CS244022B1 - Arylamidy dipeptidů nebo tr(peptidů a C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem a způsob jejich Výroby - Google Patents
Arylamidy dipeptidů nebo tr(peptidů a C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem a způsob jejich Výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS244022B1 CS244022B1 CS846584A CS658484A CS244022B1 CS 244022 B1 CS244022 B1 CS 244022B1 CS 846584 A CS846584 A CS 846584A CS 658484 A CS658484 A CS 658484A CS 244022 B1 CS244022 B1 CS 244022B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- same
- residue
- cys
- Prior art date
Links
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- -1 aryl amides Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 claims 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 9
- 229940055729 papain Drugs 0.000 abstract description 9
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 abstract description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOZQMLJHNCMSRC-HNNXBMFYSA-N (2r)-2-amino-3-benzylsulfanyl-n-(4-nitrophenyl)propanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)SCC1=CC=CC=C1 HOZQMLJHNCMSRC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- CWMXJBNCYBDNTJ-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CWMXJBNCYBDNTJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFRCXEHNAFUTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- APRRQJCCBSJQOQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=C1 APRRQJCCBSJQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- GHBAYRBVXCRIHT-VIFPVBQESA-N S-benzyl-L-cysteine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC1=CC=CC=C1 GHBAYRBVXCRIHT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N benzene;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1 IMNRJGSQCGFPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Arylamidy dipeptidů nebo tripeptidů s
C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem
obecného vzorce I
X - A - B - Cys/Y/ - NH - Z /1/,
kde X znaěí alkankarbonylový zbytek Ó2 až
Cfi, -karbozyalkankarbonýlový Zbytek C.
al C6, A je zbytek glycihu, leuoihu, řenylalaninu,
methioninu nebo nula, B je zbytek
glycinu, alaninu, leucinu, fenylelaninu nebo
methioninu, Y je bensyl nebo p-nitrobenzyl
a Z je p-nitrofenyl,
jsou nové sloučeniny, použitelná jako chromogenní
substráty ke stanoveni aktivit proteolytických
enzymů, zejména papainu, a lze
je připravit například ze sloučeniny obecného
vzorce 11
Cys/Y/ - NH - Z /11/,
kďe Y a Z mají výěe uvedený význam, kondenzací
β chráněnou sloučeninou W-A nebo W-A-B,
kde A a B mají výSe uvedený význam a W je
chránící skupina, a potom zavedením zbytku
X s výSe uvedeným významem do vzniklého meziproduktu,
po odstranění chrániči skupiny V.
Description
Vynález se týká arylamidů dipeptidů nebo tripeptidů s C-koncovým S-arglkylcysteinovým zbytkem obecného vzorce 1,
X - A - B - Cys(Y) - NH - Z (I), ve kterém X značí alkankerbonylový shytok Cg až Cg,
- karboxyalkankarbonylový zbytek C^ až Cg,
A je zbytek glycinu, leucinu, fenylalaninu, methloninu nebo nula,
B je zbytek glycinu, alaninu, leuclnu, fenylalaninu nebo methloninu,
X je benzyl nebo p-nitrobenzyl a
Z je p-nitrofenyl.
Sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou nové, jsou použitelné jako specifické chromogenní substráty pro proteolytické enzymy, zejména papain. Papainu se používá ve farmaceutickém průmyslu, např. při výrobě dietetických přípravků, stabilizační přísady do piva, ke zrání masných výrobků. Sledování papainové aktivity, zejména v potravinářském průmyslu je technicky důležité.
Stanovení papainové aktivity v pivu je dosud prováděno např. imunologickými metodami, pravděpodobně pro jeho Širokou substrátovou nespecifičnost. Přestože je publikována řada prací sledující mapování syntetických substrátů pro papain, nebyly dosud objeveny specifická substráty, které by spolehlivě umožňovaly stanovení malých kvant tohoto enzymu.
Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že nízkomolekulární peptidy s C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem jsou vhodné a velmi specifické substráty pro papain umožňující stanovení spolehlivě 10”? až 10~® g/ml tohoto enzymu. Prakticky to znamená, že tyto syntetické substráty jsou svoji citlivostí a specifičností srovnatelné se stávající běžně zavede nou metodou imunologickou.
