CS264223B1 - Způsob výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů heterocykiických bází - Google Patents
Způsob výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů heterocykiických bází Download PDFInfo
- Publication number
- CS264223B1 CS264223B1 CS865470A CS547086A CS264223B1 CS 264223 B1 CS264223 B1 CS 264223B1 CS 865470 A CS865470 A CS 865470A CS 547086 A CS547086 A CS 547086A CS 264223 B1 CS264223 B1 CS 264223B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- compound
- reaction
- residue
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- -1 pyrimidin-1-yl residue Chemical group 0.000 claims description 9
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 3
- JCOLUXJISZCBEN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COCCBr JCOLUXJISZCBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 3
- SGSVSMAHDAZTIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)COCCBr SGSVSMAHDAZTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 abstract 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N adefovir Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(O)=O SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJHEGFVOKHRPN-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethanol Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COCCO ATJHEGFVOKHRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VAQOTZQDXZDBJK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)ethanol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCO VAQOTZQDXZDBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical class C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NWUTZAVMDAGNIG-UHFFFAOYSA-N O(4)-methylthymine Chemical compound COC=1NC(=O)N=CC=1C NWUTZAVMDAGNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CGEJPIDDWIYNSI-UHFFFAOYSA-N [Na].CC=1C(NC(NC1)=O)=O Chemical compound [Na].CC=1C(NC(NC1)=O)=O CGEJPIDDWIYNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- PZDCBRNVONKWOQ-UHFFFAOYSA-N bromo(methyl)silane Chemical compound C[SiH2]Br PZDCBRNVONKWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru nových analogů
nukleotidů a poskytuje výhodnější způsob výroby
virostatik. Podstatou řešení je nový způsob
výroby N9-(2-fosfonylmethoxyethyl)purinů
a N’-(2-fosfonylmethoxyethyl)pyrÍmidinů, založený
na reakci sodné sole příslušné volné nebo
N-chráněné heterocyklické báze s diethylesterem
2-bromethoxymethanfosfonové kyseliny
a následujícím štěpením vzniklého meziproduktu
trimethylhalogensilanem.
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl) derivátů heterocyklických bází 9-(2-Fosfonylmethoyethyl)adenin (PMEA) je nové virostatikum se širokým spektrem účinnosti proti DNA-virům (herpesviry, poxviry) a retrovirům (AO 263 952). Ve skupině herpesvirů, které jsou příčinou četných onemocnění s nebezpečnými komplikacemi, působí PMEA podobně jako 9;(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)adenin (HPMPA) i v těch jřípadech, kdy ostatní virostatika včetně acydoviru často selhávají. Ačkoliv účinnost 5MEA je oproti HPMPA snížená, může první z nich skýtat určité výhody, protože jeho příprava není podmíněna enantiomerní homogenitou ani isomerní jednotností preparátu.
Dosavadní způsob přípravy látky PMEA spočíval v kondensaci N-chráněného 9-(2-hydroxyethyl)adeninu s diestery p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny, následujícím odstraněním chránící skupiny a odštěpením esterově vázaných alkylskupin působením trialkylhalogensilanů (AO 263 951). Tento postup vyžaduje předchozí přípravu 9-(2-hydroxyethyl)adeninu (např. podle A. Holý, J. Kohoutková, A. Merta, I. Votruba: Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 51, 459 (1986)). N-(2-hydroxyethyl)deríváty tohoto typu by byly zapotřebí jako výchozí suroviny pro provedení obdobné reakce kpřípravě N-(fosfonylmethoxyethyl)derivátů odvozených od jiných heterocyklických bází. Dále vyžaduje uvedený postup zavedení chránící skupiny do všech poloh heterocyklické báze schopných reagovat s hydridem sodným.
