CS252939B1 - Způsob výroby methylthioethyl-cyklohexylfenylacetátu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby 2—methylthioethylcyklohexylfenylacetátu spočívá v tom, že se na kyselinu eyklohexylfenylootovou vzorce II 0 H 6 5 CH-COOH (II) působí 1 až 2 ekvimolárním množstvím terciárního aminu a 1 až 1,1 ekvimolárním množstvím sulfonylchloridu obecného vzorce III R SO2C1 (III), kde R značí methyly ethyl, fenyl, p-tolyl v prostředí k reakením složkám inertního rozpouštědla při teplotě -30 až 4 5 °C s výhodou - 15 až 0 °C, in šitu získaný smíšený anhydrid působením 10 až 50 % molárním přebytkem 2-methyl-thioethanolu za přítomnosti katalytického množství 4-dimethyl-aminopyridinu poskytne produkt vzorce I.

Description

Vynález se týká způsobu výroby methylthioethyl-cyklohexylfenylacetátu vzorce I

C6H5 j,ch - cooch₂ch₂sch₅ A/·

G₆Hh

Ester vzorce I slouží jako meziprodukt při výrobě methojodidu 2-methylthioethyl-cyklohexylfenylacetátu, který je účinnou substancí léčiva thiospasmin /Chem. listy 47, 213 /1953/, Seskoslov. Farm. 6, 113 /1957//.

V technické praxi doposud používaný způsob výroby esteru vzorce I spočívá v reakci sodné soli cyklohexylfenyloctové kyseliny vzorce II _yCH-COOH AI/

CgHll s 2-methylthioethylchloridem v prostředí ethanolu /čs. AO č. 86 639/. Podstatnou nevýhodou tohoto způsobu výroby esteru vzorce I je vysoká toxicita 2-methylthioethylchloridu, srovnatelná s toxicitou yperitu. Z uvedeného je zřejmé, že zvýšená bezpečnostní opatření, složité a nákladné technické zařízení podstatně zvyšují provozní náklady. Způsob podle čs. AO 89 989 je v podstatě třístupňový. V prvním stupni se převede kyselina vzorce II působením halogenačních činidel, jako chloridu thionylu, chloridy fosforu, na odpovídající chlorid kyseliny, z kte rého se v dalším stupni působením 2-chlorethanolu připraví 2-chlorethylester kyseliny vzorce II a z něho se následující reakcí s methanthiolátem sodným získá žádaný ester vzorce I. Analogický postup je popsán také v čs. AO 83 205· Nevýhody těchto způsobů výroby jsou zřejmé: vysoká pracnost, zdraví

252 939 škodlivé meziprodukty i činidla, složité izolační postupy.

Na tento známý stav techniky navazuje v kladném smyslu způsob podle vynálezu, který uvedené nevýhody v podstatě odstra ňuje. Způsob podle vynálezu navazuje na známý stav techniky syntézy jednoduchých alkylesterů ze smíšených anhydridů kyselin připravených reakcí soli kyselin s terč. aminy a estery kyseliny chloromravenčí /Tetrahedron 36, 2409 /1980// nebo alkylsulfonylchloridu /Synth. Comraun. 12, 727 /1982//.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se na kyselinu cyklohexylfenyloctovou vzorce II v prostředí rozpouštědla inertního k reakčním složkám působí 1 až 2 akvimolárním množstvím terciárního aminu. Ze soli působením 1 až 1,1 ekvimolárním množstvím sulfonylchloridu obecného vzorce III

R-SO₂C1 /111/, kde S = methyl, ethyl, fenyl, p-tolyl, se in šitu získá smíšený anhydrid, který po reakci s 2-methylthioethanolem za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu poskytne žádaný produkt vzorce I.

