CS253350B1 - Esterové deriváty s účinkem regulátorů vývoje hmyzu a způsob jejich výroby - Google Patents

Abstract

Esterové deriváty s účinkem regulátorů vývoje hmyzu a způsobu jejich výroby. Látky mají obecný vzorec I ve kterém obecné symboly mají význam uvedený v definici. Vyznačuji se vysokými hodnotami biologických aktivit, jakož i vysokou stálostí proti vlivu prostředí. V případě širšího využití mohou mít látky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, velký ekonomický význam.

Description

Předmětem vynálezu jsou esterové deriváty s účinkem regulátorů vývoje hmyzu a způsob jejich výroby. Jedná se o látky imitující účinek hmyzího juvenilního hormonu.

V současné době je popsáno velké množství takovýchto látek, známých rovněž pod názvy juvenoidy (K. Sláma a kol.: Insect Hormones and Bioanalogues, Springer-Verlag, Wien-New York 1974; nebo L. I. Gilbert a kol.: The Juvenile Hormones,Plenům Press, New York 1976). Společným znakem působení juvenoidů, po chemické stránce jinak velmi roudílných sloučenin, je vznik vývojových poruch u hmyzu, vedoucích v konečných důsledcích až k zániku nebo k silnému potlačení rozsahu populace škodlivého hmyzu. Jejich výhodou je relativně vysoká specifická účinnost na určité druhy hmyzu při velmi nízké toxicitě pro obratlovce a široké spektrum biologické aktivity, do které jsou zahrnuty sterilizačnl a ovicidní vlivy, poruchy svlékání a narušení vývojových cyklů.

Látky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, jsou láycy nového strukturního typu, odvozené ze známého meziproduktu (AO 195 530, 206 421 a 243 567). Vyznačují se vyšší aktivitou na některé druhy hmyzu, např. na zavíječe voskového (Galleria melione11a) či mouchu domácí (Musea domestica) a dále vyšší stálostí proti vlivu prostředí (teplota, vzdušná vlhkost a kyselost atp.).

Tyto skutečnosti jsou podstatné jak při laboratorních, tak při polních pokusech z hlediska prodloužení doby, po kterou jsou látky schopny existence v biologicky aktivní podobě, tj. chemicky nezměněné, navíc mající lepší absolutní hodnoty naměřené biologické aktivity.

V reálných přírodních podmínkách se vývojové stadium škodlivého hmyzu, které je senzitivní na účinek látek, jež jsou předmětem tohoto vynálezu, vyskytuje vždy v širším časovém úseku vlivem nestejnoměrného vývoje hmyzí populace v přírodě a je třeba, aby účinná látka působila i po dobu několika týdnů.

Ekonomický přínos látek, které jsou předmětem tohoto vynálezu, je dán jejich vysokou účinností a vyšší stálostí v porovnání s dříve připravenými sloučeninami.

Předmětem vynálezu jsou esterové deriváty s účinkem regulátorů vývoje hmyzu obecného vzorce I . .

ve kterém y je celé číslo v hodnotě jedna nebo dvě,

Z znamená skupinu obecného vzorce -O-(CH₂)_n-O-, ve kterém n je celé číslo v hodnotě dvě nebo tři,

R znamená skupinu obecného vzorce

R¹ O

2 ve kterém m je celé číslo v hodnotě jedna až tři, R značí methyl nebo ethyl a R značí alkyl, alkenyl nebo alkinyl s až 5 atomy uhlíku, A značí vodík, methyl, ethyl, hydroxylovou skupinu, skupinu OCOCH, nebo skupinu vzorce

X

Předmětem vynálezu je také způsob výroby juvenoidu obecného vzorce I.

Známým pracovním postupem se nejprve z cyklického ketonu obecného vzorce VI

A

-{CH₂)y (VI) ve kterém A a y mají výše uvedené významy, a dusíkaté báze, s výhodou pyrrolidinu, připraví enamin obecného vzorce VII (Ch₂), (VII) ve kterém A a y mají výše uvedené významy. Látka vzorce VII pak reakcí s methoxybenzylhalogegenidem obecného vzorce VIII

OCH, (VIII) kde X představuje chlor nebo brom, poskytne methoxybenzylcykloalkanon obecného vzorce IX

A

-(CH₂)y

OCH, (IX)

O kde A a y mají výše uvedené významy a který pak některou z běžných metod dealkylace, např. účinkem bromovodíku anebo natriumethylmerkaptanu poskytne volný ketofenol obecného vzorce II

A

O kde A a y mají výše uvedené významy (AO č. 206 421).

Podstatou způsobu podle vynálezu je, že ketofenol obecného vzorce II

A (ch₂)_v

OH (II) o

ve kterém A a y mají výše uvedené významy, se nechá reagovat s látkou vzorce III

R-X (III) kde R a X mají výše uvedené významy, za vzniku látky obecného vzorce IV

A

O (IV) kde^A, y a R mají výše uvedené významy, která reakcí s látkou obecného vzorce V

HO-(CH₂)_n-OH (V) poskytne konečný produkt obecného vzorce I.

Dále jsou uvedeny příklady, která vyjasňují podstatu vynálezu, aniž by ho jakýmkoli způsobem omezovaly.

Přikladl

Příprava (2 Z)—2—(4-)3-ethoxykarbonyl-2-methyl-2-propen-l-yloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu (I, A=H, Z=-O(CH₂)₂0-, y=2, m=l, R¹=CH₃, R₂=C₂H₅)

Nejdříve byl připraven známý meziprodukt, 2-(4-hydroxybenzyl)-1-cyklohexanon (AO číslo 195 530).

Směs 2-(4-hydroxybenzyl)-1-cykíohexanónu (3 g), ethyl-4-bromseneciátu (4,3 g) a bezvodé potaše (7,9 g) ve 2-butanonu (25 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 5 h. Reakční směs se ochladí na 20 °C, zředí vodou (30 ml) a extrahuje etherem (80 ml). Etherický roztok se vysuší síranem sodným, ether se odpaří a surový odparek se chromatograficky rozdělí na 50násobku silikagelu. Eluci petroletherem s 20 % etheru byly odděleny oba vznikající isomery, takže bylo získáno 1,9 g (2Z)-2-(4-)3-ethoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonu a 2,5 g (2E)-isomeru; sumární výtěžek 90,5 4. Konstanty: (2Z)-isomer: ¹H-NMR spektrum: 2,02 (dt; 0,6, 0,6, 1,6 Hz), (2E)-isomer: ^H-NMR spektrum: 2,12 (dt; 0,7, 0,7, 1,5 Hz).

Roztok (2Z)-2-(4-)3-ethoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-gyklohexanonu (0,5 g) v benzenu (50 ml) byl refluxován za přítomnosti ethylenglykolu 10,5 ml) a 5 mg p-toluensulfonové kyseliny za současného oddestilování reakční vody po dobu 2 h. Reakční směs byla po ochlazení na 20 °C zředěna vodou a extrahována benzenem. Po vysušeni síranem sodným a odpaření rozpouštědla byl surový produkt vyčištěn chromatograficky na sloupci silikagelu eluci směsí petroletheru s 30 % etheru. Bylo získáno 0,5 g (95 4) (2Z)-2-(4-)3-ethoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu (I, A=H, y=2, Z=-O(CH,),0-, m=l, R¹=CH,,

1 z z j

R =C₂Hg). Konstanty: H-NMR spektrum: 5,81 (m; 1,6, 1,6, 1,6, 1,6, 1,6 Hz), 2,02 (dt; 0,6,

0,6, 1,6 Hz), IR spektrum: 1 714, 1 650, 1 611, 1 588, 1 512, 1 240, 1 216, 1 090, 1 042 cm^-1.