Tuto nevýhodu odstraňuje předmětný vynález obecného způsobu výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů heterocyklických bází obecného vzorce I kém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, směs se dále rozloží v neutrálním nebo alkalickém prostředí a látka obecného vzorce I se ze směsi získá odsolením a ionexovou chromatografií. Postup podle vynálezu lze alternativně modifikovat tak, že po reakci s látkou vzorce II se směs zpracuje vodným 1—2 mol. Γ1 roztokem hydroxidu sodného při 60-100 °C, a po neutralisaci a deionisaci zpracuje dále trimethylhalogensilanem.
Klíčovým meziproduktem tohoto postupu je nový reaktivní derivát substituované fosfonové kyseliny vzorce II, který se získá postupem, vycházejícím ze snadno dostupného 1,3-dioxoIanu: působením acetylchloridu nebo acetyl bromidu (lépe v přítomnosti katalyzátoru, např. chloridu zinečnatého) se z 1,3-dioxolanu připraví ve vysokém výtěžku 2-acetoxyethoxymethylhalogenid (viz B. A. Arbuzov, Ε. N. Ukhvatova: Zh. obshch. Khim. 29, 503 (19591), který Arbuzovovou reakcí s trialkylesterem rosforité kyseliny přejde při zvýšené teplotě na příslušný substituovaný ester fosfonové kyseliny. Tato reakce lépe probíhá s triethylfosfitem, takže získaný produkt reakce, isolovaný frakční destilací reakční směsi, je diethylester vzorce IV
CH3COOCH2CH2OCH2P(OXOC2H5)2 (IV)
K odštěpení acetylskupiny lze s výhodou použít např. heterogenní reakci látky vzorce IV s ethanolem v přítomnosti silně kyselého katexu v kyselé formě (např. Dowexu 50). Reakce probíhá při teplotě varu směsi a může být stejně dobře provedena v homogenní směsi, jestliže se použije jiná vhodná, např. minerální kyselina. Touto reakcí se získá diethylester kyseliny
2-hydroxyethoxymethanfosfonové vzorce V,
B-CH2CH2OCH2P(O)(OH)2 (0
HOCH2CH2OCH2P(0)(OC2H3)2 (V) kde B je purin-9-ylový nebo pyrimidin-l-ylový zbytek a jejich soli s alkalickými kovy, vyznačující se tím, že sodná sůl heterocyklické purinové nebo pyrimidové báze, jejího N-acetyl, N-benzoyl-, N-dimethylaminomethylen- nebo O-methylderivátu uvede do reakce s 1 až 1,5 molární ekvivalenty, vypočteno na heterocyklickou bázi, diethylesteru 2-bromethoxymethanfosfonové kyseliny vzorce II
BrCH2CH2OCH2P(O)(OC2H5)2 (II) v dimethylformamidu jako rozpouštědle při teplotě 80 °C až 120 °Č, vzniklý meziprodukt obecného vzorce III
B'-CH2CH2OCH2P(O)(OC2H5)2 (III) kde Bz má stejný smysl jako B ve vzorci I nebo je zbytkem N-acetyl-, Ν-benzoyl-, N-dimethylaminomethylen- nebo O-methylderivátu báze B ve vzorci I, se isoluje chromatografií, s výhodou na silikagelu, načež se podrobí reakci s 3 až 5 molárními ekvivalenty trimethylhalogensilanu, vztaženo na látku vzorce III, s výhodou trimethylbromsilanu, v intertním aprotickterý může být ze směsi získán destilací ve vysokém vakuu; jeho isolace však není bezpodmínečně nutná. Uvedenou sekvencí se látka vzorce V získá z 1,3-dioxolanu v dostatečně vysokém výtěžku, bez zvláštních nároků na zařízení a chemikálie. Příprava může být bez obtíží provedena i ve větším měřítku.
