CS252471B2

CS252471B2 - A method for producing an iodine-containing pharmaceutical composition

Info

Publication number: CS252471B2
Application number: CS151684A
Authority: CS
Inventors: Helmut Rackur; Alfred Halpern; Erwig Pinter; Ronald B Miller; Mortimer D Sackler; Raymond R Sackler; Richard S Sackler
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1983-04-15
Filing date: 1984-03-02
Publication date: 1987-09-17

Abstract

Předmětem řešení je způsob výroby farmeceutiokého prostředku s obsahem jodu ve formě jodoforu s mikrobicidním účinkem, vyznačující se tím, že se rozpustí organická látka, schopná vytvořit komplex s jodem a jodidovými ionty, ve vhodném rozpouštědle, kterým je voda a/nebo alkohol, o 1 až 4 atomech uhlíku, přidá se oxidační činidlo, a to jodičnanové ionty v množství, dostatečném ke vzniku volného jodu, například 0,01 až 0,45 %, přičemž volný jod a jod, vázaný na organicr i kóu látku, představuje celkový obsah jodu a poměr celkového jodu k jodidu se pohybuje v rozmezí 2:1 až 10:1, obsah volného jodu se udržuje na hodnotě 2 až 20 ppm a v případě potřeby se přidá oxidační činidlo ke stabilizaci obsahu volného jodu ve výsledném prostředku ve svrchu uvedeném rozmezí.The subject of the solution is a method of producing a pharmaceutical composition containing iodine in the form of an iodophor with a microbicidal effect, characterized in that an organic substance capable of forming a complex with iodine and iodide ions is dissolved in a suitable solvent, which is water and/or alcohol, with 1 to 4 carbon atoms, an oxidizing agent is added, namely iodate ions in an amount sufficient to form free iodine, for example 0.01 to 0.45%, wherein free iodine and iodine bound to the organic substance represent the total iodine content and the ratio of total iodine to iodide ranges from 2:1 to 10:1, the free iodine content is maintained at a value of 2 to 20 ppm and, if necessary, an oxidizing agent is added to stabilize the free iodine content in the resulting composition in the above-mentioned range.

Description

Vynález se týká způsobu výroby farmacetickýoh prostředků s obsahem jodu.The invention relates to a method for producing pharmaceutical preparations containing iodine.

Vzhledem k nevýhodám volného jodu byly vyvinuty a běžně se udávají prostředky s obsahem vázaného jodu, které jsou mnohem výhodnější. Jde zejména o komplex jodu s polyvinylpyrrolidonem (PVP jod), který se běžně dodává v různých formách a má dobré antimikrobiální vlastnosti.Due to the disadvantages of free iodine, preparations containing bound iodine have been developed and are commonly prescribed, which are much more advantageous. This is especially the iodine complex with polyvinylpyrrolidone (PVP iodine), which is commonly supplied in various forms and has good antimicrobial properties.

Tyto prostředky včetně PVP jodu mají však také nevýhody, které se týkají zejména skladovatelnosti, účinnosti po delší časové období a reprodukovatelností stejného účinku při použití stejné koncentrace.However, these agents, including PVP iodine, also have disadvantages, which mainly relate to storage stability, effectiveness over a longer period of time and reproducibility of the same effect when using the same concentration.

Z tohoto důvodu byla prováděna řada pokusů ve snaze odstranit tyto nevýhody. V DS patentovém spisu číslo 4 113 857 se navrhuje způsob výroby prostředku s obsahem jodoforu tak, že prostředek neobsahuje žádný jodid, jehož přítomnost se pokládá za znečištění, které vede k zhoršeni vlastnosti prostředku. Přítomnost jodidu má totiž za následek vznik volného jodu. Podle uvedeného patentového spisu je zřejmé, že je důležité získat prostředky prosté jodidu.For this reason, a number of attempts have been made to overcome these disadvantages. DS patent specification No. 4,113,857 proposes a method of producing an iodophor-containing composition in such a way that the composition does not contain any iodide, the presence of which is considered to be a contaminant that leads to a deterioration in the properties of the composition. The presence of iodide results in the formation of free iodine. According to the said patent specification, it is clear that it is important to obtain compositions free of iodide.

Další pokus ke zpepšení uvedených prostředků je popsán v US patentovém spisu č. 4 271 149, podle tohoto spisu je možno získat prostředky, stálé při skladování, přidáním jodičnanu v množství 0,005 a 0,2 % , s výhodou 0,05 až 0,1 %, přičemž pH se má pohybovat v rozmezí 5 až 7. Také tento patentový spis klade velký důraz na obsah jodidu z hlediska stálosti výsledného prostředku a uvádí konkrétní případy s vysokým obsahem jodidu. V uvedeném spisu se neuvádí žádné poznatky, týkající se volného jodu a je zřejmé, že výsledné prostředky nebyly dostatečně účinné.Another attempt to improve the above compositions is described in U.S. Patent No. 4,271,149, according to which it is possible to obtain compositions that are stable during storage by adding iodate in an amount of 0.005 and 0.2%, preferably 0.05 to 0.1%, with the pH to be in the range of 5 to 7. This patent also places great emphasis on the iodide content in terms of the stability of the resulting composition and cites specific cases with a high iodide content. The said document does not provide any information regarding free iodine and it is clear that the resulting compositions were not sufficiently effective.

V DOS 2 718 385 je popsáno biocidnl látka, například PVP jod, která vyžaduje přítomnost oxidačního činidla, tak aby došlo k oxidaci jodidu na volný jod, který se pak přímo váže , ve formě komplexu, přičemž oxidační činidlo brání zpětnému vytváření jodidu z jodu až do rovnovážného stavu. Je však zřejmé, že cíle nebylo dosaženo do požadovaného výsledku. .DOS 2 718 385 describes a biocidal substance, for example PVP iodine, which requires the presence of an oxidizing agent so that the iodide is oxidized to free iodine, which is then directly bound in the form of a complex, the oxidizing agent preventing the re-formation of iodide from iodine until an equilibrium state is reached. However, it is clear that the goal has not been achieved to the desired result. .