Příklad 2

Příprava (2E)-2-(4-)3-ethoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu (I, A-H, y=2, Z=-0(CH₂)₂0-, R¹=CH3, R²=C2H_s)

Postupem uvedeným v příkladu 1 se z 1,5 g (2E)-2-(4-)3-ethoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonu získá 1,5 g (95 4) (2E)-2-(4-)3-ethoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu. Konstanty: ^H-NMR spektrum: 6,06 (m; 1,5, 1,5, 1,5, 1,5, 1,5 Hz), 2,18 (dt; 0,7, 0,7, 1,5 Hz), IR spektrum: 1 720, 1 674^ 1 611, 1 584,

512, 1 240, 1 229, 1 156, 1 090, 1 046 cm^-1. —

Příklad 3,

Příprava (2Z)-2-(4-)3-isopropoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu (I, A-H, y-2, Z=-O(CH₂)₂O-, R¹=CH3, m=l, R²-CH(CH3>₂)

Postupem uvedeným v příkladu 1 se nejprve připraví z 2-(4-hydroxybenzyl)-1-cyklohexanonu oba Isomernl (2z)-2-(4-)3-isopropoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-l-cyklohexanon a odpovídající (2E)-isomer v sumárním výtěžku 90 4. Konstanty: ^H-NMR spektrum: (2Z)-lsomer:

2,02 (dt; 0,6, 0,6, 1,6 Hz), (2E)-isomer: 2,14 (dt; 0,7, 0,7, 1,5 Hz).

Dále se postupem uvedeným v příkladu 1 získá z 0,5 g(2Z)-2-(4-)3-isopropoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonu 0,5 g (90 4) (2Z)-2-(4-)3-isopropoxykarbonyl5

-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu. Konstanty: IR spektrum: 1 715,. 1 650, 1 583, 1 513, 1 242, 1 217, 1 090 cm^-1.

Příklad 4

Příprava (2E)-2-(4-)3-isopropoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu (I, A=H, y=2, Z=-O(CH₂)₂0-, m=l, R^X=CH3, R²=-CH(CHj)2)

Postupem uvedeným v příkladu 1 se z 1 g (2E)-2-(4-)3-isopropoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonu získá 1 g (90%) (2E)-2-(4-)3-isopropoxykarbonyl-2-methyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu. Konstanty: IR spektrum: 1 719, 1 673, 1612, 1 586) 1 512, 1 242, 1 228, 1 158 cm'¹,

Příklad 5

Příprava (2E)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu (I, A=H, y=2, Z=-O(CH₂)₂O-, m=l, R¹=C2H5, R²=-CH2=CH₂

Postupem uvedeným v příkladu 1 se nejprve připraví z 2-(4-hydroxybenzyl)-1-cyklohexanonu oba (2Z)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanón a odpovídající (2E)-isomer v sumárním výtěžku 85 %. Konstanty: ^bH-NMR spektrum: (2Z)-isomer: 4,12 (t; 0,6, Ó,6 Hz), (2E)-isomer: 4,20 (tf 0,7, 0,7 Hz).

Dále se postupem uvedeným v příkladu 1 získá^z lg:(2E)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propenyloxy (benzyl)-1^-cyklohexanonu 1 g\?Ó%) (2E)-2-(4-) 3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propenyloxy(benzyl)-1-cyklohexanonethylenacetalu. Konstanty: IR spektrum: 1 720,

675, 1 612, 1 584 cm^-1.

Příklad6

Příprava (3E)-2-(4-)4-propargy loxykarbonyl-3-methy 1-3-buten-l-yloxy(benzyl)-4-acetoxy-1-cyklohexanonethylenacetalu (I, A=-OCOCH₃, y-2, Z=-0 (CH.,) ₂O-, m=2, R¹=CH3, R²=-CH2CECH)

Postupem uvedeným v příkladu 1 se nejprve připraví z 2-(4-hydroxybenzyl)-1-cyklohexanonu oba {3Z)-2-(4-)4-propargyloxykarbonyl-3-methyl-3-buten-l-yloxy(benzyl)-4-acetoxy-l-cyklohexanon a odpovídající (3E)-isomer v sumárním výtěžku 85 %. Konstanty: (3Z)-isomer: ^bH-NMR spektrum: 2,04 (dti 0,6, 0,6, 1,6 Hz), (3E)-isomer: ^bH-NMR spektrum: 2,16 (dt; 0,7, 0,7, 1,5 Hz).