. Při tomto provedení se postupuje tak, že se celý reakční sled provede při teplotě -30 až +15 °C s výhodou -15 až 0 °G v inertním prostředí uhlovodíků obsahujících 5 až 10 atomů uhlíku, jako hexan, oktan, benzen, toluen, xylen nebo chloralkanu obsahujícím 1 až 2 atomy chloru jako dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo jejich směsi. Při neutralizaci kyseliny vzor ce II se použijí 1 až 2 molérní ekvivalenty terciárního aminu s výhodou triethylaminu, ethyl-diisopropylaminu nebo pyridinu. Současně se k získané soli při výše uvedené teplotě přidá ekvimólární množství sulfonylchloridu obecného vzorce III a po 0,5 až 5 hodinách míchání se přidá výše uvedený katalyzátor a 2-methylthioethanol v 10 až 50% molárním přebytku vztaženo na výchozí kyselinu obecného vzorce II. Po ukončené reakci se směs rozloží ledovou vodou, organické fáze oddělí a dále se postupuje způsobem obecně odborníkům známým. Získaný produkt vzorce I čistoty nad 56 % hmot. je možné bez dalšího čištění použít v dalším syntnetickém kroku.

252 939

Výhodou způsobu podle vynálezu je jednoduché provedení reakce, využívající levná a snadno dostupná činidla a rozpouštědla, snadné izolace produktu ve vysoké čistotě a výtěžku.

Postup podle vynálezu je demonstrován na několika konkrétních příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

K roztoku 10,9 g cyklohexylfenyloctové kyseliny ve 120 ml díchlormethanu bylo přidáno při -20 °C postupně 10,1 g triethyl aminu a 5,75 g methansulfonylchloridu obecného vzorce III, kde R=CH3, reakční směs byla míchána při -10 až -20 °0 1 hodinu, pak bylo přidáno 0,2 g dimethylaminopyridinu a 5,1 g methylthioethanolu. Po 2 hodinách při 0 až 5 °G bylo přidáno 100 ml ledové vody, organická vrstva oddělena, promyta vodou, vysušena MgS04 a po odpaření rozpouštědla bylo získáno 12,7 g /87 %/ esteru obecného vzorce I jako olej.

Příklad 2

Ke směsi 2,18 g cyklohexylfenyloctové kyseliny v 25 ml toluenu bylo při 0 °C přidáno 1,6 g pyridinu a 1,91 g p-toluensulfonylchloridu obecného vzorce III, kde R=p-tolyl a směs míchána 3 hodiny. Pak bylo přidáno 0,1 g dimethylaminopyridinu a 1,0 g methylthioethanolu, reakční směs byla míchána při 0 až 5 °C 3 hodiny. Další zpracování jako v příkladu 1. Bylo získáno 1,6 g /55 %/ esteru obecného vzorce I.

Claims (3)

1. Způsob výroby 2-methylthioethyl-cyklohexylfenylacetátu vzorce I

C6H5 .

J_/GH-G00CH₂GH2SCH5 /1/, ^c6^h11 vyznačující se tím, že se na kyselinu cyklohexylfenyloctovou vzorce II ^6^5\ \CH-COOH /11/

GeHlť působí I až 2 ekvimolárním množstvím terciárního aminu a 1 až 1,1 ekvimolárním množstvím sulfonylchloridu obecného vzorce III,

RSO₂G1 /111/, kde R značí methyl, ethyl, fenyl, p-tolyl^ v prostředí k reakčním složkám inertního rozpouštědla pri teplotě -30 až +5 °C s výhodou -15 až 0 °C, in šitu získaný smíšený anhydrid působením 10 až 50% molárním přebytkem 2-methylthioethanolu za přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu poskytne produkt vzorce I.

2. Způsob podle bodu l_;vyznačený tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije uhlovodík obsahující 5 až 10 atomů uhlíku jako hexan, oktan, benzen, toluen nebo chloralkan obsahující 1 až 2 atomy uhlíku a 2 až 4 atomy chloru jako dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo jejich směsi.

3. Způsob podle bodu 1^vyznačený tím, že se jako terciární amin použije triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin.