CS250689B2

CS250689B2 - A process for the preparation of pyridazine substituted amine substituted 3-derivatives

Info

Publication number: CS250689B2
Application number: CS854091A
Authority: CS
Inventors: Jean-Pierre Chambon; Kathleen Biziere; Camille-Georges Wermuth
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1983-01-27
Filing date: 1985-06-07
Publication date: 1987-05-14

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 karboxyalkylaminoskupinou, jakož i jejich adičních solí s kyselinami. Tyto sloučeniny mají účinek na centrální nervovou soustavu a lze jich proto použít jako účinné složky ve farmaceutických prostředcích. Sloučeniny podle vynálezu je možno znázornit obecným vzorcem IThe invention relates to a process for the preparation of pyridazine derivatives substituted in the 3-position with a carboxyalkylamino group, as well as their acid addition salts. These compounds have an effect on the central nervous system and can therefore be used as active ingredients in pharmaceutical compositions. The compounds according to the invention can be represented by the general formula I

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 karboxyalkylaminoskupinou, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.The invention relates to a process for the production of pyridazine derivatives substituted in position 3 with a carboxyalkylamino group, as well as their acid addition salts.

Tyto sloučeniny mají účinek na centrální nervovou soustavu a lze jich proto použít jako účinné složky ve farmaceutických prostředcích.These compounds have an effect on the central nervous system and can therefore be used as active ingredients in pharmaceutical compositions.

Sloučeniny podle vynálezu je možno znázornit obecným vzorcem IThe compounds of the invention can be represented by the general formula I

ve kterémin which

Ri znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek, fenylový zbytek monosubstituovaný halogenem nebo nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, fenylový zbytek disubstituovaný halogenem, naftylový zbytek, cyklohexylový zbytek, thien-2-ylový zbytek nebo thien-3-ylový zbytek,R1 represents hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl radical, a phenyl radical monosubstituted by halogen or a nitro group or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms or a hydroxyl group, a phenyl radical disubstituted by halogen, a naphthyl radical, a cyclohexyl radical, a thien-2-yl radical or a thien-3-yl radical,

R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek,R2 represents hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical,

R3 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylový zbytek nebo kyanoskupinu,R3 represents hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a phenyl radical or a cyano group,

R4 znamená karboxylovou skupinu a alk znamená skupinu (CH2)_n, kde n je celé číslo 2, 3 nebo 4.R 4 represents a carboxyl group and alk represents a group (CH 2 ) _n , where n is an integer of 2, 3 or 4.

Sloučeniny obecného vzorce I skýtají s minerálními nebo organickými kyselinami adiční soli. Do rámce vynálezu spadá rovněž příprava adičních solí sloučenin obecného vzorce I s farmaceuticky vhodnými kyselinami.The compounds of formula I form addition salts with mineral or organic acids. The invention also includes the preparation of addition salts of compounds of formula I with pharmaceutically acceptable acids.

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se příslušně substituovaný 3-chlorpyridazin obecného vzorce IIThe process according to the invention for the preparation of compounds of general formula I consists in that an appropriately substituted 3-chloropyridazine of general formula II is

(l/l ve kterém(l/l in which

Ri, R2 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat s nadbytkem hydrátu hydrazinu NH2—NH2, vzniklý hydrazinoderivát obecného vzorce IIIRi, R2 and R3 have the above meanings, is reacted with an excess of hydrazine hydrate NH2—NH2, the resulting hydrazino derivative of general formula III

ÍI//1 ve kterémÍI//1 in which

Rt, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se katalyticky hydrogenuje a vzniklý aminoderivát obecného vzorce IVRt, R2 and R3 have the above meanings, is catalytically hydrogenated and the resulting amino derivative of general formula IV

Rt, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se nechá reagovat s ω-halogenovanou sloučeninou obecného vzorce VRt, R2 and R3 have the above meanings, is reacted with an ω-halogenated compound of the general formula V

X—Alk—R4‘ (V) ve kterémX—Alk—R4‘ (V) in which

X znamená atom halogenu, s výhodou bromu,X represents a halogen atom, preferably bromine,

RT znamená skupinu COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a alk má výše uvedený význam, a vzniklý ester obecného vzorce ΓRT means a COO-alkyl group with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part and alk has the above meaning, and the resulting ester of the general formula Γ

N-fý ¹ li') ve kterémN-fý ¹ li') in which

Rt, R2, R3, R4^! a Alk mají výše uvedený význam, se zmýdelní, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě přemění ve svou adiční sůl s kyselinou.R1, R2, R3, ^R4 and Alk have the above-mentioned meanings, are saponified, after which the compound of the general formula I obtained is optionally converted into its acid addition salt.