Z DOS 2 438 594 je znám desinfekční prostředek, který'obsahuje například PVP jod a také peroxid vodíku jako základní' přídatnou složku. Toto opatření vede k podstatně sníženému obsahu jodu, avšak nikoliv k získání stálého prostředku. Ve francouzském patentovém spisu 745 693 je popsán obvaz napuštěný jodem, v němž nezáleží na poměru jednotlicýoh složek.From DOS 2 438 594 a disinfectant is known which contains, for example, PVP iodine and also hydrogen peroxide as an essential additional component. This measure leads to a significantly reduced iodine content, but does not lead to the production of a stable composition. French patent specification 745 693 describes a dressing impregnated with iodine, in which the ratio of the individual components is not important.

V britském patentovém spisu 2 024 012 je znám obvaz, který uvolňuje po přiložení na ránu plynný kyslík v závislosti na koncentraci peroxidu a vhodného činidla, které napomáhá jeho rozkladu,.například jodidu draselného. Tento, patentový spis s předmětem vynálezu nijak nesouvisí.British Patent Specification 2,024,012 discloses a dressing which, when applied to a wound, releases oxygen gas depending on the concentration of peroxide and a suitable agent which aids its decomposition, for example potassium iodide. This patent specification is in no way related to the subject matter of the invention.

yV US patentovém spisu 4 125 602 je\>opsán způsob výroby jodoforu, který podle údajů uvedeného spisu je ekonomický a rychlý. Vzniká granulát s uniformní velikostí částic.U.S. Patent No. 4,125,602 describes a method for producing an iodophor which, according to the information in the said patent, is economical and rapid. Granules with uniform particle size are produced.

Tento spis však neuvádí žádné příklady, které by se týkaly odstraněni svrchu uvedených nevýhod.However, this document does not provide any examples that would address the above-mentioned disadvantages.

Z US patentového spisu 4 113 857 jsou známy jodofory jako PVP jod, v nichž jodidové ionty jsou považovány za nežádoucí. Cílem tohoto spisu je získat prostředek, prostý jodidu.Iodophors such as PVP iodine are known from US Patent No. 4,113,857, in which iodide ions are considered undesirable. The object of this application is to provide an iodide-free composition.

Předmětem vynálezu je způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem jodu ve formě jodoforu s mikrobicidním účinkem, vyznačující se tím, že se rozpustí organická látka, schopná vytvořit komplex s jodem a jodidovými ionty, ve vhodném rozpouštědle, kterým je voda a/nebo alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku, přidá se oxidační činidlo, a to iodlčnanové ionty v množství, dostatečném ke vzniku volného jodu, například 0,01 až 0,45 %, přičemž volný jod a jod, vázaný na organickou látku, představuje celkový obsah jodu a poměr celkového jodu k jodidu se pohybuje v rozmezí 2:1 až ,10:1, obsah volného jodu se udržuje na hodnotě az 20 ppm a v případě potřeby se přidá oxidační činidlo ke stabilizaci obsahu volného jodu ve výsledném prostředku ve svrchu uvedeném rozmezí.The subject of the invention is a method for producing a pharmaceutical composition containing iodine in the form of an iodophor with microbicidal effect, characterized in that an organic substance capable of forming a complex with iodine and iodide ions is dissolved in a suitable solvent, which is water and/or an alcohol with 1 to 4 carbon atoms, an oxidizing agent is added, namely iodate ions in an amount sufficient to form free iodine, for example 0.01 to 0.45%, wherein free iodine and iodine bound to the organic substance represent the total iodine content and the ratio of total iodine to iodide ranges from 2:1 to .10:1, the free iodine content is maintained at a value of 20 ppm and, if necessary, an oxidizing agent is added to stabilize the free iodine content in the resulting composition in the above-mentioned range.

Způsobem podle vynálezu je tedy možno získat farmaceutický prostředek s obsahem jodoforu, který obsahuje polymer, vytvářející komplex s jodem, například komplex polyvinylpyrrolidonu s jodem, vázaný na polymer, a mimoto volný jod, který není vázán na polymer ve formě komplexu, jodid a oxidační činidlo, například jodičnan, přičemž poměr celkového jodu (jodu vázaného na polymer ve formě komplexu a volného jodu) k jodidu se pohybuje v rozmezí 2:1 a 10:1, s výhodou 2:1 až 6:1, zejména 2,1:1 až 3,6:1. Tento prostředek je určen pro použití u zvířat i lidí v případě, že se pH upraví na hodnotu 4 až 6,5, s výhodou 5,0 až 6,0 přidáním pufru.Thus, by the method according to the invention, it is possible to obtain a pharmaceutical composition containing an iodophor, which comprises a polymer forming a complex with iodine, for example a polyvinylpyrrolidone complex with iodine, bound to the polymer, and in addition free iodine which is not bound to the polymer in the form of a complex, iodide and an oxidizing agent, for example iodate, wherein the ratio of total iodine (iodine bound to the polymer in the form of a complex and free iodine) to iodide ranges from 2:1 to 10:1, preferably 2:1 to 6:1, especially 2.1:1 to 3.6:1. This composition is intended for use in animals and humans if the pH is adjusted to a value of 4 to 6.5, preferably 5.0 to 6.0 by adding a buffer.

Bez této úpravy je možno jej užít k hubení mikroorganismů, například na chodbách nemocnic a podobně, kde pH se může pohybovat v kyselé oblasti. Prostředky, získané tímto způsobem, vyžadují přítomnost oxidačního čindla, například jodičnanových iontů v množství alespoň 0,22 % ke .stabilizaci volného jodu. Množství jodu do prostředku, vyrobeném způsobem podle vynálezu, se upravuje na hodnotu 2 až 20 ppm v závislosti na předpokládaném použití. Nižší hladiny volného jodu se užívají u živých organismů, vyšší hladiny volného jodu se užívají k desinfekci předmětů.Without this modification, it can be used to kill microorganisms, for example in hospital corridors and the like, where the pH may be in the acidic range. The compositions obtained in this manner require the presence of an oxidizing agent, for example iodate ions in an amount of at least 0.22% to stabilize the free iodine. The amount of iodine in the composition produced by the method of the invention is adjusted to a value of 2 to 20 ppm depending on the intended use. Lower levels of free iodine are used for living organisms, higher levels of free iodine are used for disinfecting objects.

Pokud jde o polymery, které vytvářejí komplex s jodem, může jít o všechny látky, obvykle užívané k tomuto účelu, například o polyvinylpyrrolidon, neiontové, kationtové a aniontové povrchově aktivní nosiče, tak jak byly popsány v US patentových spisech č. 1 970 578, 2 213 477 a 2 674 619 a v dalších patentových spisech.As for the polymers that form a complex with iodine, they can be any substances commonly used for this purpose, for example polyvinylpyrrolidone, nonionic, cationic and anionic surfactants, as described in U.S. Patent Nos. 1,970,578, 2,213,477 and 2,674,619 and other patents.

Nejběžnější užívanou organickou látkou pro toto použiti je polyvinylpyrrolidon, který se také nazývá povidon. Obvykle se polyvinylpyrrolidon považuje za základní organickou látku, vytvářející komplex s jodem. Způsob podle vynálezu je však možno použít také pro smáčedla, alkoholy, polyoly a rozpouštědla, mísitelná s vodou, která je rovněž možno k tomuto účelu použít.The most commonly used organic substance for this application is polyvinylpyrrolidone, also called povidone. Polyvinylpyrrolidone is usually considered to be the basic organic substance that forms a complex with iodine. However, the method of the invention can also be used for wetting agents, alcohols, polyols and water-miscible solvents, which can also be used for this purpose.

Zásadní vlastností prostředků, získaných upůsobem podle vynálezu, je poměr titrovatelného jodu k jodidu, který bude dále popisován také jako vnitřní poměr, a také poměr k volnému, elementárnímu jodu, který není vázán na komplex,' a oxidačního činidla, například velkého množství jodičnanových iontů, které zajištuje předem stanovení mikrobicidní účinek a jeho trvání. Ve srovnání s dříve známými prostředky tohoto typu je tedy možno dosáhnout nižšího celkového obsahu jodu, kdežto obsah titrovatelného jodu je přibližně srovnatelný a obsah jodidu v uvedeném poměru je poměrně stálý ve vztahu k obsahu titrovatelného jodu.The essential properties of the compositions obtained by the method according to the invention are the ratio of titratable iodine to iodide, which will be described hereinafter also as the internal ratio, and also the ratio of free, elemental iodine, which is not bound to the complex, and of an oxidizing agent, for example a large amount of iodate ions, which ensures a predetermined microbicidal effect and its duration. In comparison with previously known compositions of this type, it is therefore possible to achieve a lower total iodine content, while the titratable iodine content is approximately comparable and the iodide content in the said ratio is relatively constant in relation to the titratable iodine content.

Zachováváním pevného poměru titrovatelného jodu k jodidu v průběhu výroby je možno získat předem stanovený obsah jodu v určitém rozmezí a zejména volného elementárního jodu, který není vázán na komplex a který zajištuje mikrobicidní účinek ve spojení s poměrem ostatních chemických látek v roztoku, který je uchováván po určité reakční době.By maintaining a fixed ratio of titratable iodine to iodide during production, it is possible to obtain a predetermined iodine content within a certain range and, in particular, free elemental iodine, which is not bound to the complex and which provides the microbicidal effect in conjunction with the ratio of other chemicals in the solution, which is maintained after a certain reaction time.

Výhody prostředků, získaných způsobem podle vynálezu, jsou překvapující. Jde o předem stanovitelný rychlý mikrobicidní účinek ve srovnání s dříve známými prostředky a o podstatně vyšší účinek na spory. V případě mikrobicidního účinku je tohoto účinku dosaženo za neobvykle krátkou dobu přibližně 15 sec.The advantages of the compositions obtained by the method according to the invention are surprising. They are a predeterminable rapid microbicidal effect compared to previously known compositions and a significantly higher effect on spores. In the case of the microbicidal effect, this effect is achieved in an unusually short time of approximately 15 seconds.

Zvláště výhodné jsou prostředky, vyrobené způsobem podle vynálezu, s obsahem polyvinylpyrrolidonu jako polymeru.Particularly preferred are compositions produced by the method according to the invention containing polyvinylpyrrolidone as the polymer.

Je velmi výhodné udržovat obsah celkového jodu v rozmezí 12 až 15 % hmotnostních, vztaženo na polymer, a obsah titrovatelného jodu v rozmezí 9 až 12 % hmotnostních, vztaženo na polymer. Dále je výhodné udržovat obsah oxidačního činidla v rozmezí 0,22, až 15, s výhodou 2 až 8 % hmotnostních. Výhodným oxidačním činidlem je jodičnan. Je třeba uvést, že množství oxidačního činidla, zředuje prostředek v případě příliš velkého obsahu.It is highly preferred to maintain the total iodine content in the range of 12 to 15% by weight, based on the polymer, and the titratable iodine content in the range of 9 to 12% by weight, based on the polymer. It is further preferred to maintain the oxidant content in the range of 0.22 to 15, preferably 2 to 8% by weight. The preferred oxidant is iodate. It should be noted that the amount of oxidant dilutes the composition if the content is too high.

pufr kyselinu citrónovou, kterou je možno mísit s fosforečpH, výhodný je dihydrogenfosforečnan sodný.buffer citric acid, which can be mixed with phosphate, sodium dihydrogen phosphate is preferred.

Prostředek s výhodou obsahuje jako nanem sodným při vyšších hodnotáchThe composition preferably contains as sodium lauryl sulfate at higher values

Bylo prokázáno, že prostředek s výhodou obsahuje volný jod, nevázaný na komplex v množství přibližně 2 až 20 ppm a s výhodou 2,5 až 3,6, nebo 5 až 6 ppm I2 v případě, že se požaduje silnější účinek, měřeno potenciometrickou výhodou podle Gottardiho (Fresenius Z Anal. Chem. (1983), 582 až 585).It has been shown that the composition preferably contains free, uncomplexed iodine in an amount of about 2 to 20 ppm and preferably 2.5 to 3.6, or 5 to 6 ppm I2 if a stronger effect is desired, as measured by the potentiometric advantage according to Gottardi (Fresenius Z Anal. Chem. (1983), 582 to 585).