V porovnání s touto metodou je metoda pomocí syntetických substrátů jednoduěěí, časově méně náročnější a tím ekonomicky výhodnější. Předností nových syntetických substrátů jsou zřejmé z tabulky Γ, která udává kinetické konstanty hydrolýzy. Kinetická data syntetických substrátů obecného vzorce 1 jsou lepSí než kinetická data pro papainové substráty publikované např. v Biochem. <J. 219, 325 (1984).
Tabulka 1
Kinetické konstanty chromogenních substrátů Štěpených papainem při 25 °C
| Substrát | (mil) | kcat Ca“’) | kcat/KM (M''.s’) |
| Suc-Gly-Cys(Bzl)-NAn | 5,6 | 0,18 | 32 |
| Suc-Gly-Gly-Óy s(Bz1)-NAn | 2,8 | 0,16 | 57 |
| Suc-Ala-Cys(Bzl)-NAn | 2,0 | 1,2 | 600 |
| Suc-Leu-Leu-Cys(Bzl)-NAn | 0,11 | 2,2 | 20 000 |
| Suc = sukcinyl; NAn x p-nitroanilid | Bzl 1 | benzyl | |
| Alenin (Ala), leucin (Leu), | cystin (Cys) jsou L-konfigurace, |
Arylamidy dipeptidů a tripeptidů s C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem obecného vzorce 1 lze podle vynálezu připravovat několika způsoby. Například tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce 11
Cya(Y) - NH - Z (IX), ve kterém Y a Z značí totéž co ve vzorci I, kondenzuje s W-A-B, kde A a B značí totéž co ve vzorci I a W chránící chráněnou sloučeninou W-A nebo skupinu, například benzyloxy3 karbonylovou, načež se do připraveného meziproduktu, po odstranění chránící skupiny V, zavádí zbytek X, kde X značí totéž co ve vzorci I, nebo tak, že sa sloučenina obecného vzorce II
Cys(X) - NH - 3 (II), ve kterém X a Z značí totéž co ve vzorci I, kondenzuje s chráněnou sloučeninou X-A nebo X-A-B, kde X a A a Bznačí totéž co ve vzorci I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce II
Cys(X) - NH - Z (II), ve kterém X a Z značí totéž co ve vzorci I kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III W - Β (III), ve kterém B značí totéž co ve vzorci I a V chránící skupinu, například banzylozykarbonylovou, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV
W - B - Cya(X) - HH - Z (IV), ve kterém B a X a Z značí totéž ce ve vzorci I a V totéž co vo vzorci III, po odstranění chránící skupiny W, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V
W - A (V), ve kterém A značí totéž co ve vzorci I a I totéž co ve vzorci III, načež se po odstranění chránící skupiny W do vzniklého peptidu vestaví zbytek X, nebo tak, že sloučenina obecného vzorce II
Cys(X) - NH - Z (II), kde X a Z značí totéž co ve vzorci I, kondenzuje ae sloučeninou obecného vzorce VI X - Β (VI), nebo se sloučeninou obecného vzorce VII
X-A-B (VII), ve kterých X a A a B značí totéž co ve zorci I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.
Kondenzační reakce byly provedeny azidovou metodou a karbodiimidovou metodou, ale stejně tak lze použít i jiné metody užívané v syntose peptidů.
Bližěí podrobnosti přípravy vyplývají z následujících příkladů provedení:
Přikladl p-Nitroenilid benzyloxykarbonylalanyl-S-benzylcysteinu
K roztoku p-nitroanilidu S-benzylcysteinu (3,35 g; 10 mmolů) a benzyloxykarbenylalaninu (2,25 g; 10 mmolů) v dimethylformamidu (60 ml) ochlazenému na 0 °C byl přidán Ν,ίί’-dicyklo hexylkarbodiimid (2,2 g).
o . Po 2 h míchání při 0 C a 12 h stání při teplotě místnost byla vyloučená N,N -dlcyklohexylmočovine odfiltrována, promyta dimethylformamidem a filtrát byl vakuově odpařen. Odparek byl rozpuštěn v octanu ethylnatém (100 ml) a roztok byl postupně protřepán 1 H kyse•V lineu chlorovodíkovou a 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou, vysušen bezvodým síranem sodným, vakuová odpařen. Pevný odparek byl krystalován z 2-propanolu (25 ml) přídavkem petroletheru. Bylo získáno 3,8 g (7) %) produktu. Vzorek k analýze byl krystalován obdobná, t.t. 156 až 157 *C.