Postup podle vynálezu je možno znázornit reakčním schématem:The process according to the invention can be illustrated by the reaction scheme:

X-AIK-R^ (IYI ^{V) X-AIK-R^ (IYI ^{V)

N~N f/0 (R4^! = COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části]N~N f/0 (R4 ^! = COO-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part]

z in/dalná-OL·from in/dalná-OL·

R_f*1R _f *1

N~N (t)N~N (t)

A ík - COCA ík - COC

Jako výchozí látky se použije pyridazinu obecného vzorce II, chlorovaného v poloze 3, který se přemění v příslušný 3-aminopyridazin obecného vzorce IV. Poněvadž při praktickém provádění je přímá cesta k získání aminoderivátu spojena s obtížemi, postupuje se přes hydrazinovaný meziprodukt obecného vzorce III, který se získá v dobrém výtěžku varem chlorovaného pyridazinu (IIJ pod zpětným chladičem s nadbytkem hydrazinhydrátu. Z hydrazinovaného derivátu obecného vzorce III se hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako je například Raneyův nikl, připraví aminoderivát obecného vzorce IV.The starting material is pyridazine of the general formula II, chlorinated in position 3, which is converted into the corresponding 3-aminopyridazine of the general formula IV. Since in practical implementation the direct route to obtain the amino derivative is associated with difficulties, the procedure is carried out via the hydrazinated intermediate of the general formula III, which is obtained in good yield by refluxing the chlorinated pyridazine (II) with an excess of hydrazine hydrate. The hydrazinated derivative of the general formula III is hydrogenated in the presence of a catalyst, such as Raney nickel, to prepare the amino derivative of the general formula IV.

Působením ω-halogenovaného esteru obecného vzorce V na aminoderivát obecného vzorce IV se získá sloučenina obecného vzorce Γ. Reakce se provádí zahříváním reakčních složek v prostředí rozpouštědla, například dimethylformamidu, při teplotě 50 až 100 °C.The action of the ω-halogenated ester of general formula V on the amino derivative of general formula IV yields a compound of general formula Γ. The reaction is carried out by heating the reactants in a solvent environment, for example dimethylformamide, at a temperature of 50 to 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu —COOH, se získají ze sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém Rd‘ znamená skupinu —COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zmýdelněním v kyselém prostředí, s výhodou zahříváním s halogenvodíkovou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, v prostředí kyseliny octové při teplotě 20 až 100 °C. Vzniklá kyselina se izoluje odpařením reakční směsi do sucha přímo v podobě soli, odpovídající použité halogenovodíkové kyselině.Compounds of general formula I, in which R4 represents the group —COOH, are obtained from compounds of general formula Γ, in which Rd' represents the group —COO-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, by saponification in an acidic medium, preferably by heating with a hydrohalic acid, for example with hydrochloric or hydrobromic acid, in an acetic acid medium at a temperature of 20 to 100 ° C. The resulting acid is isolated by evaporating the reaction mixture to dryness directly in the form of a salt corresponding to the hydrohalic acid used.

3-Chlorpyridaziny, použité jako výchozí látky, jsou známé sloučeniny nebo je možno je připravit známými postupy, zejména působením nadbytku oxychloridu fosforečného na příslušné 2H-pyridaz-3-ony.The 3-chloropyridazines used as starting materials are known compounds or can be prepared by known methods, in particular by the action of an excess of phosphorus oxychloride on the corresponding 2H-pyridazon-3-ones.

Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení. V „Přípravách 1 až 23“ je popsána příprava meziproduktů obecného vzorce I‘, ve kterém R4* znamená skupinu vzorce —COO-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, z nichž se pak hydrolýzou získají příslušné sloučeniny obecného vzorce I.The invention is further illustrated by the following examples. Preparations 1 to 23 describe the preparation of intermediates of the general formula I', in which R4* represents a group of the formula —COO-alkyl with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, from which the corresponding compounds of the general formula I are then obtained by hydrolysis.

Příprava 1Preparation 1

Hydrochlorid 3- (3-ethoxykarbonylpropylamino) -4-methyl-6- (naft-l-yl) -pyridazinu obecného· vzorce Γ, ve kterém3-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)-4-methyl-6-(naphth-1-yl)-pyridazine hydrochloride of the general formula Γ, in which

R2 = H R3 = CH3R2 = H R3 = CH3

Alk = (CH2)3 Rf‘ = —COOC2H5Alk = (CH2)3 Rf' = —COOC2H5

a)and)

3-Hydrazino-4-methyl-6-( naft-l-yl J-pyridazin3-Hydrazino-4-methyl-6-(naphth-1-yl J-pyridazine).

Směs 6,0 g 3-chlor-4-methyl-6-(naft-l-yljpyridazinu se 4,8 g hydrazinhydrátu se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Ochlazením se vyloučí sraženina, která se odsaje, promyje vodou a překrystaluje z methanolu. Teplota tání 206 °C.A mixture of 6.0 g of 3-chloro-4-methyl-6-(naphth-1-yl)pyridazine with 4.8 g of hydrazine hydrate is heated under reflux for 4 hours. Upon cooling, a precipitate separates, which is suction filtered, washed with water and recrystallized from methanol. Melting point 206 °C.

b)b)

3-Amino-4-methyl-6- (naft-l-yl J -pyridazin3-Amino-4-methyl-6-(naphth-1-yl J -pyridazine

K roztoku 5,0 g hydrazinového derivátu, připraveného podle odstavce a], v methanolu se přidají 2 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,1 MPa po 72 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se překrystaluje z methanolu. Teplota tání 110 °C.To a solution of 5.0 g of the hydrazine derivative prepared according to paragraph a] in methanol, 2 g of Raney nickel are added and the mixture is hydrogenated at room temperature under a pressure of 0.1 MPa for 72 hours. Then the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from methanol. Melting point 110 °C.

c)C)

Hydrochlorid 3- (3-ethoxykarbonylpropylamino )-4-methyl-6- (naft-l-yl J -pyridazinu3-(3-Ethoxycarbonylpropylamino)-4-methyl-6-(naphth-1-yl J-pyridazine hydrochloride

