CS263956B1 - Method of 9-(s)-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine production - Google Patents
Method of 9-(s)-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS263956B1 CS263956B1 CS865472A CS547286A CS263956B1 CS 263956 B1 CS263956 B1 CS 263956B1 CS 865472 A CS865472 A CS 865472A CS 547286 A CS547286 A CS 547286A CS 263956 B1 CS263956 B1 CS 263956B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- adenine
- chloroform
- dihydroxypropyl
- chloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru nových virostaitik a týká se výhodnějšího způsobu výroby protivlrově účinného 9- (S) - (3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl) adeninu. Podstatou je reakce Ne-benzoyl-9-(S)- (2,3-dihydroxypropyl) adeninu s dimethoxytritylchloridem, ná sledující benzoylace benzoylkyanidem a triethylaminem a kyselé štěpeni kyselinou trifluoroctovou. Vzniklý N6,Oz‘-dibenzoyl-9-(Sj-(2,3-dihydroxypropyl)adenin reaguje s chlormethanfosfonyldichloridem v triethylfosfátu na chráněný esterchlorid, který pů sobením hydroxidu sodného poskytne přímo isomerně čistý produkt, izolovaný jako sodná sůl.The solution is in the field of new virostaitics and relates to a more preferred method of production anti-vigorously active 9- (S) - (3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine. The essence is reaction of non-benzoyl-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine with dimethoxytrityl chloride; following benzoylation with benzoyl cyanide and triethylamine and acidic cleavage with trifluoroacetic acid. N6, O2-dibenzoyl-9- (S1- (2,3-dihydroxypropyl) adenine) formed reacts with chloromethanephosphonyldichloride in triethylphosphate to protected ester chloride which is sodium hydroxide isomerically pure product, isolated as sodium salt.
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby 9-( S )- (3-hy droxy-2-f osf onylmethoxypropyl) adeninu.The present invention provides a process for the preparation of 9- (S) - (3-hydroxy-2-phosphorylmethoxypropyl) adenine.
9- {S) - (3-hydr oxy-2-fosfonylmethoxypropyljadenin (HPMPA) je nový protivirový preparát se specifickým účinkem, proti DNA virům, nezávislý na působení vlrus-specificikého enzymu thymidinkinasy (čs. .aut. osv. č. 233 665). Dosavadní příprava této látky spočívala v dělení směsí HPMPA s jeho 3‘-isomerem, připraveným reakcí 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl Jadeninu (DHPA) s chlormethanfosfonyldichloridem a následující alkalickou hydrolysou (čs. aut. osv. č. 233 665) nebo dělení isomerních chlormethanfosfonylderivátů DHPA a alkalickou hydrolysou Čistého 3-isomeru (čs. aut. osvědčení číslo 263 953, č. 263 954) nebo konečně kondensací 3‘-O-chráněných derivátů DHPA s diesterem kyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové, následující reakcí meziproduktu e trimethylhalogeinisilanem a odštěpením chránících skupin (čs. aut. osvědčení č. 263 951). První alternativa je podmíněna účinnou dělicí technikou, čímž je omezeno množství HPMPA dostupné jediným výrobním cyklem, kdežto druhá metoda přípravy vyžaduje přípravu chráněných derivátů DHPA, které nejsou snadno dostupné, dále přípravu organofosforečného derivátu (čs. aut. osv. č. 220 713) a použití nákladného a citlivého trimethylbalogensilanu. Přitom provedení reakce musí ibýt takové, aby nedocházelo k racemisaci, protože jedině (S)-enantiomer HPMPA je biologicky aktivní formou tohoto derivátu.9- (S) - (3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl iadenine) (HPMPA) is a novel antiviral preparation with specific activity against DNA viruses, independent of the action of the virus-specific enzyme thymidine kinase (US-A-No. 233 665). The preparation of this compound to date consists in separating mixtures of HPMPA with its 3'-isomer, prepared by the reaction of 9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl Jadenine) with chloromethanephosphonyl dichloride and subsequent alkaline hydrolysis (cf. 233 665) or by the separation of isomeric chloromethanephosphonyl derivatives of DHPA and the alkaline hydrolysis of the pure 3-isomer (CSN 263 263, No. 263 954) or finally by condensation of 3'-O-protected DHPA derivatives with p-toluenesulfonyloxymethanephosphonic acid diester, as follows reaction of the intermediate e with trimethyl halogeinisilane and cleavage of protecting groups (MS Auto-certificate No. 263 951) .The first alternative is conditioned by an efficient separation technique, which limits the amount of HPMPA available in a single production cycle, while the second method of preparation requires the preparation of protected DHPA derivatives that are not readily available, as well as the preparation of an organophosphoric derivative (Cs. aut. osv. No. 220,713) and the use of expensive and sensitive trimethylbalogensilane. In doing so, the reaction must be such that racemization does not occur because only the (S) -enantiomer of HPMPA is the biologically active form of this derivative.