Látka vzorce V může být převedena na reaktivní 2-halogenderivát, např. látku vzorce II nej různějšími činidly, které nenapadají diesterovou funkci molekuly, např. působením tetramethyl-a-halogenenaminů (A. Devos, J. Renion,
A. M. Frisque-Hesbain, A. Colens. L. Ghozes: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, 1 180), s výhodou působením činidla vzniklého z trifenylfosfinu a bromidu uhličitého nebo bromu (J. P. H. Verheyden, J. G. Moffatt: J. Org. Chem. 37,' 2 289 (1972)). Reakce se provede v dimethylformamidu nebo dioxanu jako rozpouštědle. Použije se malého přebytku obou složek vzhledem k hydroxyethylderivátu vzorce V, který musí být před reakcí destilován nebo zbaven ethanolu jiným způsobem (např. kodestilací s toluenem). Průběh reakce lze kontrolovat např. tenkovrstevnou chromatografií na silikagelu. Reakční produkt vzorce II lze ze směsi ' O1·A
Bo
... ' · 'u účinně isolovat chromatografií, např. na silikagelu, nebo může být částečně vyčištěn srážením reakční směsi etherem, který rozpouští látku vzorce II. Opakováním tohoto postupu (novou extrakcí odparku etherového roztoku směsí petroletheru a etheru) se získá látka vzorce II dostatečně čistá pro další použití. Čištění látky vzorce II destilací ve vysokém vakuu není žádoucí.
Heterocyklická báze potřebná pro reakci s látkou vzorce II se může použít po předchozim vysušení (např. destilací s dimethylformamidem ve vak.uu) přímo. U látek, které obsahují bázické aminoskupiny (deriváty cytosinu, guaninu) a zvláště tam, kde výchozí báze je špatně rozpustná v dimethylformamidu, je vhodné její aminoskupinu předem chránit, aby se předešlo • případné vedlejší reakci. K tomu účelu jsou vhodné N-acyl. (N-acetyl, N-benzoyl)deriváty nebo N-dimethylaminomethylenderiváty, získané reakcí báze s acetaly dimethylformamidu. V těch případech, kdy substituce sodné soli heterocyklické báze může vést ke směsi isomerů (např. u derivátů uracilu, thyminu), je možné zajistit jednotný vznik N-isomeru např. použitím
O-alkylderivátu heterockylické báze.
Heterocyklická báze nebo její derivát (viz výše) se s výhodou převedou na sodnou sůl přímo v reakčním prostředí - dimethylformamidu - reakcí s ekvimolárním množstvím hydridu sodného. U N-chráněných bází je tuto reakci lépe provádět za chlazení ledem. Ke vzniklé sodné soli se při mírně zvýšené teplotě postupně přidá roztok látky vzorce II v dimethylformamidu a reakce se provádí obvykle při 80—100 °C za intenzivního míchání. V průběhu přípravy sodné soli i během vlastní reakce je třeba dodržovat bezvodé podmínky a zabránit přístupu vzdušné vlhkosti. Průběh reakce lze snadno kontrolovat např. tenkovrstvou chromatografií na silikagelu ve směsích chloroformu a methanolu. Složení reakční směsi se po 8 hodinách reakční doby obvykle již nemění.
Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se surový produkt získá s výhodou extrakcí chloroformem z odparku reakční směsi. Je výhodné v tomto stadiu čistit meziprodukt vzorce III, např. chromatografií na silikagelu, od nezreagované báze či vedlejších produktů, není to však nezbytnou podmínkou pro další postup. Isolovaný (většinou krystalický) diester vzorce III se uvede do reakce s trimethyibromsilanem nebo trimethyljodsilanem; jako nejvhodnější se k tomu účelu osvědčil stálý a snadno dostupný trimethylbromsilan. Reakce se s výhodou provádí v acetonitrilu při teplotě místnosti, po dobu 18—24 h. Reakční směs se po odstranění rozpouštědla ve vakuu rozloží ve vodném prostředí, např. roztokem triethylaminu v 50% vodném acetonitrilu nebo těkavým pufrem, např. triethylamoniumhydrogenkarbonátem. Po novém odpaření se směs podrobí podmínkám potřebným pro odštěpení chránící skupiny, pokud je tato přítomna, směs se deionisuje a produkt vzorce I se konečně přečistí ionexovou chro. matografií na anexu (např. Dowexu 1 v kyselině octové nebo Sephadexu A—25 v triethylamoCS 264 223 Bl 4 niumhydrogenkarbonátu).