1,18 g aminoderivátu, připraveného podle odstavce bl, se rozpustí v co nejmenším množství dimethylformamidu, načež se přidá 1,46 g ethylesteru kyseliny ω-brommáselné. Směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 80 ^aC. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou, zalkalizuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme malým množstvím methanolu a vzniklým roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík, až roztok má kyselou reakci. Pak se přidá bezvodý ether a vzniklá sraženina se odsaje. Po překrystalování z isopropanolu má teplotu tání 168 stupňů Celsia.1.18 g of the amino derivative, prepared according to paragraph bl, is dissolved in the smallest possible amount of dimethylformamide, after which 1.46 g of ethyl ω-bromobutyric acid ester is added. The mixture is heated for 3 hours at a temperature of 80 ^a C. After cooling, the reaction mixture is diluted with water, made alkaline with 1 N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The oily residue is taken up with a small amount of methanol and hydrogen chloride gas is bubbled through the resulting solution until the solution has an acidic reaction. Anhydrous ether is then added and the resulting precipitate is filtered off with suction. After recrystallization from isopropanol, its melting point is 168 degrees Celsius.

Přípravy 2 až 23Preparations 2 to 23

Výše popsaným postupem, avšak za použití různých výchozích 3-chlorpyridazinů a/nebo halogenovaných esterů se připraví sloučeniny obecného vzorce Γ, uvedené v tabulce I.By the procedure described above, but using different starting 3-chloropyridazines and/or halogenated esters, compounds of general formula Γ, listed in Table I, are prepared.

Tabulka I ^R1~(\ ^-^H-AUrRi N~n γTable I ^R 1~(\ ^-^H-AUrRi N~n γ

WW

Ο ωOh my

α ωαω

ο \γ-Η tí 'cd φο \γ-Η tí 'cd φ

Ν 'tú τθ >ΦN 'tú τθ >Φ

4-J >W4-J >W

ΟThe

ΛΛ

ΝN

ΟThe

Ο CT) Ή Ο CT) Ή Ο ί3 cd 43 Ο ί3 cd 43 e e r-t r-t S With -Μ -M Φ Φ S With φ φ ί-ι ί-ι (•4 (•4 3 Ο 3 Ο .ο θ'· .ο θ'· φ 43 φ 43 ε ο ε ο S-ι 40 S-ι 40 ιό ο ιο ο 4-» Φ 4-» Φ ί-ι 40 ί-ι 40 Ο O W W Ο O Ρ-4 Ρ-4 (Λ (Λ ί-ι ί-ι ΤΟ THE >φ >φ 3 3 ΤΟ THE £>> £>> s with ι ι >> >> 43 43 CZ3 CZ3 43 43

ο Τ3 ΙΌ ’3 co a Α <ΰο Τ3 ΙΌ ’3 co and Α <ΰ

Ο ιη cm , ιο τθThe ιη cm, the ιο τθ

S ° α Ε ί-ι >>S ° α E ί-ι >>

-¹³2 s- ¹³ 2 sec

Ό οOh oh

ÍHIH

Ο f-qThe f-q

Ό >>Oh >>

Ο cd aThe cd and

ο fq athe fq and

οthe

COWHAT

Ο (qΟ (q

Ο fqThe fq

ΌOh

Ο O Ο O Ο O z—. from—. O About 04 04 ιό virus iH iH co what ΟΙ Ρ-< ΟΙ Ρ-< <Μ __, <Μ __, ζ—. τΗ 4-J ζ—. τΗ 4-J 04 04 ΤΟ fí THE F ΤΟ § TH § Τ3 2 Τ3 2 TO THIS TO THIS .γ-Η 2 ο cd .γ-Η 2 ο cd ’3 ·£ ’3 ·£ ‘3 ^ω '3 ^ω •f—< G •f—< G •i—1 tí •i—1 th Β Q. B Q. 3 β 3 β Β Φ B Φ B B B B Ο ο The Ο φ O φ ο cd the cd o about o about f-t >Ν f-t >Ν fq Tt fq Tt í-t í-t t-t t-t 40 Q. 40 Q. 40 S 40 S 43 >> 43 >> 40 40 40 40 Ο η The Ο f-l The f-l o Λ about Λ O About O About ř-t w ř-t w ř-t cn r-t cn fq ™ fq ™ f-l f-l Ό ---< Ό ---< ΤΟ THE TO THIS TO THIS >. >. >. >. 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43

-ϊ·-ϊ·

Ρί oq ίοI am fine.

ΕE

4ϋ <4ϋ <

to (Μ to cq ωto (Μ to cq ω

ο οthe the

ΟThe

E E E E E E E E E E cq cq cq cq cq cq cq cq cq cq O About O About O About O About O About o about O About o about o about O About o about o about o about o about o about o about o about o about o about o about