Nevýhody uvedených metod odstraňuje a jejich dílčí výhody využívá předmětný vynález způsobu výroby 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl Jadeninu vzorce I i A í ťSThe disadvantages of these methods are eliminated and their particular advantages are exploited by the present invention by a process for the preparation of 9- (S) - (3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine of the formula I and A '
IAND
CH2CH-0CH2P (0)(0H)2 CH 2 CH-OCH 2 P (O) (OH) 2
CHZOH (l) spočívající v tom, že se 9-(S)-(2,3-dihydroxypropyl)-N4-ibenzoyladenin vzorce IICH 2 OH (1), characterized in that 9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl) -N 4 -benzoyladenine of the formula II
NlK0C6H5 NlK0C 6 H 5
Ol·!Ol ·!
(U) uvede do reakce s di-(p-methoxyfenyl)fenylmethylchloridem vzorce III(U) reacts with di- (p-methoxyphenyl) phenylmethyl chloride of formula III
C6H5 (p-CH3OC6H4)2C \C6H5 (p-CH3OC6H4) 2C \
Cl (III) v pyridinu při teplotě 5 °C až 30 °C, extrakcí hydrolysované směsi, s výhodou chloroformem, získaný krystalický meziprodukt vzorce IVCl (III) in pyridine at 5 ° C to 30 ° C, crystalline intermediate of formula IV obtained by extraction of the hydrolyzed mixture, preferably with chloroform
(IV) se uvede do reakce s 1,05 až 1,2 molárního ekvivalentu benzoylkyanidu a trimethylaminu v acetonitrilu jako rozpouštědle při teplotě 15 °C až 30 °C, směs se zpracuje vodným roztokem těkavé organické kyseliny, s výhodou kyseliny trifluoroctové, a po neutralisaci a odstranění těkavých složek ve vakuu se roztřepe mezi chloroform a vodu. Krystalisací z chloroformové frakce získaný N6,O2‘-dibe.nzoyl-9- (S j - (2,3-dlhydroxypropyljadenin vzorce V(IV) is reacted with 1.05 to 1.2 molar equivalents of benzoyl cyanide and trimethylamine in acetonitrile as solvent at 15 ° C to 30 ° C, treated with an aqueous solution of a volatile organic acid, preferably trifluoroacetic acid, and neutralization and removal of the volatiles in vacuo was partitioned between chloroform and water. Crystallisation from chloroform fractions obtained N 6, O 2 '-dibe.nzoyl-9- (S j - (2,3-dlhydroxypropyljadenin V
OCOC&H£ (V) se uvede do reakce s 2 molárními ekvivalenty, vztaženo na látku vzorce V, chlormethanfosfonyldichloridu vzorce VIOCOC & £ H (V) is reacted with 2 molar equivalents relative to compound of Formula V, Formula VI chlormethanfosfonyldichloridu
C1CH2P(O)C12 (VI) v triethylfosfátu jako rozpouštědle a při teplotě 0 °'C až 30 °C, směs se srazí etherem, vyloučený meziprodukt zahřívá na 60 °C až 80 °C s 2 moly. 1_1 hydroxidem sodným, deionisuje na silně kyselém katexu a látka vzorce I se čistí chromatografií, s výhodou na středně basickém anexu.C1CH2P (O) C12 (VI) in triethylphosphate as solvent and at 0 ° C to 30 ° C, precipitated with ether, heated to 60 ° C to 80 ° C with 2 moles. 1 _1 soda deionisuje on strong acid cation exchanger and the substance of formula I is purified by chromatography, preferably on a medium-basic anion exchanger.
