CS237849B1 - Dopravné zariadenie, najma pre dopravu foriem vo vypeňovacej linke - Google Patents

Description

237849 3

Vynález sa týká spósobu přípravy zlúče-niny vzorca I, ktorá sa používá v medicíněná liečbu protozoálnych ochorení.

OH Cli I CH5CH-CHa

(H

Doteraz sa táto látka připravovala reak-ciou 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu s epichlór-hydrínom v 85% kyselině mravčej so 40%výťažkom (M. Hoffer, E. Grundberg: J. Med.Chem. 17, 1019 /1974/), alkyláciou 2-metyl--4(5)-nitroimidazolu s bis-(3-chlór-2-hydro-xypropyljsulfátom s 25% výťažkom (Amer.patent 3519637) alebo reakciou 2-metyl--4(5)-nitroimidazolu s epichlórhydrínom vnitrobenzéne za přítomnosti Lewisovej ky-seliny so 45% výťažkom (AO 211414).

Podstatou vynálezu je reakcia 2-metyl--4(5)-nitroimldazolu s epichlórhydrínom vpřítomnosti Lewisovej kyseliny, vyznačujú-ca sa tým, že sa uskutočňuje v esterochkarboxylových kyselin s počtom uhlíkov 1až 7 s alkoholmi s počtom uhlíkov 1 až 7,v ketónoch s počtom uhlíkov 3 až 6 alebov éteroch alebo v polyéteroch s počtom uh-líkov 2 až 8 alebo v ich zmesiach alebo vpřítomnosti komplexu Lewisovej kyseliny sétermi alebo polyétermi s počtom uhlíkov2 až 20 vo vyššie uvedených rozpúšťadlách,alebo ich zmesiach, pri teplote —20 až +70stupňov Celsia, počas 0,1 až 10 hodin zapoužitia 0,1 až 5 mólov Lewisovej kyselinyalebo jej komplexu s vyššie uvedenými é-termi alebo polyétermi a 1 až 6 mólov epi-chlórhydrínu na 1 mól 2-metyl-4(5)-nitro-imidazolu.

Ako organické rozpúšťadlo možno použitestery nižších alifatických karboxylovýchkyselin s počtom uhlíkov 1 až 7 s nižšímialifatickými alkoholmi s počtom uhlíkov 1až 7, například mravčan metylový, octan c-tylový, mravčan butylový apod. alebo keto-ny s počtom uhlíkov 3 až 6 například ace-ton, metyletylketón apod. alebo étery alebopolyétery s počtom uhlíkov 2 až 8 napříkladetylénglykoldimetyléter, etylénglykoldietyl-éter, dietylénglykoldimetyléter, dioxan apodobné alebo ich zmesi, s výhodou použi-tia octanu etylového.

