R⁷^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(Ú)OR⁵, aminokarbonylovou skupinu,

   -monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, kde R⁵ každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR⁵ nebo skupinu -NO2, nebo rI® a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷) , -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵', -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až ··· '··

   - 5“33J • ι· · · · • 4 · · ·

   6), -S(0)p-R⁹ (kde ρ je O až 2) , -R⁸-S(O) -R⁹ (kde p je O až 2), -(R°-O)_tR (kde t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skppinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)r6 a skupinu -C(0)N(R^)R^), ve kterých :

   R^ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ nezávisle na sobě každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

   R^ a R^ navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu,· aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, ve kterých :

   ··«· • ··

   - 514:-:

   • · » ··· ··

   R³ a r6 navzájem na sobě nezávisle každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a

   Q

   R nezávisle na sobě každý znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   35. Sloučenina podle nároku 34, která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(((amidino)(methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(1-iminoethyl)-N’methylamino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(N’,N’’-dimethyl-N’’’kyanoguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’’-hydroxyguanidino) methyl- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’’-(2-aminoethyl)-N’’’-kyanoguanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’’-aminoguahidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’,N’’-dimethyl-N’’’(aminokarbonyl)guanidino)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-(imino(feny1)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-34 * íř «4 4 4 <0 · · 4 * » eta Φ* · · « «··· — □·? «Λ “4 * · < 4*4*

   4 4 4 4 9 4 · · « 4« 9

   4 4 · 4 4 4 444·

   444 44 44 4 44 4« methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(l-imino-2-(aminokarbonyl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(l-imino-4,4,4trifluorbutyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-čhlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(imino(pyridin-4yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid ;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(imino(thiofen-2-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenžamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(imino(pyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)-3-chlorthi ofen-2-y1)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-(((4-((Ν’-(cyklopropyl(imino)methyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(3-kyano-liminopropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3^methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4- ((Ν’-methyl-N’-(1-imino4,4,4-trifluorbutyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid; a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(2-amino-2-(hydroxyimino)ethyl)-3-Chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5 chlorbenzamid.

   36. Sloučenina podle nároku 2, ve které:

   A znamená =N- , m je 1, n je 1,

   5*56 : D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

   E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na poloze 2 pyridinylového kruhu),

   R² znamená skupinu -N(R^0)rH , ve které:

   rIO a rH nezávisle na sobě každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-O-R⁵, ve které:

   O

   R° znamená alkylenovou skupinu, a

   R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R-^θ a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)OR⁵, ve které : R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   Q

   R^J znamená skupinu obecného vzorce (i):

   ve které:

   r je 1,

   1 3

   R je atom halogenu, a r1⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(r10)rH nebo skupinu -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]_t-CH₂-O-R⁵ (ve které t je 1 až 3), • ·

   - ^37: -: : : ::::

   • · ·«· · · · · ·· · ··· ··· ···· ··· ·· ·· · e· ·« ve kterých:

   R⁵ znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   7 *

   R znamena atom vodíku,

   O

   R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁴® a R⁴⁴ znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R⁴⁵ (kde p je 0 až 2),

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(0)-N(R⁵)R⁴⁵, -C(S)-N(R⁵)R⁴⁵, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoškupinu, skupinu -OR⁵ a skupinu -C(O)OR⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoškupinu, skupinu,-OR⁵ a skupinu -C(O)OR⁵), ve kterých:

   R . a R° znamenají navzájem na sobě nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R znamená alkylovou skupinu, skupinu -R -OR , > R C ‘ skupinu -R°-C(O)OR , heterocyklylovou skupinu (případně 8 5 substituovanou skupinou -R -0R^J), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR⁵), nebo R⁴0 a R⁴⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický

   538 kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu =N(R·*·⁷) , -OR⁵, -R⁸-OR⁵, a skupinu -N(R⁵)R⁶, ve kterých:

   R⁵ a R⁶ znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a 1 7

   R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

   5 R 5 aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR , -R-OR , -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, a r4 je v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

   37. Sloučenina podle nároku 36, ve které:

   R^ znamená skupinu -N(R^^b)R^^, ve které :

   R-^θ a rH navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-O-R⁵, ve které:

   R° znamena alkylenovou skupinu, a

   R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

   38. Sloučenina podle nároku 37, ve které:

   r!4 znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^0)rH, ve které:

   R znamená atom vodíku, rIO a rH nezávisle na sobě každý jednotlivě

   - 53¾ znamenají vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R^⁵, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵ a skupinu -C(O)OR⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵ a skupinu -C(O)OR⁵), ve kterých:

   R⁵ a R⁶ znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, o *

   R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R⁷⁵ laždý znamená alkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -R⁸-OR⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR⁵), nebo R⁷® a R¹⁸ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo vice substituenty vybranými ze souboru zahrnujíčího alkylovou skupinu,

   17 S R S oxoskupinu, skupinu =N(R-*-'), -OR , -R-OR , a skupinu -N(R⁵)R⁶, ve kterých:

   R⁵ znamená každý atom vodíku nebo alkýlovou skupinu, • · o

   R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   17,. v .V z

   R nezávisle na sobě každý jednotlivé znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

   S 8 5 aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR , -R -OR , -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶.

   39. Sloučenina podle nároku 38, která je vybrána ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino) propyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino) ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid ;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(l-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(dimethyl)amino-5-chlorbenzamid; a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonýl)amino]-3(di(2-methoxyethyl)amino)-5-chlorbenzamid.

   40. Sloučenina podle nároku 36, ve které:

   R² znamená skupinu -N(R^®)R^^ , ve které:

   R-1-θ a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)OR^, ve které : R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

   • · · · · · ·;·

   41. Sloučenina podle nároku 40, která je vybrána ze skupiny zahrnující:

   N-(5-chlorpyridih-2-ýl)-2- [((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethylamino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N- (5-chlč>rpyridin-2-yl) -2- [ ( (4- ( (Ν’ -methyl-N’ - (1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(morfolin4-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino)propyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlořpyridin-2-yl)-2- [ ((4-((Ν’-methyl-N’-(2-methoxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   • ·

   9 ·· .·

   542 :• · · 1·

   Ν-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methylsulfonyl-Ν’ -(2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’- (2(pyrrolidin-1-yl)ethyl)ureido)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(4-methylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(pyrrolidin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’ -(l-methylethyl)-N’(2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino)methyl)- 3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(4-(ethoxykarbonyl)piperidin-1-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3-(4-(karboxy)piperidin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2,3-dihydroxypropyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N- (5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N-ethylureido) methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 3 (4-ethylpiperazin-l-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2- yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino)- 3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(oxazolin-2yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino)-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-trifluormethyl-5-(methoxykarbonyl)pyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(4-trifluormethyl-5-karboxypyrimidin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(morfolin-4-yl)-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((2-iminotetrahydrooxazol3-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid; a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(tetrazol-5yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid.