Podstatou postupu podle vynálezu je specifická příprava nového N6,O2‘-dibenzoylderivátu (S)-DHPA vzorce V. Postup vychází z (S)-DHPA, dostupného, např. podle literatury (A. Holý, Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 40, 187 /1975/) ve velkých množstvích a je založen na zavedení acidolabilní dimethoxytritylskupiny do polohy O3‘-postranního řetězce. K tomu účelu je třeba předem chránit exocyklickou aminoskupinu adeninu benzoylací, a to buď přímo reakcí (Sj-DHPA v pyridinu postupně s trimethylchlorsilanem a benzoylchloridem podle obecné metody (viz G. S. Ti, B. L. Gaffney, R. A. Jones: J. Amer. Chem. Soc. 104, 1 316 /1982/), nebo benzoylací 2‘,3‘-0-isopropylidenderivátu (S)-DHPA (meziproduktu přípravy (S)-DHPA), následující kontrolovanou amonolysou dibenzoátu a konečně kyselou hydrolysou chránící dioxolanové skupiny. Vzniklý N6-benzoyl-(S j-DHPA vzorce II poskytuje snadno a v kvantitativním výtěžku 3‘-O-dimethoxytritylderivát vzorce IV reakcí s dimethoxytritylchloridem v pyridinu. Dimethoxytritylchlorid vzorce III je dostupný Grignardovou reakcí z p-bromanisolu, např. podle postupu uvedeného v Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry (W. W. Zorbach, R. S. Tipson, vyd.), sv. 1, str. 5,25; Interscience, New York (1968). Meziprodukt vzorce IV, který obsahuje jedinou nesubstituovanou hydroxylovou skupinu, se z reakční směsi snadno isoluje krystalisací z chloroformového extraktu hydrolysované reakční směsi, takže není třeba jeho dodatečné čištění. Zbylá hydroxylová skupina se v dalším reakčním stupni benzoyluje, inapř. benzoylchloridem v pyridinu, ale s výhodou se k tomuto účelu použije reakce s malým přebytkem benzoylkyanidu a triethylaminu v acetonitrilu (A. Holý, M. Souček; Tetrahedron Letters 1971, 185). Reakční směs se pak bez isolace produktu podrobí kyselé hydrolyse, katalysované libovolnou těkavou kyselinou; s výhodou lze k tomuto účelu doporučit kyselinu trifluoroctovou. Průběh štěpení dimethoxytritylskupiny se snadno kontroluje např. tenkovrstvou chromatografií na silikagelu. Po skončení této reakce se směs neutralisuje a odpaří ve vakuu. Klíčový produkt reakce vzorce V se z reakční směsi získá extrakcí chloroformem a krystalisací. Látka vzorce V se tak získá ve zcela čistém stavu, bez racemisace a v konečném výtěžku přesahujícím 50—60 %, vztaženo na výchozí (Sj-DHPA.The process of the invention is based on the specific preparation of the new N 6 , O 2 '-dibenzoyl derivative of (S) -DHPA of formula V. The process is based on (S) -DHPA, available, for example, from literature (A. Holy, Collect. Czechoslov. Chem. Commun., 40, 187 (1975)) in large amounts and is based on the introduction of an acid-labile dimethoxytrityl group at the O 3 'side chain position. To this end, the exocyclic amino group of adenine must be protected beforehand by benzoylation, either directly by reaction (S-DHPA in pyridine sequentially with trimethylchlorosilane and benzoyl chloride according to the general method (see GS Ti, BL Gaffney, RA Jones: J. Amer. Chem. Soc. 104 1 316/1982 /) or benzoylation of 2 ', 3'-0-isopropylidene compound (S) -DHPA (an intermediate for preparing (S) -DHPA), following controlled amonolysou dibenzoate and finally the acid hydrolysis of the dioxolane protecting group. The N 6 -benzoyl- (S-DHPA of formula II provides easily and in quantitative yield a 3'-O-dimethoxytrityl derivative of formula IV by reaction with dimethoxytrityl chloride in pyridine. Dimethoxytrityl chloride of formula III is available by Grignard reaction from p-bromoanisole, e.g. in Nucleic Acid Chemistry (WW Zorbach, RS Tipson, Ed.), Vol 1, page 5,25, Interscience, New York (1968). An intermediate of formula IV which contains a single unsubstituted hydroxyl group, it is readily isolated from the reaction mixture by crystallization from the chloroform extract of the hydrolyzed reaction mixture, so that no additional purification is required. The remaining hydroxyl group is benzoylated in the next reaction step, e.g. benzoyl chloride in pyridine, but preferably for this purpose a reaction with a small excess of benzoyl cyanide and triethylamine in acetonitrile is used (A. Holy, M. Soucek; Tetrahedron Letters 1971, 185). The reaction mixture is then subjected to acid hydrolysis catalysed by any volatile acid without isolation of the product; preferably trifluoroacetic acid is recommended for this purpose. The progress of the cleavage of the dimethoxytrityl group is readily controlled by, for example, thin-layer chromatography on silica gel. After completion of this reaction, the mixture was neutralized and evaporated in vacuo. The key reaction product of formula V is obtained from the reaction mixture by extraction with chloroform and crystallization. Thus, the compound of formula V is obtained in a pure state without racemization and in a final yield of more than 50-60% based on the starting material (Sj-DHPA).