toit

<α w<α w

ο £the £

CDCD

Í=JI=J

OJOJ

N 'cd £5 u o β s 'ta ++4 >cn 3 O o aN 'cd £5 u o β s 'ta ++4 >cn 3 O o a

7? ^Nft O tu ti7? ^N ft O tu ti

cd cj cd cj ”Ψ ”Ψ 1—< 1—< co what in in z—» from—» O About o about ’φ ’φ xh xh rH rH Ή I H —· H —· CM CM É E CM CM CM CM v_> v_> o o o o cd cd Ed £ Ed £ Ό Ό Λ Λ £ £ nd nd Ό Ό s with £ £ £3 *cd o > £3 *cd o > pH o pH about o P-M o P-M G CD G G CD G ’G o ’G o e> e> s with «ι-Μ s «ι-Μ s _oO a and CD CDs o about o about cm tl cm thick s with o about £ £ 2 2 2 2 P-4 P-4 G G Ώ 3 Ώ 3 o about w w +-» +-» O About o about £ £ £ £ o about ♦rH ♦rH CD CDs O About o about O About O About P-í P-i M M cn cn G G P-í P-i G G G G cd 5 CD 5 T3 T3 ><D ><D Td Td Td Td £ £ £ £ N N ř·*'' ř·*'' >» >» >> >> 'cd £ 'cd £ £3 £3 G ω G ω £J £J £1 £1 £ £ £3 £3

3 3 _:t:t OT 3! OT 3! co .—i what .—and O About •«Φ •«Φ z—\ from—\ Z—' From—' 2 2 'Oi o 'Oi o rej rej C-> C-> rH rH M M ^1-1 S ^1-1 S CM ň CM ñ CM ,—, CM ,—, T—f ř—t T—f ř—t •—' •—' 2^2 2^2 2 j§ 2 j§ 2 3 2 3 2 B 2 B £ • Z—í £ • Z—í £ •ζ-Η £ •ζ-Η S 2 £ With £2 ss ss 2 2 2 2 3 3 3 a 3 3 3 and B B s with o a ω o and ω o .4. at .4. O CD About CDs o o o o o about o about Sm O r; Sm O r; tH tH Ph Ph g g G G 33 cn 33 cn 33 Ό 33 Oh £ cd £ cd 2 a 2 and £ £ £ £ O ^,rH CD O ^,rH CD O O About About O G About G 0 o 0 o O About o about í-< cn í-< cn !-< > !-< > G CO G CO 3 „ 3 " G G G G T3 >3 ^w T3 > ^3w T3 N T3 N £ £ T3 -3 T3 -3 £ £ £ £ i>> 3 i>> 3 >> 2 >> 2 >> >> >>'—' >>'—' >> >> *>> *>> Λ cn Λ cn 33 £, £33, a and 33 33 £3 £3 £3 £3

tOit

PSPS

to E to E IO E IO E to E to E to E to E to E to E to E to E to E to E to E to E to E to E IO E IO E OA OA 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 04 O About O About o about O About CJ CJ O About O About O About O About O About o about O About O About o about o about o about o about o about o about o about o about O About o about o about o about o about o about o about o about o about o about o about ω ω o about o about o about ω ω u at o about ω ω

(I) použito bez dalšího zpracování pro zmýdelnění v· kyselém prostředí(I) used without further processing for saponification in an acidic environment

230683230683

Příklad 1Example 1

Hydrochlorid S-tS-karboxyp&opýáá^inó;)^ ®' -4-methyl-6- (naftyl) pyridažínu óbecnéfío vzorce I, ve kterémS-[S-carboxypropyl]pyridazine hydrochloride of the general formula I, in which

R₂ = H R3 = CH3 _R2 = H R3 = CH3

Alk = (CH2)3 R4 = COOHAlk = (CH2)3 R4 = COOH

1,8 g esteru, připraveného podle „Přípravy 1“, se rozpustí ve směsi 81 ml kyseliny octové s 9 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá 9 hodin při teplotě 100 % načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Tuhý zbytek se překrystaluje z isopropianolu, čímž se získá v záhlaví uvedný produkt o teplotě tání 260 °C.1.8 g of the ester prepared according to "Preparation 1" is dissolved in a mixture of 81 ml of acetic acid and 9 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated for 9 hours at 100% and then evaporated to dryness under reduced pressure. The solid residue is recrystallized from isopropanol to give the title product, melting point 260 °C.

Přyclad^y 2 a^23 'Examples 2 and 23 '

Postupem podle příkladu 1 se za použití různých esterů z „Příprav 2 až 23“ získají kyseliny obecného vzorce I, ve kterém jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v tabulce II, v níž jsou rovněž uvedeny forma, v níž se příslušná kyselina připraví, příslušná teplota tání a použité rozpouštědlo.By the procedure of Example 1, using various esters from "Preparations 2 to 23", acids of the general formula I are obtained, in which the individual general symbols have the meanings given in Table II, which also shows the form in which the respective acid is prepared, the respective melting point and the solvent used.

Tabulka II ~ COOHTable II ~ COOH

N~N oN~N o

Ίι-dΊι-d

C 'COC 'CO

OO

ΈΪ >cd >73ΈΪ >cd >73

O Ο Pm /—H (MO Ο Pm /—H (M

O Q) f-tAbout Q) f-t

03 03 co what ÍT3 IT3 co what o about JP JP lo lo ΙΌ ΙΌ oo ooo CM CM 4—¹ 4— ¹ CM CM CM z—> CM from—> CM --η CM --η S With 03 C/3 03 C/3 TO »r*d TO »r*d -a tí •í-d í-d -a tí •í-d í-d 2 3 2 3 rj rj P-d P-d CO ' WHAT ' a cd and cd 3 3 2 2 O About S fí With phi P Pd P Pd O About r~H r~H O Q3 About Q3 o o o o P-d P-d O About 3 3 ř-l >£M ř-l >£M rQ rQ 3 3 03 03 P CO P CO & Pd & Pd Ó Oh cO cO O About O Ph About Ph O £7 About £7 P-d P-d Λ Λ 5m 5m td ω td ω ±3 oo ±3 oo Ό Ό 4-» 4-» TO THIS TO THIS TO ·£ TO ·£ >> >> 03 03 ř» ř» C^'-' C^'-' Λ Λ C/3 C/3 Λ Λ Λ Λ Λ Λ

