CS270300B1 - Způaob výroby derivátů 2o(, 3<X-dihydroxy-5ocsteroldů - Google Patents

Abstract

Rešeni se týká přípravy 2<X, 3o<-dihydroxy-5oC-ateroidŮ z 2,3-nenasycených 5<x-eterodiů; přičemž ae odatrani nutnost použit Jedovatého a drahého 0s04, který byl dosud nutný pro přípravu látek tohoto typu. Oedná ae o látky mající všestranné použiti v chemii eteroidů zejména Jako obdoby bra88inosteroidů, použitelné jako regulátory růstu rostlin. Výchozí ateroidni 2,3-olafin 1 aa převede působením perkyeeliny na 2ος, 3<X.-epoxid II, který působením kyseliny jodovodlková poskytne 2/?- -Jod-3<X-hydroxyderivát III. Ten ee acyluje a reakci s parkyaalinou ae nahradí atom Jodu 2o<-hydroxylovou skupinou. Zmýdelněni poskytne žádaný 2o<, 3<x-dlhydroxy-5oc-8teroid VI. Postup nevyžaduje čištěni meziproduktů a poskytuje výtěžky vyěši nebo srovnatelné e metodou za použití 0s04

Description

Vynález ee týká způsobu výroby derivátů 20ζ, 3 <X-dihydroxy-5<X-eteroldů obecného vzorce VI

(VI)/ kde X Je O nebo 2 H a R je H, nebo alkyl s počtem uhlíků 2 až 10, z 2,3-nenasycených 5<X-eteroidních sloučenin.

Tyto látky mají mnohostranné použití ve steroidní chemii, dále Jako regulátory růstu rostlin (brassinoetsroidy a jejich analoga) Či meziprodukty pro jejich přípravu. Tak např. látka XIII má význačnou růstovou aktivitu (Kohout L., Vslgová H., Strnad M.; Kamínek M.: Coll. Czech. Chern. Commun. 52, 476 (1987)).

20(, 3CX-diolové seskupení je charakteristickým rysem brasslnosteroldů a je podstatné pro jejich účinek růstových regulátorů. Prakticky použitelné zavedení tohoto seskupeni bylo doposud omezeno na adici oxidu osmičelého na 2^3-nenasycené 5 o<-ateroidy (Kohou L. Chem. listy 78, 1129 (1984). Výchozí nenasycené sloučeniny jsou snadno dostupné, avšak použití oxidu osmičelého má zásadní nevýhody: činidlo Je velmi drahé a mimořádně toxické. Zvláště pro použití v technickém měřítku Je tedy nevhodné. Naproti tomu postup podle vynálezu umožňuje se tomuto činidlu vyhnout za zachováni zcela srovnatelných výtěžků.

Výše uvedené nedostatky odstraňuje způsob výroby 2οζ, 3o<-dihydroxy-5o<eteroidů podle vynálezu, jehož podstatou je, že na 2,3-nenasycených 5(X-steroid vzorce I

kde R a X mají výše uvedený význam, se půeobí peroxykyselinou zs vzniku 2of, 3<χepoxidu vzorce II

kde R a X mají výše uvedený význam;

z kterého štěpením oxiranového kruhu pomocí kyseliny Jodovodíkové se získá dlaxiální

Jodhydrín vzorce III

kde R a X mají výše uvedený význam, který se acyluje a vzniklý acylderivát vzorce IV

CS 270 300 Bl

kds acyl obsahuje 1 až 10 uhlíků a kde R a X mají výše uvedený význam, se podrobí působeni peroxykyseliny a vzniklá sloučenina vzorce V

kde acyl, R a X mají výše uvedený význam, sa hydrolyzuje a výsledný produkt vzorce VI sa izoluje. Oako peroxykyselina se použije kyselina 3-chlorperbenzoové, perftalová nebo perbenzoová.

Oednotlivé stupně v tomto schématu jsou reakce, samy o sobě známé, avšak kombinované tak,' aby bylo dosaženo vytčeného cíle, tj. převedení 2,3-olefinů vzorce I na 2oQÍ 3 cK-dihydroxy-5of-stsroldy vzorce VI; baz použití OsO^. Dosaženo je toho volbou vysoce stereoselektivních reakci, což umožňuje pracovat bez čistění jednotlivých meziproduktů s vyloučit tak ztráty, které by purifikaci nevyhnutelně musely nastat; čištěni js omezeno Jen na finální produkt. Průběh reakcí lze snadno sledovat pomoci chromatografie na tenké vrstvě. Osdnotlivé reakce probíhají rychle, takže postup od výchozí látky vzorce I k surovému konečnému produktu vzorce VI lze provést během 2 až 3 dnů.