Surový meziprodukt vzorce III, který se získá extrakcí odparku reakční směsi po alkylaci sodné soli báze, se však může zpracovat přímo bez čištění: v takovém případě se nejprve za alkalických podmínek hydrolysuje jedna z obou esterových funkcí látky vzorce III. Získaný produkt, monoester vzorce VI
B-CH2CH2OCH2P(OXOHXOC2H5) (VI) se doporučuje isolovat ionexovou chromatografií. Reakcí s trimethyibromsilanem v acetonitrilu nebo dimethylformamidu a dalším zpracováním, které je stejné jako při první variantě, se rovněž získá čistý produkt obecného vzorce
i.
Uvedená reakce může být použitá pro „přirozené“ purinové a pyrimidinové báze, jakož i pro jejich nejrůznější analoga, odvozená záměnou nebo substitucí typických funkcí (amino, oxo), substitucí systému, náhradou -CH= skupin heterocyklu skupinami -N= nebo obráceně. Výhodou je, že není zapotřebí připravovat a znovu specificky chránit N-(2-hydroxyethyl)deriváty příslušných heterocyklických bází; meziprodukty vzorce V lze připravit ve větším množství a přechovávat bez zvláštních opatření. I reaktivní bromderivát vzorce II je dostatečně stálý při 0°C až —10 °C po dobu nejméně několika týdnů.
Vzniklé látky vzorce I lze přechovávat jako volné kyseliny; ty však mohou být omezeně rozpustné ve vodě. S výhodou lze proto ke skladování doporučit alkalické (sodné, lithné) soli, které se získají neutralizací nebo iontovou výměnou.
Postup podle vynálezu je dále doložen příklady provedení výroby látek obecného vzorce I, aniž se tím jakkoliv omezuje.
Příklad 1.
K roztoku 3 g (10 mmol) diethylesteru kyseliny 2-hydroxyethoxymethanfosfonové ve 30 ml dimethylformamidu ochlazenému ledem se za míchání postupně přidá 2,63 g (10 mmol) trifenylfosfinu a 3,3 g bromidu uhličitého. Směs se ponechá stát 15 h při teplotě místnosti, odpaří se při 13 Pa a zbytek se znovu odpaří za týchž podmínek s 50 ml dimethylformamidu. Odděleně se připraví roztok sodné soli N4-acetylcytosinu přidáním 330 mg 60% disperse hydridu sodného v parafinovém oleji k suspensi 1,25 g
8,2 mmol) N4-acetylcytosinu v 50 ml dimethylormamidu, který se míchá 15 min při 100 °C. K tomuto roztoku se přidá roztok předchozího činidla v 50 ml dimethylformamidu, směs se zahřívá 40 min na 100 °C a poté míchá 24 h při teplotě místnosti. Odpaří se při 13 Pa, zbytek se zahřívá 8 h na 80 °C ve 100 ml 1 mol. 1~‘ hydroxidu sodného a deionisuje na sloupci 200 ml silně kyselého katexu (Dowexu 50) v H+-formě. Po vymytí sloupce voaou se cytosinový derivát eluuje 2,5% (o./o.) vodným amoniakem, eluát se odpaří a zbytek vysuší při 13 Pa. K tomuto odparku se přidá 30 ml acetonitrilu a 3,25 ml triCS 264 223 Bl methylbromsilanu, roztok se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, odpaří se při 2 kPa a zbytek se rozpustí v 10% roztoku triethylaminu (o./o.) v 50% vodném acetonitrilu (50 ml). Po třech hodinách se směs znovu odpaří při 2 kPa, deionisuje na sloupci 50 ml katexu stejně jako je uvedeno výše a odparek amoniakálního eluátu se čistí chromatografií na středně bázickém anexu (např. Sephadex A-25) elucí gradientem triethylamoniumhydrogenkarbonátu, pH
7,5 (0-0,15 mol. I-1), produkt se převede na soudnou sůl prolitím odparku hlanví chromatografické frakce sloupcem 50 ml katexu v Na+formě, odpaří při 2 kPa a odparek se odsaje ze směsi ethanolu (5 ml) a etheru (50 ml), promyje etherem a vysuší při 13 Pa. Výtěžek: 35 % sodné soli l-(2-fosfonylmethoxyethyl)cytosinu, homogenní podle kapalinové a papírové chromatografie v soustavě 2-propanol-konc. vodný amoniak-voda (7:1:2, o./o.).