Dále se postupem uvedeným v příkladu 1 získá z 0,5 g (3E)-2-(4-)4-propargyloxykarbonyl-3-methyl-3-buten-l-yloxy(benzyl)-4-acetoxy-l-cyklohexanonu 0,5 g (3E)-2-(4-)4-propargyl^xykarbonyl-3-methyl-3-buten-l-yloxy(benzyl)-4-acetoxy-l-cyklohexanonethylenaoetal. Konstanty:

IR spektrum: 1 720, 1 674, 1 611, 1 240 cm^-1.

Příklad 7

Příprava (3E)-2-(4-)4-propargyloxykarbony1-3-methyl-3-buten-l-yloxy(benzyl)-4-tetrahydropyranyloxy-l-cyklohexanon-1,3-propenylacetalu (I, A=0THP, y=2, Z=-0(CH₂)₃0-, m=2, R¹=CH3, R²=-CH2C=CH)

Postupem uvedeným v příkladu 1 se nejprve připraví z 2-(4-hydroxybenzyl)-1-cyklohexanonu oba (3Z)-2-(4-)4-propargyloxykarbonyl-3-methyl-3“buten-l-yloxy(benzyl)-4-tetrahydropyranyloxy-1-cyklohexanon a odpovídající (3E)-isomer v sumárním výtěžku 85 %. Konstanty: (3Z)-isomer: ^bH-NMR spektrum: 2,05 (dt; 0,6, 0,6, 1,6 Hz), (3E)-isomer: ^bH-NMR spektrum: 2,14 (dt; 0,7,

0,7, 1,5 Hz).

Dále se postupem uvedeným v příkladu 1 získá z 0,5 g (3E,-2-(4-)4-propargyloxykarbonyl-3-methyl-3-buten-l-yloxy(benzyl)-4-tetrahydropyranyloxy-l-cyklohexanonu 0,5 g (90%) <3E)-2-(4-)4-propargyloxykarbonyl-3-methyl-3-buten-l-yloxy(benzyl)-4-tetrahydropyranyloxy-l-cyklohexanon-l,3-propenyl-acetal. Konstanty: IR spektrum: 1 719, 1 680, 1 612, 1 243 cm^-1.

Příklad 8

Příprava (2E)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propen-l-yloxy(benzyl)-1-oyklopentanon-1,3-propenylacetalu (I, A=H, y=l, Z=-0(CH₂)₃0-, m=l, R¹=C2H5, R²=-CH2CH=CH₂)

Postupem uvedeným v příkladu 1 se nejprve připraví z 2-(4-hydroxybenzyl)-1-cyklopentanonu oba (2Z)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propen-l-yloxy(benzyl)-1-cyklopentanon a odpovídající (2E)-isomer v sumárním výtěžku 87%. Konstanty: (2Z)-isomer: ¹H-NMR spektrum:

2,03 (dt; 0,6, 0,6, 1,6 Hz), (2E)-isomer: ¹H-NMR spektrum: 2,11 (dt; 0,7, 0,7, 1,5 Hz).

Dále se postupem uvedeným v příkladu 1 získá z 0,5 g (2E)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propen-l-yloxy(benzyl)-1-cyklopentanonu 0,5 g (90%) (2E)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2~propen-l-yloxy(benzyl)-1-cyklopentanon-l,3-propenylacetalu. Konstanty: IR spektrum: 1 720, 1 680, 1 612, 1 245 cm^-1.

Příklad 9 'S..

Příprava (2Z)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propen-l-yloxy(benzyl,-1-cyklopentanon-l, 3-propenylacetalu (I, A=H, y-1, Z=-O(CH₂)₃O-, m-1, R¹=C2H5, R²=-CH2CH=CH₂)

Postupem uvedeným v příkladu 1 se z 0,5 g (2Z)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propen-l-yloxy(benzyl)-1-cyklopentanonu, který byl připraven v příkladu 8, získá 0,5 g (90%) (2Z)-2-(4-)3-propenyloxykarbonyl-2-ethyl-2-propen-l-yloxy-(benzyl)-1-cyklopentanon-l,3-propenylacetalu. Konstanty: IR spektrum: 1 719, 1 675, 1 610, 1 092 cm^-1.