Prvý stupen této sekvence Je příprava 2o(₍ 3 of-epoxidu II z příslušného 2,3-olefinu I za použiti vhodné peroxykyseliny; s výhodou 3-chlorperbenzoové. 3e známo, žs tato reakce probíhá prakticky výlučně za vzniku 2Cf; 3oc-epoxidu (Furst A., Plattner PÍ. A.: Helv. Chim. Acta 32 275 (1949). Štěpeni oxiranového kruhu v následujícím stupni pomoci Jodovodikové kyseliny Je rychlá a stereoselektivni reakce poskytující diaxiálni Jodhydrin III (Berton □. H. R., King F. F.; 3. Chem. Soc. 1958. 4398). Teto látka se acyluje některou ze známých acylačnich metod, a výhodou anhydridem kyseliny octové v pyridinu za teploty místnosti. Vzniklý acylderivát IV ee podrobí působeni peroxykyseliny, např. 3-chlorperbenzoové, což Je opět vysoce stereoselektivni reakce, která vede k náhradě atomu Jodu za hydroxylovou skupinu opačné konfigurace (Cambie R. C. a kol.; Chem. Commun 1978, 919). Převedeni acyloxyskupiny vzniklého monoesteru vzorce V na hydroxyl vhodnou metodou (s výhodou alkalickou hydrolýzou) poskytne žádaný diol vzorce VI, který se čisti vhodnou metodou; s výhodou chromatografií· Výtěžky Jsou srovnatelné s výtěžky získanými katalytickou osmylačni metodou.

Misto peroxykyseliny je možno podrobit jodderivát IV reakci ee soli organické kyseliny, např. s octanem měňnatým, octanem draselným apod., čímž se atom jodu nahradí acyloxyskupinou o opačné konfiguraci. V tomto případě vznikne tedy ^tester, který se v dalším stupni zmýdelnl na žádaný diol VI.

Protože sa Jedná o obecnou metodu přípravy různých látek včetně substituentů jako, derivátů 2οζ, 3ofdihydroxy-5of-staroidů lze tuto metodu použit i pro Jiné výchozí sloučeniny tohoto typu, substituované i v Jiných polohách jak v základním skeletu, tak v postranním řetězci R (R je např. -COOCH^, nebo -CH(0C0CH₃)CH₃).

Přiklad 1 '

5o<-Choleetan-2C<, 3 of-diol (vzorec X) 5pC-Cholest-2,3-an (vzorec VII; 1 g) se rozpust! v benzenu (do 40 ml), přidá se 82% kyCS 270 300 Bl 3 seliná 3-chlorpsrbenzoová (900 mg) a ponechá stát při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje pomocí chromátografie na tenké vrstvě. Když je nepřítomna výchozí látka (asi za 3 h), roztok se promyje vodným roztokem NaOH (1%), Na₂ ^s0 ₃ a vodou. Po vysuěení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve chloroformu (30 ml) a protřepává se s jodovodikovou kyselinou (57%, stabilizovanou H₃P0₂ po dobu 4 minut. Roztok se pak promyje vodou, Na₂S0₃, NaHCO- a vodou, suší sa Na₂S0₄ a rozpouštědlo ee odpaří ve vakuu při maximální teplotě t-c30 °C. Zbytek se hned acetyluje v pyridinu (10 ml) anhydridem kyseliny octové (5 ml) při teplotě místnosti přes noc. Směs se nalije na led, vyjme do etheru, promyje se vodou, vodnou HC1 (5%). NaHCO^ a vodou, suší Na₂S0^ a odpaří se za sníženého tlaku (t<30 °C). Zbytek se rozpustí v CH_CC1₂ (50 ml) a přidá se 3-chlorperbenzoová kyselina (800 mg). Průběh reakce ee sleduje chromatografii na tenké vrstvě} vyžaduje 3 až 5 h. Pak se roztok promyje vodou, Na₂S0₃, NaOH (3%),- vodou, vyeuši Na₂S0₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá es roztok KOH (2 g) ve vodě (3,5 ml). Po etání přes noc se směs zahustí na malý objem, přidá se voda a produkt se vyjme do etheru. Surový produkt se Sletí chromatografii na sloupci silikagelu v benzenu, pak benzen-etheru (1:1). Krystalizace z methanolu poekytne 5 X-choles tan-2 <X, 3 oť-diol (vzorec XI, 626 mg,‘ tj. 210 až 215 °C, [<Χ^+31°). Literatura (Henbest Η. 8., Smith M. □. Chám. Soc. 1957» 926) udává t. t. 212 - 214 °C, [xJq+32°.