Příklad 2
Reakce se provede stejně jako je uvedeno v příkladu 1 s použitím sodné soli 4-methoxy-5-methyl-2-pyrimidinonu, připravené reakcí
1,54 g (10 mmol) této báze se 400 mg 60% disperse hydrodu sodného v 50 ml dimethylformamidu. Po zpracování reakční směsi 1 mol. Γ1 hydroxidem sodným podle příkladu 1 se alkalická směs neutralizuje přidáním katexu v H+formě, suspense se alkalizuje tríethylaminem, filtruje a filtrát se odpaří při 2 kPa. Odparek se rozpustí v 10 ml vody a roztok se vnese na sloupec 200 ml oktadecyl-silikagelu (20 pm/ekviiíbrovaný 0,05 mol.l1 triethylamoniumhydrogenkarbonátem, pH 7,5). Sloupec se eluuje lineárním gradientem (celkem 21) 0-30 % (o./o.) methanolu v témže pufru, frakce produktu (podle UV-absorbce eluátu) se odpaří, vysuší o kovanou destilací ethanolem při 2 kPa a na nec při 13 Pa nad oxidem fosforečným. Reál tohoto odparku s trimethylbromsilanem a další zpracování se provede podle příkladu 1 s výjimkou deionisace na katexu. Chromatografie na Sephadexu A-25 a převedení na sodnou sůl podle postupu z příkladu 1 poskytne sodnou sůl l-(2-fosfonylmethoxyethyl)thyminu ve výtěžku 42 %· Produkt je homogenní podle kriterií uvedených v příkladu 1.
?acoíce
Příklad 3
Látka vzorce II se připraví reakcí 21 g (0,1 mol) diethylesteru kysesliny 2-hydroxyethoymethanfosfonové v 200 ml dioxanu s 26,3 g (0,1 mol) trifenylfosfinu a 33 g bromidu uhličitého za míchání po dobu 24 h při 20 °C. Směs se odpaří při 2 kPa, přidá se 250 ml etheru, směs se míchá 20 min, dekantuje a zbytek znovu stejně zpracuje s dalšími 250 ml etheru. Spojené etherové roztoky se odpaří při 2 kPa a zbytek se extrahuje směsí ether-petrolether (1:1, o./o., 300 ml), znovu odpaří při 2 kPa a chromatografuje na sloupci 300 ml silikagelu v benzenu. Spojené podíly produktu se odpaří a vysuší při 13 Pa. Výtěžek 60-65 % látky vzorce II, jako bezbarvého oleje.
