CS235173B1 - Ester of aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series - Google Patents

Ester of aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series Download PDF

Info

Publication number
CS235173B1
CS235173B1 CS781483A CS781483A CS235173B1 CS 235173 B1 CS235173 B1 CS 235173B1 CS 781483 A CS781483 A CS 781483A CS 781483 A CS781483 A CS 781483A CS 235173 B1 CS235173 B1 CS 235173B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
mixture
chloro
thiepine
ether
piperidylidene
Prior art date
Application number
CS781483A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Miroslav Protiva
Vaclav Bartl
Antonin Dlabac
Martin Valchar
Original Assignee
Miroslav Protiva
Vaclav Bartl
Antonin Dlabac
Martin Valchar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miroslav Protiva, Vaclav Bartl, Antonin Dlabac, Martin Valchar filed Critical Miroslav Protiva
Priority to CS781483A priority Critical patent/CS235173B1/en
Publication of CS235173B1 publication Critical patent/CS235173B1/en

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

233173 3 4233173 3 4

Vynález se týká esteru aminoalkoholu di-benzo(b,e)thiepinové řady vzorce I,BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to an aminoalcohol of the di-benzo (b, e) thiepine series of formula I,

CH^CH^OCO (CH^CH^ (I) t j. 2-chlor-ll- [ 1- (2-dekanoyloxyethyl] -4-pi-perldyliden] -6,11-dihydrodibenzo (b,e ] -thiepinu. Látka podle vynálezu vzorce I připomínásivou strukturou depotní neuroleptika (na-příklad flufenazindekanoát). Překvapivěvšak vůbec nevykazuje vlastnosti depotníhoneuroleptika, ale spíše vlastnosti mírně aprotrahovaně působícího dopamlnomimetika.Jako taková přichází v úvahu k praktickémupoužití například v terapii parkinsonismu.Vlastnosti látky byly ověřeny v testech nazvířatech a v bioehemicko-farmakologickýchtestech; látka vzorce I byla aplikována in-tramuskulárně ve formě 5% roztoku v Mig-lyolu (rafinovaná směs triglyceridů rostlin-ných mastných kyselin Cs až C12). V dávce25 mg/kg nevykazuje antiapomorfinové pů-sobení u krys (vůči stereotypům ani agita-ci], zatímco flufenazindekanoát v téže jed-norázové dávce významně tlumí oba para-metry po dobu 2 týdnů. V dávce 5 mg/kglátka vzorce I u psů neflumí apomorfinemindukovanou emesi; naopak v době 1 až 2týdnů po podání signifikantně potencujeemetický účinek apomorfinu (maximum vprvním týdnu po podání, kdy byl počet eme-tických záchvatů zvýšen 2,7krát). V dávce25 mg/kg nevykazuje kataleptické působeníu krys; naopak v interakci s perfenazinem(4,5 mg/kg i. p.) oslabuje jeho kataleptickouaktivitu o 20 %. V dávce 50 mg/kg snižujehladinu kyseliny homovanilové (HVA) vestriatu krysího: mozku; účinek je protraho-vaný, protože za 2 dny po podání je pokleshladiny HVA maximální (o 69 %), avšakještě za 5 dní činí 58 °/o. Látka vzorce I se připravuje esterifikacíamlnoalkoholu vzorce II,CH 2 CH 2 OCO (CH 2 CH 2 (I) t) 2-chloro-11- [1- (2-decanoyloxyethyl) -4-piperidylidene] -6,11-dihydrodibenzo (b, e] thiepine) The substance of the invention of formula (I) is reminiscent of the depot neuroleptic structure (for example, flufenazinedecanoate), but surprisingly, it does not exhibit the properties of depothonuroleptics, but rather the properties of a moderately protracted dopamnomimetic.As such as practical use in parkinsonism for example. and in bio-chemical-pharmacological tests, the compound of formula I was administered intramuscularly in the form of a 5% solution in Mig-lyol (refined mixture of triglycerides of vegetable fatty acids C5 to C12), and did not exhibit antiapomorphic activity in rats at 25 mg / kg ( against stereotypes or agitation, while flufenazinedecanoate significantly attenuates both parameters for 2 weeks in the same single dose, at 5 mg / kg of Formula I in dogs on the contrary, in the period of 1-2 weeks after administration, the potentemic effect of apomorphine (maximum in the first week after administration, when the number of emetic seizures was increased by 2.7-fold) was significantly potentiated. It does not show cataleptic action at 25 mg / kg; conversely, its interaction with perphenazine (4.5 mg / kg i.p.) weakens its cataleptic activity by 20%. At a dose of 50 mg / kg, the homovanilic acid (HVA) level of the rat vestibrium decreases; the effect is ruptured because, at 2 days after administration, the decrease in HVA level is maximal (by 69%), but still at 58% in 5 days. The compound of formula I is prepared by esterification of an amino alcohol of formula II,

(II) přičemž lze použít všech obvyklých metod,tj. zejména reakce aminoalkoholu II s ky-selinou děkanovou ve vroucím toluenu ne-bo xylenu za kontinuálního oddestilováváníazeotropické směsi vody s příslušným roz-pouštědlem (za katalýzy malým množstvímkyseliny sírové nebo- bez této katalýzy], re-akce aminoalkoholu II s dekanoylchloridemnebo- reesterifikace nižších alkylesterů ky-seliny děkanové pomocí aminoalkoholu II.V dále uvedených příkladech je popsánapříprava esteru vzorce I reakcí aminoalko-holu II s dekanoylchloridem (Η. E. Fierz--David a W. Kuster, Helv. Chim. Acta 22, 821939] ve směsi chloroformu a benzenu přiteplotě místnosti. Získaná surová báze vzor-ce I se přečistí chrom,atografií na oxidu hli-nitém. Jiný způsob rafinace spočívá v pře-vedení surové báze vzorce i na hydrochlo-rid, který se vyčistí krystalizací a zředěnýmvodným amoniakem nebo alkalickým hydro-xidem se uvolní čistá báze. Výchozí amino-alkohol vzorce II je látkou novou a jeho pří-prava je popsána v příkladu. Identita koneč-ného produktu vzorce I, jakož i nových me-ziproduktů, byla zajištěna pomocí analýz aspekter. Dále uvedené příklady představujíilustraci možností vynálezu, avšak není je-jich účelem všechny tyto- možnosti vyčerpá-vajícím způsobem popisovat. Příklad 1 K suspenzi 11,8 g hydrochlorídu 2-chlor--11-(1- (2-hydroxyethyl ] -4-piperidyliden ] --6,11-dihydrodibenzo (b,e]thiepinu ve 100 mlvody se přidá slabý přebytek vodného amo-niaku a uvolněná báze se izoluje extrakcíbenzenem, extrakt se vysuší a, odpaří. Zby-tek se rozpustí ve směsi 20 ml chloroformu(II) wherein all conventional methods can be used, ie. in particular the reaction of amino alcohol II with decanoic acid in boiling toluene or xylene under continuous distillation of the azeotropic water mixture with the appropriate solvent (catalysed by a small amount of sulfuric acid or without such catalysis), re-action of amino alcohol II with decanoyl chloride or esterification of lower alkyl esters The following examples describe the preparation of an ester of formula I by reacting aminoalcohol II with decanoyl chloride (E. Fierz - David and W. Kuster, Helv. Chim. Acta 22, 821939) in a chloroform mixture. The crude base of formula I obtained is purified by chromium, by chromatography on aluminum oxide, and another method of refining consists in transferring the crude base of formula I to hydrochloride, which is purified by crystallization and dilute aqueous ammonia or alkali hydrocarbon. The starting amino alcohol of formula (II) is new and its additive The identity of the final product of formula (I) as well as of the new intermediates was ensured by means of aspect analyzes. The following examples illustrate the possibilities of the invention, but are not intended to describe all these possibilities exhaustively. Example 1 A slight excess of aqueous is added to a suspension of 11.8 g of 2-chloro-11- (1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidylidene) - 6,11-dihydrodibenzo (b, e] thiepine) hydrochloride in 100 ml of water. the ammonium nitrate and the liberated base is isolated by extraction with benzene, the extract is dried and evaporated, the residue is dissolved in a mixture of 20 ml of chloroform.

Claims (1)

23 5 1 5 a 70 ml benzenu, roztok se ochladí na 0°Ca přidá se 13,8 g dekanoylchloridu. Směs seponechá přes noc při teplotě místnosti, zře-dí se -chloroformem, promyje -vodou a 5%roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síra-nem hořečnatýim a odpaří se ve vakuu. Zby-tek se rozpustí v petroléteru, roztok sezfiltruje a filtrát se chromato-grafuje inasloupci 150 g neutrálního oxidu hlinitého(aktivita II). Elucí petroléterem a potomsměsí 1:1 petroléteru a benzenu se získá8,8 g (58 °/o) homogenního- olejovitého este-ru vzorce I. Jeho- identitu lze ověřit pomocí1H NMR spektr-a. Výchozí hydrochlorid 2-chlor-ll-[l-(2--hydroxyethyl) -4-piperidy liden ]-6,ll-di-hydrodibenzo(b,e)thiepinu (II) je látkounovou, kterou lze připravit tímto postupem: K míchanému -roztoku 25 g chlormraven-čanu ethylnatého- v 60 ml benzenu se při70 °C přikape teplý roztok 56 g 2-chlor-ll--(lmethyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-dibenzo(b,e)thiepinu (F. Gadient a spol.,Helv. Chim Acta 45, 1860, 1962) ve 120 mlbenzenu a směs se vaří 2,5 hodiny pod zpět-ným chladičem. Potom se ochladí, rozložíse vodou a extrahuje se chloroformem. Ex-trakt se promyje zředěnou kyselinou chlo-rovodíkovou a -vodou, vysuší se síranem ho-řečnatým a odpaří. Zbytek se chromatogra-fuje na sloupci 1 kg -neutrálního- oxidu hli-nitého (aktivita II). Elucí chloroformem sezíská 57 g (87 %) 2-chlor-ll-(l-ethoxykar-bO'nyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydrodiben-zo(b,e)thiepinu, -který krystaluje z cy-klohe-xanu a taje při 125 až 126 °C. Směs 25 g předešlého k-arbamátu, 30 ghydroxidu draselného a 100 ml -ethanolu semíchá a zahřívá 1 hodinu zpětným chladi-čem v lázni vyhřáté na 140 °C. Protože směstuhne, je nutné míchání přerušit po 30 min. Po skončení re-akce se směs rozpustí v 1 1vody a po ochlazení se vyloučený pevný pro-dukt odsaje, promyje vodou a vysuší ve va-kuu. Ve- výtěžku 19,0 g (93 %) se získá té-měř čistý 2-chlor-ll (4-piperidyliden )-6,11- 73 6 -dihydrodibenzo(b,e)thiepi-n tající při 175až 180 °C. Krystalizací ze směsi benzenu acyklohexanu se získá zcela čistá látka- s t. t.180 až 182 °C. Směs 12,1 g předešlého- sekundárního ami-nu, 6,75 g 2-bromethainolu, 6,75 g uhličita-nu draselného a 140 ml acetonu se mícháa vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Poochlazení se vyloučené soli odfiltrují, pro-myjí acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek serozpustí v etheru, nerozpuštěné malé množ-ství se opět odfiltruje a k filtrátu se přidámírný přebytek chlorovodíku -ve formě roz-toku v etheru. Vyloučený hydrochlorid 2--chlor-11- [ 1- (2-hydroxyethyl) -4-piperi-dyliden ] -6,11-dihydr odibenzo (b,e) thiepinu(II) se izoluje filtrací, promyje se etherema vysuší. Získá se ve výtěžku 11,7 g (76 °/o).Jedinou krystalizací z vodného methanoluse získá čistá látka tající při 265 až 167 QC. Příklad 2 Es-terifikace 13 g 2-chlor-ll-[l-( 2-hyd-roxyethyl ) -4-piperidyliden ] -6-11-dihydro-dibenzo(b,e) thiepinu (báze uvolněna z hyd-rochloridu podobně jako v příkladu 1) po-mocí 14 g dekanoylchloridu se provede po-dobně jako v příkladu 1. Směs se zředí 200ml chloroformu, promyje vodou, vysuší sí-ranem hořečnatým, zfiltruje s aktivnímuhlím a- odpaří. Zbytek se rozpustí v aceto-nu a roztok se neutralizuje mírným přebyt-kem chlorovodíku v- etheru. Směs se zředíetherem a ponechá se 12 hodin krystalovat.Získá se 18 g (92 %) hydro-chloridu 2-chlor--11-(1-( 2-dek-an-oyloxyethyl) -4-piperidy-l-idein]-6,ll-dihydrodlbenzo-(b,e) thiepinu, ta-jícího při 196 až 198°C (po krystalizací zesměsi acetonu a etheru}. Šetrným rozkla-dem tohoto hydro-chloridu zředěným vod-ným amoniakem a extrakcí dichlo-rmetha-nem se získá homogenní olejovitá báze vzor-ce I, která je identická s produktem, připra-veným podle příkladu 1. předmEt Ester aminoalkoholu dibenzo-(b,e)thiepi-nové řady vzorce I, YNÁLEZU tj. 2-chlor-ll- [ 1- (2-de'kanoyloxyethyi )-4-pi- peridyliden]-6,11-dihydr odibenzo (b,e )-thiepin.23.5 l and 70 ml of benzene, the solution is cooled to 0 ° C and 13.8 g of decanoyl chloride are added. The mixture was allowed to stir overnight at room temperature, diluted with chloroform, washed with water and 5% sodium hydroxide solution, dried with magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in petroleum ether, filtered and the filtrate chromatographed on 150 g of neutral alumina (activity II). Elution with petroleum ether followed by a 1: 1 mixture of petroleum ether and benzene gave 8.8 g (58%) of a homogeneous oily ester of formula I. Its identity can be verified by 1 H NMR spectrum. The starting 2-chloro-11- [1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidinyl] -6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepine (II) hydrochloride is the substance which can be prepared as follows: K a warm solution of 56 g of 2-chloro-11- (1-methyl-4-piperidylidene) -6,11-dihydro-dibenzo (b, e) is added dropwise at 70 ° C to a stirred solution of 25 g of ethyl chloroformate in 60 ml of benzene. thiepine (F. Gadient et al., Helv. Chim Acta 45, 1860, 1962) in 120 ml of benzene and the mixture was refluxed for 2.5 hours. It was then cooled, quenched with water and extracted with chloroform. The extract was washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on a 1 kg non-neutral-aluminum oxide column (activity II). Elution with chloroform yields 57 g (87%) of 2-chloro-11- (1-ethoxycarbonynyl-4-piperidylidene) -6,11-dihydrodibene-z (b, e) thiepine, which crystallizes from cysteine and melts at 125 to 126 ° C. A mixture of 25 g of the previous k-arbamate, 30 g of potassium hydroxide and 100 ml of ethanol was stirred and refluxed for 1 hour in a 140 ° C bath. Because it is stiffened, it is necessary to stop mixing after 30 min. After completion of the reaction, the mixture was dissolved in 1 L of water and, after cooling, the precipitated solid was filtered off with suction, washed with water and dried in a vacuum. In a yield of 19.0 g (93%), almost pure 2-chloro-11 (4-piperidylidene) -6,11-73 6 -dihydrodibenzo (b, e) was obtained at 175-180 ° C. . Crystallization from benzene-acyclohexane gives a completely pure substance, m.p. 180-182 ° C. A mixture of 12.1 g of the previous secondary amine, 6.75 g of 2-bromoethainol, 6.75 g of potassium carbonate and 140 ml of acetone was stirred and refluxed for 5 hours. After cooling, the precipitated salts are filtered off, washed with acetone and the filtrate is evaporated. The residue is dissolved in ether, the undissolved small amount is filtered off again and excess hydrogen chloride is added to the filtrate in the form of a solution in ether. The precipitated 2-chloro-11- [1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidylidene] -6,11-dihydrofibenzo (b, e) thiepine (II) hydrochloride is isolated by filtration, washed with ether and dried. A yield of 11.7 g (76%) is obtained. A single crystallization from aqueous methanol yields pure material melting at 265-167 ° C. Example 2 Estersification of 13 g of 2-chloro-11- [1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidylidene] -6-11-dihydro-dibenzo (b, e) thiepine (base liberated from hydrochloride similarly as in Example 1) using 14 g of decanoyl chloride is carried out as described in Example 1. The mixture is diluted with 200 ml of chloroform, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered with activated charcoal and evaporated. The residue was dissolved in acetone and the solution was neutralized with a slight excess of hydrogen chloride in ether. The mixture was diluted with ether and allowed to crystallize for 12 hours. 18 g (92%) of 2-chloro-11- (1- (2-dec-anyloxyethyl) -4-piperidyl-1-ideine) hydrochloride were obtained. 6,11-dihydrodlbenzo (b, e) thiepine, flowing at 196-198 ° C (after crystallization of acetone / ether mixture) by gentle decomposition of this hydrochloride with dilute aqueous ammonia and extraction with dichloromethane. This gives a homogeneous oily base of Formula I which is identical to the product prepared according to Example 1. The dibenzo- (b, e) thiophenyl amino alcohol ester of Formula I, i.e., 2-chloro-11- [1- (2-decanoyloxyethyl) -4-piperidylidene] -6,11-dihydrofibenzo [b, e] -thiepine. CH^CU^OCOtCH^C^ (I)CH 2 CU 2 OCO 3 CH 2 C 3 (I)
CS781483A 1983-10-24 1983-10-24 Ester of aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series CS235173B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS781483A CS235173B1 (en) 1983-10-24 1983-10-24 Ester of aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS781483A CS235173B1 (en) 1983-10-24 1983-10-24 Ester of aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235173B1 true CS235173B1 (en) 1985-05-15

Family

ID=5427964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781483A CS235173B1 (en) 1983-10-24 1983-10-24 Ester of aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS235173B1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0051829A1 (en) N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids, salts and esters thereof, process for producing the same and these active agents containing pharmaceutical compounds
SU910118A3 (en) Process for producing n -glucofuranozid-6-yl-n -nitrosocarbamide
US4345082A (en) Process for the preparation of hydroxyamino-eburnane derivatives and octahydroindoloquinolizine intermediates
CS235173B1 (en) Ester of aminoalcohol of dibenzo-(b,e)-thiepin series
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
Taguchi et al. Thermal Behavior of dl-trans-and dl-cis-2-Iodo-N, N-dimethylcyclohexylamines1
KR950008970B1 (en) Process for preparing t'butyl ergoline derivatives
US3084161A (en) New 3-methylsulphinyl phenothiazine derivatives
DE3906460C1 (en)
JPH07504678A (en) Process for producing bis-other bicyclic anxiolytics and intermediates
AT502220A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEBIVOLOL
US3975529A (en) Diebenzo(B,E)thiepines
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof
FI84352B (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV EBURNAMENINDERIVAT.
FR2555580A1 (en) NOVEL AZABICYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM
US3104243A (en) Esters of reserpilic acid
JP3484161B2 (en) Sulfo-N-hydroxysuccinimide and method for producing the same
KR100226622B1 (en) Novel synthetic intermediate of muscone and the preparation thereof
CS221990B2 (en) Method of preparation of the bicyclic ketone
RU2057140C1 (en) Method of synthesis of 6-oxa-8-isoanalogs of steroid estrogens
RU1838305C (en) Method of synthesis of 1,5-benzothiazepine derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts
US2911411A (en) Derivatives of dibenzo-cycloheptadiene and a method of preparing same
PL82685B1 (en) Dibenzazepine derivatives and their preparation[ie34441b1]
US3018286A (en) Methoxy-z-j