CS265986B1

CS265986B1 - A method for preparing eye drops comprising metipranolol hydrochloride

Info

Publication number: CS265986B1
Application number: CS876727A
Authority: CS
Inventors: Tadeas Rndr Csc Graichman; Miroslav Rndr Csc Hermansky; Zdena Ing Mrvova; Milan Rndr Csc Pesak
Original assignee: Tadeas Rndr Csc Graichman; Miroslav Rndr Csc Hermansky; Zdena Ing Mrvova; Pesak Milan
Priority date: 1987-09-17
Filing date: 1987-09-17
Publication date: 1989-11-14
Also published as: CS672787A1

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy proti glaukomu účinných očních kapek s obsahem metipranololhydrochloridu. Roztok se získá tak, že se nerozpustná metipranololová báze převede do roztoku přidáním vypočteného stechiometrického množství chlorovodíkové kyseliny, přičemž se postupuje tak, že se k vodné suspenzi báze pomalu a za kontroly pH přidává postupně zředěná vodná kyselina chlorovodíková; po doplnění izotonizačních, stabilizačních, konzervačních a případně viskozitu zvyšujících přísad a po sterilizaci filtraci se roztok přímo plní do sterilních lahviček a používá jako oční kapky.The solution relates to a method for preparing eye drops containing metipranolol hydrochloride effective against glaucoma. The solution is obtained by converting the insoluble metipranolol base into a solution by adding a calculated stoichiometric amount of hydrochloric acid, whereby the procedure is to slowly and under pH control gradually add diluted aqueous hydrochloric acid to the aqueous suspension of the base; after adding isotonizing, stabilizing, preserving and possibly viscosity-increasing additives and after sterilization by filtration, the solution is directly filled into sterile vials and used as eye drops.

Description

Vynález se týká způsoby přípravy očních kapek s obsahem hydrochloridu metipranololu, což je 1-(4-acetoxy-2,3,5-trimethylfenoxy)-3-(isopropylamino)-2-propanol. Metipropanolol je mezinárodní volné označení (International Nonproprietary Name) dané látky; doplněk 1976 třetího vydání Československého lékopisu látku označuje Methypranolum. Kódová označení Chemical Abstracts jsou 22 664-55-7 pro volnou bázi a 36 592-77-5 pro hydrochlorid.The invention relates to methods for preparing eye drops containing metipranolol hydrochloride, which is 1- (4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenoxy) -3- (isopropylamino) -2-propanol. Metipropanolol is the International Nonproprietary Name of the substance; The 1976 supplement to the third edition of the Czechoslovak Pharmacopoeia indicates Methypranolum. The chemical Abstracts codes are 22,664-55-7 for the free base and 36,592-77-5 for the hydrochloride.