Příklad 2 oe, 3°<-dihydroxy-5<X-choleetan-6-on (vzorec XI) <£-Choleat-2,3-en-6-on (vzorec VIII, 1,04 g) Je podroben etejnému poetupu jako u příkladu 1 e tím, že místo kyseliny 3-chlorperbenzoové ee použije perbenzoová. Surový produkt je chromatografován na aloupci silikagelu,' přičemž benzen-ether (9:1) vymyje frakci (700 mg, 62%) o vyhovující Čistotš: t. t. 205 až 207 °C,' f<K]₀+7°. Krystalizace z methanolu dá produkt (628 mg,-56%) t. t. 206 až 209 °C,{o(]q+7⁰. Literatura (Thompson M. a kol.: Steroids 39, 89 (1982)) uvádí 206 až 209 °C, [o<]₀+7⁰.

Příklad 3

2K, 3<X-Oihydroxy-5°<-androstan-6-on (vzorec XII) 5<K-Androat-2,3-en-6-on (vzorec X, 735 mg) ee podrobí stejnému poetupu jako u příkladu 1. Surový produkt se chromatogrefuje na aloupci eilikagalu za použiti eměei benzen-ether (poetupně 30,40 a 50%). Frakce takto získané (540 mg) poekytne krystalizací z methanolu čistý diol (442 mg, 54%) t. t. 157 až 158 °C,[<x]_D-2O⁰.

Přiklad 4

5<X-Cholaatan-2<X; 3<X-diol (vzorec X)

Postupuje se stejně jako u přikladu 1, ale acetoxyderivát (získaný acetylaci jodhydrinu) je podroben působeni octanu měúnatého (396 mg) ve vroucí 96% kyeelinš octové (60 ml) po dobu 1 hod. Po zchladnutí se filtraci oddělí anorganický materiál, promyje ee kyselinou octovou, filtrát naleje na led, vyloučená látka se odeaje, rozpustí v etheru,' roztok ee promyje KHCO₃, H₂0; suěi MgSO^ a odpaří. Zbytek ee rozpustí v benzenu (60 ml), přidá ee 10% methanolický KOH (60 ml) a vaří se 3 h. Pak ee zahustí na malý objam, přidá znovu 60 ml methanolu, zahustí, nelije na led a odsaje. Po překrystalováni z methanolu: 680 mg 5<K-cholestan-2CK, 3<X-diolu, t. t. 210 až 215 °C.

Dále Jsou přiloženy 2 výkresy (obr. 1, obr. 2) s chemickými vzorci, které jeou uvedeny v popisu vynálezu.

Claims (2)

P 8 E 0 Μ £ T VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů 2o<, 3<X-díhydroxy-5oC-sterodiů obecného vzorce VI

kde X je O nebo

X je 2H

R je H; nebo alkyl s počtem uhlíků 2 až 5 -steroid vzorce I

10 vyznačený tím, že na 2,3-nenasycený

kde R a X mají výše uvedený význam;

se působí peroxykyeelinou za vzniku 2 οζ, 3<X epoxidu vzorce II

kde R a X mají výše uvedený význam, z kterého štěpením oxiranového kruhu pomocí kyseliny jodovodíkové se získá diaxiálni jodhydrín vzorce III

kde R a X mají výše uvedený výhnam;

který se acyluje a vzniklý acylderivát vzorce IV

kde acyl obsahuje 1 až 10 uhlíků a

R a X mají výše uvedený význam;

ee podrobí působeni peroxykyeellny a vzniklá sloučenina vzorce V /

CS 270 300 Bl

kde R a X a acyl mají výše uvedený význam;

ee hydrolyzujs a výsledný produkt vzorce VI se izoluje.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako psroxykyselina se použije kyselina 3-chlorperbenzoová, perftalové nebo perbenzoová.