Reakcia sa uskutočňuje v přítomnosti Le-wisovej kyseliny například chlorid hlinitý,chlorid zinočnatý, chlorid železitý apod. svýhodou použitia chloridu hlinitého alebov přítomnosti komplexu Lewisovej kyselinys éterom alebo polyéterom s počtom uhlí-kov 2 až 20 například dietyléter, etyléngly-koldimetyléter, dioxan, 18-crown-6, pričomuvedený komplex si možno pripraviť předreakciou a do reakcie použiť izolovaný komplex alebo ho možno pripraviť v reakciibez izolácie.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňujetak, že sa k suspenzii 1 molu 2-metyl-4{5)--nitroimidazolu v bezvodom organickomrozpúšťadle přidá 0,1 až 5 mólov Lewisovejkyseliny, s výhodou 0,9 až 1,75 molu a při-dá sa 1 až 6 mólov, s výhodou 1 až 2 móly,epichlórhydrínu pri teplote —20 až +70 °C,s výhodou —10 až +5 °C. Reakčná zmes samieša pri uvedenej teplote 0,1 až 10 hodin,s výhodou 0,1 až 0,5 hodin. Po skončení re-akcie sa reakčná zmes vyleje na lad. Po je-ho rozpuštění sa nezreagovaný 2-metyl--4(5)-nitroimidazol odfiltruje. Filtrát sa ex-trahuje 2 až 40% minerálnou kyselinou. Kukyselinovému extraktu sa přidá dichlórme-tán a pH sa upraví vodným roztokom čpav-ku pri teplote maximálně +5 °C na hodnotu3 až 7. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje apH filtrátu sa upraví vodným roztokomčpavku na hodnotu 7,5. Dichlórmetánovávrstva sa oddělí a vodná vrstva sa extrahujedichlórmetánom. Dichlórmetánové extraktysa spoja, premyjú sa vodou, chemicky sa vy-sušia a dichlórmetán sa vákuovo oddestilu-je pri teplote maximálně 50 °C. Surový pro-dukt sa prekryštalizuje z octanu etylového. Výhodou tohto postupu oproti predchá-dzajúcim postupom je náhrada toxickéhonitrobenzénu, jednoduchšia izolácia, popří-padě vyššie výtažky reakcie. Ďalej je vynález popísaný v príkladochbez toho, aby sa na tieto obmedzoval. Příklad 1 K suspenzii 127,1 g 2-metyl-4(5)-nitroimi-dazolu v 1200 ml bezvodého octanu etylo-vého sa pri teplote —5 °C přidá 238 g bez-vodého chloridu hlinitého. Potom sa za mie-šania přidává 166 g epichlórhydrínu takourýchlosťou, aby teplota neprestúpila 0 C.Po přidaní epichlórhydrínu sa reakčná zmesmieša pri —5 °C 0,5 hodiny. Potom sa reakč-ná zmes vyleje na 500 g ladu. Vylúčený ne-zreagovaný 2-metyl-4(5)-nitroimidazol saodsaje. Z filtrátu sa oddělí vodná vrstva aorganická vrstva sa extrahuje zriedenoukyselinou sírovou. K vodným extraktom sapřidá dichlórmetán a pH sa upraví vodnýmroztokom čpavku na 3 až 3,5. Vykrystalizo-vaný síran hlinito-amónny sa odsaje. pHfiltrátu sa upraví vodným roztokom čpavkuna 7,5. Produkt sa vyextrahuje do dichlór-metánu. Dichlórmetán sa vákuovo oddestřluje pri teplote maximálně 50 °C a destilač-ný zbytok sa prekryštalizuje z octanu ety-lového. Získá sa 145 g produktu, to je 66 %.Příklad 2 K suspenzii 127,1 g 2-metyl-4(5)-nitroimi-dazolu v bezvodom mravčane metylovom sapri teplote —5OC přidá 136,3 g bezvodého

Claims (4)

