CZ180993A3

CZ180993A3 - Process for preparing hydrochloride of 1-phenyl-1-chloro-2-(n-methylamino)propane

Info

Publication number: CZ180993A3
Application number: CZ931809A
Authority: CZ
Inventors: Marek Rndr Zatloukal; Marie Ing Vetesnikova; Lubomir Rndr Kvapil
Original assignee: Farmakon
Priority date: 1993-09-02
Filing date: 1993-09-02
Publication date: 1995-03-15

Abstract

Je popsán způsob výroby hydrochloridu l-fenyl-l-chlor-2- (N-methlyamino)propanu strukturního vzorce I chlorací hydrochlorid l-fenyl-l-hydroxy-2-(N-methylamino)propanu strukturního vzorce II, u kterého se chlorace provádí thionylchloridem v množství 2,0 až 3,0 ekvivalentu sloučeniny vzorce II v inertním organickém rozpouštědle, vybraném ze skupiny esterů kyseliny octové s nižšími alifatickými alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol a butanol při teplotě reakční směsi v rozmezí +20 0 C až + 50 0 C. Reakce se může dále provést za případné katalýzy N,N-dimethylformamidem.oA method for producing 1-phenyl-1-chloro-2-hydrochloride hydrochloride is described. Of (N-methlyamino) propane of structural formula I by chlorination 1-phenyl-1-hydroxy-2- (N-methylamino) propane hydrochloride of Formula II wherein the chlorination is carried out with thionyl chloride in an amount of 2.0 to 3.0 equivalents a compound of formula II in an inert organic solvent, selected from lower aliphatic acetic acid esters alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol at a temperature of the reaction mixture between + 20 ° C and + 50 ° C. The reaction can be further carried out with optional N, N-dimethylformamide catalysis

Description

Způsob výroby hydrochloridu l-fenyl-l-chlor-2-(N-methylamino) propanu.A process for the preparation of 1-phenyl-1-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride.

Oblast technikyTechnical field

Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu l-fenyll-chlor-2- (N-methylamino) propanu chlorací hydrochloridu l-f eny 1-1 -hydroxy- 2- (N-methylamino) propanu.The invention relates to a process for the preparation of 1-phenyl-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride by chlorination of 1-phenyl-1-hydroxy-2- (N-methylamino) propane hydrochloride.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

V chemické praxi je známo připravit hydrochlorid l-fenyl-l-chlor-2-(N-methylamino)propan chlorací hydrochloridu l-fenyl-l-hydroxy-2-(N-methylamino)propanu za použití různých chloračních činidel za různých reakčních podmínek. Tak je kupříkladu známo použití thionylchloridu nebo chloridu fosforečného v prostředí chloroformu, s následnou izolací produktu vysrážením, z reakčni směsi etherem nebo acetonem (Emde H.:Helvetica Chim.Acta 12,387 /1929/). Nevýhodou tohoto postupu jsou velké přebytky chloračních činidel v kombinaci s hygienicky a ekologicky nevhodným chloroformem. Další nevýhodou tohoto postupu je navíc nízká chemická i optická čistota produktu, takže je nezbytné následné několikanásobné čištění krystalizací.It is known in chemical practice to prepare 1-phenyl-1-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride by chlorination of 1-phenyl-1-hydroxy-2- (N-methylamino) propane hydrochloride using different chlorinating agents under different reaction conditions . For example, it is known to use thionyl chloride or phosphorus pentachloride in chloroform, followed by isolation of the product by precipitation from the reaction mixture with ether or acetone (Emde H.:Helvetica Chim.Acta 12,387 (1929)). The disadvantage of this process is the large excess of chlorinating agents in combination with the hygienically and environmentally unsuitable chloroform. In addition, another disadvantage of this process is the low chemical and optical purity of the product, so that subsequent purification by crystallization is necessary.

Existuje také postup s uplatněním tlakové chlorace pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a plynného chlorovodíku při teplotě 100°C, jejíž výtěžek i čistota jsou v důsledku vyšší uplatněné teploty a tlaku nízké (Emde H.iHelvetica Chim.Acta 12,392 /1929/).There is also a process of applying pressurized chlorination with concentrated hydrochloric acid and hydrogen chloride gas at 100 ° C, whose yield and purity are low due to the higher applied temperature and pressure (Emde H.iHelvetica Chim.Acta 12,392 (1929)).