   42. Sloučenina podle nároku 2, ve které:

   A znamená =N- , m je 1, n je 1,

   D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

   E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na poloze 2 pyridinylového kruhu),

   R² znamená skupinu -0-(R⁸-0)t-R³ (ve které t je 1 až 3) nebo skupinu -0-(R⁸-0)t-R³⁹, ve které:

   R³ znamená každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   D8

   R° nezávisle na sobě každý jednotivě znamená znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R-*-⁹ znamená heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem nebo halogenalkylovou skupinou),

   R⁵ znamená skupinu obecného vzorce (i) :

   ve které:

   r je 1,

   R-*-⁵ j_e atom halogenu, a r1⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^^b)R·*·'*', ve které:

   R atom vodíku,

   R-¹-® a R¹¹ znamenají navzájem ná sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR⁵, -S(0) -R¹⁵ (kde p je 0 až 2) ,

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵,. -C(0)NH₂, -C(S)NH₂,

   -C(O)-N(R⁵)R^⁵, -C(S)-N(R⁵)r1⁵, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR a skupinu -C(O)OR⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,

   - 545 halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵ a skupinu -C(O)OR⁵), ve kterých:

   R⁵ a r6 znamenají každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   IR 8 5

   R³-“* znamená alkylovou skupinu, skupinu -R -OR , skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, héterocyklylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -R⁸-OR⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR⁵), nebo rIO a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu =N(R^⁷), -OR⁵, -R⁸-OR⁵, a skupinu -N(R⁵)R⁶, ve kterých:

   R⁵ znamená každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R-*-⁷ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

   5 8 5 aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR , -R -OR , -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, a R⁴ je v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

   43. Sloučenina podle nároku 42, která je vybrána ze

   44 444·

   546:

   skupiny zahrnuj ící :

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-(dimethyl amino)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(l-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxyethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((N’-methyl-N’-(2,3dihydroxypropy1)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-ethyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino)3-(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(2-methoxyethoxy)-5-chlorbenzamid,

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)-5chlorbenzamid;

   a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxy ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(3-(pyridin-3-yloxy)propoxy)-5-chlorbenzamid.

   • · · · ·· ···· ·· ·· • ·· ··· ♦ • '· · · -· · ·· · ·· ··

   44. Sloučenina podle nároku 2, ve které :

   A znamená =N- , m je 1, n je 1,

   D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

   E znamená skupinu -C(0)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na poloze 2 pyridinylového kruhu), znamená skupinu -0-R⁸-N(R^dd)R^^d, ve které:

   R⁸ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R¹⁰ a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-O-R⁵, ve které :

   R⁸ znamená alkylenovou skupinu, a r5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo rIO a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího, alkylovou skupinu a skupinu -C(O)OR³, ve které : R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R³ znamená skupinu obecného vzorce (i):

   >» ···· ·» ·· • · · · · »

   548 ve které:

   r je 1,

   R je atom halogenu, a r!4 znamená skupinu -C(R⁷)H-N(r10)rH, ve které:

   R znamená atom vodíku, rIO a rH znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR⁵, -S(0) -R¹⁵ (kde p je 0 až 2),

   -r⁸-n(r⁵)r⁶, -r⁸-c(o)or*, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(0)-N(r5)r15, _c(S)-N(r5)r15, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR⁵), ve kterých:

   r5 a r6 znamenají nezávisle na sobě každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   15 8 5

   R znamená alkylovou skupinu, skupinu -R-OR , skupinu -R⁸-C(O)Or5, heterocyklylovou skupinu (případně 8 5 substituovanou skupinou -R^Q-OR ), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), a R⁴ je umístěn v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

   549 « 9 • * <· »V«t

   46. Sloučenina podle nároku 44 která je vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl) amino]-3-(3-(morfolin-4-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino] -3(3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(3-(morfolin-4-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(3-(imidazol-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3- (2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-(3-(4-ethylpiperazin-l-yl)propoxy)-5-chlorbenzamid; a N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-(2-aminoethoxy)-5-chlorbenzamid.

   46. Sloučenina podle nároku 2, ve které:

   A znamená =N- , m j e 1, n je 1,

   D znamená skupinu -N(H)-C(O)- ,

   E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na poloze 2 pyridinylového kruhu),

   R⁸ znamená skupinu -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-N(R¹⁰)R¹¹ nebo -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, ve které:

   R⁵ znamená každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R⁷® a R¹·¹· navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -R⁸-O-R⁵, ve které :

   R⁸ znamená alkylenovou skupinu, a R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R⁸® a společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu a skupinu -C(O)OR⁵, ve které :

   R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ znamená skupinu obecného vzorce (i):

   • · ve které:

   r je 1,

   R-*-⁵ j_e atom halogenu, a

   R¹⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R^lb)R^·*· nebo skupinu -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)₂-N(R¹⁰)R¹¹, ve které:

   R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R atom vodíku,

   R⁷® a rH znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR⁵, -S(0) -R·*·⁵ (kde p je 0 až 2) ,

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH₂, -C(S)NH₂, -C(0)-N(R⁵)R⁷⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵ a skupinu -C(O)OR⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵ a skupinu -C(O)OR⁵), ve kterých:

   R⁵ a R^b znamenaj i atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a • · · · • · • · · · · · · · · · ·

   R⁷³ znamená každý jednotlivě alkylovou skupinu skupinu -R⁸-OR³, skupinu -R⁸-C(O)OR³, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -R°-OR ), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -0R³), a R⁴ je v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

   47. Sloučenina podle nároku 46, která je sloučenin vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2yl)karbonyl)amino]-3-(2-acetoxyethoxy)-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)-5chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-((dimethylamino) sulfonyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-yl)propoxy)5-chlorbenzami d;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] 3-(2-hydroxy-3-(imidazol-l-yl)propoxy)-5chlorbenzamid; a

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(methylsulf onyl) amino) methyl) -3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-(2-hydroxy-3-methoxypropoxy)-5-chlorbenzamid.

   48. Sloučenina podle nároku 2, ve které:

   ·· ··· ·

   5?> 3» -ί

   A znamená =N- , m j e 1 až 3, n j e 1,

   D znamená skupinu -N(R⁵)-C(Z)- (ve které Z znamená atom kyslíku a R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu),

   E znamená skupinu -C(Z)-N(R⁵)- (ve které Z znamená atom kyslíku, R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina, a dusíkový atom je připojen pyridinylový kruh),

   R⁴ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, halogenu nebo skupinu -OR⁵, nebo dva sousedící R⁴ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří dioxolový kruh kondenzovaný k fenylovému kruhu, přičemž tento dioxolový kruh je případně substituován alkylovou skupinou,

   O

   R znamená atom vodíku,

   R⁵ znamená skupinu obecného vzorce (i):

   ve které:

   r je 1,

   R ^J je atom halogenu, a

   R⁴⁴ znamená skupinu -C(R⁷)H-N(R⁴0)R⁴⁴, ve které:

   R znamená atom vodíku, a

   R⁴⁰ a R⁴⁴ znamenají navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, formylovou skupinu, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R⁴⁵ (kde p je 0 až 2),

   4* 4449 4 4 · ·

   4 4 4 4 4 4 · « 4 4 4 4 4 4

   4 44 44 9 4 4

   4 4 4 4 4 4 4

   44 4 44 44

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH₂, -C(S)NH₂, -C(0)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR^ a skupinu -C(O)OR⁵), ve kterých:

   r5 a r6 každý jednotlově znamená -atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ znamená nezávisle na sobě každý jednotlivě alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R¹^ znamená každý jednotlivě alkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou o C skupinu (případně substituovanou skupinou -R -OR ), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou skupinou -0R$), a R^ je v poloze 5 a znamená atom vodíku nebo halogenu.

   49. Sloučenina podle nároku 48, která vybraná ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]3,4,5-trimethoxybenzamid;

   5-(N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-((Ν’-methylN’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)• »· ·< *

   5 55·-« « ·· * · · · « ·»*·· · * » ·· e« karbonyl]amino-1,3-benzodioxol;

   5- (N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-((Ν’-methylN’ -(2-hydroxyethyl)amino)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl]amino-1,3-benzodioxol; a

   5-(N-(5-chlorpyridin-2-yl)amino)karbonyl-6-[4-((N’-(2methoxyethyl)-N’-(oxazolin-2-yl)amino)methyl)-3-chlorthiof en-2-yl)karbonyl]amino-1,3-benzodioxol.