V NSR jsou chemické desinfekční postupy zkoušeny a vyhodnocovány podle pokynů Gesellschaft fur Hygiene und Mikrobiologie: Richtlinien fůr die Prufung und Bewertung chemischer Desinfektionsverfahren, vydáno 1. ledna 1981, vytištěno v ISBN 3-437-10 716-X). Při testech in vitro (kvantitativní pokusy při použití suspenze), uveřejněné v této publikaci, bylo prokázáno, že existuje přímá korelace mezi obsahem volného, elementárního jodu, který není vázán ve formě komplexu a mezi ostatními faktory v průběhu určitého časového období.In the Federal Republic of Germany, chemical disinfection processes are tested and evaluated according to the guidelines of the Gesellschaft fur Hygiene und Mikrobiologie: Richtlinien für die Prufung und Bewertung chemischer Desinfektionsverfahren, published on January 1, 1981, printed in ISBN 3-437-10 716-X). In the in vitro tests (quantitative experiments using a suspension), published in this publication, it was shown that there is a direct correlation between the content of free, elemental iodine, which is not bound in complex form, and other factors over a certain period of time.

Je dále výhodné vytvořit uvedený prostředek jako 0,1 až 10% (hmotnostní %) roztok PVP jodu ve vodě nebo v alkoholovém roztoku nebo ve formě kapalného mýdla, mazání, gelu, čípku nebo orálního antiseptického prostředku s obsahem 0,1 až 10 % hmotnostních PVP jodu. Výhodným prostředkem, získaným způsobem podle vynálezu, je mikrobicidní roztok, kapalné mýdlo, mazání, gel, Čípek, desinfekční prostředek, obvaz, apod.It is further preferred to formulate the composition as a 0.1 to 10% (w/w) solution of PVP iodine in water or in an alcoholic solution or in the form of a liquid soap, ointment, gel, suppository or oral antiseptic composition containing 0.1 to 10% by weight of PVP iodine. A preferred composition obtained by the method of the invention is a microbicidal solution, liquid soap, ointment, gel, suppository, disinfectant, dressing, etc.

Bylo prokázáno, že výhodný poměr titrovatelného jodu k jodidu je 2:1 až 6:1. Při tomto uspořádání je obsah volného elementárního jodu, který není vázán ve formě komplexu, v rozmezí 2,5 až 3 nebo v rozmezí 5 až 6 ppm přičemž je nutno brát v úvahu reakci kůže, mikrobicidní účinek a trvání tohoto účinku.It has been shown that the preferred ratio of titratable iodine to iodide is 2:1 to 6:1. In this arrangement, the content of free elemental iodine, which is not bound in complex form, is in the range of 2.5 to 3 or in the range of 5 to 6 ppm, taking into account the skin reaction, the microbicidal effect and the duration of this effect.

Výrobu prostředku je možno uskutečnit dvěma způsoby, a to tak, že se připraví nový čerstvý koncentrát, že se znovu zpracuje starší prostředek, zejména takový, který již nevyhovuje svrchu uvedeným požadavkům. Je tedy možno postupovat například tak, že se a) rozpustí polymer v polárním nosiči, například ve vodě a/nebo alkoholu, pak se přidá důkladně dispergovaný jod, obvykle ve formě roztoku za stálého míchání a při mírně zvýšené teplotě, obvykle pod 100 °C.The preparation of the composition can be carried out in two ways, namely by preparing a new fresh concentrate, by reprocessing an older composition, especially one that no longer meets the above requirements. It is therefore possible to proceed, for example, by a) dissolving the polymer in a polar carrier, for example in water and/or alcohol, then adding thoroughly dispersed iodine, usually in the form of a solution with constant stirring and at a slightly elevated temperature, usually below 100 °C.

Reakce se sleduje kontinuální analýzou poměru titrovatelného jodu k jodu. Poměr jodu k jodidu se upravuje tak, aby byla zajištěna přítomnost volného jodu pro požadovaný účinek. Jak již bylo uvedeno svrchu, výhodný poměr jodu k jodidu pro toto použití je 2:1 až 10:1, s výhodou 2:1 až 6:1, zvláště 2,1:1 až 3,6:1. Tento poměr se upravuje tak, že se přidávají jodičnanové ionty nebo jiné oxidační činidlo při kyselém pH v množství 0,01 až 0,45 %, s výhodou 0,02 až 0,25 %. Roztok se analyzuje za účelem zjištění množství volného jodu. Toto množství se má v roztoku pohybovat v rozmezí 1 až 20 ppm, s výhodou 2 až 10 ppm. Množství volného jodu ve slabších roztocích se s výhodou pohybuje v rozmezí 1,5 až 3 ppm, v silnějších roztocích s výhodou v rozmezí 5 až 6 ppm. V případě roztoku, které se užívají k desinfekci předmětů, je možno užít až obsah 20 ppm i vyšší.The reaction is monitored by continuous analysis of the ratio of titratable iodine to iodine. The ratio of iodine to iodide is adjusted to ensure the presence of free iodine for the desired effect. As already mentioned above, the preferred ratio of iodine to iodide for this use is 2:1 to 10:1, preferably 2:1 to 6:1, especially 2.1:1 to 3.6:1. This ratio is adjusted by adding iodate ions or other oxidizing agent at an acidic pH in an amount of 0.01 to 0.45%, preferably 0.02 to 0.25%. The solution is analyzed to determine the amount of free iodine. This amount should be in the range of 1 to 20 ppm, preferably 2 to 10 ppm in the solution. The amount of free iodine in weaker solutions is preferably in the range of 1.5 to 3 ppm, in stronger solutions preferably in the range of 5 to 6 ppm. In the case of solutions used for disinfecting objects, it is possible to use a content of up to 20 ppm or higher.

Při použití na živných organizmech je pak zapotřebí zvýšit pH roztoku na 4 až 6,5, s výhodou 5 až 6, zvláště 5,5 až 5,9 a pak se přidávají jodičnanové ionty v množství alespoň 0,2 % ke stabilizaci volného jodu. Nosič je pak možno odstranit sušením, rozstřikováním, lyofilizací nebo srážením, v případě,že prostředek má být skladován.When used on nutrient organisms, it is then necessary to raise the pH of the solution to 4 to 6.5, preferably 5 to 6, especially 5.5 to 5.9, and then add iodate ions in an amount of at least 0.2% to stabilize the free iodine. The carrier can then be removed by drying, spraying, lyophilization or precipitation, if the composition is to be stored.

