CS232509B1 - Způsob výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu - Google Patents
Způsob výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CS232509B1 CS232509B1 CS833593A CS359383A CS232509B1 CS 232509 B1 CS232509 B1 CS 232509B1 CS 833593 A CS833593 A CS 833593A CS 359383 A CS359383 A CS 359383A CS 232509 B1 CS232509 B1 CS 232509B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- chloride
- magnesium
- dimethylaminopropyl
- preparation
- Prior art date
Links
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- -1 i.e. Substances 0.000 claims description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 4
- JGJDEWXZEIHBNW-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][1]benzothiepin-11-one Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 JGJDEWXZEIHBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CVEKPEDQESUNSP-NVNXTCNLSA-N (3z)-3-(2-methoxyxanthen-9-ylidene)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2\C(=C\CCN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3OC2=C1 CVEKPEDQESUNSP-NVNXTCNLSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGRYSBPZIYVTHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)propoxy]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCOCCCN(C)C NGRYSBPZIYVTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGNHSWJROFFMV-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 GJGNHSWJROFFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- QPJORFLSOJAUNL-UHFFFAOYSA-N dibenzo[a,d][7]annulene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 QPJORFLSOJAUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007232 dimeprozan Drugs 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical group CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N trans-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Při způsobu podle vynálezu se reakce hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem provádí v alifatických uhlovodících, případně v jejich směsi s aromatickými uhlovodíky. Reakci je možno provést výhodně tak, ze obě výchozí reakční komponenty do reakce vstupují již od šatného začátku v celých dávkách. Kromě toho lze připojit přípravu 3-dimethylaminopropylchloridu z jeho hydrochloridu a přípravu Grignardo- va činidla do jediného sledu výrobních opěrací.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu (CH^J^NCHgCH^CHgMgCl. Tato organokovová sloučenina umožňuje připojovat 3-dimethylaminopropylový zbytek ke skeletu různých typů organických sloučenin, což v mnoha případech vedlo k objevu nových fartuako dynamicky vysoce účinných a therapeuticky cenných látek.
Z nosných skeletů, která byly v tomto smčru úspěšně použity, je nutné jmenovat v prvé řadě některé tricyklické skelety vyznačující se přítomností difenylmethanového (nebo obecně diarylmethanového) fragmentu, tj. zejména xanthen, thioxanthen, dibenzo(a,d)cyklohepten, . dibenz(b,e)oxepin a dibenzo(b,e)thiepin.
Připojeni dimethylaminopropanového zbytku k těmto skeletům vedlo k řadě neurotropních a psychotropnich léčiv (trankvilizéry, neuroleptika, antidepresiva) obecně známých pod mezinárodními názvy dimeprozan, prothixen, amitriptylin, eyklobenzaprin, doxepin a dosulepin. První, kdo v literatuře popsal přípravu 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu a jeho další použití ke Grignardovým reakcím, byl A. Marxer (Helv. Chim. Acta 24. 209 Ε, 1941). který zjistil, že terciární alifatické (nebo nasycené heterocyklické) halogenalkylaminy, u nichž je terciární dusíkový atom oddělen od atomu halogenu nejméně třemi uhlíkovými atomy, poskytují v etheru stabilní Grignardova činidla.
Aby reakci hořčíku s látkami typu 3-dimethylaminopropylchloridu uvedl do chodu, používal směsi hořčíku s tzv. Gilmanovou slitinou (mě5-hořčík), hořčík aktivoval jodem a déle přidával ethylbromid, který s hořčíkem ochotně reagoval a tím strhoval k reakci i méně ochotně reagující 3-dimethylaminopropylchlorid. V některých případech ani všechna tato opatření nestačila a bylo nutno začít s přidáváním karbonylové sloučeniny (odebírající již vytvořené Grignardovo činidlo) ještě před skončením reakce hořčíku s aminoalkylhaloge-. nidem.