Dále je známo použít jako chlorační činidlo thionylchlorid a chlorid fosforečný v kombinaci s chlorovanými rozpouštědly (Tanaka J.Pharm.Soc.Japan 70,212/1950/).! tento postup je zejména pro průmyslovou výrobu nevýhodný pro již uvedené nevýhody.It is further known to use thionyl chloride and phosphorus pentachloride as a chlorinating agent in combination with chlorinated solvents (Tanaka J.Pharm.Soc.Japan 70,212 (1950)). this process is particularly disadvantageous for industrial production because of the disadvantages already mentioned.

Společným rysem uvedených známých postupů je jejich problematická realizovatelnost, zejména ve větším měřítku, než je laboratorní příprava uvedené látky. Nevýhodou je zejména nutnost velkých přebytků chloračních činidel společně s chlorovanými rozpouštědly, která vede mimo jiné k hygienickým a ekologickým problémům. Na závadu jsou dále potřebné dlouhé reakční doby, nebo nutnost použití vyšších teplot a tlaků, což mimo energetické nevýhody způsobuje tvorbu většího množství nežádoucích vedlejších produktů.A common feature of the known processes is their problematic feasibility, especially on a larger scale than the laboratory preparation of the substance. The disadvantage is, in particular, the need for large excesses of chlorinating agents together with chlorinated solvents, which leads, inter alia, to hygiene and environmental problems. In addition, long reaction times or the need to use higher temperatures and pressures, which, in addition to the energy disadvantages, cause the formation of more undesirable by-products, are a defect.

Podstata vynálezu.SUMMARY OF THE INVENTION.

Uvedené nevýhody dosud známých a používaných postupů řeší předložený vynález, kterým je způsob výroby hydrochloridu l-fenyl-l-chlor-2-(N-methylamino)propanu o strukturním vzorciThe above-mentioned disadvantages of the known and used processes are solved by the present invention, which is a process for the preparation of 1-phenyl-1-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride of the structural formula

chlorací hydrochloridu l-fenyl-l-hydroxy-2-(N-methylamino)propanu o strukturním vzorciby chlorination of 1-phenyl-1-hydroxy-2- (N-methylamino) propane hydrochloride of the structural formula

Podstatou vynálezu je, že chlorace se provádí thionylchloridem v množství 2,0 až 3,0 ekvivalentu sloučeniny vzorce II v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny esterů kyseliny octové s nižšími alifatickými alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol a butanol při teplotě reákční směsi v rozmezí +20°C až +50°c.It is an object of the invention that the chlorination is carried out with thionyl chloride in an amount of 2.0 to 3.0 equivalents of the compound of formula II in an inert organic solvent selected from acetic acid esters of lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol. range + 20 ° C to + 50 ° c.

• Další podstatou vynálezu je, že chlorace se provádí * v přítomnosti chloračního katalyzátoru N,N-dimethylformamidu v množství do 0,1 ekvivalentu sloučeniny vzorce II.It is a further object of the invention that the chlorination is carried out in the presence of N, N-dimethylformamide chlorination catalyst in an amount of up to 0.1 equivalent of the compound of formula II.

Příklady postupu podle vynálezu.Examples of the process according to the invention.