   50. Sloučenina podle nároku 2, ve které:

   A znamená -CH- , m je 1, n j e 1,

   D znamená skupinu -N(R⁵)-C(Z)- (ve které Z znamená atom kyslíku a R⁵ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu),

   E znamená skupinu -C(Z)-N(R⁵)- (ve které Z znamená atom kyslíku, R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina, a dusíkový atom je připojen fenylový kruh mající substituent R⁴),

   R¹ znamená alkylovou skupinu nebo halogen,

   R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R^1:L, -C(R⁷)H-0R⁵, -C(R⁷)H-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(O) -R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-N(R^°)R¹¹, -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -0-R⁸-CH(0H)-CH2-0R⁵,

   -0-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵,

   -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R^1O)R¹¹, -S(O)p-R⁸-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-R⁸-C(O)OR⁵ (kde p je 0 až 2),

   -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵;

   R⁵ je zbytek obecného vzorce (i):

   ve kterém:

   r je 1 nebo 2,

   R¹³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -N(R⁵)R⁵,

   -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁵, -OR⁵, -S(O)_p-R⁸-NR⁵)R⁵ (ve které p je 0 až 2) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, aralkylovou skupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu), a

   R¹⁴ navzájem na osbě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetyiovou skupinu, skupinu -N(R¹⁰)R^1:L,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -N(R⁵)-R⁸-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)OR⁵, -OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(0)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6) ,

   -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6) ,

   -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵,

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH) ]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6) , -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R^1]-, -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹, nebo -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰,

   R⁴ znamená atom halogenu,

   R⁵ a R⁵ nezávisle na sobě znamenají každý jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo ‘‘-‘itlí aralkylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   Q

   R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r1® a R^³ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu -0R³, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R³)r1³, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu -0R³), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R³, skupinou -C(O)OR³, skupinou -N(R³)R^ nebo skupinou

   O Zf

   -C(O)N(R'³)R°) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R³, skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo rIO a R³^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu =N(R¹⁷), -0R⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶,

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6) • · • · · ·

   - 558 -: :

   • · ·· a -(R⁸-O)_tR^ (kde t je 1 až 6) ,

   R je boční řetězec a-aminokyseliny, r!5 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou

   O r skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R -0R~\ skupinu -R⁸-N(R³)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR³, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R³)r6 a skupinu -C(O)N(R³)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR³, skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R³)R^d a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R^ a R^d^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkýlaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR³, skupinu -C(O)OR³, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, a r!6 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR³, skupinu -R⁸-N(R³)R^d, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0R³), heterocyklylovou

   9 · · ♦ · · · · · · · · · • · · » · · .» · ♦ * I • ♦ · 9 9 , 9 9 9 9 $

   9 9 9 9 9 9 9 « 9 ? · « _< 99 999 9999 — 5^5^* -** 9· « 9 9 9 9 skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^d a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo oba substituenty R^ld společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R^ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

   -C(0) - (R⁸-O)1.-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)±-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6).

   51. Sloučenina podle nároku 50, ve které:

   D znamená skupinu -N(H)-C(O)-,

   E znamená skupinu -C(O)-N(H)-,

   Rl znamená halogen,

   R^ znamená atom vodíku, skupinu -OR⁵, -N(r10)rH -O-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-N(R^^d)R^, -O-R⁸-O-C(O)R⁵ nebo skupinu -O-R⁸-C(O)OR⁵, ve kterých:

   R⁵ každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ znamená alkylovou skupinu, rIO a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, a

   R^J znamená zbytek onbecnéhovzorce (i) :

   ve kterém:

   r je 1,

   1 3

   R znamená halogen, a

   R^⁴ je umístěn v poloze 4 a znamená skupinu

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, ve které:

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a

   R¹⁰ a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě

   Q <

   znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R -OR nebo heterocyklylovou skupinu, nebo rIQ a R³^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří piperazinový kruh případně substituovaný alkylovou skupinou, a

   R⁴ znamená chlor.

   52. Sloučenina podle nároku 51, vybraná ze skupiny zahrnuj ící:

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3chlorthiofen- 2-yl) karbonyl) amino] -3- methoxy -5«I · · · · ·9 · · · · · · · • · · · ·9 « · ·' «Ί * « • · · · 9 · · <· · >

   ’· · '· « ♦ · .· · « · · .♦ e ✓ ι · · · · · ě ♦ · · ·

   - 3OíL··-·» <· * ·· .·· chlorbenzamid;

   Ν- (4-chlorfenyl) -2- [ ( (4- ( (4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3 chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3-hydroxy-5chlorbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3 chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -5-f luorbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (ethoxykarbonyl) methoxy-5-chlorbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] -3- ( (acetoxy)ethoxy) -5chlorbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (2- (morfolin-4-yl) ethoxy)-5-chlorbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl)-2- [ ((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3 chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- ( (methylthio)methoxy) 5-chlorbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -3- (3- (morfolin-4-yl) propoxy)-5-chlorbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl) -2- [ ( (4- ( (Ν’ -methyl-N’ - (2-hydroxyethyl) amino)methyl) - 3- chlorthiofen-2-yl) karbony 1) amino] -3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2-yl)amino) methyl) - 3-chlorthiof en-2-yl) karbonyl) amino] -3(morfolin-4-yl)-5-chlorbenžamid; a

   N- (4-chlorfenyl)-2-[((4-((Ν’-methyl-N’-(oxazolin-2-yl)amino) methyl) - 3-chlorthiof en- 2-yl) karbonyl) amino] - 3 methoxy-5-chlorbenzamid.

   53. Sloučenina podle nároku 50, ve které:

   D znamená skupinu -N(H)-C(0)-,

   562 ·· ·· ···· ·· ·· ·· 9 9 9 9 9> 9 9 • · · · · · · . . • 9 9 * 9 9. 9 9 9 9 9 —9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 99 99 * 99 99

   E znamená skupinu -C(O)-N(H)-, r! znamená methylovou skupinu nebo chlor, O <

   R znamená atom vodíku nebo skupinu -OR ,

   Q

   R znamená zbytek obecného vzorce (i) :

   ve kterém:

   r je 1 nebo 2,

   13 5

   R znamená alkylovou skupinu, halogen, skupinu OR (ve které R⁵ znamená alkylovou skupinu) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován alkylovou skupinou), a

   R^⁴ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, skupinu -N(R^®)rH, -C(R⁷)H-N(R^®)R⁷^,

   -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH₂-OR⁵, nebo

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]_t-CH₂-OR⁵ (kde t je 1 až 6),

   R⁴ znamená atom halogenu,

   R a R° nezávisle na sobě znamenají každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   Q

   R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ znamená alkylovou skupinu,

   563

   R⁷® a R⁷⁷ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu -0R³, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R⁷⁵, -C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(0)-N(R⁵)R⁷⁵, -C(S)-N(R³)R⁷³, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R³, skupinou -C(O)OR³, skupinou -N(R³)r6 nebo skupinou -C(O)N(R³)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR³, skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R⁷® a R⁷⁷ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -N(R³)R^, -R⁸-C(O)OR³, -C(O)R³,

   -G(0)-(R⁸-0)_t-R³ (kde t je 1 až 6),

   R⁷³ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou

   Q C skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R-OR , skupinu -N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R³,* skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R³)R^ nebo skupinu -C(O)N(R³)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou

   564· -:

   jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^b a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R⁵ a R⁷⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři dalši heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, a

   R^xo každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁵, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou.skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R^b nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^b), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^b a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo oba substituenty R¹⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R⁹ není

   I* · ·

   56ft ·- · * » · · '·· · · · přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento’ N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR^, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

   -C(0)-(R⁸-O)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6).

