CS254740B1 - Způsob přípravy (Z){cis)-N,N-dimathyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)-propylaminu - Google Patents
Způsob přípravy (Z){cis)-N,N-dimathyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)-propylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CS254740B1 CS254740B1 CS866325A CS632586A CS254740B1 CS 254740 B1 CS254740 B1 CS 254740B1 CS 866325 A CS866325 A CS 866325A CS 632586 A CS632586 A CS 632586A CS 254740 B1 CS254740 B1 CS 254740B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiepin
- cis
- ylidene
- dihydrodibenzo
- propylamine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy anti-. _ depresivně účinného (Z)(cis)-N,N-dimetyl- -3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll- -yliden) propy^-aminu vzorce I Wittigovou reakcí dibenzo/b,e/thiepin- -ll(6H)-onu s 3-dimetylaminopropylidentrifenylfosforanem, při kterém se surový produkt chromatografuje na silikagelu a na cis-isomeru silně obohacený produkt se dále čistí krystalizací báze a hydrogenmaleinátu .
Description
Vynález se týká způsobu přípravy (Z) (cis)-N,N-dimetyl-3-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-. -11-yliden)propylaminu vzorce I hr (CH2)2N(CH3)2 (i)
Tato látka (I) je cis-isomerem známého antidepresivního léčiva prothiadenu (označovaný též jako dosulepin nebo dothiepin), který je hydrochloridem příslušného (Z)(trans)isomerů (Protiva M. et al., Experientia LB, 326, 1962; Rajšner Μ., Protiva M., Česk.Fram. LL, 404,
1962; Metyšová J. et al., Arzneim.-Forsch. 13, 1 039 , 1963; Vencovský E. et al., Česk.
Psychiat. 60, 416, 1964; Rajšner M. et al., Collect.Czech.Chem. Commun. 34, 1 963 , 1969) .
Látka vzorce I vzniká spolu se svým isomerem prothiadenem kysele katalysovanou dehydratací 11-(3-dimetylaminopropyl)-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu jako minoritní produkt (5 až 10 %) a jeji příprava separací této směsi nebyla preparativně provedena (krystalizace hydrochloridu surového produktu vede k obohacení na převládajícím (E)-isomerů).
Separace obou isomerů se podařila ve formě N-monodesmetylderivátů (Rajšner M. et al.
1969, citováno): Směs obou geometrických isomerů N,N-dimetyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin -11-yliden)propylaminu byla převedena reakcí s chlormravenčanem etylnatým na směs příslušných karbamátů, jejich alkalickou hydrolysou byla získána směs geometrických isomerů N-metyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu. Opakovanou krystalizací hydrochloridu, připraveného z tétojsměsi, byly jako první podíly získány frakce silně obohacené na (E)-isomerů, zatímco z matečných louhů se podařilo ve výtěžku 17 % získat hydrochlorid (Z)-isomerů. Metylací obou isomerů, která byla provedena formylací chloralem a následující redukcí hydridem lithnohlinitým, byly připraveny oba čisté isomery N,N-dimetyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu. Toto je tedy zatím jediná cesta, kterou bylo možno v menších kvantech připravit látku vzorce I; již to umožnilo zjistit, že látka vzorce I je svou antidepresivni účinností prakticky rovnocenná prothiadenu a že by se tedy v případě nalezení vydatnějšího synthetického postupu mohla stát látkou prakticky použitlenou a technicky významnou.
V případě analogického N,N-dimetyl-3-(6,ll-dihydrodibenz/b,e/cxepin-ll-yliden)propylaminu bylo zjištěno, že Wittigovou reakcí dibenz/b,e/oxepin-ll(6H)-onu s 3-dimetylaminopropylidentrifenylfosforanem vzniká směs žádaných produktů, ve které silně převládá (Z)-isomer (Nizozem.pat.přihl. 64/11 861). Podobné zjištění bylo nověji učiněno v případě analogického N,N-dimetyl-3-(4,9-dihydrothleno/2,3c/-2-benzothiepin-4-yliden)propylaminu (Polívka Z. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 48, 623, 1983) . Nyní bylo zjištěno, že Wittigovou reakci lze s výhodou použít též k přípravě látky vzorce I a tento nový a vydatný způsob přípravy látky vzorce I je předmětem tohoto vynálezu.