>Φ>Φ

-g o 2 <N Λ-ι-g o 2 <N Λ-ι

Hrd 4-1 hJh O) ÍD C/3 θ' 3Hrd 4-1 hJh O) ÍD C/3 θ' 3

2° í-< c o ca Ξ £ o2° í-< c o ca Ξ £ o

S ω Ό >£ > SS ω Ό >£ > S

Λ wΛw

0) o0) about

cowhat

CM ?3 ’ř-i oCM ?3 ’ř-i o

swith

OO

O tdAbout this time

TO £d o to CM T3 ,TO £d o to CM T3 ,

OO

T3T3

G >G >

O cd ft 'S o oO cd ft 'S o o

P-dP-d

TZJTZJ

PdPd

O >> V) r3 ·-< ω >cd sO >> V) r3 ·-< ω >cd s

C/3 tO ítí <C/3 tO ítí <

X?X?

oO

OJOJ

XX

OO

OlOh my

X oX o

OJOJ

X oX o

cowhat

PíPi

K!TO!

in g nin g n

rH qrHq

O · <Xt -X ^m, in CM o c co TO CL, £ SO · <Xt -X ^m , in CM oc co TO CL, £ S

Pd OPdO

O P rQ 2 td ω τ3 >03 £SO P rQ 2 td ω τ3 >03 £S

IDID

CO *> CM ! TO >tS) >> Ph PhT3 £dWHAT *> CM ! TO >tS) >> Ph PhT3 £d

G cOG cO

Z? ř-M rQ O P-d PdZ? ř-M rQ O P-d Pd

OO

P-iP-i

Ή ° > co Λ ·cn >cu sΉ ° > co Λ ·cn >cu s

ΙΛIΛ

OO

CQCQ

X o' g S’SX o' g S'S

P-t 03 O >N rP S-i 03 C/3 O '—' i-.P-t 03 O >N rP S-i 03 C/3 O '—' i-.

T3T3

Λ to to toL this this this

>u>at

Ό «3 t>—4 >PΌ «3 t>—4 >P

AAND

CM co mCM what is it

CDCD

CM °ω $ ,- ο □ a τί ^Νa ο ω n ι—I <CM °ω $ ,- ο □ a τί ^Ν a ο ω n ι—I <

to tú tóthat one that one

T-H tó >oT-H tó >o

Td cd (-ΗTd cd (-Η

Λ) \ι—I >PΛ) \ι—I >P

AAND

3 3 t Φ t Φ φ φ β β f-4 f-4 4—· 4—· C/5 C/5 Φ Φ Φ Φ \φ \φ β +-» β +-» 00 00 W W o about o about > O > About co what O 0> About 0> co what 'Φ 'Φ rH rH 4—» 4—» co what ™ ω Ό a ™ ω Ό and CM S CM S > 0 4-* > 0 4-* CM rí CM rí CM Td CM Td Φ o Φ o CM 2 CM 2 JZ aS JZ aS *3 O *3 About O _ ° a About _ ° and •ř“H O r—( •ř“H O r—( •fH 3 o •fH 3 o >> í3 β φ 2Z S-m >> í3 β φ 2Z S-m *3 o *3 o β cd β cd β β d £ d £ β β A A φ 3Ž φ 3Ž £ £ O p About Φ Φ .a .and Φ Φ β β co β what β o about o o o o O About i—H i—H O About O About o about f-4 P f-4 P F-l F-l Φ Φ P P S-4 S-4 44 ° 44° P P Td P Td P Td Td w w Td Td Ό Ό Td Td >» 0 >» 0 k*» to*» >> Φ >> Φ ř*> ř*> ,P W «r-Η ,P W «r-Η 43 43 44 w 44 w β β 43 43 a and β β

C/3 >Φ τβ •rH ο Ρ β Ο ^w >>ωC/3 >Φ τβ •rH ο Ρ β Ο ^w >>ω

Λ Š ω οΛ Š ω ο

β cd «—* ρ. 3 ο gβ cd «—* ρ. 3 ο g

Λ Q) Ο β ω +3 φΛ Q) Ο β ω +3 φ

CM CD Τί £ * ΛCM CD Τί £ * Λ

Ο Φ Lj λΒ ωΟ Φ Lj λΒ ω

«5 Ο«5 Ο

CM 9 ¢3 a o ρ £3 ~CM 9 ¢3 a o ρ £3 ~

Φ ο £ ρ ,2 Φ ο ,_Λ Sh (Z) CZ) ^w <3 >φ 3Φ ο £ ρ ,2 Φ ο , _Λ Sh (Z) CZ) ^w <3 >φ 3

Λ Μ φΛ M φ

Ρ-4 φP-4 φ

ΛΛ

CO 4J 00 Φ ^1-1 CZ3CO 4J 00 Φ ^1-1 CZ3

Ο Ρ οThe P o

Ρ ·ό ο· ο >P ·ό ο· ο >

. . ο φ ρ 33 Ο ρ 'S.. . ο φ ρ 33 Ο ρ 'S.