Je možno postupovat také tak, že seIt is also possible to proceed as follows:

b) zpracuje existující prostředek s obsahem jodoforu nebo rozpuštěný koncentrát, který již neodpovídá požadavkům na poměr titrovatelného jodu k jodidu tak, že se .změní poměr titrovatelného jodu k jodidu přidáním oxidačního činidla, například jodičnanu a obsah elementárního volného jodu, který není vázán ve formě komplexu, se kontroluje analyticky tak dlouho, až se dosáhne požadovaných hodnot, načež se upraví pH při použití kyseliny citrónové a uhličitanu sodného v případě potřeby a pak se přidá oxidační činidlo, například jodičnan a popřípadě ještě pomocné látky jako další ředidlo a podobně, aby výsledný pro5 střijifpk byl z ι !,ΐ·.·'ΐ]ΐ > ;./,κίον.ιΐκ'· galunické formě.b) an existing iodophor-containing preparation or a dissolved concentrate which no longer meets the requirements for the ratio of titratable iodine to iodide is processed by changing the ratio of titratable iodine to iodide by adding an oxidizing agent, for example iodate, and the content of elemental free iodine, which is not bound in complex form, is controlled analytically until the required values are reached, after which the pH is adjusted using citric acid and sodium carbonate if necessary and then an oxidizing agent, for example iodate, and optionally further excipients such as further diluents and the like are added, so that the resulting preparation is of a galunic form.

Tímto zoíiíjolium }h možno ziskčit jako meziprodukt pevný koncentrát nebo vodný roztok, který je možno užít jnko lukový nebo galenický prostředek jako roztok a podobně, přičemž je možno podle úsudku odborníka přidat další pomocné látky, které se v oboru běžně užívají podle požadavků na výlsedný prostředek.This zolliolium can be obtained as an intermediate solid concentrate or aqueous solution, which can be used as a pharmaceutical or galenic preparation as a solution and the like, and it is possible to add other excipients that are commonly used in the art according to the requirements of the particular preparation, according to the judgment of the expert.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady:The invention will be illustrated by the following examples:

Kontrolní příklad A (surový materiál) *Control Example A (raw material) *

Do byňky ze skla nebo z nerezové oceli , opatřené míchadlem, se uloží roztok 100 g \ polyvinylpyrrolidonu K 30 (Povidon K 30) a 1 000 ml destilované vody, okyselené na pH nižší než 4. Pak se za stálého míchání přidá 15/26 jodidu draselného. Po rozpuštění této látky se přidá po malých podílech jodičnan draselný. Je zapotřebí přidat 3,93 g jodičnanu draselného k úplnému odstranění všech jodidových iontů a k vytvoření komplexu Povidonu a jodu. Pak se směs míchá tak dlouho, až test na jodidové ionty je negativní.In a glass or stainless steel beaker fitted with a stirrer, place a solution of 100 g of polyvinylpyrrolidone K 30 (Povidone K 30) and 1,000 ml of distilled water, acidified to a pH of less than 4. Then add 15/26 of potassium iodide while stirring continuously. After this substance has dissolved, add potassium iodate in small portions. It is necessary to add 3.93 g of potassium iodate to completely remove all iodide ions and to form a complex of Povidone and iodine. The mixture is then stirred until the test for iodide ions is negative.

Směs se přibližně hodinu míchá při teplotě místnosti, po této době je reakční směs stabilizována. Pak se roztok nechá stát přes noc bez míchání.The mixture is stirred at room temperature for approximately one hour, after which time the reaction mixture is stabilized. The solution is then allowed to stand overnight without stirring.

Pak. se nosič extrahuje za sníženého tlaku. Komplex Povidonu a jodu se získá ve formě hnědočerveného volně sypného prášku. Obsah titrovatelného jodu je přibližně 10 %, obsah dusíku přibližně 10,5 %, komplex splňuje požadavky USP (US lékopis).Then. the carrier is extracted under reduced pressure. The Povidone-iodine complex is obtained in the form of a brownish-red free-flowing powder. The titratable iodine content is approximately 10%, the nitrogen content is approximately 10.5%, the complex meets the requirements of the USP (US Pharmacopoeia).

Kontorlní příklad B (surový materiál)Control example B (raw material)

Do baňky ze skla nebo z nerezové oceli, opatřené míchadlem, se uloží roztok 100 g Povidonu K 30 v 1 000 ml destilované vody. Za stálého míchání se přidá 15 g jemně dispergova ného jodu po malých podílech. Tak se směs míchá ještě 6 hodin při teplotě místnosti do úplného rozptuštění jodu.A solution of 100 g of Povidone K 30 in 1,000 ml of distilled water is placed in a glass or stainless steel flask equipped with a stirrer. 15 g of finely dispersed iodine is added in small portions while stirring continuously. The mixture is stirred for a further 6 hours at room temperature until the iodine is completely dissolved.

Jakmile dojde ke stabilizaci reakční směsi, nechá se získaný roztok stát přes noc bez dalšího míchání.Once the reaction mixture has stabilized, the resulting solution is allowed to stand overnight without further stirring.

Nosič se extrahuje za sníženého tlaku. Komplex Povidonu a jodu, získaný tímto způsobem, má formu hnědočerveného volně sypného prášku. Obsah titrovatelného jodu je přibližně 10 %, obsah dusíku je přibližně 10,5 %. Komplex Povidonu a jodu, získaný tímto způsobem, splňuje podmínky USP.The carrier is extracted under reduced pressure. The Povidone-iodine complex obtained in this way is in the form of a brownish-red free-flowing powder. The titratable iodine content is approximately 10%, the nitrogen content is approximately 10.5%. The Povidone-iodine complex obtained in this way meets the requirements of USP.