T. D. Perrine a L. Sargent (J. Org. Chem. 1 4. 583, 1949) modifikovali Marxerův postup v aplikaci na přípravu 3-dibutylaminopropylmagnesiumchloridu. Používali samotného hořčíku v etheru, reakci rozbíhali malým množstvím ethylbromidu a 3-dibutylaminopropylchlorid přidávali ve směsi etheru a benzenu; uvedli 70% výtěžek na Grignardově činidle.
Další metody přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu jsou uváděny v aplikačních pracích, ve kterých šlo hlavně o jeho další použití. Hlavní rozdíly spočívají v použitém rozpouštědle (reakční prostředí), v druhu pomocného alkylhalogenidu, jehož úkolem je strhnout k reakci 3-dimethylaminopropylchlorid, v reakční době, teplotě atd.
Způsob přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu má nepochybně vliv i na chemickou reaktivitu činidla, na obsah hlavního produktu vedle přítomných vedlejších a případně i rozkladných produktů v reakční směsi po skončeném chemickém pochodu.
Právě v rozdílné kvalitě činidla, která je odvislé od způsobu přípravy, je nutno hledat příčiny toho, že organokovová sloučenina uvedeného typu je nasazována do dalších chemických procesů často s velkým molárním přebytkem. Za zvláštní zmínku stojí, že ve všech známých postupech přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu se vychází z base 3-dimethylaminopropylchloridu, ačkoliv běžnou komerční formou je jeho hydrochlorid. Lze tedy usuzovat, že na rozklad této soli a uvolnění base 3-dimethylaminopropylchloridu se všeobecně pohlíží jako na samostatnou výrobní operaci, která předchází vlastní výrobě 3-dimethylamlnopropylmagnesiumchloridu.
M. RajSner a M. Protiva (Cesk, Farm. 11 . 404, 1962) připravovali 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu v etheru, hořčík aktivovali jodem a jako pomocný alkylhalogenid používali ethylbromidj pro následující reakci s karbonylovou sloučeninou zvolili 90% přebytek 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu. Významným pokrokem bylo používání tetrahydrofuranu místo etheru jako reakčního prostředí/ v tomto rozpouštědle probíhá reakce 3-dimethylaminopropylchloridu s hořčíkem za vzniku 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu podstatně rychleji než v etheru.
I tak vSak bylo nutné aktivovat hořčík jodem a používat přídavku menšího množství reaktivnějšího alkylhalogenidu : methyljodidu (K. Stach a P. Biekelhaupt, Monatsh. Chem.
21. 896, 1962). ethylendibromidu (F. Gadient a spol., Helv. Chim. Acta 45. 1 860, 1962). resp. ethylbromidu (M. Protiva a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 29. 2 161, 1964).
Ve všech případech bylo používáno pro následující reakce s karbonylovými sloučeninami 50 až 120% přebytku 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu.
G. Rosseels a spol. (Synthesis 2» 302, 1970) jako první zjistili, že přípravu 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu lze provést zcela bez přítomnosti etherického média.
Při aktivaci jodem přivedli hořčík k reakci s 3-dimethylaminopropylchloridem v aromatických uhlovodících, nejlépe ve vroucím benzenu; pro následující reakci s ketonickou komponentou však opět použili více než 100% přebytek 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu.
J. Sadet a P. Rumpf (Bull. Soc. Chim. Pr. 1973. 2 016) se zabývali tvorbou 3-dimethylaminopropylmagnesiumohloridu v různých etherech (diethylether, anisol, furan, tetrahydrofuran) a vlivem čistoty použitého hořčíku na průběh reakce) za důležitý faktor prohlásili basicitu použitého rozpouštědla. B. Sapara a spol. (Ceskoslov. a. o. 178 595) použili při přípravě 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu směsi etheru a toluenu, při čemž podíl etheru byl malý, takže reakce probíhala pod teplotou varu směsi.