>> ο Λ β>> the Λ β

cdCD

Ρ οP o

(-1(-1

Ρ >Φ aP >Φ and

W ωWω

•Ν-Η ω•N-H ω

>φ a>φ and

CZ3CZ3

COWHAT

CMCM

Td '3 oTd '3 o

£ u£ at

oO

PP

Ό βOh, oh

oO

CMCM

P-iP-i

O r—H βO r—H β

ΦΦ

O f-MAbout f-M

Td βTd β

3 3 a 33 3 and 3

CJ to to toCJ this this this

LU co ri in co rH rH rH tN r<LU co ri in co rH rH rH tN r<

05 CZ) rl rf <N rH CM CO05 CZ) rl rf <N rH CM CO

CM CM CM gCM CM CM g

250889250889

Příklad 24Example 24

Hydrobromid 3- (3-karboxypropylamino) -4-methyl-6- (4-hydroxyf enyl jpyridazinu obecného vzorce I, ve kterém3-(3-Carboxypropylamino)-4-methyl-6-(4-hydroxyphenyl)pyridazine hydrobromide of the general formula I, in which

R2 = H R3 = CH3R2 = H R3 = CH3

Alk = (CH2)3 R-i = COOHAlk = (CH2)3 R-i = COOH

Roztok 2 g kyseliny z příkladu 4 ve 20 ml 48% kyseliny bromovodíkové se zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vzniklá tuhá látka odsaje a promyje nejprve isopropanolem, pak etherem, načež se vysuší při teplotě 70 °C za sníženého tlaku.A solution of 2 g of the acid from Example 4 in 20 ml of 48% hydrobromic acid is heated under reflux for 15 hours. After cooling, the resulting solid is filtered off with suction and washed first with isopropanol, then with ether, and then dried at 70°C under reduced pressure.

Získá se tím 2 g v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání nad 260 °C.This gives 2 g of the title compound with a melting point above 260°C.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům za účelem stanovení jejich účinnosti na centrální nervovou soustavu.The compounds of the invention were subjected to tests to determine their efficacy on the central nervous system.

Účinek, projevující se nahrazením kyseliny χ-aminomáselné na jejím post-synaptickém receptoru.An effect manifested by the replacement of χ-aminobutyric acid at its post-synaptic receptor.

Metoda:Method:

Neurochemická účinnost sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu na GAM-ergní soustavu se hodnotí podle výsledků nahrazení kyseliny χ-aminomáselné (GAM) na jejím post-synaptickém receptoru.The neurochemical activity of the compounds produced by the method according to the invention on the GAM-ergic system is evaluated according to the results of replacing χ-aminobutyric acid (GAM) at its post-synaptic receptor.

Tento· test se provádí metodou podle ENNAse a SNYDERa, popsanou v časopise Brain Res., 100, str. 81 až 97, 1975.This test is performed by the method of ENNAs and SNYDER, described in the journal Brain Res., 100, pp. 81-97, 1975.

Pokus k nahrazení se provádí in vitro na suspenzi synaptických membrán a tritiované kyseliny χ-aminomáselné (GAM o konečné koncentraci 3,6 nM.The replacement experiment is performed in vitro on a suspension of synaptic membranes and tritiated χ-aminobutyric acid (GAM) at a final concentration of 3.6 nM.

Výsledky:Results:

sloučenina průměrná účinná koncentrace z příkladu (CEso) při nahrazení tritiované kyseliny χ-aminomáselnécompound average effective concentration from example (CEso) when replacing tritiated χ-aminobutyric acid

(v μΜj (in μΜj 14 14 2,8 2.8 15 15 1,34 1.34 1 1 2,9 2.9 16 16 10 10 10 10 0,70 0.70 8 8 1,25 1.25 4 4 5,0 5.0 19 19 2,4 2.4 18 18 10,5 10.5 24 24 3,0 3.0 20 20 0,83 0.83 7 7 7,0 7.0 6 6 3,2 3.2 11 11 0,71 0.71

Poznámka:Note:

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají schopnost nahradit kyselinu χ-aminomáselnou na jejím synaptickém receptoru.The compounds produced by the method of the invention have the ability to replace χ-aminobutyric acid at its synaptic receptor.

Tento pokus in vitro je doplněn pokusem in vivo.This in vitro experiment is complemented by an in vivo experiment.

1] Účinek na motilitu myši1] Effect on mouse motility

PostupProcedure

Uklidňující-sedativní účinek sloučenin podle vynálezu se zjistí stanovením spontánní motility myší při aktimetrickém testu (J. R, BOISSIER a P. SIMON, Arch. Int. Pharmacodyn, 1965, 158, str. 212 až 2211.The calming-sedative effect of the compounds according to the invention is determined by determining the spontaneous motility of mice in an actimetric test (J. R, BOISSIER and P. SIMON, Arch. Int. Pharmacodyn, 1965, 158, pp. 212-2211.

Zařízení použité při tomto testu sestává z aktimetrických klecí typu Apelab (délka 26 cm, šířka 21,5 cm, výška 10 cm), jimiž prochází dva svazky světelných paprsků, dopadajících na fotoelektrickou buňku.The equipment used in this test consists of actimetric cages of the Apelab type (length 26 cm, width 21.5 cm, height 10 cm), through which two beams of light rays pass, incident on a photoelectric cell.

Pokusná zvířata se po orální aplikaci testované sloučeniny umístí jednotlivě do klecí 45 minut po aplikaci. Každé přerušení svazku světelných paprsků se zaznamená příslušným počítačem. Určí se počet přerušení během 10 minut, kterážto přerušení odpovídají přeběhům pokusných zvířat. Pro testování jedné dávky sloučeniny jsou skupiny pokusných zvířat tvořeny 12 myšmi.The test animals are placed individually in cages after oral administration of the test compound 45 minutes after administration. Each interruption of the light beam is recorded by a computer. The number of interruptions within 10 minutes is determined, which interruptions correspond to the runs of the test animals. For testing one dose of the compound, groups of test animals are made up of 12 mice.

2] Antagonismus vůči ptóze vyvolané reserpinem2] Antagonism of reserpine-induced ptosis

PostupProcedure

Antidepresivní účinnost sloučenin podle vynálezu se hodnotí podle testu pro stanovení antagonismu vůči ptóze vyvolané reserpinem u myši.The antidepressant activity of the compounds of the invention is evaluated according to a test for determining the antagonism of reserpine-induced ptosis in mice.

Tento test se provádí na skupinách 10 samiček myši o hmotnosti 20 + 1 g. Sloučeniny podle vynálezu se aplikují antraperitoneálně současně s reserpinem (2 mg. kg^-1, intravenózněj. Myši se pozorují jednotlivě po dobu 1 hodiny po aplikaci testované sloučeniny a reserpinu. Zvířata, u nichž se během 15 sekund pozorování neprojeví ptóza, se považují za antagonlzovaná. U všech kontrolních zvířat, kterým se aplikuje pouze nosič a reserpin, se projeví ptóza. Průměrná účinná dávka pro vyvolání antagonismu (DEso) se stanoví metodou postupných pokusů.This test is performed on groups of 10 female mice weighing 20 + 1 g. The compounds of the invention are administered intraperitoneally simultaneously with reserpine (2 mg. kg ^-1 , intravenously). The mice are observed individually for 1 hour after the administration of the test compound and reserpine. Animals that do not develop ptosis within 15 seconds of observation are considered antagonized. All control animals, which are administered only vehicle and reserpine, develop ptosis. The average effective dose for antagonism (DE 50 ) is determined by the method of successive experiments.

3] Účinek na chování myši, projevující se otočkami po unilaterální lézi žíhaného tělesa (corpus striatumj 6-hydroxydopaminem Postup3] Effect on mouse behavior, manifested by turning after unilateral lesion of the corpus striatum with 6-hydroxydopamine Procedure

Účinnost sloučenin podle vynálezu na centrální dopaminergní soustavu se stanoví podle chování myši projevujícího se otočkami, po unilaterální lézi žíhaného tělesa (corpus striatumj 6-hydroxydopaminem (P. PROTAIS a J. COSTENTIN, J. Pharmacol,. 7 /2/, str. 251 až 255, 1976).The efficacy of the compounds of the invention on the central dopaminergic system is determined by the behavior of mice, manifested by turning, after a unilateral lesion of the corpus striatum with 6-hydroxydopamine (P. PROTAIS and J. COSTENTIN, J. Pharmacol. 7 /2/, pp. 251-255, 1976).

U samiček myši Charles River CD1 o hmotnosti 20 až 24 g se předem provede unilaterální léze žíhaného tělesa stereotaktickou injekcí 6-hydroxydopaminu v množství 8 na 1 pokus zvířete. Týden po tomto zákroku se aplikuje testovaná sloučenina intraperitoneálně skupinám 7 myší. Hodinu po aplikaci testované sloučeniny se po dobu 2 minut zjišťuje počet otoček. Otočky na stejnou stranu, na níž byla provedena léze, se počítají kladně, otočky na opačnou stranu záporně. Algebraický součet otoček u skupiny pokusných zvířat, jímž byla aplikována testovaná sloučenina, se porovnává s algebraickým součtem otoček u kontrolních zvířat, jimž byl aplikován pouze (fyziologický roztok). Výsledky získané s jednou ze sloučenin podle vynálezu, tj. se sloučeninou z příkladu 17 jsou uvedeny v tabulce III.In female Charles River CD1 mice weighing 20 to 24 g, a unilateral lesion of the corpus callosum is performed beforehand by stereotactic injection of 6-hydroxydopamine in an amount of 8 per 1 experimental animal. One week after this procedure, the test compound is applied intraperitoneally to groups of 7 mice. One hour after the application of the test compound, the number of rotations is determined for 2 minutes. Rotations to the same side on which the lesion was made are counted positively, rotations to the opposite side are counted negatively. The algebraic sum of rotations in the group of experimental animals to which the test compound was applied is compared with the algebraic sum of rotations in the control animals to which it was applied only (saline solution). The results obtained with one of the compounds according to the invention, i.e. with the compound of Example 17, are shown in Table III.