p-Nitroanllld 3-karbexypropionylalanyl-S-benzylcyateinu
K roztoku p-nltroanilidu benzyloxykarbonylalanyl-S-benzylcyateinu (1,6 g; 3 mmoly) v ledová kyselině octová (3 ml) byl přidán 36% bromovodík v kyselino octová (3 ml). Po 1 h stání při teplotě místnoti byl k roztoku přidán ether (50ml) a vyloučený hydrobromid byl odfiltrován, 2 h auěen v exeikátoru nad foeforpentoxidem a hydroxidem sodným, potom byl rozpuštěn v metanolu (20 ml) a deienisován na středně baeickám anexu Wofatit L 150 v metanolu.
Metanolický eluát byl odpařen, odparek byl vysuSen azeotropickou destilací ze směsi metanol-benzen a tetrahydrofuran-benze. Odparek byl rozpuštěn v dimethylformamidu (5 ml) a byl přidán anhydrid kyseliny jantarová (600 mg) a reakční eměe byla zahřívána 2 h při 80 °C.
Potom byl reakční roztok vakuově odpařen, produkt byl vyzrážen přídavkem vody (5 ml) a zfiltraván. Krystalizací z 2-prapanolu a vody bylo získáno 720 mg (48%) produktu. Vzorek k analýze byl krystalován obdobně, t.t. 189 až 191 *C.
Příklad 2 p-Nitroanilid benzyloxykarbonylglycyl-S-benzylcysteinu
Byl připraven obdobným způsobem jako odpovídající benzyloxykarbonylderivát uvedený v příkladě 1. Krystalizací z octanu ethylnatáho a petroletheru byl získán produkt ve výtěžku 68 % a t.t. 95 až 97 ®C.
p-Nitroanilid 3-karboxypropionylglycyl-S-benzylcyatelnu
Byl připraven obdobným způsobem jako odpovídající 3-karboxypropionylderivát uvedený v příkladě 1. Krystalizací z 2-propanolu.a vody byl získán produkt ve výtěžku 51 % a t.t.
182 až 183 °C.
Příklad 3 p-Nitroanilid benzyloxykarbonylglycyl-glycyl-S-benzyl-cysteinu
Byl připraven obdobným způsobem jako odpovídající benzyloxykarbonylderivát uvedený v příkladě 1, z příslušného benzyloxykarbonylglycyl-glycinu a p-nltroanilidu S-benzylcysteinu karbodiimidovou metodou. Krystalisací z 2-propanolu a petroletheru byl získán produkt ve výtěžku 65 % a t.t. 124 až 126 °C.
Shodný produkt byl získán karbodiimidovou metodou z benzyloxykarbonylglycinu a p-nitroanilidu glycyl-S-benzylcyeteinu získaného podle příkladu 2; t.t. 125 až 127 °C.
p-Nitreanilid 3-karboxypropionylglycyl-glycyl-S-benxylcysteinu
Byl připraven obdobným způsobem jako odpovídající 3-karbexypropionylderivát uvedený v příkladě 1. Krystalizací z dimethylformamidu a 2-propanolu byl získán produkt ve výtěžku 53 % a t.t. 182 až 184 eC.
Příklad 4 p-Nitroanilid benzyloxykarbonylleucyl-leucyl-S-benzylcysteinu
K roztoku hydrazidu benzyloxykarbonylleucyl-leucinu (3,95 g; 10 mmolů) v tetrahydrofuranu (80 ml) a 20% kyseliny chlorovodíkové (4 ml), vychlazenému na -15 °C byl přidán roztok dusitanu sednéhe (700 mg) ve vodě (2,8 ml). Po 8 min, (míchání a chlazení (-10 °C) byl k reakSnímu rozteku přidán předchlazený (-15°C) octan ethylnatý (150 ml) a pe 2 min míchání byla organické fáze pretřepéna předchlazeným roztokem (nasyceným) hydrogenuhličitanu sodného v 16,8% roztoku chloridu sodného, vysušena bezvedým síranem sedným a přidána k roztoku nitroanilidu S-benzylcysteinu (3,30 g; 10 mmolů) v dimethylformamidu (30 ml).