A. Miodownik a spol. (Synth. Commun. 11. 241, 1981: Chem. Abstr. gg, 61 354, 1981) doporučili přípravu 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu v toluenu za přídavku tetrahydrofuranu a ethylendibromidu; karbonylovou sloučeninu·, přidávají ještě před skončením přípravy činidla. Je patrné, že pokud se pracovní metodiky týče, jsou všechny popsané způsoby přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu obmněnou obecného postupu přípravy organohořečnatýoh činidel, podle něhož se pracuje tak, že se ke kovu, rozptýlenému v rozpouštědle, přidává po malých dávkách roztok alkylhalogenidu.
Rychlost přidávání této reakční složky se obvykle reguluje tak, aby se v reakční směsi udržoval stálý var (byla zmínka o jedné výjimce). Z povahy Grignardovy reakce vyplývají některé přísné nároky nepoužité suroviny i na technologické zařízení. Aniž se to zvláStě zdůrazňuje, požadují se suroviny zásadně bezvodé a naprosto suchá musí být rovněž provozní aparatura. Zejména v podmínkách průmyslové výroby, kdy jsou v sázce velké materiální hodnoty, je nutno bezvodé prostředí úzkostlivě zabezpečovat.
Je nutno, zařazovat .zvláštní sušicí operace jak pro rozpouštědla, tak pro výrobní jednotku a je nutné stálou analytickou kontrolou sledovat účinnost všech prováděných opatření. Je jasné,-že tento složitý kontrolní systém nepřispívá k plynulosti výroby a že je navíc i značně nákladný. Podrobné studium podmínek reakce hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem vedlo nyní k překvapujícím zjištěním, jež tvoří základ nového způsobu výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu podle tohoto vynálezu.
Jde o tato nová zjištění:
a) V reakci s hořčíkem zaujímá 3-dimethylaminopropylchlor,id mezi alkylhalogenidy zvláštní postavení. Projevuje se to v tom, že kovový hořčík reaguje s 3-dimethylaminopropylchloridem velmi snadno v prostředí alifatických uhlovodíků nebo ve směsích alifatických a aromatických uhlovodíků. Radu alifatických uhlovodíků zastupuje petrolether (frakce 40 až 60 °C) a benzin (frakce s t. v. 60 až 80 °C), řadu aromatických uhlovodíků zejména benzen a toluen.
Z jednoduchých rozpouštědel je výhodné použít samotnéhopetroletheru, ze směsí je to směs petroletheru s toluenem. Směs má přednost v tom, že volbou poměru složek lze jednoduchým způsobem upravovat reakční teplotu, aby byla prů konkrétní podmínky optimální. Postup podle tohoto vynálezu předpokládá, že se reakce provádí při teplotě varu rozpouštědla.
B) Reakci hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem lze provést bez přítomnosti látek s kyslíkatou etheriekou vazbou (diethylether, tetrahydrofuran). Není k ní třeba ani pomocné232509 ho alkylhalogenidu pro urychlení reakce a dokonce je zbytečné použít jodu k aktivaci hořčíku.
c) Reakci hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem lze uspořádat v souladu s body a) a b) tak, že celé výchozí množství těchto složek, určených k násadě, jsou v kontaktu už od začátku reakce. Obvyklé postupné přidávání roztoku alkylhalogenidu v organickém rozpouštědle po malých dávkách je zbytečné, i když je v zásadě také možeé, Přitom má reakce i když se po celou dobu nepřerušuje dodávka tepla zvenčí, klidný průběh. K nežádoucím rušivým zjevům,,které bývají vyznačeny uvolňováním velkého množství energie (exothermická reakce), zde nedochází. Optimální průběh reakce zajišlují hlavně tyto faktory: reakční teplota (jako funkce složení směsi rozpouštědel), koncentrace reagujících složek v reakční směsi a čistota výchozích surovin (hořčík, 3-dimethylaminopropylchlorid).