Je známo, že řada látek ze skupiny blokátorů adrenergních beta-receptorů se kromě terapie arytmií a hypertenze muže uplatnit i v terapii glukomu, pokud jsou jejich roztoky vkapávány přímo do oka. V ČSSR je nejběžnější užívanou látkou ze skupiny beta-blokátorů metipranolol, a i u něj byla při aplikaci do oka ověřena terapeutická účinnost při glaukomu; protože metipranololová báze je nerozpustná ve vodě, používala se k přípravě očních kapek původně rozpustná sůl metipranololu s kyselinou fumarovou. Novější poznatky však naznačily, že výhodnější a účinnější solí metipranololu pro tuto lékovou formu je hydrochlorid. Ten se ovšem připravuje v čistém stavu jako suchá krystalická látka velmi nesnadno, a pro účely aplikace v očním lékařství tedy nezbývá než získávat potřebný roztok rozpouštěním metipranololové báze ve , vypočteném množství chlorovodíkové kyseliny ve stechiometrickém poměru, aniž by se látka isolovala v suchém stavu. Molekula metipranololu však obsahuje acetylovou skupinu, která se velmi snadno odštěpuje, a vzniklý desacetylmetipranolol pak podléhá snadno další chemické reakci, tentokráte oxidační povahy, při níž se odštěpuje postranní řetězec a vzniká 2,3,5-trimethylbenzochinon. Z něho pak vznikají dále barevné zplodiny, takže vodné roztoky nabývají postupně žluté až hnědé zbarvení. Rozpouštěním metipranololu v kyselině chlorovodíkové se zmíněný rozklad ve větší či menší míře vždy navodí, takže získaný roztok - který by se po přidání potřebných pomocných látek a po sterilizaci dal již přímo používat jako oční kapky - jeví během skladování nežádoucí barevné změny, na nichž se podílejí právě stopy rozkladných produktů vzniklých během převádění metipranololové báze na rozpustný hydrochlorid.It is known that a number of substances from the group of adrenergic beta-receptor blockers, in addition to the treatment of arrhythmias and hypertension, can also be used in glucose therapy if their solutions are instilled directly into the eye. In the Czechoslovak Socialist Republic, the most commonly used substance from the group of beta-blockers is metipranolol, and its therapeutic efficacy in glaucoma has also been verified when applied to the eye; because metipranolol base is insoluble in water, the originally soluble fumaric acid salt of metipranolol was used to prepare eye drops. However, recent findings have suggested that the more preferred and effective salt of metipranolol for this formulation is the hydrochloride. However, it is very difficult to prepare in the pure state as a dry crystalline substance, and for ophthalmic applications all that remains is to obtain the required solution by dissolving metipranolol base in a calculated stoichiometric amount of hydrochloric acid without isolating the substance in the dry state. However, the metipranolol molecule contains an acetyl group which is very easily cleaved, and the resulting desacetylmetipranolol then undergoes another chemical reaction, this time of an oxidizing nature, in which the side chain is cleaved to give 2,3,5-trimethylbenzoquinone. It then produces further colored products, so that the aqueous solutions gradually take on a yellow to brown color. By dissolving metipranolol in hydrochloric acid, the decomposition is always induced to a greater or lesser extent, so that the solution obtained - which could be used directly as eye drops after storage of the necessary excipients and sterilization - shows undesirable color changes in storage during storage. just traces of decomposition products formed during the conversion of metipranolol base to soluble hydrochloride.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy roztoků metipranololhydrochloridu, který se provádí tak, že se nerozpustná metipranololová báze nejprve suspenduje ve vodě, a do získané suspenze se pak postupně a za míchání přidává vypočtené stechiometrické množství kyseliny chlorovodíkové ve formě zředěného roztoku tak, aby po celou dobu přidávání nekleslo pH pod hodnotu 3; když všechna báze přešla do roztoku, rozpustí se v něm potřebné další izotonizující, stabilizační a konzervační přísady, pH se dle potřeby upraví malým množstvím zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 5 až 5,5, roztok se vysterilizuje filtrací a plní do lahviček s kapacím nástavcem.These disadvantages are eliminated by the process for preparing metipranolol hydrochloride solutions, which is carried out by first suspending the insoluble metipranolol base in water and then gradually and stirring to add the calculated stoichiometric amount of hydrochloric acid in the form of a dilute solution throughout the addition. the pH did not fall below 3; when all the bases have passed into solution, dissolve the necessary additional isotonizing, stabilizing and preservative additives, adjust the pH to 5 to 5,5 with a small amount of dilute aqueous sodium bicarbonate solution, sterilize the solution by filtration and fill into dropper vials. extension.

Oční kapky s obsahem metipranololhydrochloridu, získané způsobem podle vynálezu, obsahují minimální množství rozkladných produktů, vytvořených během převádění nerozpustné metipranololové báze na hydrochlorid, takže jsou během 21eté doby použitelnosti dostatečně stálé a nedochází u nich během této doby k výraznějšímu žloutnutí nebo tmavnutí. Obrácený postup - tj. vnášení nerozpustné metipranololové báze do vodného roztoku, obsahujícího celé množství kyseliny chlorovodíkové potřebné k jejímu rozpuštění - vede k produktu obsahujícímu značné množství rozkladných produktů a následkem toho méně stabilnímu během skladování a během upotřebení pacientem; metipranololová báze je zde totiž vystavena dočasně stechiometrickému nadbytku kyseliny.Metipranolol hydrochloride eye drops obtained by the process of the invention contain minimal amounts of degradation products formed during the conversion of insoluble metipranolol base to the hydrochloride so that they are sufficiently stable during the 21st shelf life and do not show significant yellowing or darkening during this time. The reverse procedure - i.e., the introduction of an insoluble metipranolol base into an aqueous solution containing all of the hydrochloric acid required to dissolve it - results in a product containing a significant amount of degradation products and consequently less stable during storage and use by patients; This is because metipranolol base is temporarily exposed to a stoichiometric excess of acid.