Kontrolní příklad C (surový materiál)Control Example C (raw material)

Postupuje se způsobem podle kontrolních příkladů A a B, avšak užije se Povidon K 90 místo Povidonu K 30. Jinak se postupuje podle svrchu uvedených příkladů. Tímto způsobem se získá komplex Povidonu a jodu, který se neliší svým antimikrobiálním účinkem, avšak liší se svými vlastnostmi, například rozpustností ve vodných nosičích.The procedure is carried out in accordance with Control Examples A and B, but Povidone K 90 is used instead of Povidone K 30. Otherwise, the procedure is carried out in accordance with the above examples. In this way, a complex of Povidone and iodine is obtained, which does not differ in its antimicrobial effect, but differs in its properties, for example, solubility in aqueous carriers.

Kontrolní příklad D (surový materiál)Control Example D (raw material)

Postupuje se způsobem podle kontrolních příkladů A a B, avšak užije se Povidon K 17 místo Povidonu K 30. Jinak se postupuje podle svrchu uvedených příkladů. Tímto způsobem se získá komplex Povidonu a jodu, který se neliší svým antimikrobiálním účinkem, avšak liší se svými valstnostmi, například rozpustností ve vodných nosičích.The procedure is carried out in accordance with Control Examples A and B, but Povidone K 17 is used instead of Povidone K 30. Otherwise, the procedure is carried out in accordance with the above examples. In this way, a complex of Povidone and iodine is obtained, which does not differ in its antimicrobial effect, but differs in its properties, for example, solubility in aqueous carriers.

Příklad 1 (Způsob výroby, poměr jodu k jodidu)Example 1 (Production method, iodine to iodide ratio)

Bylo připraveno 8 různých prostředků s obsahem PVP jodu, které se od sebe lišily poměrem jodu k jodidu.8 different preparations containing PVP iodine were prepared, differing in the ratio of iodine to iodide.

Vzorek 1 až 4: 10 g PVP jodu s obsahem 10 % jodu se rozpustí za míchání ve 100 ml vody pří teplotě místnosti. V závislostí na požadovaném poměru jodu k jodidu se upraví i přidání jodičnanu draselného nebo jodidu draselného. Pak se upraví pH kyselinou citrónovou nebo uhličitanem sodným. Jednotlivé vzorky 1 až 4 je možno charakterizovat následujícími vlastnostmi:Sample 1 to 4: 10 g of PVP iodine with a content of 10% iodine is dissolved in 100 ml of water at room temperature with stirring. Depending on the desired iodine to iodide ratio, the addition of potassium iodate or potassium iodide is also adjusted. The pH is then adjusted with citric acid or sodium carbonate. The individual samples 1 to 4 can be characterized by the following properties:

Vzorek Sample Titrovatelný jod Titratable iodine Obsah PVP PVP Content Obsah jodu l₀:jodidu Iodine content l ₀ :iodide 1 1 1,00 % 1.00% 8,5 % 8.5% 0,25 % 0.25% 3,6:1 3.6:1 2 2 1,00 % 1.00% 8,5 % 8.5% 0,33 % 0.33% 3,0:1 3.0:1 3 3 1,00 % 1.00% 8,5 % 8.5% 0,50 % 0.50% 2,0:1 2.0:1 4 4 1,00 % 1.00% 8,5 % 8.5% 1,00 % 1.00% 1,0:1 1.0:1 Vzorek 5 až 10: 5 g PVP Sample 5 to 10: 5 g PVP jodu s obsahem iodine content 10 % jodu 10% iodine se rozpustí ve 100 dissolves in 100 ml vody při ml of water at teplotě místnosti za stálého at room temperature at all times míchání. V závislosti na mixing. Depending on požadovaném poměru required ratio jodu k jodidu iodine to iodide se užije is enjoyed jodičnan draselný jako oxidační činidlo nebo potassium iodate as an oxidizing agent or jodid draselný. Pak potassium iodide. Then ; se upraví pH ; adjusts the pH kyselinou acid citrónovou nebo uhličitanem sodným lemon or sodium carbonate . Jednotlivé vzorky mají následující vlastnost . Individual samples have the following property Vzorek Sample Titrovatelný jod Titratable iodine Obsah PVP PVP Content Obsah jodu I?'· jodidu Iodine content I?'· iodide 5 5 0,50 % 0.50% 4,25 % 4.25% 0,125 % 0.125% 3,6:1 3.6:1 6 6 0,50 % 0.50% 4,25 % 4.25% 0,16 % 0.16% 3,0:1 3.0:1 7 7 0,50 % 0.50% 4,25 % 4.25% 0,25 % 0.25% 2,0:1 - 2.0:1 - » » 8 8 9,50 % 9.50% 4,25 % 4.25% 0,50 % 0.50% 1,0:1 1.0:1

Pak byl prováděn mikrobiologický test, který prokázal, že prostředky s poměrem jodu k jodidu v rozmezí 3,0:1 jsou rychle účinné a vhodné pro praktické použití.A microbiological test was then performed, which demonstrated that agents with an iodine to iodide ratio in the range of 3.0:1 were rapidly effective and suitable for practical use.

Jako roztoku jodoforu bylo užito standardizovaného roztoku následujícího složení:A standardized solution of the following composition was used as the iodophor solution:

PVP-J, 10% dostupného joduPVP-J, 10% available iodine

GlycerolGlycerol

Antarox CO 630 bezvodá kyselina citrónová bezvodý hydrogenfosforečnan sodný hydroxid sodný jodičnan draselný voda (čištěná) jodičnan draselnýAntarox CO 630 anhydrous citric acid anhydrous sodium hydrogen phosphate sodium hydroxide potassium iodate water (purified) potassium iodate

Příklad 2 (Způsob výroby, poměr jodu k jodidu)Example 2 (Production method, iodine to iodide ratio)

10,0 %10.0%

1,0 %1.0%

0,25 %0.25%

0,355 %0.355%

0,75 % přibližně 0,2 % (pH 5,9) (okyseleni) (0,027%) do 100,00.75% approximately 0.2% (pH 5.9) (acidification) (0.027%) to 100.0

0,2 %0.2%

100 ml rok starého 10% roztoku komplexu Povidonu a jodu ve vodě s obsahem 1,0 g titrovatelného jodu a 0,5 g jodidu (poměr jodu k jodidu =2:1) se upraví na pH 2 a přidá se za míchání 0,056 g jodičnanu draselného.100 ml of a one-year-old 10% solution of Povidone-iodine complex in water containing 1.0 g of titratable iodine and 0.5 g of iodide (iodine to iodide ratio = 2:1) is adjusted to pH 2 and 0.056 g of potassium iodate is added with stirring.