d) Reakci hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem lze v souladu s body a) až c) uspořádat tak, že se již i příprava base 3-dimethylaminopropylchloridu z jeho soli (hydro chlo-. ridu) začlení přímo do sledu výrobních operací. Po rozkladu soli alkalickým činidlem (hydroxid, uhličitan) se k rozpuštění uvolněné base a k azeotropickému odvodnění použije téhož rozpouštědla, které tvoři reakční prostředí při následující vlastni reakci. Toto uspořádání má další výhodu v tom, že se zároveň s rozpouštědlem a s reakční složkou v jediné operaci vysušuje i aparatura. Použitý způsob odvodňování (sušení) rozpouštědla, 3-dimethylaminopropylchloridu a zároveň i aparatury před zahájením Grignardovy reakce je neobyčejně šetrný a dává za použití jednoduchých prostředků spolehlivé a dobře reprodukovatelné výsledky.
e) Novým poznatkem rovněž je, že 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlorid, připravený v souladu s body a) až d), je neobyčejně čistý, takže jeho nadbytek v následující reakci s karbonylovou sloučeninou může být relativně malý. Bylo například zjištěno, že 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlorid připravený postupem podle tohoto vynálezu, dává při reakci s 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onem výtěžky na horní dosažitelné hranici už při 20% přebytku činidla. Pro běžnou výrobní praxi se jeví jako dostatečný přebytek 30 %, ve kterém již je zahrnuta malá reserva ke krytí eventuálních provozních ztrát. Postup se tak jeví jako neobyčejně ekonomicky výhodný. Při vyjadřování přebytku činidla je základním vztahem molární poměr hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu a ketonické složky.
Uvedené údaje již zahrnují i ztráty při preparativní práci. V tom jsou neporovnatelné s jinými literárními údaji, které při vyjadřování přebytku berou za základ poměr base 3-dimethylaminopropylchloridu a ketonické složky, což znamané, že se v nich' ztráty při isolaci base do celkové spotřeby nezapočítávají.
f) Novým poznatkem je, že 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu, připravený podle tohoto vynálezu, poskytuje v další synthetické práci nejen produkty ve velmi dobré kvalitě, ale také ve vysokých výtěžcích. Jako příklad je možno uvést 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepin-11-ol, který byl získán z ketonu uvedeného podle, za použití činidla, připraveného podle tohoto vynálezu, ve výtěžku 92 až 95 % teorie. Výtěžky se vztahují na krystalické a homogenní produkty (čistota byla prověřena chromatografii na tenké vrstvě silikagelu).
Při přípravě 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu podle tohoto vynálezu se postupuje tak, že se z hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu uvolní ve vodném prostředí působením alkalického činidla base (3-dimethylaminopropylehlorid), ta se vyextrahuje do rozpouštědla, zvoleného jako reakční prostředí, a pak se azeotropickou destilací v jedné operaci vysuší zároveň rozpouštědlo, 3-dimethylaminopropylchlorid i aparatura.
Jak již bylo uvedeno, jako rozpouštědel se použije alifatických uhlovodíků, s výhodou petroletheru nebo benzinové frakce 60/80. Po odstranění vody a po ochlazení se do reakčního prostředí přidá kovový hořčík (a výhodou se použije práškovitého hořčíku) a případně ještě další rozpouštědlo ze skupiny alifatických a aromatických uhlovodíků, zahrnující vedle rozpouštědel již uvedených ještě benzen a toluen. Zvláště výhodně je provést odvodnění reakčního systému v samotném petroletheru a v něm pak pokračovat i při přípravě 3-dimethylaminopropyl raagnesiumchloridu, nebo takový způsob, kdy se po odvodnění soustavy zároveň s hořčíkem do reakce přidá toluen. Další látky, které se při přípravě Grignardova činidla tradičně používají, jako jsou například diethylether, tetrahydrofuran, jod, alkylhalogenidy atd., je možno zcela vypustit, avšak jejich přítomnost není na závadu.·
Reakční směs se potom zahřeje, po dosažení teploty varu se počne s mícháním a tyto podmínky se udržují až do konce přípravy Grignardova činidla. Nástup reakce se projeví již asi po 20 až 30 min, kdy se začne měnit kovový vzhled hořčíku a kdy se zrychlí zpětný tok (reflux). Celková reakční doba je závislá hlavně na kvalitě hořčíku a 3-dimethylaminopropylchloridu a obvykle nepřesáhne 3,5 h.