   54. Sloučenina podle nároku 53, ve které:

   > a

   R znamená zbytek obecného vzorce (i):

   ve kterém:

   r j e 1 nebo 2,

   R znamená halogen, alkylovou skupinu nebo

   4-methylpiperazin-l-yl skupinu, a

   R¹⁴ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo skupinu -C(R⁷)H-N(R^Q)R^^, ve které:

   R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R¹® a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu -0R⁵, -R⁸-OR⁵, -S(0) -R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R-*-⁵, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R^)rI^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, ·· ·

   - 566: -:

   • · ···· '· · 4· • ·*ι » -ί • ΐ·' · · ·· · ^: • · · · · · ·« ♦ '· >.· · ·· aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)r6 nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně’ substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve kterých:

   R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě znamenají každý jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   Q v

   R nezávisle na sobě každý jednotlivě představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a

   R⁷⁵ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R-OR· , skupinu -R⁸-N(R⁵)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklyloyou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, . ' tarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)r6 nebo skupinu -C(O)N(R⁵)R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶). '

   55. Sloučenina podle nároku 54, která je vybrána ze souboru zahrnuj ícího:

   56.1

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-((dimethylaminojmethyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl)amino)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonylmethyl)amino)methylthiofen-2-yl) karbonyl) amino] 5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(karboxymethyl) amino)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(Ν’,N’-di(2-hydroxyethyl)amino)methyl) thiof eh-2-yl) karbonyl) amino]-5chlorbenzamid; ,

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((Ν’ -(3-dimethylaminofenyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4,5-di((n-propyl)aminomethyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((Ν’-methyl-N’-(2-dimethylaminoethy 1) amino) methyl) thiof en- 2 - y 1) karbonyl) amino ] - 5 chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2-hydroxyethyl) amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonylmethyl) amino) methyl) thiof en-2-yl) karbonyl) amino] 5-chlorbenzamid;

   - 56&. !<..· ' ·..· í;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2-dimethylaminoethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(3-(imidazol-l-yl)propyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino) propyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(2-methylpropyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(1-methylpiperidin-4-yl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5ch1orbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2- [((3-chlor-4-((Ν’ -(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-hydroxyamino)methyl)thiofen-2-yl)carbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-((Ν’-methyl-N’-(2-diethylaminoethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfényl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’ -(2-hydroxyethyl)N^?-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; a

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

   56. Sloučenina podle nároku 53, ve které:

   R znamená zbytek obecného vzorce (i):

   • «« -..,1 '··*; ... · ·« · - « . . . · · · · « . · . · · *

   569:.-·..· ·..· :

   ve kterém:

   r je 1 nebo 2,

   -» o

   R znamená halogen nebo alkylovou skupinu,

   R³⁴ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu -C(R⁷)H-N(R^®)R^^, ve které:

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R-1-θ a rH společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -N(R³)R^, -R⁸-C(O)OR³, -C(O)R³. a -C(0)-(R⁸-O)_t-R³ (kde t je 1 až 6) , ve kterých:

   R³ každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a

   O

   R představuje alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

   57. Sloučenina podle nároku 56, která je vybrana ze souboru zahrnujícího:

   N-(4-chlorfenyl)- 2-[((4-methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((4-(karboxymethyl)piperazin-1-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-4«.. -'4'»·>,· • ι>4 ·'♦ '· 4 <·

   -|4 · ί·

   4 '4 s· '(·’· * '4

   - 570·-· :

   4 4 · (4 4 4 4 chlorbenzamid;

   Ν-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5čhlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((5-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((4-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin-1-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid ;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino] -5-chlorbenzamid ;

   N- (4-chlorfenyl) -2- [ (.(3-chlor-5- (morfolin-4-yl) methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid; *

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(1-(oxo)thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((4-(((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)methyl)karbonyl)piperazin-1-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(morfolin-4-yl)methyl-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(1,1,4-tri(oxo)thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(thiomorfolin-4-yl)methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((imidazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-methyl-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-methyl-5-((4-methyl- 574··· <,·· '·'··· (· piperazin-1-yl)methyl)-thiof en-2-yl)karbonyl) amino] - 5 chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((imidazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((tetrazol-l-yl)methyl)thi of en-2-y1)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-(((3-chlor-4-((tetrazol-2-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((pyrazol-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid,

   N- (4-chlorfenyl) -2- ['( (3-chlor-4- ( (1,2,3-triazol-l-yl) methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2- [ ((3-chlor-4-((4-(2-(2Thydroxyethoxy)ethyl)piperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((1,2,3-triažol-2-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-ethylpiperazin-l-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-oxomorfolin-4-yl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((4-acetylpiperazin1-yljmethyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid; a

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-((2-aminoimidazol-l-yl)methyl)3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5chlorbenzamid.

   58. Sloučenina podle nároku 53, ve které:

   R znamená zbytek obecného vzorce (i):

   I ve kterém:

   r je 1 nebo 2,

   -1 -3

   R znamená halogen nebo alkylovou skupinu,

   R^⁴ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená skupinu

   -C(R⁷)H-S(0)_pR¹⁵, ve které:

   * p j e 0 až 2,

   R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a R^⁵ znamená alkylovou skupinu, skupinu

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, ve které:

   R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamenají vodík nebo alkylovou skupinu, a o

   R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. ·

   59. Sloučenina podle nároku 58, ve které:

   N-’ (4-chlorfenyl) -2- [ ((3-chlor-5- ( (methylthio)methyl) thiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((methoxykarbonylmethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((methoxykarbonylmethyl)sulf inyl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   ·· «'· ···< • · · · <·

   - 573

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((methylsulfinyl)methyl) thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((karboxymethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-((methylsulfonyl)methyl) thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((2-(dimethylamino)ethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-(((2-(dimethylamino)ethyl)sulfinyl)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]- 5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-(((3-chlor-4-((methylthio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(((methoxykarbonyli · methyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(((2-(dimethylamino)ethyl)thio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((methylsulfonyl)methyl) thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((methylsulfinyl)methyl) thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid.

   60. Sloučenina podle nároku 53, ve které:

   Q

   R znamená zbytek obecného vzorce (i) c

   - 574 * ·· ·· · ·

   -· · · • · · ·· · ·· ·· ···· ·· ·· • '· ♦ · · · · • · * · * · · · • f * · '.· · · · • · · · · · · ·· · ·.· ·· ve kterém:

   r je 1 nebo 2,

   R¹³ znamená halogen nebo alkylovou skupinu, r!4 nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená formylovou skupinu, skupinu -N(R¹⁰)R¹¹, skupinu -C(O)OR³, skupinu -C(R⁷)H-OR³ nebo skupinu -C(O)N(R³)R^d, ve kterých:

   R³ a R^d nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R¹⁰ a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

   61. Sloučenina podle nároku 60, která je vybrána ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-5-karboxythiofen-2-yl)karbonylamino]-5-chlorbenzamid; a

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(hydroxymethylthiofen2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   62. Sloučenina podle nároku 53, ve které:

   R³ znamená zbytek obecného vzorce (i) ve kterém:

   r j e 1 nebo 2,

   R·*·³ znamená alkylovou skupinu, atom halogenu nebo

   - 575 ·· *

   9 9 · • * ·

   9 9 9 9

   9 *9

   R³ znamená alkylovou skupinu), a sobě každý jednotlivě znamená atom skupinu -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶).

   skupinu -OR³ (ve které r1⁴ nezávisle na vodíku, atom halogenu,

   -S(O)_p-R¹⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, nebo

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]_t-CH₂-OR⁵ (kde t je 1 až 6), ve kterých:

   R⁵ a R⁶ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R¹⁰ a R¹¹ nezávisle na sobě každý jednotlivě

   8 5 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, skupinu -R -0R ,

   O ve které R znamená alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R³³ znamená alkylovou skupinu nebo skupinu

   -N(R⁵)R⁶, r!6 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR³, skupinu -R⁸-N(R³)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0R³), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -0R³, skupinou -C(O)OR³, skupinou -N(R³)r6 nebo skupinou -C(O)N(R³)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru • · zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo oba substituenty R^⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo vícé substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), . a -(R⁸-O)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6).