Tato specificky chráněná sloučenina obsahuje jedinou hydroxylovou skupinu v poloze 3‘ postranního řetězce, která je k disposici pro tvorbu chlormethanfosfoinylesteru (princip syntézy HPMPA podle čs. aut. osv. č. 233 665). Tato reakce se uskuteční s výhodou způsobem podle čs. aut. osv. číslo 6 263 935, reakcí látky vzorce V s komerčně dostupným chlormethanfosfonyldichloridem vzorce VI v triethylfosfátu při teplotě místnosti. Směs se sražením etherem zbaví triethylfosfátu a nadbytečného činidla a získaný nestálý krystalický esterchlorid se přímo uvede do reakce s roztokem alkalického hydroxidu (např. hydroxidu sodného). Přitom dojde k odštěpení benzoylskupin a itramolekulární reakcí chlormethanfosfonátu v poloze 3‘ s uvolněnou hydroxylovou skupinou v poloze 2‘ (čs. aut. osv. číslo 233 665). Protože za podmínek reakce je vyloučena migrace esterově vázané chlormethanfosfonové kyseliny, je jediným reakčním produktem HPMPA vzorce I. Tato látka je v reakční směsi doprovázena nadbytečným hydroxidem, chloridem alkalickým, kyselinou benzoovou a případně malým množstvím (S j-DHPA. Všechny adeninové deriváty (látka vzorce I a (S)-DHPA) se ze směsi nejsnáze oddělí na sloupci silně kyselého katexu (např. Dowexu 50), kyselina benzoová se ze sloupce vymyje vodným methanolem a adeninové deriváty se posléze uvolní zředěným vodným amoniakem. Konečně se provede čištění látky vzorce I na sloupci středně basického anexu (např. Sephadexu A-25 v těkavém pufru nebo Dowexu 1 v kyselině octové).This specifically protected compound contains a single hydroxyl group at the 3 poloze side chain position that is available for the formation of chloromethanephosphoinylester (HPMPA synthesis principle according to US-A-A-233 665). This reaction is preferably carried out according to the method of Art. aut. osv. No. 6,263,935, by reacting a compound of Formula V with commercially available chloromethanephosphonyldichloride of Formula VI in triethylphosphate at room temperature. The mixture is freed from triethyl phosphate and excess reagent by ether precipitation and the resulting volatile crystalline ester chloride is directly reacted with an alkali hydroxide solution (e.g. sodium hydroxide). This involves the cleavage of the benzoyl groups and the itramolecular reaction of the chloromethanephosphonate in the 3 poloze position with the hydroxyl group released in the 2 poloze position (MS No. 233 665). Since migration of ester-linked chloromethanephosphonic acid is excluded under reaction conditions, the only reaction product of HPMPA of formula I is accompanied by excess hydroxide, alkaline chloride, benzoic acid and possibly small amounts (S-DHPA) in the reaction mixture. of formula I and (S) -DHPA) is most readily separated from the mixture on a strongly acidic cation exchange column (e.g., Dowex 50), the benzoic acid is eluted from the column with aqueous methanol, and the adenine derivatives are subsequently released with dilute aqueous ammonia. Also on a column of medium basic anion exchange resin (eg Sephadex A-25 in volatile buffer or Dowex 1 in acetic acid).
Ke skladování se získaný čistý HPMPA vzorce I s výhodou převede na alkalickou, např. sodnou, sůl výměnou na katexu v příslušném cyklu. Isomerní čistota takto připravené látky vzorce I přesahuje 99 %.For storage, the pure HPMPA of Formula I obtained is preferably converted to an alkaline, e.g. sodium, salt by exchange on a cation exchange resin in an appropriate cycle. The isomeric purity of the compound of formula I thus prepared exceeds 99%.
Postup lze stejně dobře uplatnit pro přípravu 2‘-0-fosfonylmethylderivátů odvozených od (R)-DHPA, (RS J-DHPA i dalších 2,3-dihydroxypropylderivátů heterocyklických bází. Používá se sice několikastupňo263956 ’v.é cesty, ta však probíhá s vysokými výtěžky v jednotlivých stupních a vyžaduje pouze dvojí isolaci meziproduktů. Přestože používá nákladného dimethoxytritylchloridu '(který může být regenerován), je proveditelná v měřítku stovek gramů a poskytuje HPMPA bez nutnosti používat vysokoúčinné zařízení pro· dělení isomerů HPMPA.The procedure is equally applicable to the preparation of 2'-O-phosphonylmethyl derivatives derived from (R) -DHPA, (RS J-DHPA and other 2,3-dihydroxypropylderivatives of the heterocyclic bases). Although it uses costly dimethoxytrityl chloride (which can be recovered), it is feasible on hundreds of grams and provides HPMPA without the need for a high-efficiency HPMPA isomer separation device.