V příznivých případech je však reakce skončena již za 75 až 90 min. Získaný produkt, tj. 3-dimethylaminopropylmagnesiuinchlorid, tvoří v dané soustavě rozpouštědel hustou suspenzj., nejčastěji světle šedou. Z faktorů, které ovlivňuji zbarvení, je nutno na prvním místě jmenovat kvalitu hořčíku. Připravené činidlo lze přímo pro další práci a to tak, že se k němu za podmínek stanovených příslušným pracovním postupem přidá druhá reakční složka rozpuštěná obvykle v aromatickém uhlovodíku.
V.příkladech provedení je aplikace připraveného 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu demonstrována na preparaci 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,1t-dihydrodibenzo(b,e)-thiepin-11-olu, avšak 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlorid, připravený podle tohoto vynálezu, lze analogicky použít i v dalších případech. Do postupu přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu je někdy účelné zařazovat i destilaci na odstraněni části rozpouštědla z reakčního prostředí.
Podle potřeby se tím sledují tyto cíle: buS jde o dosažení výsledné koncentrace v reakční směsi, nebo o regeneraci rozpouštědel, nebo konečně o dosažení optimální reakční teploty. Ta je různá podle měřítka provedení, její hodnoty leží obvykle v intervalu od 56 do 63 °C, přičemž vyšší z uvedených hodnot jsou zvléší vhodné pro práci v menším měřítku. Pro postup podle tohoto vynálezu je charakteristické, že se reakce provádí při plném refluxu v uvedeném teplotním intervalu, kdy zvolená rozpouštědla brání přehřátí směsi a zároveň zaručují tepelnou stabilitu výchozích látek i produktů.
Postup přípravy 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu podle tohoto vynálezu představuje výrazný pokrok a přináší snížení všech druhů výrobních nákladů (suroviny, energie, mzdy). Dalšími přednostmi tohoto postupu jsou získávání produktu ve vysokém výtěžku a čistotě, zmenšení počtu nutných čistících operací, snížení výskytu odpadních látek (tento aspekt je důležitý též z hlediska ochrany životního prostředí).
Úplným vyloučením etheru z výrobního postupu dochází ke zvýšení bezpečnosti provozu a všech pracovních činností jak v samotné výrobě, tak v dopravě a ve skladovém hospodářství. K přednostem postupu patří též jeho malá náročnost na aparaturní vybavení, což se příznivě odrazí v malých investičních nákladech při pořizování výrobní jednotky. Následující příklady ilustrují, ale nikterak neomezují způsoby, kterými je možno podle tohoto vynálezu ve výrobě postupovat.
Přikladl
V děličce se přidá ke 150 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (MH 158,1;
0,949 mol) 70 ml vody a base se uvolní třepáním po přídavku roztoku 41,2 g hydroxidu sodného v 80 ml vody. Extrahuje se do 280 ml petroletheru (frakce 40 až. 60 °C), spodní vrstva se oddělí a organická fáze se promyje 3x vodou. Přeneseně potom do reakční banky a a za míchání se zahřívá po dobu 45 min pod zpětným chladičem k varu a během této doby se pomocí nástavce pro azeotropickou destilaci odebírá z reakčního systému voda, zatímco
rozpouštědlo se vrací do banky. Po skončení této operace jsou rozpouštědlo, v něm obsažený 3-dimethylaminopropylchlorid i aparatura dokonale zbaveny vody. Směs se potom ochladí na 30 °C, přidá se 23,0 g práškovítého hořčíku (AtH 24,4; 0,946 mol) a reakční směs se vyhřeje k varu, kdy se počne též s mícháním. Po 3,5 h, během nichž se směs neustále zahřívá k varu pod zpětným chladičem a při tom míchá, se hustá suspense činidla ochladí a jeho příprava je tím skončena.