   63. Sloučenina podle nároku 62, která je zvolená ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’, N’-dimethyl-N’- . (2-hydroxyethyl)ammonio)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((((2-hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((2-methoxyethoxy)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’,N’-dimethyl-N’-(3hydroxypropyl)ammonio)methyl)thiófen-2-yl)-karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’ -(2,3-dihydroxypropyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2- [ ((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2,3,4,5,6pentahydroxyhexyl)amino)methyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2- [((3-chlor-4-((Ν’-methyl-N’-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)amino)methyl)thiófen-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-(methylsulfonyl)thiófen-2yl) karbonyl)amino],-5-methylbenzamid ;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]5-methylbenzamid;

   N- (4-chlorfenyl)-2-[((3-bromthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5methylbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-4-((l-methylethyl)sulfonyl)thiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((4-(methylamino)sulfonyl-3-methylthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid; a N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methoxythiofen-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid.

   64. Sloučenina podle nároku 2, ve které:

   A znamená -CH- nebo =N-, m j e 1 až 3, n j e 1 až 4,

   D znamená skupinu -N(H)-C(O)- nebo skupinu -N(H)-CH2~, E znamená skupinu -C(O)-N(H)- (ve které dusíkový atom je připojen na aromatický kruh mající substituent R⁴),

   R⁷ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu aralkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)R⁶, -O-C(O)R⁵ nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵;

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -S(O)p-R⁹ (kde p je až 2), -C(O)OR⁵, -OC(O)-R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2),

   -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je.0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-N(R¹⁰)R¹¹, -0-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -0-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)^:-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -S (0) p-R⁸-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2) , -S(O)p-R⁸-C(O)OR⁵ (kde p je 0 až 2), nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵;

   O

   R^J je zbytek obecného vzorce (ϋ) :

   ve kterém:

   v j e 1 až 4,

   -i a

   R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, skupiknu -N(R⁵)R^, -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -OR⁵, -S(O)_p-R⁸-NR⁵)R⁶ (ve které p je Ó 2) , nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, aralkylovou skupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu), a

   R-*-⁴ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, skupinu -N(R¹®)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -N(R⁵)-R⁸-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)OR⁵, -OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-ch2-or⁵,

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵) -S(O)2-N(R¹⁰)R^1:L,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰) -C(NR¹⁷) -N(R¹⁰)R^1:L , nebo -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰,

   R⁴ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^, skupinu -C(O)N(R⁵)R^ nebo skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶,

   R⁵ a R⁵ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁷ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylenovou skupinu nebo alkylidenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, r1® a rH navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě

   5so:· znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, skupinu -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(0)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R⁴⁵, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoškupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo Η⁴θ a R⁴⁴ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovoú skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoškupinu, skupinu =N(R⁴⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶,’

   -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6) a -,(R⁸-O)tR⁵ (kde t je 1 až 6),

   -i 9

   R je boční řetězec a-aminokyseliny,

   R⁴⁵ nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R -OR , skupinu -N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶, skupinu -R⁸-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího • · · · alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R^ a R^·^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, a

   R^6 každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -R⁸-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)Or5, skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo oba substituenty R^⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo .více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵,

   -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

   -C(0)-(R⁸-O)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t~R⁵ (ve kterém t je 1 až 6),

   R nezávisle na sobě každý jednotlivě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(0)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶.

   65. Sloučenina podle nároku 64, která je zvolena ze skupiny zahrnujícího:

   N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5methylbenzamid;

   N-(pyridin-3-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(pyridin-2-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(4-methoxyfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(3-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(4-bromfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(3-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)aminó]-5-methylbenzamid;

   N-(3-methylfeňyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino)-5-methylbenzamid;

   N-(4-chlor-2-methylfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(4-kyanofenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N- (4-fluorfenyl)-2-[((benzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5methylbenzámid;

   N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-methylbenzo(b)thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methoxybenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methylbenzamid;

   N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]benzamid;

   N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methoxybenzamid;

   N-(4-bromfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-methoxybenzamid;

   N-fenyl- 2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]3-methylbenzamid;

   N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]- 5-(pyrrolidin-l-yl)methylbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo(b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(trifluormethyl)benzamid;

   N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(dimethylamino)methylbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamid;

   - $8*4 t '· ·

   N-(4-fluorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-(amino)methylbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-hydroxybenzamid;

   N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]4.5- dimethoxybenzamid;

   N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]4.5- dihydroxybenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-fluorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-chlorbenzamid;

   N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3methoxybenzamid;

   N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3hydroxybenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenžo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-fluorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]- 3-methoxybenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-6-fluorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino)-3-hydroxybenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-methylbenžamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-(ethoxykarbonyl)methoxybenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-dihydroxybenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-dimethoxybenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]benzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-aminobenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-methyl-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methoxy-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-methylbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)aminó]-3-methyl- 5-chlorbenzamid,

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-fluor-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-3-hydroxy-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4,5-difluorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)- 2 - [((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(Ν’-methyl-N’-(3-(dimethylamino)propylamino-5fluorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-fluorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-4-((3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl)amino)-5-fluor benzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl) amino]-5-chlorbenzamid,

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-(dimethylamino)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   44 '444·

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(dimethylamino)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-(4-methylpiperazin-l-yl)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(4-methylpiperazinl-yl) -methylbenzo!b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-(4-(karboxymethyl)piperazin-1-yl)methylbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]5-chlorbenzamid;

   N-(4-chlorfenyl)-2-[((3-chlor-6-((methoxykarbony1)methy1thÍO)methylbenzó[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid; - ·

   N-(4-ehlorfenyl)-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5-chlorbenzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-((4-methylpiperazin-l-yl)methyl)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-chlor-5(N ’-methyl-N’-(ethoxykarbonyl)methylamino)benzamid;

   N-(5-chlorpyridin-2-yl)-2-[((4-(Ν’-methyl-N’-(2(dimethylamino)ethyl)amino)-3-chlorthiofen-2-yl)karbonyl)amino]-3-chlor-5-(Ν’-methyl-N’-(ethoxykarbonyl)methylamino)benzamid;

   N-fenyl-2-[((3-chlorbenzo[b]thien-2-yl)karbonyl)amino]-5hydroxy-4-((1,l-dimethylethyl)karbonyl)oxybenzamid; a N’-(4-chlorfenyl)-2-((3-methylbenzo[b]thien-2-yl)methyl)amino-5-benzamid.

   66. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení lidi trpících stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce III :

   •Φ · ·'· · .· '· (III) ve kterém :

   m je 1 až 3, n je 1 až 5, je arylová skupina nebo heterocyklický

   O kruh substituovaný R a jednou nebo více 1

   R skupinami, je arylová skupina nebo heterocyklický kruh substituovaný jednou nebo více R⁴ skupinami,

   D a E nezávisle násobě představují spojující člen vybraný ze skupiny zahrnující skupinu -N(R⁵)-C(X)-; skupinu -R⁸-N(R⁵)-C(X)-; skupinu -N(R⁵)-C(X)-R⁸-; skupinu

   -R⁸-N(R⁵)-C(X)-R⁸-; skupinu -N(R⁵)-S(0)_p-; skupinu

   -R⁸-N(R⁵)-S(O)p-; skupinu -N(R⁵)-S(0)p-R⁸-; a skupinu

   -R⁸-N(R⁵)-S(O)_p-R⁸- (ve kterých p je 0 až 2, X znamená atom kyslíku, síry nebo H₂), přičemž D a E mohou být připojeny ke kruhu B maj ící substituenty R a R libovolným zakončením zvoleného spojujícího členu, • 9 9 9 99 • · 9 9 · 9