Po 12 h stání při +3 °C byl reakSní roztek vakuové odpařen a odparek byl vysrážen vodou (50 ml); po 12 h stání při +3 °C byl produkt odfiltrován, promyt vodou a krystalován z vroucího etanolu (40 ml) a vody (200 ml). Bylo získáno 5,6 g (81 %) produktu o t.t. 148 až 150 °C.
p-Nitreanilid 3-karboxypropionylleucyl-leucyl-S-benzylcysteinu
Byl připraven obdobným způsobem jako odpovídající 3-karboxypropionylderivát uvedený v příkladu 1. Krystallsací z 2-propanolu a vody byl získán produkt ve výtěžku 54 % a t.t.
160 až 162 °C.
Příklad 5 p-Nitreanilid terč. butyloxykarbonylalanyl-methionyl-S-benzylcysteinu
Byl připraven obdobným způsobem jako odpovídající benzylexykarbonylderivét z p-nitreanilidu S-benzylcysteinu a příslušného terč. butyloxykarbonylalanyl-methioninu kerbodiimidovou methodou ve výtěžku 82 % a t.t. 129 až 132 °C.
p-Nitroanilid 3-karbexypropionylalanyl-methionyl-S-benzylcysteinu
Působením 211 chlorovodíku v kyselině octové byla odstraněna terč. butyloxykarbonylová skupina, získaný hydrochlorid byl deionisovén na Wefatitu L 150 a zpracován jak dále uvedeno v příkladě 1. Krystalizací z octanu ethylnatéhe byl získán produkt ve výtěžku 52 % e t.t. 139 až 142 ®C.
Příklad6 p-Nitroanilid benzyloxykarbonylglycyl-leucyl-S-benžylcysteinu
Byl získán azidovou methodou z příslušného hydrazidu benzyloxykarbonylglycyl-leucinu a p-nitroanilidu S-benzylcysteinu jak uvedeno v příkladě 4, ve výtěžku 6.9 % a t.t. 177 až 180 °C.
p-Nitroanilid 3-karboxypropionylglycyl-leucyl-S-benzyloysteinu
Byl připraven obdobným způsobem jak uvedeno v příkladě ů, ve výtěžku 52»i% a t.t. 126 až 129 °C.
Příklad 7 p-Nitroanilid benzyloxykarbonylleucyl-alanyl-S-benzylcysteinu
Byl připraven azidovou metodou z příslušného hydrazidu benzyloxykarbonylleucyl-alaninu a p-nitroanilidu S-benzylcysteinu jak je uvedeno v příkladě 4, ve výtěžku 71 % a t.t. 168 až 172 °C.
p-Nitroanilid 3-karboxypropionylleucyl-alanyl-S-benzylcysteinu
Byl připraven obdobným způsobem jak je uvedeno v příkladě 1,ve výtěžku 49 56 a t.t. 205 až 208 0 C.
Příklad 8 p-Nitroanilid benzyloxykarbonylleucyl-S-benzylcysteinu
Byl připraven karbodilmldovou metodou z benzyloxykarbonyllaucinu a p-nitroanilidu S-banzylcysteinu jak uvedeno v příkladě 1, ve výtěžku 55 56 a t.t. 141 až 143 °C.
p-Nitroanilid 3-kerboxyproplonyllucyl-S-benzylcysteinu
Byl připraven obdobným způsobem jak uvedeno v příkladě 1, ve výtěžku 56 56 a t.t. 189 až 192 °C.
Claims (5)
1. Arylamidy dipeptidů nebo tripaptidů a C-koneovým S-aralkylcysteinovým zbytkem obecného vzorce 1
X - A - B - Cys(Y) - KH - Z (I), ve kterém X značí alkankarbonylový zbytek Cg až Cg, - karbozyalkankarbonylový zbytek až Cg,
A je zbytek glycinu, leucinu, fenylalaninu, methioninu nebo nula,
B je zbytek glycinu, slaninu, leucinu, fenylalaninu nebo methioninu,
Y je benzyl nebo p-nitrobanzyl a
Z je p-nitrofenyl.
2. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, Se se nejprve sloučenina obecného vzorce II
Cys(Y) - NH - Z (II), ve kterém Y a Z značí totéž co ve vzorci I, kondenzuje s chrénénou sloučeninou V-A nebo W-A-B, kde A a B značí totéž co ve vzorci I a W chránící skupinu, například benzyloxykarbonylovou, načež sa do připraveného meziproduktu, po odstraněni chránící skupiny W, zavádí zbytek X, kde X značí totéž co ve vzorci I.
3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
Cys(Y) - NH - Z (II), ve kterém Y a Z značí totéž co ve vzorci I, kondenzuje a chráněnou sloučeninou X-A nebo X-A-B, kde X a A a B značí totéž co ve vzorci I za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
4. Způsob výroby.sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nejprve sloučenina obecného vzorce II
Cys(Y) - NH - Z (II), ve kterém Y a Z značí totéž co ve vzorci I, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce III (III),
7 244022 ve kterém B značí totéž co ve vzorci I a W chrániči skupinu, například benzyloxykarbonylovou, načež se vzniklá sloučenina obecného vzorce IV
W - B - Cys(Y) - NH - Z (IV), ve kterém B a Ϊ a Z značí totéž co ve vzorci I a W totéž co ve vzorci III, po odstranění chránící skupiny W, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce V
W - A (7), ve kterém A značí totéž co ve vzorci I a W totéž co ve vzorci III, načež se po odstranění chrénicí skupiny W do vzniklého peptidu vestaví zbytek X s významem uvedeným ve vzorci I.
5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
Cys(Y) - NH - Z (II), kde Y a Z značí totéž co ve vzorci I, kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce 71 X-B (VI), nebo se sloučeninou obecného vzorce 711
X - A - Β (VII), ve kterých X a A a B značí totéž co ve vzorci I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846584A CS244022B1 (cs) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Arylamidy dipeptidů nebo tr(peptidů a C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem a způsob jejich Výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846584A CS244022B1 (cs) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Arylamidy dipeptidů nebo tr(peptidů a C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem a způsob jejich Výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS658484A1 CS658484A1 (en) | 1985-09-17 |
| CS244022B1 true CS244022B1 (cs) | 1986-07-17 |
Family
ID=5413248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846584A CS244022B1 (cs) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Arylamidy dipeptidů nebo tr(peptidů a C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem a způsob jejich Výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244022B1 (cs) |
-
1984
- 1984-08-31 CS CS846584A patent/CS244022B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS658484A1 (en) | 1985-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0000063B1 (en) | Dipeptide derivatives of 7-(n-alpha-substituted or non-substituted x-arginyl)-amino-4-methyl-coumarin | |
| JP2594014B2 (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| Wasserman et al. | Synthesis and evaluation of peptidyl vicinal tricarbonyl monohydrates as inhibitors of hydrolytic enzymes | |
| US4857656A (en) | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides | |
| US5272151A (en) | Aminoacyl and oligopeptidyl derivatives of allopurinol exhibiting immunostimulatory activity, and pharmaceutical formulations containing these substances | |
| US4528133A (en) | Biologically active tripeptide and tetrapeptide alkylamides, and method for the preparation thereof | |
| JPS63250360A (ja) | サイモペンチンレトロ−インバーソ類似体及びそのフラグメント | |
| ME00444B (me) | Postupak za pripremanje visoko čistog perindoprila i intermedijera korisnih u sintezama | |
| US3772265A (en) | Process for production of diketopiperazine dihydroxamates and intermediates therefor | |
| SE452318B (sv) | Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner | |
| Calveras et al. | Influence of N-amino protecting group on aldolase-catalyzed aldol additions of dihydroxyacetone phosphate to amino aldehydes | |
| US4554100A (en) | Alkylamides of carboxyalkanoyl peptides and method for preparation thereof | |
| US4801579A (en) | Novel cystine compounds, their preparation and use | |
| CS244022B1 (cs) | Arylamidy dipeptidů nebo tr(peptidů a C-koncovým S-aralkylcysteinovým zbytkem a způsob jejich Výroby | |
| GB1582420A (en) | Phenylamino phenylacetic acid amide compounds and processes for their preparation | |
| US3891692A (en) | N-(cyclopropylalkoxycarbonyl)amino acids | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| JPS59499B2 (ja) | ペプチド誘導体 | |
| EP0040435B1 (en) | Peptide derivatives and process for the preparation thereof | |
| US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
| Yamada et al. | Studies of unusual amino acids and their peptides. VIII. The syntheses of an iminohexapeptide as a model of bottromycin and its related iminopeptides. | |
| CA2117131A1 (en) | Aminoquinoline derivatives | |
| Stewart | Glycolamide esters of N-acylamino acids and peptides | |
| US4350628A (en) | Preparation of dehydropeptides | |
| US4261884A (en) | Preparation of dehydropeptides |