1 V dalším je vynález osvětlen na příkladu provedení syntézy HPMPA, aniž se tím jakkoliv omezuje. 1 The invention is further illustrated in the example embodiment of the synthesis of HPMPA, without thereby in any way limiting.
P ř í k1 ad 1Example 1
9-(S)-(2,3-dihydroxyprspyl)adenin (16,5 g monohydrátu, tj. 72,7 mmolu) se vysuší opakovanou destilací s pyridinem (3 X 100 ml) při 2 kPa, suspenduje (20 min v ultrazvukové lázni) ve 400 ml pyridinu a za míchání se přidá 50,6 ml trimethylchlorsilanu. 'Směs se míchá 1 h, přidá se 45,8 ml benzoýlchloridu, míchá 2 h při teplotě místnosti la ochladí v ledové lázni. Přikape se 79 ml 'ledové vody a po 5 min míchání se rychle přidá 176 ml 26% vodného amoniaku tak, aby teplota uvnitř směsi nepřesáhla 25 °C. 'Po 30 min. míchání bez chlazení se roztok odpaří při 2 kPa, odparek v 250 ml vody extrahuje 100 ml ethylacetátu a vodný podíl se ponechá krystalovat při 0 °C 48 h. Krystalický produkt se odsaje, promyje 3 X 20 mililitry ledové vody, suspenduje v 250 ml lacetonu ,a za míchání přidá 250 ml etheru. (Po 30 min. míchání se odsaje, promyje etheřem a vysuší při 13 Pa. Získá se 18,5 g [81 iprocent) N6-benzoyl-9- (S)- (2,3-dihydroxypropyljadeninu vzorce II, t. t. 198 až 199 °C. Pro C15H15N5O3 (313,3) vypočteno:9- (S) - (2,3-dihydroxyprspyl) adenine (16.5 g of monohydrate, i.e. 72.7 mmol) is dried by repeated distillation with pyridine (3 X 100 ml) at 2 kPa, suspended (20 min in ultrasonic bath). bath) in 400 ml of pyridine and with stirring 50.6 ml of trimethylchlorosilane are added. The mixture was stirred for 1 h, benzyl chloride (45.8 ml) was added, stirred at room temperature for 2 h and cooled in an ice bath. 79 ml of ice-water are added dropwise and after stirring for 5 minutes, 176 ml of 26% aqueous ammonia are added rapidly so that the temperature inside the mixture does not exceed 25 ° C. After 30 min. stirring without cooling, the solution is evaporated at 2 kPa, the residue is extracted with 100 ml of ethyl acetate in 250 ml of water and the aqueous residue is left to crystallize at 0 ° C for 48 h. The crystalline product is filtered off with suction, washed with 3 X 20 ml of ice water. and 250 ml of ether are added with stirring. (After stirring for 30 min., Suction filtered, washed with ether and dried at 13 Pa. 18.5 g [81%] of N 6 -benzoyl-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine of formula II, m.p. 199 ° C. For C 15 H 15 N 5 O 3 (313.3) calculated:
57,50 % C, 4,82 % H, 22,36 % N; nalezeno:% C, 57.50;% H, 4.82;% N, 22.36; found:
57,43 % C, 4,83 % H, 22,17 % N.% C, 57.43;% H, 4.83;
K roztoku 17,1 g (55 mmolů) této látky v 600 ml pyridinu se přidá 21,4 g (61,6 mmolu) dimethoxytritylchloridu a směs se míchá 18 h při teplotě místnosti. Přidá se 5 ml methanolu a po 3 h míchání se přisype 20 g hydrogenuhliěitanu sodného a přikape se 500 ml vody. Vzniklý roztok se extrahuje chloroformem (4 X 500 ml), extrakt se promyje vodou (2 X 500 ml) a vysuší síranem sodným. Roztok se odpaří při 2 kPa, zbytek kodestiluje toluenem [5 X 300 ml), rozpustí v 800 ml toluenu a odpaří při 2 kPa k počátku krystalizace. Produkt vyloučený stáním přes noc při 4 °C po přidání 1 500 ml petroletheru se odsaje, promyje směsí benzen-petrolether (70 ml, 1:9, obj.), petroletherem (100 ml) a vysuší při 13 Pa. Výtěžek 31 g (78,7 %) látky III.To a solution of 17.1 g (55 mmol) of this material in 600 mL of pyridine was added 21.4 g (61.6 mmol) of dimethoxytrityl chloride and the mixture was stirred at room temperature for 18 h. 5 ml of methanol are added and after stirring for 3 hours, 20 g of sodium hydrogen carbonate are added dropwise and 500 ml of water are added dropwise. The resulting solution was extracted with chloroform (4 X 500 mL), the extract was washed with water (2 X 500 mL), and dried over sodium sulfate. The solution is evaporated at 2 kPa, the residue codistilled with toluene (5 X 300 ml), dissolved in 800 ml of toluene and evaporated at 2 kPa to start crystallization. The product precipitated by standing overnight at 4 ° C after the addition of 1500 ml of petroleum ether is suction filtered, washed with a mixture of benzene-petroleum ether (70 ml, 1: 9, v / v), petroleum ether (100 ml) and dried at 13 Pa. Yield 31 g (78.7%) of III.