Způsob testování připravených látek:

Použité testy jsou založeny na morfogenetickém úěinku juvenoidů, který se projevuje jako inhibice metamorfózy. Acetonové roztoky zkoumaných látek jsou pomocí mikroaplikátoru nanášeny na povrch těla a jejich účinek je hodnocen po následujícím svlékání, případně po výletu imág v kontrole. Měřítkem účinnosti je podíl ovlivněných jedinců a stupeň inhibice metamorfózy při ovlivnění všech jedinců v testu. Pro srovnání různých látek je nejpraktičtější vyjádření jejich účinnosti v efektivních jednotkách ovlivňujících 50 % testovaných jedinců (ED-50). Dávky se uvádějí v jtig čisté látky na jedince. Používají se následující standardní testy:

1. Dysdercus cingulatus - ploštice (Heteroptera, Pyrrhocoridae), která je významným škůdcem bavlníku v Asii. Pro test se používají larvy posledního instaru do 24 h po svlečení, aplikují se 2 yul acetonového roztoku. Účinek se projevuje vývojem do přechodných forem mezi larvou a imágem.

2. Galleria mellonella - zavíječ voskový (Lepidoptera, Pyralidae) je škůdcem v úlech a ve skladištích voštin a vosku. Acetonové roztoky juvenoidů se aplikují v dávce 2 jíl na larvy posledního instaru po skončení žíru (5.-6. den, celková délka instaru 8 dní). Účinek se projeví vývojem přechodných forem mezi larvou a kuklou.

3. Musea domestica - moucha domácí (Diptera, Muscidae) je přenášečem některých chorob. Juvenoidy se aplikují v dávce 1 pl na larvu několik hodin před puparizací. Účinek je signalizován tlm, že se nelíhnou mouchy a ověřuje se morfologickou analýzou jedinců z puparia. Nevyvinuté imaginální struktury na abdomenu charakterizují juvenilní působení a odlišují je od případného toxického účinku. ED-50 je dávka, která zabraňuje výletu much z puparií u poloviny testovaných jedinců.

Tabulka

Biologická účinnost některých látek, které jsou předmětem tohoto vynálezu ve srovnání se známou látkou (AO 195 530)

Látka č.		Struktura	DYS	GAL MUS
1	a	0	0,05	0,005 0,5
2	oz^o 1_I „Q-	0	0,05	0,008 0,5
3	1_1	0,08	0,05 0,8
4	o		0,05	0,1 1
podle AO 195 530	1_1 0	o	0,1	neaktivní do: 0,3 1

Vysvětlivky:

DYS = Dysdercus cingulatus GAL = Galleria mellonella MUS = Musea domestica

Claims (2)

1. Esterové deriváty s účinkem regulátorů vývoje hmyzu obecného vzorce I (i) ve kterém y je celé Z znamená tři,

R znamená číslo v hodnotě jedna nebo dvě, skupinu obecného vzorce -O-(CH₂)_n ^-O- ve kterém n je celé číslo v hodnotě skupinu obecného vzorce dvě nebo

2’m

R¹ O

OR^Z

1 2 ve kterém m je celé číslo v hodnotě jedna až tři, R značí methyl nebo ethyl a R značí alkyl, alkenyl nebo alkinyl s až 5 atomy uhlíku,

A značí vodík, methyl, ethyl, hydroxylovou skupinu, skupinu OCOCH^, nebo skupinu vzorce

a.

o ό

2. Způsob výroby esterových derivátů podle bodu 1 vyznačený tím, že ketofenol obecného vzorce II

-(CHjly

OH (II) ve kterém A a y mají výše uvedené významy, se nechá reagovat s látkou vzorce III

R-X (III) kde R má výše uvedený význam a X značí chlor nebo brom, za vzniku látky obecného vzorce IV

A .(CH,)vZ^

-OR (IV) kde A, y a R mají výše uvedené významy, která reakcí s látkou obecného vzorce V

HO-(CH₂)_n-OH (V) poskytne konečný produkt obecného vzorce I.

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs