CS235223B1

CS235223B1 - Method of tripiperazine dicitrean preparation

Info

Publication number: CS235223B1
Application number: CS330782A
Authority: CS
Inventors: Lubor Jozefini; Vladislav Snuparek; Richard Frimm; Stefan Minczinger; Frantisek Krejci
Original assignee: Lubor Jozefini; Vladislav Snuparek; Richard Frimm; Stefan Minczinger; Frantisek Krejci
Priority date: 1982-05-07
Filing date: 1982-05-07
Publication date: 1985-05-15

Description

Vynález sa týká sposobu přípravy neutrál* nej piperazíniovej soli s kyselinou citrónovou, ktorá sa móže používat ako anthelmintikum v humánnej a veterinárnej praxi vo formě substancie i na přípravu bekových foriem.The invention relates to a process for the preparation of a neutral piperazinium salt with citric acid, which can be used as an anthelmintic in human and veterinary practice in the form of a substance and for the preparation of beech forms.

Účinok piperazínu pri liečbe helmintóz sa zistil v roku 1951. Piperazín vo formě hexahydrátu je hygroskopický, roztékajúci sa, silné bázický. Je to krystalická látka s nízkou teplotou topsnia a aminovým zápachom. Pre tieto nevhodné vlastnosti hexahydrátu piperazínu vznikla potřeba připravit vhodnejšie, nejma stabilnejšie soli piperazínu pre používanie v medicíně. Z viacerých piperazíniových solí, ktoré je možné použiť na tento účel, sa doteraz najviac používajú citrát, adipát, fosfát, tartrát a menej často sulfát a chlorid.The effect of piperazine in the treatment of helminthoses was established in 1951. Piperazine in the form of hexahydrate is hygroscopic, flowing, strongly basic. It is a crystalline substance with a low melting point and an amine odor. Because of these unsuitable properties of piperazine hexahydrate, there has been a need to prepare more convenient, particularly stable, piperazine salts for use in medicine. Of the many piperazinium salts that can be used for this purpose, citrate, adipate, phosphate, tartrate and, less often, sulfate and chloride have been used the most.

Existujú tri možnosti tvorby soli piperazínu s kyselinou citrónovou, a to v molových pomeroch 1 : 1,1: 2, 3 : 2. Do liekopisov prenikla a prakticky sa osvědčila len jediná sol', kde piperazín a kyselina citrónová sú v ekvivalentných pomeroch, to znamená 3 moly piperazínu a 2 moly kyseliny citrónovej. Táto sol' má najvyšší obsah piperazínu a jej vlastnosti najviac vyhovujú v humánnej a veterinárnej praxi.There are three possibilities for the formation of piperazine salt with citric acid in molar ratios of 1: 1,1: 2, 3: 2. Only one salt has penetrated and practically proved in pharmacopoeias, where piperazine and citric acid are in equivalent ratios, means 3 moles of piperazine and 2 moles of citric acid. This salt has the highest piperazine content and its properties are most suitable in human and veterinary practice.

' Přípravou tejto soli sa zaoberali Hefferren J. J.;Schrotenber G. a Wolman W.; J. Amer. Pharm. Assoc., 44, 1955, 678. Vypracovali dve obecné metody. V prvej z nich zmiešavali roztoky piperazín hexahydrátu a kyseliny citrónovej v bezvodých organických rozpúšťadlách (acetón, metanol, izopropylalkohol). Nevýhodou uvedeného postupu bola potřeba relativné velkého množstva organického rozpúšťadla, jeho poměrně vysoká toxicita (metanol) a nízká teplota varu. Nízká teplota varu a velké zriedenie reakčnej zmesi spósobujú vel'ké straty rozpúšťadla, a tak bránia využitiu vo vetkom meradle. Podta druhej metody sa vodné roztoky piperazín hexahydrátu a kyseliny citrónovej za chladenia zmiešajú. Z vodného roztoku sa dicitran tripiperazínia vyzráža postupným přidáváním organického rozpúšťadla miešatetného s vodou (metanol, etanol, aceton). Nevýhodou tohoto je takisto nutnost použitia velkého množstva organického rozpúšťadla, nakolko rozpustnost dicitranu tripiperazínia stúpa so vzrastajúcim obsahom vody v organickom rozpúšťadle. Ďalšou nevýhodou tohoto postupu sú nízké výtažky (cca 88 %).Hefferren J. J.; Schrotenber G. and Wolman W .; J. Amer. Pharm. Assoc., 44, 1955, 678. They developed two general methods. In the first one, solutions of piperazine hexahydrate and citric acid were mixed in anhydrous organic solvents (acetone, methanol, isopropyl alcohol). The disadvantage of this process was the need for a relatively large amount of organic solvent, its relatively high toxicity (methanol) and low boiling point. The low boiling point and large dilution of the reaction mixture cause large losses of solvent, thus preventing large scale utilization. According to a second method, aqueous solutions of piperazine hexahydrate and citric acid are mixed with cooling. Dicitran tripiperazine is precipitated from the aqueous solution by successive addition of a water-miscible organic solvent (methanol, ethanol, acetone). A disadvantage of this is also the necessity of using a large amount of organic solvent, since the solubility of dicitran tripiperazine increases with increasing water content in the organic solvent. Another disadvantage of this process is low yields (about 88%).

Příprava neutrálnej piperazíniovej soli kyseliny citrónovej (t. j. dicitranu tripiperazínia j je aj predmetom patentového spisu NSR 1 046 057. Táto sol' s kyselinou citrónovou sa připravuje zmiešanlm akvimolárnych množstiev hexahydrátu piperazínu a monohydrátu kyseliny citrónovej, připadne s prídavkom vody. Voda sa odpaří pri 45 až 50 °C za zníženého tlaku alebo rozprašovacím sušením. Nevýhodou uvedeného spósobu je najmá konečná časť, a to sušenie. Odstránenie vody zo sirupovitej hmoty je značné obtiažne, energeticky náročné a zřejmé konečné rozpráškovanie vysušenej hmoty je problematické.The preparation of a neutral piperazinium salt of citric acid (i.e., tripiperazine dicitran j) is also the subject of German patent 1,046,057. This citric acid salt is prepared by mixing aquimolar amounts of piperazine hexahydrate and citric acid monohydrate, optionally with water addition. Removal of water from the syrupy mass is difficult, energy intensive and obvious final spraying of the dried mass is problematic.

Ďalšou nevýhodou tohoto postupu je požiadavka na vysokú čistotu použitých surovin, pretože možné nečistoty východiskových surovin zostávajú v konečnom produkte. Patentový spis uvádza, že zmiešaním etanolických roztokov piperazínu a kyseliny citrónovej nie je možné pripraviť dicitran tripiperazínia. Reakciou v etanolickom roztoku vznikne vždy len kyslý citran piperazínia í v případe, keď sa použije prebytok piperazínu. Tento nie je vhodný pre terapeutické použitie vzhladom na nízký obsah piperazínu.Another disadvantage of this process is the requirement for high purity of the raw materials used, since the possible impurities of the starting materials remain in the final product. The patent discloses that by mixing ethanolic solutions of piperazine and citric acid, it is not possible to prepare dicitran tripiperazine. Reaction in ethanolic solution always produces only piperazinic acid citrate when excess piperazine is used. This is not suitable for therapeutic use because of the low piperazine content.

Fodla sposobu přípravy uvádzanom v predloženom spise však neutrálny citran piperazína je připravíte Iný aj z etanolických roztokcv a navrhovaný spósob odstraňuje zároveň aj ďalšie nevýhody.However, according to the process described in the present specification, the neutral piperazine citrate is also prepared from ethanolic solutions and the proposed process eliminates other disadvantages at the same time.

Podstata vynálezu spočívá v tom, že roztok kyseliny citrónovej v etanole sa přidává k miešanému a chladenérnu roztoku piperazínu v etanole takou rýchlosťou, aby vznikajúci dicitran tripiperazínia sa z roztoku rovnoměrně vylučoval a teplota reakčnej zmesi sa pohybovala v rozmedzí 5 až 30 °C, pričom etanol použitý do reakcie je vodný etanol s obsahom 85 až 99,8 % objemových etanolu, s výhodou 99,8 % objemových. Počas pridávania etanolického roztoku kyseliny citrónovej k etanolickému roztoku piperazínu sa uvolňuje neutralizačně teplo, ktoré je třeba odvádzaf chladením.The principle of the invention is that a solution of citric acid in ethanol is added to a stirred and cooled solution of piperazine in ethanol at such a rate that the resulting dicitran tripiperazine is uniformly eliminated from the solution and the temperature of the reaction mixture is between 5 and 30 ° C. used in the reaction is aqueous ethanol containing 85 to 99.8% by volume of ethanol, preferably 99.8% by volume. During the addition of the ethanolic citric acid solution to the ethanolic piperazine solution, the neutralizing heat is released, which must be removed by cooling.

Prekročenie maximálnej teploty reakčnej zmesi nad 30 °C vedie k produktu, ktorý nezodpovedá zložením neutrálnej soli piperazínu a kyseliny citrónovej. Rovnako pri přidávaní etanolického roztoku piperazínu k etanolickému roztoku kyseliny citrónovej sa dostane produkt najskór lepkavej konzistencle, ktorý časom zatvrdne a zložením nezodpovedá neutrálnej soli piperazínu a kyseliny citrónovej.Exceeding the maximum temperature of the reaction mixture above 30 ° C results in a product which does not match the composition of the neutral salt of piperazine and citric acid. Likewise, when adding an ethanolic piperazine solution to an ethanolic citric acid solution, the product has a sticky consistency which hardens over time and does not correspond to the neutral piperazine-citric acid salt composition.

Použitý piperazín hexahydrát a kyselina citrónová zodpovedajú kvalitě světových liekopisov ((U. S. Ρ. XIX; Β. P. 73, DAB 7 i CsL 3). Rovnako možno do reakcie použiť piperazín bezvodý kvality U. S. Ρ. XX. Počas pridávania etanolického roztoku kyseliny citrónovej k etanolickému roztoku piperazínu sa vylučuje dicitran tripiperazínia, ktorého parametre odpovedajú United States Pharmacopoeia XIX a British Pharmacopoeia 1973.The piperazine hexahydrate and citric acid used correspond to the quality of world pharmacopoeias ((US US XIX; P. P. 73, DAB 7 and CsL 3). Also, anhydrous, US Ρ XX quality piperazine may be used in the reaction. Ethanolic piperazine solution excludes dicitran tripiperazine, whose parameters correspond to United States Pharmacopoeia XIX and British Pharmacopoeia 1973.

Spósob podlá vynálezu značné skracuje dobu sušenia bez použitia energeticky náročných spósobov sušenia ako je vakuum, elektrická energia a rozprašovanie. Použitie rozpúšťada v uvedenej koncentrácii umožňuje takmer úplné vyzrážanie dicitranu tripiperazínia. Odpadný etanol je možné po regenerácii znova použiť, čo ekonomizuje přípravu piperazíniovej soli kyseliny citrónovej.The method of the invention greatly reduces drying time without the use of energy-intensive drying methods such as vacuum, electricity and spraying. The use of the solvent at the indicated concentration allows almost complete precipitation of tripiperazine dicitran. Waste ethanol can be reused after regeneration, economizing the preparation of the piperazinium salt of citric acid.