Oxidační reakce je ukončena přibližně po 2 hodinách. Vytvoří se roztok s obsahem 1,2 g titrovatelného jodu a 0,34 g jodidu, což znamená, že po regeneraci je poměr jodu k jodidu 3,5:1. Roztok se upraví na pH 5,0 až 5,5 a stabilizuje se přidáním 0,2 g jodičnanu draselného. Bylo prokázáno, že tento prostředek má velmi dobré StrtimikxobiálRÍ vlastnosti.The oxidation reaction is completed after approximately 2 hours. A solution containing 1.2 g of titratable iodine and 0.34 g of iodide is formed, which means that after regeneration the iodine to iodide ratio is 3.5:1. The solution is adjusted to a pH of 5.0 to 5.5 and stabilized by adding 0.2 g of potassium iodate. This composition has been shown to have very good antimicrobial properties.

Jako roztoku jodoforu bylo užito roztoku následujícího složení:The following composition was used as the iodophor solution:

PVP-J, 108 dostupného joduPVP-J, 108 available iodine

GlycerolGlycerol

10,0 8 1,0 %10.0 8 1.0%

0,25 %0.25%

0,355 %0.355%

0,75 8 přibližně 0,2 % (pH 5,5) (okyselení) (0,0368) do 100,0 8 0,2 80.75 8 approximately 0.2% (pH 5.5) (acidification) (0.0368) to 100.0 8 0.2 8

Příklad 3 (Způsob výroby, volný jod) g komplexu PVP a jodu s obsahem 108 jodu se rozpustí ve 100 ml vody při teplotě místnosti za stálého míchání. V závislosti na požadovaném obsahu volného jodu 5 ppm se přidává jodičnan draselný jako oxidační činidlo. Pak se hodnota pH upraví na 5,0 až 5,5 přidáním kyseliny citrónové a uhličitanu sodného a roztok se stabilizuje přidáním 0,2 g jodičnanu draselného, takto připravený roztok má velmi dobré antimikrobiální vlastnostiExample 3 (Production method, free iodine) g of PVP-iodine complex containing 108 iodine is dissolved in 100 ml of water at room temperature with constant stirring. Depending on the desired free iodine content of 5 ppm, potassium iodate is added as an oxidizing agent. Then the pH value is adjusted to 5.0 to 5.5 by adding citric acid and sodium carbonate and the solution is stabilized by adding 0.2 g of potassium iodate, the solution thus prepared has very good antimicrobial properties

Příklad 4 (Způsob výroby, stálost v delším časovém období)Example 4 (Manufacturing method, stability over a longer period of time)

Roztok, získaný v příkladu 3 (vzorek 9) byl pozorován na svou stálost pokud jde o pH, obsah volného jodu a obsah dostupného jodu v průběhu 12 měsíců a získané hodnoty byly srovnávány s hodnotami běžně dodávaného prostředku (vzorek 10). Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce. Z této tabulky je zřejmé, že roztoky, získané způsobem podle vynálezu mají velmi dobrou stálost v průběhu uvedeného období, tato stálost je podstatně zlepšena ve srovnání s prostředkem běžného typu.The solution obtained in Example 3 (sample 9) was observed for its stability in terms of pH, free iodine content and available iodine content over a period of 12 months and the values obtained were compared with those of a commercially available preparation (sample 10). The results are summarized in the following table. It is clear from this table that the solutions obtained by the method according to the invention have very good stability over the period, this stability being significantly improved compared to the preparation of the conventional type.

Vzorek 9 Sample 9 Doba skladování (měsíce) Storage time (months) Dostupný v % Available in % jod iodine volný jod (ppm) free iodine (ppm) pH pH 0 0 1,04 1.04 4,8 4.8 5,5 5.5 3 3 1,04 1.04 4,9 4.9 5,5 5.5 6 6 1,05 1.05 5,2 5.2 5,6 5.6 9 9 1,05 1.05 4,9 4.9 5,5 5.5 12 12 1,06 1.06 5,1 5.1 5,6 5.6 Vzorek Sample 10 10 0 0 1,00 1.00 2,2 2.2 5,5 5.5 3 3 0,98 0.98 2,0 2.0 5,2 5.2 6 6 0,94 0.94 • 1,9 • 1.9 4,9 4.9 9 9 0,91 0.91 1,5 1.5 4,6 4.6 12 12 0,90 0.90 l l 1,3 1.3 4,2 4.2

Příklad 5 (Způsob výroby, vnitřní poměr/redukční faktor)Example 5 (Manufacturing method, internal ratio/reduction factor)

Bakteriální účinek různých vzorků byl stanoven podle publikace Gesellschaft fůrThe bactericidal effect of the various samples was determined according to the publication of the Gesellschaft für

Hygiene und Mikrobiologie i Richtlinien fiir die Priifung und Bewertung chemischer Desinfektionsverfahren ze dne 1.1.1981. Byly užity vzorky s obsahem 10% PVP-jodu ve vodě s poměrem titrovateIného kvantitativním jodu k jodidu 3,6:1 a s obsahem 0,22% jodičnanu, vzorky byly hodnoceny způsobem. Výlsedky jsou uvedeny v následujících tabulkách:Hygiene and Microbiology and Guidelines for the Testing and Evaluation of Chemical Disinfection Methods dated 1.1.1981. Samples containing 10% PVP-iodine in water with a titratable quantitative iodine to iodide ratio of 3.6:1 and containing 0.22% iodate were used, the samples were evaluated according to the method. The results are given in the following tables:

a) Poměr 3,6:1a) Ratio 3.6:1

Vzorek Redukční faktor RF poSample Reduction factor RF after

30 sec 30 seconds 1' 1' 2' 2' 5' 5' a and 4,78 4.78 5,25 5.25 5,95 5.95 27,25 27.25 b b »7,19 »7.19 »7,19 »7.19 »7,19 »7.19 »7,19 »7.19 c c 6,55 6.55 5,57 5.57 6,07 6.07 *7,37 *7.37 d d 5,38 5.38 6,38 6.38 *7,38 *7.38 »7,38 »7.38 Poměr 3:1 Ratio 3:1 Vzorek Sample Redukční Reduction faktor RF po RF factor after 30 sec 30 seconds 1' 1' 2' 2' 5' 5' e e 1,48 1.48 2,72 2.72 6,59 6.59 »7,59 »7.59 f f 2,48 2.48 5,67 5.67 6,0 6.0 »7,14 »7.14 g g 1,34 1.34 3,06 3.06 5,14 5.14 *7,14 *7.14 h h 1,09 1.09 4,43 4.43 *7,13 *7.13 *7,13 *7.13