Příklad 1Example 1

K míchané substanci 60,6 g (0,300 mol) hydrochloridu (lS,2R)-( + )-l-fenyl-l-hydroxy-2-(N-methylamino)propanu a 175 ml octanu ethylnatého se přidá najednou 49,2 ml (0,672 mol) thionylchloridu. Po krátkém promíchání se přidají 2 ml (0,026 mol) Ν,Ν-dimethylformamidu. Aparatura se uzavře a odvod plynů se napojí do neutralizačního vodného roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se intenzivně míchá po dobu 3,0 hodiny při teplotě 25°C. Průběh reakce lze sledovat pomocí TLC. Ke konci reakce se reákční směs ochladí, surový produkt se odfiltruje a promyje se 2x25 ml octanu ethylnatého. Po překrystalování z ethanolu s přídavkem aktivního uhlí a filtraci se roztok ochladí na +4°C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí vychlazeným ethanolem a vysuší se.To a stirred substance of 60.6 g (0.300 mol) of (1S, 2R) - (+) -1-phenyl-1-hydroxy-2- (N-methylamino) propane hydrochloride and 175 ml of ethyl acetate was added 49.2 ml at a time. (0.672 mol) thionyl chloride. After stirring briefly, 2 ml (0.026 mol) of Ν, Ν-dimethylformamide are added. The apparatus is sealed and the gas outlet is connected to a neutralizing aqueous sodium hydroxide solution. The suspension was stirred vigorously for 3 hours at 25 ° C. The progress of the reaction can be monitored by TLC. At the end of the reaction, the reaction mixture was cooled, the crude product was filtered off and washed with 2 x 25 ml ethyl acetate. After recrystallization from ethanol with the addition of activated carbon and filtration, the solution was cooled to + 4 ° C. The precipitated crystals are sucked off, washed with cold ethanol and dried.

Získá se 44,3 g tj.67 % hydrochloridu (lR,2R)-(-)-l¹ fenyl-l-chlor-2-(N-methylamino) propanu s t.t. 203,5 ažThere were obtained 44.3 g tj.67% of (lR, 2R) - (-) - l ^{1-phenyl-chloro-2-} (N-methylamino) propane with mp 203.5 to

207,5°C a specifickou otáčivostí [a]^ -114,6° (c l,voda).207.5 ° C and specific rotation [α] D -114.6 ° (c 1, water).

Z matečných louhů lze dále částečným zahuštěním a následnou krystalizací izolovat ještě 9,0 g tj. 13,6 % směsi hydrochloridu (IR,2R)-(-)-1-fenyl-2-chlor-2-(N-methylamino)propanu a hydrochloridu (lS,2R)-(+)-fenyl-2-chlor-2-(N-methylamino)propanu v přibližném poměru 1:1.Furthermore, 9.0 g (13.6%) of (IR, 2R) - (-) - 1-phenyl-2-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride can be isolated from the mother liquors by partial concentration and subsequent crystallization. and (1S, 2R) - (+) - Phenyl-2-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride in an approximate 1: 1 ratio.

Příklad 2Example 2

K míchané substanci 60,6 g (0,300 mol) hydrochloridu (1RS,2RS)-(±)-1-fenyl-l-hydroxy-2-(N-methylamino)propanu a 175 ml octanu n-butynatého se přidá najednou 65,9 ml (0,900 mol) thionylchloridu. Aparatura se uzavře a odvod plynů se připojí do neutralizačního vodného roztoku hydroxidu sodného. Suspenze se intenzívně míchá po dobu 4 hodin při teplotě 50°C. Ke konci reakce se reakčni směs zahustí od přebytečného thionylchloridu a octanu n-butylnatého destilací za sníženého tlaku. Vydestilovanou směs lze použít k další násadě chlorace. K polotuhému odparku se přileje 100 ml acetonu a po vychlazení se odfiltruje surový produkt, který se promyje 2x25 ml acetonu. Krystalizace se provede za stejných podmínek jako u příkladu 1.To a stirred substance of 60.6 g (0.300 mol) of (1RS, 2RS) - (±) -1-phenyl-1-hydroxy-2- (N-methylamino) propane hydrochloride and 175 ml of n-butylacetate, 65, 9 ml (0.900 mol) of thionyl chloride. The apparatus is sealed and the gas outlet is connected to a neutralizing aqueous sodium hydroxide solution. The suspension was vigorously stirred for 4 hours at 50 ° C. At the end of the reaction, the reaction mixture was concentrated from excess thionyl chloride and n-butyl acetate by distillation under reduced pressure. The distilled mixture can be used to further charge the chlorination. 100 ml of acetone are added to the semi-solid residue and, after cooling, the crude product is filtered off and washed with 2 x 25 ml of acetone. Crystallization was carried out under the same conditions as in Example 1.

Získá se 45,2 g tj.68,4 % hydrochloridu (lRS,2RS)-(±čiřeny 1-1-chlor- 2- (N-me thy lamino) propanu s t.t.186 - 191°C.45.2 g (68.4%) of (1RS, 2RS) - (± clarified 1-1-chloro-2- (N-methylamino) propane, m.p.186-191 ° C) are obtained.