   9 9 9 9 9

   - 588 r * · 9

   999 99 99

   9 9 9 9

   9 99 r! každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR³, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(O)OR³, skupinu -C(O)N(R³)r6, skupinu -N(R³)R^, skupinu -O-C(O)R³, skupinu -N(R³)-CH(R^²)-C(O)OR³, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R³, skupinou -C(0)OR³,'skupinou -N(R³)R^ nebo skupinou -C(O)N(R³)r6) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, .skupinou -0R³, skupinou -C(O)OR³, skupinou -N(R³)r6 nebo skupinou -C(O)N(R³)R^),

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0R³, -S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R¹¹,

   C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹, -C(R⁷)H-0R⁵,

   -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2),

   -C(R⁷)H-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde. p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸O)t-R⁵ (kde t je

   1 až 6), -0-(R⁸-O)_tR¹⁹ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵,

   -O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -S(O)_p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -S(0) -R⁸-C(O)OR⁵, (kde p je 0 až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵;

   R znamená arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, obě substituované jedním nebo více substituenty R³⁴ nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou • · » »

   - 34 ř ·· ·» * · ·>« * * »* » · · * 41 v « • · t. · · · · • · · · · · .· · • · · · » · · ·· * ·♦ *» skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -N(R^^d)R^^,

   -R⁸N(R¹⁰)R^1:L, -R⁸-N⁺(R⁹)R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -0R⁵, -R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), ' -R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(0)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R)⁵R⁶, -N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -R⁸-N(R^)-(R⁸-0)t~R^ (kde t je 1 až 6), -R^S-0-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O~R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵,

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(0)2-N(R¹⁰)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶,

   -C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-O-N(R⁵)R⁶, heterocyklylovou skupinu (kde heterocyklylová část není připojena na zbytek molekuly prostřednictvím dusíkového atom, přičemž je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R , skupinou -C(O)OR , skupinou -N(r5)r6 nebo skupinou -C(0)N(R^)R^d), a heterocyklylalkylovou skupinu (kde heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atom, přičemž je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinou, skupinu -0r5, skupinu -C(O)0r5, skupinu -N(R^)R^d nebo skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶),

   R⁴ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -0R^, -C(O)OR^, -Ň(R^)R^d,

   -C(O)N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-N(R⁵)R⁶, r5 a R^d každý nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R každý nezávisle na sobě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ každý nezávisle na sobě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIO a rH každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R^⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R^d, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -c(s)-n(r⁵)r¹⁵, -r⁸-n(r⁵)-c(o)h, -r⁸-n(r⁵);c(o)r¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

   -R⁸-N(R⁵)-P(O)(OR⁵)2, cykloalkylovou skupinu (případně • f substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu

   -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou,, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou

   -OR⁵, skupinou -R⁸-OR⁵,. skupinou -C(O)OR⁵, skupinou

   -S(0)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R^-S(0) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R^J)R° nebo skupinou

   -C(0)N(R⁵)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, c o c oxoskupinu, skupinu -OR , skupinu -R-OR , skupinu

   -C(O)OR⁵, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R⁶ nebo

   591 skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R-1-θ a spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -R -CN, =N(R ), -0R ,

   -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)-OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶,

   -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N-(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2),

   -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), -(R⁸-O)_t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R5, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^)R^ a skupinu

   -C(O)N(R⁵)R⁶),

   R znamená boční řetězec a-aminokyseliny, r!5 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OtC(O)-r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^, skupinu -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu,

   • · · · 9 9 9 » · · · aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R⁵ a R⁴⁵ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu,

   R⁴⁵ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -R⁸-N(R⁵)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substiuovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(0)N(R⁵)r6), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^), nebo oba substituenty R⁴^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připopjeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty t

   vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵,

   -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6),

   R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵,

   -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

   IR

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR⁵ nebo skupinu -N0₂, a

   R⁷⁹ každý znamená cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁵)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁵)R^b, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^b), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými že souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^b a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. ^{67 * *}

   67. Farmaceutický prostředek podle nároku 66, vyznačující se tím, že tento prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:

   (R¹)m (R⁴)n '\V X t-R³ (I) ve kterém:

   A znamená =CH- nebo =N-, m je 1 až 3 n je 1 až 4

   D znamená skupinu -N(R³)-C(Z)- nebo -N(R³)-S(O) - (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh

   -1 o obsahující substituenty R a R ),

   E znamená skupinu -C(Z)-N(R³)- nebo -S(0)p-N(R³)- (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H2, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh obsahující substituenty R a R nebo aromatický kruh obsahující substituent R⁴),

   R¹ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -0R³, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(O)OR³, skupinu -C(O)N(R³)r6, skupinu -N(R³)R^, skupinu -O-C(O)R⁵ nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵, nebo dva sousedící substituenty R⁷ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklický kruh kondenzovaný na fenylový kruh, přičemž tento heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu, *2

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -OC(O)-R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R^1:L, C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸O)t-R⁵ (kde t je

   1 až 6), -O-(R⁸-0)_tR¹⁹ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵,

   -O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -S(O)_p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -S(O)_p-R⁸-C(O)OR⁵, (kde p je 0 až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵; a

   R znamená skupinu obecného vzorce (i):

   ve kterém:

   r je 1 nebo 2 13

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -N(R⁵)R^, skupinu -C(R⁷)H-N(R⁵)R6, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -S(O)_p-R⁸-N(R⁵)R^ (ve které p je 0 až 2) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, aralkylovou skupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu), a

   R^X4 každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -N(R^XQ)R^X7,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹)(R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵, -OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2),

   -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6) ,

   -C(R⁷)H-R⁸-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-ch2-or⁵,

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(0)2-N(R¹⁰)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶,

   -C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶, -C(R⁷)H-O-N(R)⁵R⁶, heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na zbytek obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinop, oxoskupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnuj ícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu

   597

   C(O)N(R⁵)R⁶) , · .

   nebo R² znamená zbytek obecného vzorce (ii):

   ve kterém:

   v je 1 až 4

   R-^² má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i) , a

   R^⁴ má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i) ,

   R⁴ ke každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^, skupinu -C(O)N(R⁵)R^) a skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶,

   R⁵ a r6 každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁷ každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   R⁸ každý nezávisle znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIO a rH každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R^⁵ (kde

   598 p je Ο až 2), -R⁸-S(Ο)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH2, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R^ó)=C(R¹⁸)R¹⁰,

   -R⁸-N(R⁵)-P(O)(OR⁵)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu

   -OR³), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou

   -OR⁵, skupinou -R⁸-OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou

   -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo -C(O)N(R )R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu,

   5 R 5 oxoskupinu, skupinu -OR , skupinu -R-OR , skupinu

   -C(O)OR⁵, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R^b a -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo rIO a R^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R^ó, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až

   - 599 • 9 ···· ·· -·· • · '4 * · ·

   9 · 4 9 · 4 ’· • · 4 · · ·· · • · · ♦··♦·♦

   9 · 9 · · · ·

   2), -(R⁸-O)_tR^ (kde t je 1 až 6) , a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R^S)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶),

   1 9

   R-¹- znamená boční řetězec α-aminokyseliny, r!5 každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

   -R⁸-O-C(O)~r5, skupinu -R⁸-OR$, skupinu -N(R^)R^, skupinu

   -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)0R^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,

   5 8 5 halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR , skupinu -R -OR , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu

   -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶),

   5 15 nebo R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu,

   - 600

   R⁴^ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -R⁸-N(R⁵)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substiuovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R^ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)r6 a skupinu -C(O)N(R⁵)R^), nebo oba substituenty R ° společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připopjeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými že souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵, . -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

   -C(0) -(R⁸-O)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-0)t-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6),

   R každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR⁵ nebo skupinu -N0₂, a

   R⁴⁹ každý znamená cykloalkylovou skupinu, • » ·

   601 halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁵)R^, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁵)r6, héterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)r6 nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

   68. Způsob léčení lidského jedince trpícího stavem nemoci charakterizovaným trombotickou aktivitou, vyznačující se tím, že se při tomto postupu podává tomuto lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce III:

   ve kterém :

   m j e 1 až 3, n j e 1 až 5,

   602

   99 9 9» 9 • • 9 9 9··· '9 • 9 9 9 • 9 9 9 .· · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · 9 9 • • 9 9 9 9 • 99 99 • 9 9- • 9 99

   je arylová skupina nebo heterocyklický

   O kruh substituovaný R- a jednou nebo více Rl skupinami, je arylová skupina nebo heterocyklický kruh substituovaný jednou nebo více R⁴ skupinami,

   D a E nezávisle'na sobě představuji spojující člen vybraný ze skupiny zahrnující skupinu -N(R^)-C(X)-; skupinu -R⁸-N(R⁵)-C(X)-; skupinu -N(R⁵)-C(X)-R⁸-; skupinu

   -R⁸-N(R⁵)-C(X)-R⁸-; skupinu -N(R⁵)-S(0) -; skupinu

   -R⁸-N(R⁵)-S(0)p-; skupinu -N(R⁵)-S(O)p-R⁸-; a skupinu -R⁸-N(r5)-S(0)p-R⁸- (ve kterých p je 0 až 2, X znamená atom kyslíku, síry nebo H₂), přičemž D a E mohou být připojeny ke kruhu B mající substituenty R¹ a R² libovolným zakončením zvoleného spojujícího členu,

   R-*- každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanóskupinu, skupinu -0R⁵, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(0)0R⁵, skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶, skupinu -N(R⁵)R⁶, skupinu -0-C(0)R⁵, skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -0R , skupinou -C(0)0R5, skupinou -N(R⁵)R^d nebo skupinou -C(O)N(R³)R^d) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně

   - 603 • φ 4444 44 44 • 4 · · · ·

   9 4 4 4··

   9 4 9 4 4 9 4

   9 · 4 4 9 4

   94 4 44 44 substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)r6 nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^),

   R² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R^1:L,

   C(R⁷)H-N(R¹⁰)R^1]·, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵,

   -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)_p-R⁹ (kde p je 0 až 2),

   -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(R¹⁰)R^1]-, -0-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -0-(R⁸-O)_tR¹⁹ (kde t je 1 až 6) , -O-R⁸-C(O)R⁵, -O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R^1O)R¹¹,

   -S(0)_p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až' 2), -S(O)_p-R⁸-C(O)OR⁵, (kde p je 0 až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵;

   R^J znamená arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, obě substituované jedním nebo více substituenty R-*-⁴ nezávisle vybranými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, ,

   -R⁸N(R¹⁰)R¹¹, -R⁸-N⁺(R⁹)R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2),

   -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(O)p-N(R⁵)R^ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R)⁵R⁶, -N(R⁵)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -R⁸-N(R⁵)-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -R⁸-0-(R⁸-0)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-ch2-or⁵,

   -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde t je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰) -C(NR¹⁷)-N(R¹⁰)R^1:L, ««

   - 604 _{r : :} ·· t 9·

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)-R¹⁽⁾, -C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶,

   -C(R⁷)H-C(NR¹⁷j -N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)‘H-O-N(R⁵)R⁶, heterocyklylovou skupinu (kde heterocyklylová část není připojena na zbytek molekuly prostřednictvím dusíkového atom, přičemž je případně substituován alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)r6 nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁵), a heterocyklylalkylovou skupinu (kde heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atom, přičemž je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinou, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^d nebo skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶),

   R⁴ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R^d,

   -C(O)N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-N(R⁵)R⁶,

   R⁵ a R^d každý nezávisle na sobě představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R⁷ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R° každý nezávisle na sobě znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu, s přímým nebo rozvětveným řetězcem,

   R⁹ každý nezávisle na sobě znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R-1-θ a rH každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu,

   - ř«5 • · kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)p-R^⁵ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(Ó)-R¹⁵, -c(o)nh2, -R⁸-C(0)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

   -R⁸-N(R⁵)-P(0)(OR⁵)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogeny a skupinu

   -OR⁵), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogeny,,halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou

   -OR⁵, skupinou -R⁸-OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou

   -S(0) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve ir - S A ' 'které p je 0 až 2), skupinou -N(R^J)R° nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu,, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -0R^J, skupinu -R-OR , skupinu

   -C(O)OR⁵, skupinu -S(0) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R⁵ nebo skupinu -C(O)N(R⁵)r6), nebo R^7b a R¹?· spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu,

   R 17 5 nitroskupinu, kyanoskupinu, skupiny -R -CN, =N(R ), -OR , -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)-OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N-(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(0)-(R⁸-0)_t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), -S(O)_p-R⁹ (ve které p je O až 2),

   -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je O až 2), -(R⁸-O)t-R⁵ (ve které t je 1 až 6), a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R³, skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R³)r6 _a skupinu

   -C(O)N(R⁵)R⁶),

   1 9

   R znamená boční řetězec a-aminokyseliny,

   R⁷³ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu

   -R⁸-O-C(O)-R³,-skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -N(R⁵)R^, skupinu

   -R⁸-N(R³)R^, skupinu -R⁸-C(O)OR³, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího.alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny,

   5 8 5 halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R³)R^ a skupinu -C(O)N(R³)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více^-substituenty zvolenými ze souboru záhrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R³, skupinu -R⁸-OR³, skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R³ a R⁷³ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu OR³, skupinu -C(O)OR³, aminokarbonylovou skupinu, monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu, každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-Or5, skupinu -R⁸-N(R^)R^, cykloalkylovou skupinu (případně substiuovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -0r5, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(R^)R⁸· nebo skupinou -C(O)N(r5)r6), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(r5)R^ a skupinu -C(O)N(R^)R^), nebo oba substituenty R¹^ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připopjeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický krúh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkýlovou skupinú, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR^,

   -R⁸'-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)r5, -C(0)-(R⁸-0)x-r5 (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)t-R^ (ve kterém t je 1 až 6), r!7 každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR^, -R⁸-OR^, -C(O)OR^, R⁸-C(O)OR^, -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

   R¹⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR^ • ·

   6(38 nebo skupinu -N0₂, a

   R^⁹ každý znamená cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁵)R^, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)r6 nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -c(o)n(r⁵)r⁶) , ·· ‘ ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin,

   69. Způsob podle nároku 68, vyznačující se tím, že tento postp zahrnuje podávání lidskému jedinci, potřebujícímu toto léčení, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I:

   ve kterém:

   A znamená =CH- nebo =N-, m j e 1 až 3 n je 1 až 4

   D znamená skupinu -N(R⁵)-C(Z)- nebo -N(R⁵)-S(O)_p- (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh obsahující substituenty R a R ),

   E znamená skupinu -C(Z)-N(R⁵)- nebo -S(0) -N(R⁵)- (ve které p je 0 až 2, Z znamená kyslík, síru nebo H₂, a dusíkový atom je přímo připojen na fenylový kruh obsahující substituenty R a R nebo aromatický kruh obsahující substituent R⁴),

   R³ každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -S(O)_p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -C(O)N(R⁵)R⁵, skupinu -N(R⁵)R^, skupinu -O-C(O)R⁵ nebo skupinu -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵, nebo dva sousedící substituenty R^ společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny tvoří heterocyklický kruh kondenzovaný na fenylový kruh, přičemž tento heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, arylovou skupinu a aralkylovou skupinu,