Směs 1,35 g (10 mmol) adeninu a 0,24 g hydridu sodného v 80 ml dimethylformamidu se míchá 1 h při 80 °C a během 3 h se za míchání při 80 °C přikape roztok 2,75 g (10 mmol) látky vzorce II v 10 ml dimethylformamidu, směs se zahřívá další 3 h na 80 °C a odpaří při 13 Pa. Odparek se extrahuje vroucím chloroformem (celkem 400 ml), extrakt se odpaří při 2 kPa a čistí chromatografií na sloupci 200 ml silikagelu postupnou elucí chloroformem a směsí ethanol-chloroform (5 :95, o./o.). Látka vzorce III (B'= adenin-9-yl) (kapalinová chromatografie na silikagelu v soustavě methanol-chloroform, 1 :4, o./o. RF = 0,57) se ze spojených podílů získá krystalizací ze směsi ethylacetát - petrolether. Získá se 1,4 g (42,5 %) látky vzorce III (B' — adenin^-yi), 1.1.137 °C.
Tento produkt se rozpustí ve směsi 36 ml acetonitrilu a 2,4 ml trimethylbromsilanu, ponechá stát 16 h při teplotě místnosti a odpaří při 2 kPa. Odparek se kodestiluje s acetonitrilem (3 x 20 ml) za týchž podmínek a rozpustí ve směsi acetonitril-voda (1 :1, 30 ml) a triethylamin (2 ml). Po 30 min se odpaří při 2 kPa a chromatografuje na sloupci 120 ml Sephadexu A-25 podle příkladu 1. Po dalším převedení na sodnou sůl (viz příklad 1) se získá sodná sůl 9-(2-fosfonylmethoxyethy!)adeninu (PMEA) ve výtěžku 85-90 %, vztaženo na látku vzorce III, elektroforetická pohyblivost při pH 7,0 = 0,75 (vztaženo nauridin-3'-fosfát), UV-spektrum. (pH 2): Xmax 261 nm, emax 15 900. RF = 0,20 (viz příklad 1).
Příklad 4
Sodná sůl Ns-dimethylaminomethylenadeninu (10 mmol) se uvede do reakce s látkou vzorce II podle příkladu 1. Získá se sodná sůl 9-(2-fosfonylmethoxyethyl)adeniu (PMEA) ve výtěžku 42 %, vytvořeno na výchozí heterocyklickou bázi. Produkt (PMEA) je homogenní podle kritérií uvedených v příkladu 3.
Příklad 5
Sodná sůi N4-benzoylcytosinu (10 mmol) se uvede do reakce s látkou vzorce II za podmínek uvedených v příkladu 3. Látka vzorce III (B' = N4-benzoylcytosin-l-yl) se isoluje na sloupci silikagelu v chloroformu podle příkladu (RF = 0,68 v soustavě chloroform-ethanol, :1, o./o.) jako amorfní pěna, ve výtěžku 67 %. Další zpracování se provede podle příkladu 3. Získá se 89% (vztaženo na látku vzorce III) l-(2-fosfonylmethoxyethyl) cytosinu (sodná sůl) shodného s preparátem získaných podle příkladu 1.
Claims (2)
1. Způsob výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů heterocyklických bází obecného vzorce I
B-CH2CH2OCH2P(OXOH)2 (I) kde B je purin-9-ylový nebo pyrimidin-l-ylový zbytek a jejich soli s alkalickými kovy, vyznačený tím, že se sodná sůl heterocyklické purinové nebo pyrimidinové báze, jejího Ν-acetyl-, N-benzoyl-, N-dimethylaminomethylen- nebo O-methylderivátu uveden do reakce s 1 až 1,5 * molárními ekvivalenty, vypočteno na heterocyklickou bázi, diethylesteru kyseliny 2-bromethoxymethanfosfonové vzorce II
BrCH2CH2OCH2P(OXOC2H5)2 (II) v dimethylformamidu jako rozpouštědle při teplotě 80 °C až 120 °C, vzniklý meziprodukt obecného vzorce III
B'-CH2CH2OCH2P(OXOC2H5)2 (III) kde B' má stejný smysl jako B ve vzorci I nebo je zbytkem N-acetyl-, Ν-benzoyl-, N-dimethylaminomethylen- nebo O-methylderivátu báze B ve vzorci I, se isoluje chromatografií, s výhodou na silikagelu, načež se podrobí reakci s 3 až 5 molárními ekvivalenty trimethylhalogensilanu, vztažené na látku vzorce III, s výhodou trimethylbromsilanu, v inertním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, směs se dále rozloží v neutrálním nebo alkalickém prostředí a látka obecného vzorce I se ze směsi získá odsolením a ionexovou chromatografií.
2. Způsoby výroby látek obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačený tím, že se po reakci s látkou vzorce II směs zpracuje vodným 1-2 mol. Γ1 roztokem hydroxidu sodného při 60-100 °C, a po neutralizaci a deionizaci zpracuje dále trimethylhalogensilanem podle bodu
1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865470A CS264223B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů heterocykiických bází |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865470A CS264223B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů heterocykiických bází |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS547086A1 CS547086A1 (en) | 1988-06-15 |
| CS264223B1 true CS264223B1 (cs) | 1989-06-13 |
Family
ID=5399646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865470A CS264223B1 (cs) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Způsob výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů heterocykiických bází |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS264223B1 (cs) |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865470A patent/CS264223B1/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS547086A1 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Holý et al. | Synthesis of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl) adenine and related compounds | |
| CA1339780C (en) | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives | |
| US5733896A (en) | N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use | |
| Harnden et al. | Novel acyclonucleotides: synthesis and antiviral activity of alkenylphosphonic acid derivatives of purines and a pyrimidine | |
| Kraszewski et al. | H-Phosphonates: Versatile synthetic precursors to biologically active phosphorus compounds | |
| JPH0822866B2 (ja) | プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 | |
| JPH0433798B2 (cs) | ||
| Prisbe et al. | Synthesis and antiherpes virus activity of phosphate and phosphonate derivatives of 9-[(1, 3-dihydroxy-2-propoxy) methyl] guanine | |
| Rosenberg et al. | Phosphonylmethoxyalkyl and phosphonylalkyl derivatives of adenine | |
| US5532225A (en) | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods | |
| KR20000029952A (ko) | 포스포네이트뉴클레오티드화합물 | |
| Holı et al. | Synthesis of enantiomeric N-(2-phosphonomethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine bases. I. The stepwise approach | |
| Fries et al. | Synthesis and biological evaluation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine phosphoramidate analogs | |
| Rosenberg et al. | Synthesis of potential prodrugs and metabolites of 9-(S)-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine | |
| Jindřich et al. | Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases | |
| Holý et al. | Preparation of 5'-O-phosphonylmethyl analogues of nucleoside-5'-phosphates, 5'-diphosphates and 5'-triphosphates | |
| ZA200400236B (en) | 6-'2-(phosphonomethoxy)alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity. | |
| Hocek et al. | Synthesis and antiviral activity of acyclic nucleotide analogues derived from 6-(aminomethyl) purines and purine-6-carboxamidines | |
| Kimura et al. | Studies on nucleosides and nucleotides. VII. Preparation of pyrimidine nucleoside 5'-phosphates and N3, 5'-purine cyclonucleosides by selective activation of the 5'-hydroxyl group. | |
| CS264223B1 (cs) | Způsob výroby N-(2-fosfonylmethoxyethyl)derivátů heterocykiických bází | |
| Li et al. | Application of the Michaelis–Arbusov reaction to the synthesis of internucleoside 3′-S-phosphorothiolate inkages | |
| Liboska et al. | Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives | |
| Mullah et al. | Photo-Arbuzov rearrangement route to acyclic nucleoside benzylphosphonates | |
| Vrbková et al. | Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates: synthesis of chiral 9-{3-hydroxy [1, 4-bis (phosphonomethoxy)] butan-2-yl} derivatives of purines | |
| Alexander et al. | Synthesis of 9-(2-phosphinomethoxyethyl) adenine and related compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000718 |