1. 237849 5 6 chloridu zinočnatého. Potom sa za mieša-nia přidává 166 g epichlórhydrínu takourýchlosťou, aby teplota neprestúpila 0 °C. Popřidaní epichlórhydrínu sa reakčná zmesmieša pri teplote —5 °C 0,5 hodiny. Potomsa reakčná zmes vyleje na 500 g 1'adu. Vyhr-čený nezreagovaný 2-metyl-4(5 j-nitroimida-zol sa odsaje. Z filtrátu sa oddělí vodnávrstva a organická sa extrahuje zriedenoukyselinou chlorovodíkovou. K vodným ex-traktom sa přidá dichlórmetán a pH sa u-praví vodným roztokom čpavku na 7,5. Vy-padnutá pevná látka sa odsaje. Produkt savyextrahuje do dichlórmetánu. Dichlórme-tánová vrstva sa premyje vodou a vysušíbezvodým síranom sodným. Dichlórmetánsa vákuovo oddestiluje pri teplote maximál-ně 50 °C a destilačný zbytok sa prekryštali-zuje z octanu etylového. Získá sa 55 g pro-duktu, to je 25 %. Příklad 3 K suspenzii 127,1 g 2-metyl-4(5)-nitroimi-dazolu v 1500 ml bezvodého acetonu sa priteplote —5°C přidá 150 g bezvodého chlo-ridu zinočnatého. Potom sa přidá 185 g e-pichlórhydrínu takou rýchlosťou, aby tep-lota neprestúpila 0°C. Po přidaní epichlór-hydrínu sa reakčná zmes mieša pri teplote0°C 1 hodinu. Potom sa přidá 1500 ml vody.Vypadnutý nezreagovaný 2-metyl-4(5)-nitro-imidazol sa odsaje. Vo filtráte sa pH upravívodným roztokom čpavku na 7,5 a po pře-filtrovaní sa produkt extrahuje do dichlór-metánu. Dichlórmetánový extrakt sa premy-je vodou, vysuší sa bezvodým síranom ho-rečnatým a dichlórmetán sa vákuovo od-destiluje pri teplote maximálně 50 °C. Des-tilačný zbytok sa prekryštalizuje z octanuetylnatého. Získá sa 44 g produktu, to je20 %. Příklad 4 K suspenzii 127,1 g 2-metyl-4(5)-nitroimi-dazolu v 1000 ml etylénglykoldimetyléterusa pri 0 °C přidá 133,3 g bezvodého chlori-du hlinitého. Potom sa přidá pri teplote 0 °C92,5 g epichlórhydrínu a reakčná zmes samieša 1 hodinu. Potom sa k reakčnej zmesipřidá 500 ml vody. Vypadnutý nezreagova-ný 2-metyl-4(5)-nitroimidazol sa odsaje. Zfiltrátu sa oddělí vodná vrstva a organickávrstva sa extrahuje zriedenou kyselinouchlorovodíkovou. K vodným extraktom sapřidá dichlórmetán a pH sa upraví na 7,5.Vypadnutá pevná fáza sa odfiltruje a pro-dukt sa extrahuje do dichlórmetánu. Di-chlórmetánový extrakt sa premyje vodou,vysuší bezvodým síranom sodným a dichlór-metán sa vákuovo oddestiluje pri teplotemaximálně 50 °C. Destilačný zbytok sa pre-kryštalizuje z octanu etylnatého. Získá sa77 g produktu, to je 35 °/o. Příklad 5 Do 500 ml etylénglykoldimetyléteru sapřidá 150 g bezvodého chloridu hlinitého.Vzniknutá biela zrazenina sa odsaje. Zraze-nina sa přidá pri teplote 0 °C k suspenzii127,1 g 2-metyl-4(5 j-nitroimidazolu v 1200ml bezvodého octanu etylového. Potom sapřidá pri 0 °C 92,5 g epichlórhydrínu a re-akčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C 1 ho-dinu. Potom sa reakčná zmes vyleje na 500gramov 1'adu a vypadnutý nezreagovaný 2--metyl-4 (5 j-nitroimidazol sa odsaje. Ďalejsa postupuje ako v příklade 1. Získá sa 88gramov produktu, to je 40 %. PREDMET

   1. Spósob přípravy l-(3-chlór-2-hydroxy-propyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu vzorca I, OH Cli I CH$CH-CHZ °2N^yCH3 (1/ reakciou 2-metyl-4(5)-nitroimidazolu s epi-chlórhydrínom v přítomnosti Lewisovej ky-seliny vyznačujúci sa tým, že sa reakciauskutočňuje v esteroch karboxylových kyse-lin s počtom uhlíkov 1 až 7 s alkoholmi spočtom uhlíkov 1 až 7, v ketónoch s počtomuhlíkov 3 až 6 alebo v éteroch alebo v po-lyéteroch s počtom uhlíkov 2 až 8 alebo vich zmesiach alebo v přítomnosti komplexuLewisovej kyseliny s étermi alebo polyéter-mi s počtom uhlíkov 2 až 20 vo vyššie uve- děných rozpúšťadlách alebo ich zmesiach,pri teplote —20 až +70 °C, počas 0,1 až 10hodin za použitia 0,1 až 5 mólov Lewisovejkyseliny alebo jej komplexu s vyššie uvede-nými étermi alebo polyétermi a 1 až 6 mó-lov epichlórhydrínu na 1 mól 2-metyl-4(5 J--nitroimidazolu.
2. 2. Spósob podlá bodu 1 vyznačujúci satým, že sa ako rozpúšťadlo použije ester or-ganickej karboxylovej kyseliny s počtomuhlíkov 1 až 7 s alkoholem s počtom uhlí-kov 1 až 7, s výhodou octan etylový.
3. 3. Spósob podlá bodu 1 vyznačujúci satým, že sa ako rozpúšťadlo použije éter ale-bo polyéter s počtom uhlíkov 2 až 8, s vý-hodou etylénglykoldimetyléter.
4. 4. Spósob podl'a bodov 1, 2 alebo 3 vyzna-čujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje vpřítomnosti komplexu Lewisovej kyseliny séterom alebo polyéterom s počtom uhlíkov2 až 20, s výhodou v přítomnosti komplexuchlorid hlinitý-etylénglykoldimetyléter.