Následující příklady provedení způsobu podle vynálezu dokládají, ale neomezují.The following examples illustrate but do not limit the method according to the invention.

Příklad 1Example 1

Do 6,5 litrů čerstvě destilované a sterilizované vody, ochlazené na teplotu 20 °C za probublávání dusíkem, se suspenduje za míchání 71,4 g metipranololové báze a zvolna se přidává 420 ml 2% roztoku kyseliny chlorovodíkové tak, aby pH suspenze nepokleslo pod hodnotu 3 . Po cca 2 hodinách je vše rozpuštěno. V získaném roztoku se rozpustí antimikrobní přísada (0,50 g benzalkoniumchloridu a 0,7 g chelatonu III) a izotonizující látka (39,9 g chloridu sodného). Pomocí několika ml 1% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se upraví reakce roztoku z pH cca 3,8 na pH 5,4, doplní se voda na objem 7,0 litrů a roztok se zfiltru je tlakem dusíku skrze membránový filtr o velikosti pórů 0,2 yum. Když se tento roztok naplní do sterilních lahviček po 5 ml, obsahuje každá lahvička 50 mg účinného metipranololu ve formě hydrochloridu, tj. 1% roztok účinné látky, přičemž roztok obsahuje méně než 60 mcg/ml desacetylmetipranololu a méně než 1,5 mcg/ml trimethylbenzochinonu, což je podle zkušeností dostatečně nízký obsah rozkladných produktů, aby byla zajištěna dobrá skladovací stabilita roztoku.71.4 g of metipranolol base are suspended with stirring in 6.5 liters of freshly distilled and sterilized water, cooled to 20 DEG C. with a nitrogen purge, and 420 ml of a 2% hydrochloric acid solution are slowly added so that the pH of the suspension does not fall below 3. After about 2 hours, everything is dissolved. An antimicrobial additive (0.50 g of benzalkonium chloride and 0.7 g of chelatone III) and an isotonizing agent (39.9 g of sodium chloride) were dissolved in the obtained solution. Using a few ml of 1% aqueous sodium bicarbonate solution, adjust the reaction of the solution from pH about 3.8 to pH 5.4, make up to 7.0 liters of water and filter the solution under nitrogen pressure through a membrane filter with a pore size of 0,2 yum. When this solution is filled into sterile 5 ml vials, each vial contains 50 mg of active metipranolol hydrochloride, ie a 1% solution of the active substance, the solution containing less than 60 mcg / ml desacetylmetipranolol and less than 1.5 mcg / ml trimethylbenzoquinone, which experience has shown to be a sufficiently low content of degradation products to ensure good storage stability of the solution.

Příklad 2 .Example 2.

Analogickým způsobem jako v příkladu 1 byly připraveny roztoky obsahující jiné koncentra, ce metipranololu, např. odpovídající obsahu 0,5%, 1,5% nebo 2,0% metipranololové báze, a také jiné konzervační, izotonizační nebo viskozitu zvyšující přísady jako thiomersal, chlorhexidin, fenylethylalkohol, mannitol, methylcelulosu nebo methylhydroxypropylcelulosu apod.In a manner analogous to Example 1, solutions were prepared containing other concentrations of metipranolol, e.g. corresponding to 0.5%, 1.5% or 2.0% metipranolol base, as well as other preservative, isotonizing or viscosity enhancing additives such as thiomersal. chlorhexidine, phenylethyl alcohol, mannitol, methylcellulose or methylhydroxypropylcellulose and the like.

Claims

Method for preparing anti-glaucoma active eye drops containing metipranolol hydrochloride, characterized in that the insoluble metipranolol base is first suspended in water and the calculated stoichiometric amount of hydrochloric acid in the form of a dilute solution is added gradually and with stirring to the obtained suspension so that the pH did not fall below 3, and when all the base had gone into solution, the required additional isotonizing, stabilizing and preservative additives were dissolved in the solution, the pH was adjusted to 5 to 5.5 with dilute aqueous sodium bicarbonate, the solution was sterilized by filtration and filled into dropper bottles.