CS262163B1 - Aminoacyl- a amínoalkyl-deriváty 6,ll-dihydrodibenzo{b,ejthiepin- -11 aminu a jeha humoíogu, jakož i jejich soli - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických lé­ čiv, Jeho předmětem jsou aminoacyl- a aminoalkyl-deriváty 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/- thiepin-ll-uminu, homologického (6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)methylamrnu a. jejich soli s anorganickými nebo organickými, farmaceuticky nezávadnými kyselinami. Jako aminoacyly se uplatňují dimethylaminoacetyl, 2->(4-morfolinyl)acetyl, 2-(4- -jnethyl-l-piperazinyl)acetyl a 2-(4-/2-hydroxyethyl/-l-piperazinyl)acetyl a jako aminoalkyly, např. 2-aminoethyl a 2-dimethylaminoethyl. Výhodnými solemi jsou hydrochloridy a maleináty. Ve formě těchto solí vykazují látky podle řešení lokálně anestetickou, antiarytmickou, spasmolytickou, protikřečovou, trankvilizační, a-ntidepresivní, antihist,aminovou, anticholinergní a protivředovou účinnost. Jsou tedy potenciálními léčivy v příslušných indikacích. Synteticky jsou přístupné substitučními reakcemi jednak příslušných chloracetamidů s aminy, jednak ll-chlor-ejl-dihydrodiibenz-o/b.e/- thiepinu s ethylendiaminem a jeho asymetricky Ν,Ν-disubstituovanými deriváty.

Description

Vynález se týká aminoacyl- a aminoalkyl--derivátů 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin--11-aminu ,a jeho homologu obecného vzor-

(0 ve kterém X značí dv,a atomy vodíku nebo atom kys-líku, R je aminoskupina, dímethylaminoskuipi-na, 4-morfolinyl, 4-methyl-l-piperazinyl ne-bo 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl, a n značí 0 nebo 1, jakož i jejich solí s anorganickými neboorganickými kyselinami, které jsou z far-maceutického' hlediska nezávadné. Látky obecného vzorce I podle vynálezua jejich soli vykazují celou řadu terapeu-ticky použitelných neurotropních a kardio-vaskulárních farmakodynamických aktivit,které je činí potenciálními léčivy v přísluš-ných indikacích. Jde zejména o indikacelokálních anestetik, antiarytmik, spasmolytik, antiepileptik, trankvilizérů, antidepresiv, antihistaminik, anticholinergik a látek s protivředovou účinností. Jejichpoužitelnost leží tedy v oblastech drobnýchchirurgických zásahů, kde je nutné místníznecitlivění, v léčbě nepravidelnosti srdeč-ního rytmu, v odstraňování bolestivýchspastických stavů hladkého svalstva gastro-intestinálníhO' a urogenitálního systému, vblokádě křečí centrálního původu, tj. zejmé-na epileptických záchvatů, v oblasti zklid-ňování neklidných a agitovaných neurolo-gických pacientů, v léčbě duševních depre-sivních stavů, v symptomatické léčbě aler-gických onemocnění a konečně v léčběvředové choroby.

Nyní podrobněji k vlastnostem jednotli-vých látek podle vynálezu, které byly zjiš-těny farmakologickým testováním na pokus-ných zvířatech nebo na izolovaných orgá-nech in vitro. N- (6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl J - dimethylaminoacetamid (I, X = 0, R = '= N/CH3/2, n = OJ byl testován ve forměhydrochloridu. Jeho akutní toxicita u myšípři i.v. podání, LD50 = 40 mg/kg. V koncen-tracích 0,1 až 0,5 % vykazuje lokálně ane-stetickou účinnost na rohovce králičího oka(test rohovkové anestézie) poněkud vyššínež jakou má známý preparát trimekain. Vkoncentracích 1 až 10 ,ug/ml má spasmoly-tickou účinnost na izolovaném krysím duo-denu, a to jak vůči acetylcholinovým, taki baryumchloridovým kontrakcím. N- (6,11-dihydr odibenzo/b,e/thiepin-ll-yl) --2-( 4-morfolinyl Jacetamil (I, X = 0, R == 4-morfolinyl, n = Oj byl testován rovněžve formě hydrochloridu. Jeho akutní toxi-cita u myší při i.v. podání, LD50 — 40' mig/kg.Podobně jako předešlá látka působí spas-molyticky v koncentracích 1 až 10 gg/mlvůči kontrakcím izolovaného krysího duo-denu, vyvolávaným jak acetylcholinem, taki baryumchloridem. V orálních dávkách 10až 40 mg/kg vykazuje protikřečový účineku myší, a to vůči pentetrazolu. N-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/Íhiepin-ll-yl )--2- (4-/2-hydroxyethyl/-l-piperazinyl) acet-amid (I, X = 0, R = 4-(2-hydroxyethyl]-l--piperazinyl, n = 0) byl testován ve forměbisfhydrogenmaleinátuj. Jeho akutní toxi-cita u myší při i.v. podání, LD50 -- 100 mg11a kilogram. V koncentracích 0,1 až 0,5 %vykazuje látka lokálně anestetický efekt vtestu infiltrační anestézie u morčat. V dáv-kách 10 až 20 mg/kg i.v. byl prokázán jejíantiarytmický efekt u krys, přičemž uvede-né dávky signifikantně prodlužovaly latenciventrikulárních extrasystol vyvolávaných'akonitinem (intenzita účinku podobnéhodruhu, jakou vykazují chinidin nebo pro-kainamid). V testu, který používá stanove-ní prodloužení refrakterní fáze elektrickydrážděných králičích předsíní byla účinnákoncentrace látky 2,3.10~8 mol/ml. N-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl-methyl ] -2-( 4-methyl-l-piperazinyl J acetamid(I, X = 0, R = 4-methyl-l-piperazinyl, n —= 1J byl testován ve formě roonohydrátudihydrochloridu. Akutní toxicita u myší přiorálním podání, LD50 — 152 mg/kg. Látkainhibuje velmi účinně tvorbu žaludečníchlézí (vředů] u krys, která je experimentál-ně vyvolávána indomethacinem; střední ú-činná dávka EDso = 21,4 mg/kg p.o. Látkaje v tomto' testu účinnější než známý proti-vředový preparát pyrenzepin, jehož EDso je 32,7 mg/kg p.o. Na rozdíl od tohoto' prepa-rátu je látka podle vynálezu jen slabě účin-ná anticholinergicky, což bylo prověřenostanovením mydriatického účinku u myší:dávka 100 mg/kg p.o. byla účinná u 90' %zvířat, avšak dávka 50 mg/kg p.o. jen u 10procent zvířat. Pyrenzepin je naproti tomuanticholinergicky vysoce účinný (dávka10 mg/kg p.o. je účinná u 100 % zvířat],což je patrně příčinou jeho některých ved-lejších účinků. ,N- (6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepín-ll-yl ] - 2S 2163 ethylendiamin (I, X = H2, R = NHz, n =-= 0) byl testován ve formě bisfhydrogen-maleinátu). Orální akutní toxicita u myší,LDso přibližně 1 000 mg/kg. Látka v orálnídávce 200 mg/kg vykazuje význačné anti-reserpmnvé efekty u myší, a to. jak v testuptosy očního víčka, tak i v testu reserpinemnavozené hypotbermie. V téže dávce zvy-šuje spontánní lokomotorickou aktivitu my-ší, což znamená mírný stimulační efekt. N- (6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl )--N‘,N-dimethyletbylendiamin (I, X = Hž,R — N/CH3/2, n -= 0) byl testován ve forměhemihydrátu dihydrochloridu. Akutní jedo-vatost u myší při orálním podání, LD50 —= 238 mg/kg. V orální dávce 10 mg/kg sig-nifikantně inhibuje reserpinem navozenouhypothermii u myší. Ve dvou testech proká-zala antilnstaminovou účinnost. V tzv. de-toxikačním testu u. morčat chrání dávka2 mg/kg p.o. 10 % a dávka 10. mg/kg ρ.ο.90 °/o zvířat před letálním působením stan-dardní dávky bislaminu, podaného intra-jugulárně. V testu histaminového aerosoluu morčat chrání orální dávka 10 mg/kg 80procent zvířat a dávka 2 mg/kg 40 % zvířatpřed histaminovým bronchospasmein. V tes-tu rotující tyčky u myší vyvolává vo středněvysokých dávkách ataxii, čímž naznačujecharakter mírného trankvilizéru; ED50 --— 43 mg/kg p.o. (maximální efekt za 30ruin. po podání j. Látka má též mírný myd-riatický účinek u myší (v dávkách 50 ažΪΌ0 mg/kg p.o.).

Podle charakteru substttuentu X jsou lát-ky vzorce I podle vynálezu přístupné dvě-ma různými metodami. Aniinoacetamidy (I,X = 0] jsou přístupné substitučními reak-cemi příslušných chloracetamidů s aminy,tj. iitipř. s diniethylaminem, morColinem,l-methylpiperazinení a 2- (1-piperazinyl j e-thanolem. ‘ Z výchozích chloracetamidů je N-(6,ll--dihydrodihenzo/b.e./thiepin-ll-yljchloracet-amid známý (čs. autorské osvědčení číslo210 369). Homolo,gický N-(6,ll-dihydrodi-benzo/b.e/thicipin-lf -ylmethyljchloracet-amid však zatím v literatuře nebyl popsána proto· jo jeho příprava uvedena v. příkladu.

Diaminy (I, X — Hz)jsou přístupné alky-lací asymetricky N,N-disu(bstitu ováných e-thylendiaminů, resp. nesubstituovaného e-thylendiaminu, známým ll-chlor-6,ll-dihyd-rodiben:zo/b,e/thiepinem (Seidlová V. et al.:Monatsh. Chem. 5Í8, 650, 1?5B5).

Možnosti provedení těchto reakcí jsou vel-mi pestré a příklady uvádějí pouze ilustra-ce těchto, pestrých možností. Všechny látkyobecného vzorce I podle vynálezu jsou zá-sadité povahy a neutralizací kyselinami po-skytují soli. Do předmětu vynálezu jsou za-hrnuty takové soli anorganických neboorganických kyselin, které jsou farmaceu-ticky nezávadné. Velmi výhodné jsou v pří-kladech uváděné hydrochloridy a maleiná-ty. Všechny látky ve vynálezu popsané jsou nové; jejich identita byla zajištěna analy-tickými a spektrálními metodami. Příklad 1 N-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl j-dimethylaminoacetamid

Směs 2,0 g N-(6,ll-dihydrodibenzo/.b,e/-thiepin-ll-yl) chloracetamidů, 70. ml aceto-nu a 1,2 g jodidu draselného se míchá avaří 2 h. pod zpětným chladičem. Po ochla-zení na teplotu místnosti se za míchání při-dá 9,6 g kapalného dimethylaminu, který setrubičkou zavede ke dnu reakční nádoby.Směs se míchá 6 h. při 25 až 30 °C a vaříse 2 h. pod zpětným chladičem. Těkavésložky směsi se potom odpaří za sníženéhotlaku, zbytek (3,6 gj se rozpustí v 50 mlchloroformu, roztok se promyje vodou a po-tom se protřepe s přebytečnou 2M-H2SO4.Vyloučený pevný síran se odfiltruje, přidáse k vodné fázi filtrátu, suspenze se alkali-zuje vodným amoniakem a směs se extrahu-je chloroformem.

Zpracováním extraktu se získá 2,07 g(teoretický výtěžek) žádané báze, kterákrystalizuje ze směsi benzenu a petrolethe-ru a taje při 140- až 141 °C. Neutralizací zře-děnou kyselinou chlorovodíkovou poskytujehydrochlorid, .který krystalizuje z vody ataje při 170 až 171 °C. P ř í k 1 a d. 2 N- (6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl )- -2- (4-morfolinyl j acetamid

Směs 4,5 g N-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/-thiepin-ll-yljchloracetamídu, 30 ml toluenua 6,5 g morfolinu se míchá .a vaří 2,5 h. podzpětným chladičem. Po ochlazení se zředí30 ml benzenu, několikrát se promyje vodoua potom se protřepe s přebytkem 5M-HC1.Olejovitý hydrochlorid se spojí s vodnoufází, směs se zalkalizuje vodným amonia-kem a produkt se izoluje extrakcí benzenem.Zpracováním extraktu se získá 4,5 g (85 %)olejovité báze, která krystalizuje ze směsibenzenu a petroletheru, t. t. 135 až 141 °C.Analytický vzorek se získá další krystali-zací z téže směsi rozpouštědel, t. t. 137 až139 °C. Neutralizací chlorovodíkem v etha-nolu a přidáním etheru se získá hydrochlo-rid, který v čistém stavu taje při 198 až 199stupních Celsia (ethanol-ether). Příklad 3 N-fe.ll-dihydrodibenzo/b.e/thiepin-ll-yl)--2- (4-/2-hydr oxyethyl/-l-piperazinyl )acet-amid

Směs 3,03 g N-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/- thiepin-ll-yl)chloracetamidů, 10 ml chloro- formu a 5,3 g 2-(1-piperazinyl )ethanolu se

Claims (1)

1. 267183 míchá a vaří 2,5 h. pod zpětným chladičem.Po ochlazení se zředí 50 ml chloroformu,promyje se několikrát vodou a bazický pro-dukt se extrahuje do 50 ml 2M-H2SO4. Pozahřátí na 45 °C se vodný roztok oddělí, poochlazení se zalkalizuje vodným amoniakema produkt se extrahuje chloroformem. Zpra-cováním extraktu se získá 3,7 g (93 %] ole-jovité báze, která se rozpustí v 15 ml ace-tonu a roztok se neutralizuje pomocí 2,4 gkyseliny maleinové v 5 ml ethanolu. Získáse 5,8 g krystalického bis(hydrogenmalei-nátu), t. t. 86 až 89 °C (aceton-ethanol--ether). Příklad 4 N-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-'ll-yl-methyl )-2-( 4-methyl-l-piperazinyl) acetamid Směs 14,8 g N-(6,ll-dihydrodibenzo/ib,e/-thiepin-ll-ylmethyl)chloracetamidu, 30 mlchloroformu a 10,2 g 1-methylpiperazinu semíchá & vaří 5 h. ;pod zpětným chladičem.Po ochlazení se zředí 250 mí chloroformu,promyje se několikrát vodou, vysuší bezvo-dým uhličitanem draselným a odpaří. Získáse 16,4 g (92 %] olejovité báze, jejíž ne-utralizací chlorovodíkem v ethanolu vznik-ne krystalický dihydrochlorid (17,5 g). Ten-to. krystalizuje z vodného ethanolu jakomonohydrát tající při 165,5 až 170 °C. Použitý výchozí N-( 6,11-dihydr odibenzo-/ib,e/thiepin-ll-ylmethyl jchloracetamid ne-byl v literatuře zatím popsán. Lze jej získattímto postupem: K míchané směsi 11,2 g(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)me-thylaminu (Valenta V. et. al.: Collect. Czech.Chem. Commun. 47, 984, 1982], 6,06 g N,N--dimethylacetamidu a 120 ml benzenu seběhem 30 min. přikape roztok 7,86 g chlor-acetylchloridu ve 30 ml benzenu. Směs semíchá 40 min. při 50 °C, po ochlazení se PŘEDMĚT Aminoacyl- a aminoalkyl-deriváty 6,11-di- hydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-aminu a jehohomologu obecného vzorce I

   zředí benzenem, roztok se promyje vodou,vysuší se bezvodým síranem hořečnatým aodpaří. Olejovltý zbytek (13,4 g, 91 %), kte-rý představuje surový produkt, lze použítdo další práce. Za účelem charakterizacelze provést jeho krystalizaci ze směsi ben-zenu a hexanu. V čistém stavu taje při 108až 111,5 °C (benzen). Příklad 5 N- (6,11-dihydr odibenzo/b,e/thiepin-ll-yl) -ethylendiamin Směs 6,15 g ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo-/b,e/thiepinu (literatura citována], 6 mlchloroformu a 12 g ethylendiamidu se mí-chá a vaří 8 h. pod zpětným chladičem. Poochlazení se zředí 70 ml chloroformu, roz-tok se promyje vodou a bazický produkt sevyextrahuje do 2,5M-HC1 (třikrát 30 ml).Vodná kyselá fáze se zfiltruje s aktivnímuhlím, filtrát se zalkalizuje vodným amo-niakem a ibáze se izoluje extrakcí chloro-formem. Získá se 5,9 g (87 %.) olejovitébáze. Její neutralizací kyselinou maleinovouv ethanolu se získá krystalický bis(hydro-genmaleinát) tající při 154 až 156 °C.Příklad 6 N-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)- -N‘,N‘-dimethylethylendiamin Směs 4,92 g ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo-/b,e/thiepinu, 12,5 ml chloroformu a 1,8 gΝ,Ν-dimethylethylendiamlnu se míchá a va-ří 14 h. pod zpětným chladičem. Podobnýmzpracováním jako v příkladu 5 se získá pří-mo 4,0 g (60 %) krystalického, dihydrochlo-ridu, který krystalizuje z 93% ethanolu ja-ko hemihydrát, t. t. 168,5 až 169,5 T. v v mAle zuve kterém X značí dva atomy vodíku nebo atom kys-líku, R je aminoskuipina, dimethylaminoskupi-na, 4-morfolinyl, 4-methyl-l-piperazinyl ne-bo 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl, a n značí O nebo 1, jakož i jejich solí s anorganickými neboorganickými kyselinami, které jsou z far-maceutického hlediska nezávadné. Severoierafja, n. p. závod 7, Most Cena 2,40 Kffs 0)