Tento produkt (43,3 mmolu) se rozpustí v 400 ml acetonitrilu, přidá se 7 ml triethylaminu a roztok 6,6 g (50 mmolů) benzoylkyanidu v 100 ml acetonitrilu, směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, přidá se 0,4 ml methanolu a po 20 min. se směs ochladí ledem. Za míchání se přikape 3,85 ml trifluoroctové kyseliny a potom směs 10,6 ml trifluoroctové kyseliny a 100· ml vody. Roztok se ponechá stát 4 hodiny lbez chlazení, znovu ochladí ledem, neutralizuje 21 ml triethylaminu a odpaří při 2 kPa. Odparek se kodestiluje směsí dioxan-toluen (1:1, obj.) (3 X 200 ml) a rozpustí v 550 mililitrech vroucího chloroformu. K roztoku se přidá 1 litr benzenu a ponechá se krystalovat při 4 C přes noc. Vyloučený produkt se odsaje, promyje benzenem (2 X 50 ml), petroletherem a vysuší při 13 Pa. Získá se 16,1 g (89 %) látky vzorce IV.This product (43.3 mmol) is dissolved in 400 ml of acetonitrile, 7 ml of triethylamine and 6.6 g (50 mmol) of benzoyl cyanide in 100 ml of acetonitrile are added, the mixture is left to stand at room temperature overnight. 4 ml of methanol and after 20 min. the mixture was cooled with ice. While stirring, 3.85 ml of trifluoroacetic acid is added dropwise, followed by a mixture of 10.6 ml of trifluoroacetic acid and 100 ml of water. The solution is allowed to stand for 4 hours without cooling, recooled with ice, neutralized with 21 ml of triethylamine and evaporated at 2 kPa. The residue was codistilled with dioxane-toluene (1: 1, v / v) (3 X 200 mL) and dissolved in 550 mL of boiling chloroform. 1 liter of benzene was added to the solution and allowed to crystallize at 4 ° C overnight. The precipitated product is filtered off with suction, washed with benzene (2 X 50 ml), petroleum ether and dried at 13 Pa. 16.1 g (89%) of (IV) are obtained.
Tento· produkt (38,5 mmolu) se suspenduje (20 min. v ultrazvukové lázni) v 200 ml triethylfosfátu, ochladí ledem a za míchání se přidá-6 ml (60 mmolů) chlormethanfosfoinyldichlorldu. Vzniklý roztok se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, za intenzivního míchání se přidá 1 200 ml etheru a suspenze po· 10 min. míchání odsaje a promyje etherem (3 X 200 ml). Produkt se suší 5 h při 2 kPa nad hydroxidem draselným, rozpustí v 400 ml 2 moly . 1_1 hydroxidu sodného a roztok zahřívá 6 h na 75 °C. Ochladí se, neutralizuje přidáním Dowexu 50X8 (H +)a suspenze se vlije na sloupec 400 ml téhož katexu. Sloupec se eluuje 5 litry směsi methanol-voda (1:1, obj.) a dále 3 litry 5% (hmot./obj.) vodného amoniaku.This product (38.5 mmol) was suspended (20 min in an ultrasonic bath) in 200 ml of triethyl phosphate, cooled with ice and added with stirring - 6 ml (60 mmol) of chloromethanephosphoinyldichloride. The resulting solution was allowed to stand overnight at room temperature, with vigorous stirring, 1200 ml of ether and suspension were added for · 10 min. Stir suction and wash with ether (3 X 200 mL). The product is dried for 5 hours at 20 mbar over potassium hydroxide, dissolved in 400 ml of 2 moles. 1 _1 hydroxide solution and heated for 6 h at 75 ° C. It is cooled, neutralized by the addition of Dowex 50X8 (H + ) and the suspension is poured onto a column of 400 ml of the same cation exchanger. The column was eluted with 5 L of methanol-water (1: 1, v / v) followed by 3 L of 5% (w / v) aqueous ammonia.