Výchozími látkami jsou dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-on (Rajšner Μ., Protiva Μ. , citováno) a hydrobromid 3-dimetylaminopropyltrifenylfosfoniumbromidu (Nizozem.pat,přihl. 64/11 861).
Z posléze uvedené soli se působením n-butyllithia ve směsi tetrahydrofuranu a hexanu, uvolní 3-dimetylaminopropylidentrifenylfosforan, který reaguje in šitu s jmenovaným ketonem. Zpracováním reakční směsi se získá surová base, která se chromatografuje na silikagelu.
Tímto způsobem se získá ve výtěžku přibližně 50 % téměř homogenní látka vzorce I. Následujícím čištěním krystalizací maleinátu se získá produkt sestávající výhradně z žádaného (Z)-isomerů vzorce I (100 % podle plynové chromatografie).
Rozkladem maleinátu vodným amoniakem se získá krystalická base vzorce I, která se převede na hydrochlorid. Zpracováním zadních podílů z chromatografie a matečných louhů po krystalizaci maleinátu lze výtěžek na (Z)-isomerů vzorce I ještě zvýšit. Tentů způsob přípravy látky vzoroe I otvírá možnosti její technické přípravy a případné praktické použitelnosti v therapii duševních depresí.
Podrobnosti provedení přípravy látky vzorce I podle vynálezu jsou uvedeny v příkladu, který ovšem představuje jen ilustraci možností vynálezu a nepopisuje vyčerpávajícím způsobem všechny tyto možnosti.
Připraví se suspense 357 g hydrobromidu 3-dimetylaminopropyltrifenylfosfoniumbromidu vil tetrahydrofuranu a v dusíkové atmosféře se ochladí na 20 °C. Za míchání se během 30 minut přikape při teplotě 20 až 28 °C roztok 92,8 g n-butyllithia v hexanu (použije se přibližně 10% roztok). Směs se potom míchá 30 min při 25 °C, 15 min se zahřívá na 55 °C, ochladí se na 20 °C a potom se během 30 min přikape roztok 132 g dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu v 300 ml tetrahydrofuranu; teplota se přitom udržuje vnějším chlazením při 23 až 28 °C.
Směs se míchá 10 h při teplotě místnosti, potom se rozloží za míchání a vnějšího chlazení pomalým přídavkem 150 ml vody, dále 115% kyseliny chlorovodíkové, zředí se 750 ml vody a promyje se toluenem. Kyselý vodný roztok se zalkalizuje pomalým přídavkem 1,25 1 koncentrovaného amoniaku a uvolněné base se extrahují dichlormetanem. Extrát se promyje vodou, přidá se 50 g uhličitanu draselného a 25 g aktivního uhlíku a po promíchání se ponechá v klidu přes noc. Potom se pevné podíly odfiltrují a filtrát se odpaří. Zbytek (231 g) se rozpustí ve směsi chloroformu a benzenu 1:3 a chromatografuje se na koloně 1,7 kg silikagelu. Elucí chloroform-benzenem 1:1, dále chloroformem s 20 % benzenu a konečně chloroformem s 2 % metanolu a 5 % chloroformu nasyceného amoniakem se získá téměř homogenní (Z)-N,N-dimetyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)propylamin (I), který jako base se krystaluje ze směsi 200 ml benzenu a 50 ml heptanu.
Získá se 85 g (49 %) prakticky čisté base vzorce I, t.t. 87,5 až 92 °C. Pro další čištění se base převede na hydrogenmaleinát, jehož jedinou krystalizací se získá konstantně tající sůl, t.t. 153 až 155 °C. Rozkladem této soli vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá čistá base I, t.t. 91' až 92,5 °C, (literatura (citována) uvádí 91 až 93 °C), která podle plynové chromatografie obsahuje 100 % (Z)-isomeru. Hydrochlorid, získaný z této base, taje při 215 až 217 °C (etanol); literatura (sitována) uvádí t.t. 214 až 216 °C. Indentita produktu je dále zajištěna analysami base i solí a dále NMR spektrum base, které potvrzuje její homogenitu a její cís-konfiguraci.