Tabulka III dávka (mg.kg“ motilita myši účinek antagonismus vůči ptóze vyvolané reserpinem DEso (mg. kg”¹) chování myši, projevující se otočkami dávka účinek (mg. kg“¹) —48 °/o + + 29 —33%+ (26 — 32) +Table III dose (mg.kg“ mouse motility effect antagonism against reserpine-induced ptosis DEso (mg. kg“ ¹ ) mouse behavior, manifested by turning dose effect (mg. kg“ ¹ ) —48 %/o + + 29 —33%+ (26 — 32) +

100 + : p 0,05 + + : p 0,01100 + : p 0.05 + + : p 0.01

Z výsledků uvedených testů vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají vliv na neuron obsazením místa pro recepci kyseliny y-aminomáselné. Vyznačují se farmakologie kými vlastnostmi při pokusech na zvířatech, takže je možno jich použít v humánním lékařství pro léčení psychických neurologických nebo neuromuskulárních onemocnění.The results of the above tests show that the compounds of the invention have an effect on the neuron by occupying the γ-aminobutyric acid receptor site. They are characterized by pharmacological properties in animal experiments, so that they can be used in human medicine for the treatment of psychological neurological or neuromuscular diseases.

Zejména je možno sloučenin podle vynálezu použít pro léčení duševních poruch nebo· poruch chování, jako je deprese, astenie, Parkinsonova nemoc, poruchy zažívání nebo nespavost.In particular, the compounds of the invention can be used for the treatment of mental or behavioral disorders such as depression, asthenia, Parkinson's disease, digestive disorders or insomnia.

Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat orálně nebo injekčně. Farmaceutické prostředky, které je obsahují jako účinnou složku, mohou být tuhé nebo kapalné a mítThe compounds of the invention can be administered orally or by injection. Pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient can be solid or liquid and have

0,5 -50 % + + —62 % + + podobu například tablet, pilulek, granulek, čípků nebo injekcí.0.5 -50% + + —62% + + in the form of, for example, tablets, pills, granules, suppositories or injections.

Dávkování může kolísat v širokých mezích, zejména podle druhu a vážnosti onemocnění a podle způsobu aplikace. U dospělého při orální aplikaci činí denní dávka nejčastěji 0,50 až 0,500 g a lze ji popřípadě rozdělit v několik dílčích dávek.The dosage can vary widely, especially depending on the type and severity of the disease and the method of administration. For adults, the daily dose for oral administration is most often 0.50 to 0.500 g and can be divided into several partial doses if necessary.

Jako příklad je možno uvést tento galenický prostředek: pilulky sloučenina z příkladu 17 100 mgAs an example, the following galenic composition can be mentioned: pills compound from example 17 100 mg

Aerosil 0,5 mg stearát horečnatý 1,5 mg škrob STA RX 1 500 40 mgAerosil 0.5 mg magnesium stearate 1.5 mg starch STA RX 1 500 40 mg

150 mg150 mg

Claims

A process for the preparation of pyridazine derivatives substituted in the 3-position by a carboxyalkylamino group of the general formula I in which

R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, phenyl monosubstituted with halogen or nitro or C 1 -C 4 alkyl or hydroxy of C 1 -C 4, halogen-disubstituted phenyl, naphthyl , cyclohexyl, thien-2-yl or thien-3-yl,

R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl,

R3 is hydrogen, (C1-C4) alkyl, phenyl or cyano,

R 4 represents a carboxyl group and

Alk represents a (CH2) _{n group} , wherein n is an integer of 2, 3 or 4, as well as their addition salts with mineral or organic acids, pharmaceutically acceptable, well substituted 3-chloropyridazine of formula II

250639 in which

R1, R2 and Ro are as defined above, reacted with an excess of hydrazine hydrate NH2-NH2, the resulting hydrazino derivative of formula (III).

in which

R 1, R 2 and R 3 are as defined above, catalytically hydrogenated and the resulting amino derivative of the general formula IV

Γ 'Γ ^NH 2uv' in which

R1, R2 and R3 as defined above are reacted with a ω-halogenated compound of formula V

X — Alk — R 1 (V) in which

X is halogen, preferably bromine and

R ⁴ represents a COO-alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety a

Alk is as defined above, and the resulting ester of formula obecného wherein

R1, R2, Ro, R4 ' and Alk are as hereinbefore defined, saponified, whereupon the compound of formula I obtained is optionally converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

2. The process of item 1 for the preparation of a pyridazine derivative substituted in the 3-position with a carboxyalkylamino group of formula (I) wherein R 1 is a phenyl group optionally substituted as in 1 or a naphthyl group, R 2 is hydrogen, R 5 is hydrogen, alkyl C1-C4, phenyl, Rd represents a carboxyl group and Alk represents a (CH2) group, wherein 11 represents an integer of 2 or 3, as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable mineral or organic acid, characterized by: 3. A process according to claim 1, wherein the 3-chloropyridazine of formula II, wherein R1, R2 and R3 are as defined above, is reacted with an excess of hydrazine hydrate to form the hydrazino derivative of formula III in which R1, R2 and R3 are as defined above. , the resulting amino derivative of the general formula IV in which R1, R2 and R3 are as defined above, is reacted with a ω-halogenated a compound of formula V wherein Alk is as defined above and X and R 1 are as defined in point 1, and the resulting ester of formula Γ wherein R 1, R 2, R 3 and Alk are as defined above and R 4 ^! The compound of formula (I) is saponified, whereupon the compound of formula (I) obtained is optionally converted into its addition salt with a pharmaceutically acceptable acid.

3. The process according to claim 1, wherein the saponification is carried out in an acid medium.

4. The process according to claim 1, wherein the saponification is carried out by heating with a hydrohalic acid such as hydrochloric or hydrobromic acid or with acetic acid at a temperature of 20 to 100 degrees Celsius.