Amoniakální eluát se odpaří při 2 kPa a zbytek se chrom,atografuje na sloupci 500 mililitrů Sephadexu A-25 v HCO3“ cyklu elucí gradientem (0 až 0,3 molu . I-1, celkem 4 1) 'triethylamoniumhydrogenuhličitanu pH 7,5. Frakce produkce se detekují UV-absorp•cí eluátu, spojí, odpaří při 2 kPa a zbaví pufru kodestilací s methanolem (5 X 100 mililitrů). Produkt se převede na sodnou sůl filtrováním přes sloupec 200 ml Dowexu 50X8 (Na+), eluce vodou. Eluát se odpaří při 2 kPa, vysuší kodestilací ethanolem (3 X 50 ml) a odsaje ze směsi ethainol-ether (1:9, 200 ml) a vysuší při 13 Pa. Získá se 10,0 g dvojsodné soli látky vzorce I, čistota (HPLC) vyšší než 99,5 %.The ammoniacal eluate was evaporated at 20 mbar and the residue was chromatographed on a 500 ml column of Sephadex A-25 in an HCO 3 cycle using a gradient of 0 to 0.3 moles. -1 , total 4 L of triethylammonium bicarbonate pH 7.5. The fractions of production were detected by UV-absorbing eluate, pooled, evaporated at 20 mbar and freed from the buffer by codistillation with methanol (5 X 100 ml). The product was converted to the sodium salt by filtration through a 200 ml column of Dowex 50X8 (Na + ), eluting with water. The eluate is evaporated at 2 kPa, dried by codistillation with ethanol (3 X 50 ml) and suction filtered from ethainol-ether (1: 9, 200 ml) and dried at 13 Pa. 10.0 g of disodium salt of the compound of formula I are obtained, purity (HPLC) higher than 99.5%.
Příklad 2Example 2
K roztoku 10,0 g (40 mmolů) 2‘,3!-O-isopropyllden-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl )adefnlnu ve 150· ml pyridinu se přidá 0,5 g 4-dimethylaminopyridinu, ochladí se ledem a přidá naráz 9,3 ml (80 mmolů) benzoylchloridu. Směs se míchá 2 h při 0 °C a ponechá 'stát 2 dny při 0 °C. Přidá se 10 ml methanolu, po 1 h stání se odpaří při 2 kPa na poloviční objem, přidá se 500 ml chloroformu, promyje vodou (3 X 200 ml), chloroformový extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří !a zbytek krystaluje z ethanolu. Získá se 12,9 igramu (70 %) N6-dibenzoylderivátu, b. t. '210 až 211 QC.To a solution of 10.0 g (40 mmol) of 2 ', 3! -O-Isopropyllden-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl) adefin in 150 ml of pyridine was added 0.5 g of 4-dimethylaminopyridine, cooled with ice and 9.3 ml (80 mmol) of benzoyl chloride was added in one portion. The mixture was stirred at 0 ° C for 2 h and allowed to stand at 0 ° C for 2 days. Methanol (10 ml) was added, after standing for 1 h at 2 kPa to half volume, chloroform (500 ml) was added, washed with water (3 X 200 ml), the chloroform extract was dried over sodium sulfate, evaporated and the residue crystallized from ethanol. Igramu to give 12.9 (70%) of N 6 -dibenzoylderivátu, bt '210-211 Q C.
Tento produkt se rozpustí v 240 ml dioixanu, přidá se 40 ml konc. vodného amoniaku, po 30 min. se odpaří při 2 kPa, kodestiluje dioxanem (2 χ 50 ml) a krystaluje z ethylacetátu (petrolether do zákalu). Získá se 10 g N“-benzoylderivátu, t. t. 146 až 147 3C. Tento produkt (9,0 g) se ponechá 'stát ve směsi 80 ml dioxanu a 80 ml 0,25 molu. I1 kyseliny sírové 24 h při teplotě místnosti, neutralizuje triethylaminem, odpaří při 2 kPa, odparek v 200 ml chloroformu se odsaje, promyje chloroformem a sraženina vysuší na vzduchu. Chloroformový filtrát se promyje 2 x 50 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří při 2 kPa. Odparek se spojí s prvním krystalickým podílem a krystaluje z ethanolu. Získá se 4,9 g (61 procent) NB-benzoyl-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl)adeninu, t. t. 198 až 199 °'C. Další reakce této látky se provede stejně jako je uvedeno v příkladu 1. Získá se sodná sůl (S)-HPMPA ve výtěžku 45 % ina posledně zmíněný N-benzoylderivát.This product was dissolved in 240 mL of dioixane, 40 mL of conc. aqueous ammonia, after 30 min. It is evaporated at 2 kPa, codistilled with dioxane (2 × 50 ml) and crystallized from ethyl acetate (petroleum ether to turbidity). 10 g of N '-benzoylderivátu, mp 146-147 DEG C. This product 3 (9.0 g) is allowed to' stand in 80 ml of dioxane and 80 ml of 0.25 mol. I 1 of sulfuric acid for 24 h at room temperature, neutralized with triethylamine and evaporated at 2 kPa, the residue in 200 ml of chloroform was filtered off with suction, the precipitate washed with chloroform and air dried. The chloroform filtrate was washed with water (2.times.50 ml), dried over sodium sulfate and evaporated at 20 mbar. The residue was combined with the first crystalline fraction and crystallized from ethanol. 4.9 g (61 percent) B N -benzoyl-9- (S) - (2,3-dihydroxypropyl) adenine, mp 198-199 DEG. A further reaction of this material was carried out as in Example 1. The (S) -HPMPA sodium salt was obtained in a yield of 45% of the latter N-benzoyl derivative.