   R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2) , -C(O)OR⁵, -OC(O)-R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R^1:L, C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)p-R⁹ (kde p je O až 2), -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -O-R⁸-S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH₂-N(R¹⁰)R¹¹, -0-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -O-R⁸-O-C(O)R⁵, -O-R⁸-CH(OH)-CH2-OR⁵, -O-(R⁸O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -O-(R⁸-O)_tR¹⁹ (kde t je 1 až 6), -O-R⁸-C(O)R⁵,

   - βίρ |·

   -O-R⁸-C(O)R¹⁹, -O-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹,

   -S(O)p-R⁸-(R⁵)R⁶ (kde p je O až 2), -S(O)_p-R⁸-C(O)OR⁵, (kde p je O až 2), nebo -N(R⁵)-CH(R¹²)-C(O)OR⁵;

   R⁵ znamená skupinu obecného vzorce (i):

   ve kterém:

   r j e 1 nebo 2

   R¹² znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -N(R⁵)R⁵, skupinu -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, skupinu -OR⁵, skupinu -R⁸-OR⁵, skupinu -S(0)_p-R⁸-N(R⁵)R⁵ (ve které p je 0 až 2) nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými že souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, aralkylovou skupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu), a r1⁴ každý nezávisle představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu‘-R⁸-CN, -N(R^) R^^,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R^1O)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N⁺(R⁹)'(R¹⁶)2, -C(R⁷)H-R⁸-N⁺(R⁹) (R¹⁶)2, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵, -OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -C(R⁷)H-S(O)_p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2) ,

   -C(R⁷)H-R⁸-S(O)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -S(0)p-N(R⁵)R⁶ (kde p je 0 až 2), -C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je • 4 ·· • 44*

   1 až 6), -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde ΐ je 1 až 6), -C(R⁷)H-O-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -C(R⁷)H-R⁸-O-(R⁸-O)_t-R⁵ (kde t je 1 až 6),

   -O-R⁸-CH(OH)-CH2-0R⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-ch2-or⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH(OH)]t-CH2-OR⁵ (kde ΐ je 1 až 6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)2-N(R¹⁰)R¹¹,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰) -C(NR¹⁷) -N(R¹⁰)R^1]·,

   -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R)⁵R⁶,

   -C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R)^SR⁶, -C(R⁷)H-O-N(R)⁵R⁶, heterocyklylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na zbytek obecného vzorce (i) prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -N(R⁵)R⁵ nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (ve které heterocyklylová část není připojena na alkylovou skupinu prostřednictvím dusíkového atomu, a je případně substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), •3 nebo R znamená zbytek obecného vzorce (ii):

   ve kterém:

   v je 1 až 4

   R^³ má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i), a

   R-'·⁴ má stejný význam jako bylo definováno výše v případě zbytku obecného vzorce (i) ,

   R⁴ ke každý nezávisle vybrán ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu -0R⁵, skupinu -C(O)OR³, skupinu -N(R³)R^, skupinu -C(O)N(R³)r6) _a skupinu -R⁸-N(R⁵)R⁶,

   R³ a R^ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,

   R každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

   O

   R každý nezávisle znamená alkylenovou skupinu, alkylidenovou skupinu nebo alkylidinovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ·

   R⁹ každý nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, rIO a Ip·¹ každý nezávisle znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, formylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, -0R³, -R⁸-OR³, -S(O)p-R^³ (kde p je 0 až 2), -R⁸-S(0)p-R¹⁵ (kde p je 0 až 2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(0)NH2, -R⁸-C(O)NH2, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R^S)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(N(R⁵)R⁶)=C(R¹⁸)R¹⁰,

   -R⁸-N(r5)-P(0)(OR³)₂, cykloalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -0R³), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, ··· ·

   6lS ϊhalogenem, halogenalkylovou skupinou, oxoskupinou, skupinou -OR⁵, skupinou -R⁸-OR⁵, skupinou -C(O)OR⁵, skupinou -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -R⁸-S(O) -R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinou -N(R⁵)R^ nebo -C(O)N(R⁵)R⁵), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, oxoskupinu, skupinu -OR , skupinu -R-OR , skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -R⁸-S(O)p-R⁹ (ve které p je 0 až 2), skupinu -N(R⁵)R⁵ a -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R⁷® a R⁷⁷ společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří Ň-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, oxoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)t-R⁵ (kde t je 1 až 6), -S(0)p-R⁹ (kde p je 0 až 2) , -R⁸-S(O) -R⁹ (kde p' je 0 až 2), -(R°-O)1;R (kde t je 1 až 6) , a heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)r6 a skupinu -C(O)N(R⁵)R^),

   R znamena boční řetezec α-aminokyseliny,

   R⁷⁵ každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu • ·· ·· ·*·» ·· .·· · · · · · · · « <·>' 9 9 • -i 9 Λ · · · · · · · · · ► 4»*+ · ^— 9 9 9 · · · · ·· · • · · · · · 9 9 9 9

   99 9 99 9 9 9 9 9 9 9

   -R⁸-O-C(O)-r5, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -N(R^)R^d, skupinu -R⁸-N(r5)r6, skupinu -R⁸-C(O)OR^, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -0R , skupinu -R -0R , skupinu -C(O)Or5, skupinu -N(R^)R^d a skupinu -C(O)N(R^)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogeny, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR^, skupinu -R⁸-OR^, skupinu -C(O)OR^, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), nebo R a R společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, přičemž tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminovou skupinu, monoalkylaminovou skupinu, dialkylaminovou skupinu, skupinu -0r5, skupinu -C(O)OR5, aminokarbonylovou skupinu, • monoalkylaminokarbonylovou skupinu a dialkylaminokarbonylovou skupinu,

   R ° každý navzájem na sobě nezávisle znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupinu -R⁸-Or5, skupinu -R⁸-N(r5)r6, cykloalkylovou skupinu (případně substiuovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, halogen a skupinu -OR^), heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR^, skupinou -C(O)OR^, skupinou -N(R^)R^d nebo skupinou -C(O)N(r5)r6), nebo heterocyklylalkylovou skupinu

   6Í5Í

   99 9999 99 ·· • 9 9 '9 9 ·

   9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 '9'9 9

   9 9 9 9 '9 9

   99 9 99 99 (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁵ a skupinu -C(O)N(R⁵)R^d), nebo oba substituenty R^ld společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připopjeny (přičemž substituent R⁹ není přítomen) tvoří aromatický N-heterocyklický kruh obsahující žádný až tři další heteroatomy, kde tento N-heterocyklický kruh je případně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, skupiny -OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵,

   -C(0)-(R⁸-0)+-R⁵ (ve kterém t je 1 až 6), a -(R⁸-O)+-R⁵ (ve í kterém t je 1 až 6), ř r77 každý nezávisle na sobě znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupiny -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, R⁸-C(O)OR⁵,

   1 ’ -C(O)-N(R⁵)R⁶ nebo -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶,

   R^⁸ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou

   Γ’ί skupinu, aralkylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -C(O)OR⁵ fe nebo skupinu -N0₂, a f R ^v každý znamená cykloalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, skupinu -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁵)R^d, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁵)R^d, heterocyklylovou skupinu (případně substituovanou alkylovou skupinou, arylovou skupinou, aralkylovou skupinou, halogenem, halogenalkylovou skupinou, skupinou -OR , skupinou -C(O)OR , skupinou -N(R⁵)R^d nebo skupinou -C(O)N(R⁵)R^d), nebo heterocyklylalkylovou skupinu (případně substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, halogen, halogenalkylovou skupinu, • ·· ·» ···· ·' · ι· · skupinu -OR⁵, skupinu -C(O)OR⁵, skupinu -N(R⁵)R⁶ a skupinu -C(O)N(R⁵)R⁶), ve formě jediného stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.