Příklad 6 (Způsob výroby ppm, obsah 1₂/redukční faktor)Example 6 (Production method ppm, content 1 ₂ /reduction factor)

Způsobem podle příkladu 1 bylo připraveno 8 různých vzorků s vnitřním poměrem jodu k jodidu 2,0:1 až 3,6:1. Z těchto vzorků obsahoval vzorek i 5 % PVP jodu, všechny ostatní vzorky obsahovaly 10 % této látky, s výjimkou vzorku i byly také všechny ostatní vzorky stabilizovány jodičnanem draselným. Aby bylo možno stanovit vztah mezi rychlostí mikrobicidního účinku a obsahem volného elementárního jodu, byly různě staré vzorky zkoumány na mikrobiologický účinek stejnou dobu svrchu uvedeným způsobem DGHM a byl také stanoven obsah volného elementárního jodu potenciometrickou metodou podle Gottardiho.Eight different samples with an internal iodine to iodide ratio of 2.0:1 to 3.6:1 were prepared by the method of Example 1. Of these samples, sample i contained 5% PVP iodine, all other samples contained 10% of this substance, with the exception of sample i, all other samples were also stabilized with potassium iodate. In order to determine the relationship between the rate of microbicidal action and the content of free elemental iodine, samples of different ages were examined for microbiological action for the same time by the DGHM method mentioned above and the content of free elemental iodine was also determined by the potentiometric method according to Gottardi.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:The results are shown in the following table:

Vzorek Sample po 30 sec after 30 seconds po 1' after 1' redukční po 2' reduction after 2' faktor RF ppm I₂ RF factor ppm I ₂ I2 ί jodidu I2 ί iodide i and 0,94 0.94 1,5 1.5 2,18 2.18 1,91 1.91 2,0:1 2.0:1 j j 4,97 4.97 »7,50 »7.50 »7,50 »7.50 4,97 4.97 2,4:1 2.4:1 k to 5,31 5.31 27,17 27.17 «7,17 «7.17 4,90 4.90 3,0:1 3.0:1 1 1 *7,50 *7.50 *7,50 *7.50 *7,50 ’ *7.50 ’ 5,80 5.80 3,0:1 3.0:1 m m *7,50 *7.50 27,50 27.50 »7,50 »7.50 6,39 6.39 3,0:1 3.0:1 n n *7,21 *7.21 27,21 27.21 = 7,21 = 7.21 6,46 6.46 3,0:1 3.0:1 o about 27,50 27.50 27,50 27.50 27,50 27.50 12,70 12.70 3,6:1 3.6:1 P P *7,41 *7.41 *7,41 *7.41 27,41 27.41 16,01 16.01 3,6:1 3.6:1

Na základě těchto výsledků byly připraveny stálé vzorky roztoku s obsahem 10 % PVP jodu, u nichž je snadno možno dosáhnout dostatečné účinnosti po 2 minutách, které byly dříve kritickou dobou pro běžné roztoky. Očinek byl prokázán metodou DGHM proti Staphylooocous aureus.Based on these results, stable samples of a solution containing 10% PVP iodine were prepared, in which sufficient efficacy could easily be achieved after 2 minutes, which was previously a critical time for conventional solutions. The efficacy was demonstrated by the DGHM method against Staphylococci aureus.

Vzorek Sample po 30 sec after 30 seconds Redukční faktor RF RF reduction factor po 1' after 1' po 2' after 2' ppm I₂ ppm I ₂ I₂:jodid I ₂ :iodide pH pH r r 2,26 2.26 4,40 4.40 98,30 98.30 4,35 4.35 2,4:1 2.4:1 5,9 5.9 s with 3,16 3.16 5,17 5.17 >7,91 >7.91 4,60 4.60 2,4:1 2.4:1 5,9 5.9

Vynález byl popsán v souvislosti s výhodnými provedeními, je však zřejmé, že jsou možné ještě další modifikace, které se neodchylují od podstaty vynálezu.The invention has been described in connection with preferred embodiments, but it is obvious that further modifications are possible without departing from the spirit of the invention.

Claims

A process for the preparation of a pharmaceutical composition containing iodine in the form of an iodophor having a microbicidal action, characterized in that the organic substance capable of complexing with iodine and iodide ions is dissolved in a suitable solvent, which is water and / or alcohol, by 1 to 4 to 4 carbon atoms, an oxidizing agent, iodate ions, is added in an amount sufficient to produce free iodine, for example 0.01 to 0.45%, wherein the free iodine and iodine bound to the organic matter represent the total iodine content and the ratio of total iodine iodide to iodide is in the range of 2: 1 to 10: 1, the free iodine content is maintained at 2 to 20 ppm and, if desired, an oxidizing agent is added to stabilize the free iodine content of the resulting composition within the above range.

2. A process according to claim 1, wherein the organic compound is polyvinylpyrrolidone.

3. A process according to claim 1, wherein the source of iodate ions is an alkali metal iodate.

4. A process according to claim 1, wherein the iodate ion source is potassium iodate.

5. The method of claim 1, wherein at least 0.22% iodate ions are used.

6. The process of claim 1 wherein the pH of the solution composition is adjusted to a pH of about 4 to about 6.5.

7. The process of claim 6, wherein the pH of the solution composition is adjusted to a value of 5.0 to 6.0.

8. The method of claim 1, wherein the ratio of iodine to iodide is adjusted to 2: 1 to 6: 1.

9. The process of claim 13, wherein the ratio of iodine to iodide is adjusted to 2.1: 1 to 3.6: 1.