pRedmetSubject
Způsob výroby 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl) adeninu vzorce IA process for the preparation of 9- (S) - (3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine of the formula I
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS865472A CS263956B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Method of 9-(s)-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine production |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS865472A CS263956B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Method of 9-(s)-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS547286A1 CS547286A1 (en) | 1988-05-16 |
CS263956B1 true CS263956B1 (en) | 1989-05-12 |
Family
ID=5399668
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS865472A CS263956B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | Method of 9-(s)-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine production |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS263956B1 (en) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
US9775852B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
US9801884B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-10-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865472A patent/CS263956B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8101745B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
US8318700B2 (en) | 2004-12-16 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
US10449207B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-22 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
US10076533B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
US10076532B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
US10195222B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-05 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
US9775852B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-03 | The Regents Of The University Of California | Acyclic nucleoside phosphonate diesters |
US9801884B2 (en) | 2014-09-15 | 2017-10-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
US10213430B2 (en) | 2014-09-15 | 2019-02-26 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
US10702532B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-07-07 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
US11344555B2 (en) | 2014-09-15 | 2022-05-31 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
US11014950B2 (en) | 2015-09-15 | 2021-05-25 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
US11572377B2 (en) | 2015-09-15 | 2023-02-07 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS547286A1 (en) | 1988-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3712885A (en) | Purine-ribofuranoside-3',5'-cyclophosphates and process for their preparation | |
Shannahoff et al. | 2, 2'-Anhydropyrimidine nucleosides. Novel syntheses and reactions | |
EP0090789A1 (en) | Chemical DNA synthesis | |
CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
Holý et al. | Synthesis of isomeric and enantiomeric O-phosphonylmethyl derivatives of 9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine | |
US5610292A (en) | Process for producing 2,2'-o-cyclonucleosides nucleosides, and analogs thereof | |
EP0430336B1 (en) | Process for the preparation of 4-O-phosphates of dopamine and dopamine derivatives | |
US4567254A (en) | Method for preparing N6,8-disubstituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
EP0143557B1 (en) | Griseolic acid derivatives, and their use | |
JP2955402B2 (en) | (2R) -2- [di (2-propyl) phosphonylmethoxy] -3-p-toluenesulfonyloxy-1-trimethylacetoxypropane, production and use thereof | |
Takaku et al. | Synthesis of oligoribonucleotides using 4-methoxybenzyl group as a new protecting group of the 2′-hydroxyl group of adenosine | |
CS263956B1 (en) | Method of 9-(s)-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)adenine production | |
Seita et al. | The synthesis of nucleoside and nucleotide analogs | |
Green et al. | The synthesis of oligoribonucleotides—VIII: The preparation of ribonucleoside 2′, 5′-bisketals | |
US3787392A (en) | Process for the preparation of nucleoside diphosphate esters | |
JPH0150714B2 (en) | ||
US4751293A (en) | Process for preparation of N6 -substituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof | |
US4914028A (en) | Method of preparing beta-2',2'-difluoronucleosides | |
Nagyváry | Studies on the Specific Synthesis of the Natural Internucleotide Linkage by the Use of Cyclonucleosides. I. The Utilization of Unprotected Nucleotides | |
JPS59148798A (en) | Biotin nucleotide derivative and its preparation | |
RU2111967C1 (en) | Method of synthesis of aciclovir | |
Ikehara et al. | Studies on Coenzyme Analogs. VIII. | |
US3120509A (en) | Process for the manufacture of vitamins of the group b | |
CN108658989B (en) | Preparation method and application of cangrelor intermediate | |
US3413283A (en) | Process for preparing 5'-purinenucleotides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000718 |