Claims (1)
- předmEt vynálezuZpůsob přípravy (Z)(cis)-N,N-dimetyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yliden)propylaminu vzorce IWittigovou reakcí dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu s 3-dimetylaminopropylidentrifenylfosforanem vyznačující se tím, že získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu a na cis-isomeru silně obohacený produkt se čistí krystalizací base a hydrogenmaleinátu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS866325A CS254740B1 (cs) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | Způsob přípravy (Z){cis)-N,N-dimathyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)-propylaminu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS866325A CS254740B1 (cs) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | Způsob přípravy (Z){cis)-N,N-dimathyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)-propylaminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS632586A1 CS632586A1 (en) | 1987-05-14 |
| CS254740B1 true CS254740B1 (cs) | 1988-01-15 |
Family
ID=5410034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866325A CS254740B1 (cs) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | Způsob přípravy (Z){cis)-N,N-dimathyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)-propylaminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS254740B1 (cs) |
-
1986
- 1986-09-01 CS CS866325A patent/CS254740B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS632586A1 (en) | 1987-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4145434A (en) | Tetracyclic derivatives and pharmaceutical compositions of matter | |
| US4146643A (en) | Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines | |
| AU665639B2 (en) | Dihydro - and tetrahydro-isoquinolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0496830B1 (en) | Total synthesis of northebaine, normorphine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via n-nor intermediates | |
| CA1072972A (en) | 6-oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6h-indeno-(5,4-b) furan (and thiophene) carboxylic acids | |
| Granchelli et al. | Aporphines. 27. Mechanistic aspects of the rearrangement of thebaine and codeine analogs in methanesulfonic acid. Improved method for the synthesis of N-alkylated aporphines | |
| NZ206981A (en) | 6-or 8-monooxy-or 6,8-dioxy-1,2,3,4a,5,6,10,10a octahydro-benzo(g)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5958970A (en) | Tricyclic and tetracyclic pyrones | |
| US6093815A (en) | Galanthamine derivatives and process for their preparation | |
| CS254740B1 (cs) | Způsob přípravy (Z){cis)-N,N-dimathyl-3-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yliden)-propylaminu | |
| CA1254567A (en) | Substituted hexahydropyrrolo¬1,2-a|quinoline, hexahydro-1h-pyrido¬1,2-a|quinoline, hexahydrobenzo¬e|indene and octahydrophenanthrene cns agents | |
| US5811560A (en) | Process for the production of 8α, 12-oxido-13, 14,15,16-tetranorlabdane | |
| Giles et al. | An investigation into the formation of benzo-and naphtho-pyrans by cyclisation of ortho-alkenyl (hydroxyalkyl) benzenes using either cerium (IV) ammonium nitrate or potassium t-butoxide in dimethylformamide | |
| Pawłowska et al. | Stereoselective synthesis of (R)-(−)-mianserin | |
| Takemoto et al. | Diastereoselective total synthesis of (-)-solavetivone via a copper-catalyzed conjugate addition of Me3Al to a cyclohexa-2, 5-dienone intermediate | |
| Jeffs et al. | Biosynthesis of ophiocarpine. Introduction of a stereospecific label through transannular cyclization | |
| US4044020A (en) | Process for preparing biotin | |
| AU695424B2 (en) | Crystalline form of a dihydro-2,3-benzodiazepine derivative | |
| AU2002342926A1 (en) | Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives | |
| CA1263656A (en) | Aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
| US4585888A (en) | Synthetic method for a chiral 3-(substituted-phenyl)-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol | |
| Clarke et al. | Central nervous system active compounds. XIII. The use of aminomethylene phthalides in the synthesis of phthalideisoquinoline alkaloids | |
| Lewis | Amaryllidaceae and Sceletium alkaloids | |
| US4152451A (en) | Benzocycloheptapyrans, compositions, and method of treatment | |
| AU696243B2 (en) | Physical form of a dihydro-2,3-benzodiazepine derivatives |