Příklad 1Example 1

900 g piperazín hexahydrátu sa rozpustí za miešania a mierneho vyhriatia na 40 °C v 2600 ml etanolu 99,8 % objemových. Vznikne 3400 ml etanolického roztoku piperazínu. 593,5 g bezvodej kyseliny citrónovej sa za miešania a vyhriatia na 40 °C rozpustí v 1750 mililitroch etanolického roztoku kyseliny citrónovej. Kvalita použitých surovin odpovedá popredným světovým liekopisom (U. S. P. XIX, B. P. 73, DAB 7, ČSL 3). Roztok kyseliny citrónovej sa za miešania pomaly přidává k roztoku piperazínu, ktorého teplota chladením sa udržuje do 30 °C. Rýchlosť pridávania roztoku kyseliny citrónovej sa volí tak, aby vylučovanie dicitranu tripiperazínia bolo rovnoměrné. Po přidaní celého množstva kyseliny citrónovej sa zmes zmieša 30 minút a nechá stát do druhého dňa. Vylúčený produkt sa odsaje. Sušením pri teplote 70 až 80 °C sa získá 1080 g substancie s obsahom 10 % vody a 98,5 % tripiperazín dicitrátu, čo představuje výťažok 97,4 °/o.900 g of piperazine hexahydrate are dissolved with stirring and gentle heating to 40 ° C in 2600 ml of ethanol 99.8% by volume. 3400 ml of ethanolic piperazine solution are obtained. 593.5 g of anhydrous citric acid are dissolved in 1750 ml of ethanolic citric acid solution while stirring and heating to 40 ° C. The quality of the raw materials used corresponds to the world's leading pharmacopoeias (U. S. P. XIX, B. P. 73, DAB 7, CSL 3). The citric acid solution is added slowly with stirring to the piperazine solution, which is maintained at 30 ° C by cooling. The rate of addition of the citric acid solution is chosen such that the excretion of dicitran tripiperazine is uniform. After all citric acid is added, the mixture is mixed for 30 minutes and allowed to stand the next day. The precipitated product is filtered off with suction. Drying at 70-80 ° C yielded 1080 g of a substance containing 10% water and 98.5% tripiperazine dicitrate, yielding a yield of 97.4%.

Príklad 2Example 2

2800 g monohydrátu kyseliny citrónovej sa za miešania a vyhriatia rozpustí v 8500 ml etanolu 90 % objemových. 3900 g piperazín hexahydrátu sa rozpustí za miešania a vyhriatia vil 500 ml etanolu 90 % objemových. Kvalita použitých surovin odpovedá popredným světovým liekopisom (U. S. P. XIX, B. P. 73, DAB 7 a ČSL 3). Roztok kyseliny citrónovej sa za miešania pomaly přidává k roztoku piperazínu. Po přidaní 4500 ml roztoku kyseliny citrónovej začne z reakčnej zmesi vypadávat dicitran tripiperazínia. Rýchlosť pridávania zvyšného roztoku kyseliny citrónovej sa volí tak, aby sa dicitran tripiperazína vylučoval z reakčnej zmesi rovnoměrně. Teplota reakčnej zmesi chladením sa udržuje na teplote do 30 °C. Po přidaní celého množstva kyseliny citrónovej sá zmes mieša ešte 30 minút. Vylúčený produkt sa odsaje a suší pri teplote 70 až 80 °C. Získá sa 4750 gramov produktu s obsahom vody 10 % a 98,0 % tripiperazín dicitrátu, čo představuje výťažok 98,4 %.2800 g of citric acid monohydrate are dissolved in 8500 ml of ethanol 90% by volume with stirring and heating. 3900 g of piperazine hexahydrate are dissolved with stirring and heating of vials of 500 ml of ethanol 90% by volume. The quality of the raw materials used corresponds to the world's leading pharmacopoeias (U. S. P. XIX, B. P. 73, DAB 7 and ČSL 3). The citric acid solution is slowly added to the piperazine solution with stirring. After addition of 4500 ml of citric acid solution, tripicitazine dicitran starts to precipitate from the reaction mixture. The rate of addition of the remaining citric acid solution was selected such that dicitran tripiperazine was uniformly separated from the reaction mixture. The temperature of the reaction mixture by cooling is maintained below 30 ° C. After all citric acid has been added, the mixture is stirred for a further 30 minutes. The precipitated product is filtered off with suction and dried at 70 to 80 ° C. 4750 g of a product with a water content of 10% and 98.0% of tripiperazine dicitrate are obtained, which represents a yield of 98.4%.

Claims

SUBJECT

Process for the preparation of tripiperazine dicitran, characterized in that a solution of citric acid in ethanol is added to a stirred and cooled solution of piperazine in ethanol at a rate such that the resulting dicitran tripiperazine is uniformly recovered from the solution and the temperature of the reaction mixture is between 5 and 30 °. C, wherein the ethanol used in the reaction is aqueous ethanol containing 85 to 99.8% by volume of ethanol, preferably 99.8% by volume of ethanol.