Příklad 3Example 3

Postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako výchozí látka použije hydrochlorid (lR,2S)-(-)-l-fenyl-l-hydroxy-2-(N-methylamino)propanu a jako rozpouštědlo octan propylnatý.The procedure of Example 1 except that (1R, 2S) - (-) - 1-phenyl-1-hydroxy-2- (N-methylamino) propane hydrochloride is used as the starting material and propyl acetate is the solvent.

Získá se 43,0 g tj.65 % hydrochloridu (lS,2S)-(+)-l-fenyl-l-chlor-2-(N-methylamino)propanu s t.t. 198 až 201°C a specifickou otáčivostí [a]^ +116,5° (c l,voda).43.0 g (65%) of (1S, 2S) - (+) - 1-phenyl-1-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride, m.p. 198 DEG-201 DEG C. and specific rotation [.alpha.] D @ + 116.5 DEG (c 1, water).

Všechny uvedené reakce probíhají v heterogenní fázi za mírných teplotních podmínek, s výhodou v teplotním rozmezí +20 až +50°C. Jak je zřejmé z příkladů 1 a 3, lze průběh reakce urychlit přidáním malého množství Ν,Ν-dimethylformamidu jako chloračního katalyzátoru, čímž se sníží nutná reakční teplota na cca 25°C a současné se zkrátí reakční doba. Jak je zřejmé z příkladu 2, lze přebytečný thionylchlorid spolu s rozpouštědlem, po vydestilování použít k další násadě chlorace.All of these reactions take place in a heterogeneous phase under mild temperature conditions, preferably in a temperature range of +20 to + 50 ° C. As can be seen from Examples 1 and 3, the reaction can be accelerated by the addition of a small amount of Ν, Ν-dimethylformamide as the chlorination catalyst, thereby lowering the necessary reaction temperature to about 25 ° C while reducing the reaction time. As can be seen in Example 2, the excess thionyl chloride together with the solvent can be used for further chlorination after distillation.

Kontrola průběhu chlorace se provádí kupříkladu orientačně podle úniku chloračních plynů, nebo exaktněji pomocí chromatografie na tenkých vrstvách (TLC desky Silufol, vybíjecí soustava: chloroform/methanol/vodný čpavek (80:20:1) 3 ·Chlorination control is performed, for example, by chlorine gas leakage, or more precisely by thin layer chromatography (Silufol TLC plates, discharge system: chloroform / methanol / aqueous ammonia (80: 20: 1) 3 ·

Na rozdíl od dosud známých postupů je surový produkt získán v podstatně čistějším stavu a pro následný výrobní krok postačuje jeho jednoduché překrystalování např. v ethanolu.In contrast to previously known processes, the crude product is obtained in a substantially purer state and a simple recrystallization, for example in ethanol, is sufficient for the subsequent production step.

Průmyslová využitelnost:Industrial Applicability:

Způsob výroby hydrochloridu l-fenyl-l-chlor-2-(N-methylamino)propanu podle vynálezu je možno výhodně uplatnit ve výhodných technicko-ekonomických i ekologických podmínkách, při současném dodržení dostatečně vysoké výtěžnosti a zachování potřebné čistoty i za mírných reakčních podmínek.The process for the preparation of 1-phenyl-1-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride according to the invention can be advantageously applied under advantageous technical, economic and environmental conditions, while maintaining a sufficiently high yield and maintaining the required purity even under mild reaction conditions.

Claims

A process for the preparation of 1-phenyl-1-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride having the structural formula by chlorination of 1-phenyl-1-hydroxy-2- (N-methylamino) propane hydrochloride having the structural formula: chlorination is carried out with thionyl chloride in an amount of 2.0 to 3.0 equivalents of the compound of formula II in an inert organic solvent selected from the group of acetic acid esters of lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol at a reaction temperature of + 20 ° C to + 50 ° C.

2. A process for the preparation of 1-phenyl-1-chloro-2- (N-methylamino) propane hydrochloride according to claim 1, characterized in that the chlorination is carried out in the presence of chlorination catalyst sloučeniny, Ν-dimethylformamide in an amount up to 0.1 equivalent of the compound II.