Připravený 3-dimethylaminopropylmagnesiumchlorid je možno použít ihned pro další práci. Například, při přípravě 11-(3~dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu se postupuje tak, že k činidlu se přidá roztok 165 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onu (MH 226,3; 0,729 mol) v 500 ml toluenu a dalším zpracováním reakční směsi se pak získá krystalický a po analytické stránce čistý produkt, tající při 134 až '35,5 °C, ve výtěžku 211 g, tj. 92 % teorie.
Příklad 2
Ke směsi '50 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (MH '58,1; 0, 949 mol) a 70 ml vody se přidá roztok 41,2 g hydroxidu sodného v 80 ml vody. Uvolněná base 3-dimethylaminopropylchloridu se extrahuje 220 ml petroletheru (frakce 40 až 60 °C), vodná fáze se oddělí a horní organická vrstva se vymyje vodou. Tento roztok se potom zbaví vody azeotropickou destilací podobně, jak je to popsáno v příkladu 1. Směs se potom ochladí na 30 °C, přidá se 23,0 g práškovitého hořčíku (AtH 24,4; 0,946 mol) a 60 ml toluenu a reakční směs se zahřeje k varu, kdy se uvede do chodu míchadlo. Po 3 h míchání při varu reakční směsi je příprava Grignardova činidla ukončena.
Kvalitu činidla lze opět prověřit přípravou 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu ze 165 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onu podobně í jako v příkladu 1. Získá se 212 g krystalického a analyticky čistého produktu, tj. 93 % teorie, t. t. 134 až 135,5 °C,
Příklad 3
Ke směsi 150 g hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu (MH 158,1; 0,949 mol) a 70 ml vody se přidá roztok 41,2 g hydroxidu sodného v 80 ml vody a uvolněná base 3-dimethylaminopropylehloridu se extrahuje do 280 ml petroletheru (frakce 40 až 60 °C). Po oddělí spodní vodné vrstvy se organické vrstva vymyje vodou a odvodní se azeotropickou destilací, jak je to popsáno v příkladu 1. Roztok se potom ochladí na 30 °C, přidá se 23,0 g práškovitého hořčíku a 100 ml toluenu a reakční směs se zahřeje k varu, kdy se též počne s mícháním. Asi po 30 min se zahájí destilace, během níž se z reakční směsi velmi zvolna odebírá petrolether a to až do okamžiku, kdy teplota v reakčním prostředí vystoupí na 63 °C.
Pak se destilace přeruší a za stálého přívodu tepla se pokračuje v míchání a vaření směsi pod zpětným chladičem. Jakmile teplota směsi poklesne, obnoví se odběr destilátu, a to opět až do chvíle, kdy teplota dosáhne 63 °C. Stejným způsobem se destilační odběr níže vroucí petroletherové frakce opakuje případně ještě několikrát tak, až konečný objem destilátu dosáhne 100 ml.
Pak se pokračuje v míchání a vaření pod zpětným chladičem až do celkové doby 3,5 h, kdy je příprava 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu skončena. Při následující přípravě 11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu bylo z tohoto činidla a ze 165 g 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-onu získáno 217 g krystalického a analyticky čistého produktu (t. t. 134 až 135,5 UC), tj. 95 % teorie.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 3-diraethylarainopropylmagnesiumchloridu reakcí hořčíku s 3-dimethylaminopropylchloridem vyznačující se tím, že z hydrochloridu 3-dimethylaminopropylchloridu se uvolní base vodným roztokem alkalického činidla, s výhodou alkalického hydroxidu, isoluje se extrakcí alifatickými uhlovodíky, s výhodou petroletherem a/nebo benzinem β a roztok i aparatura se odvodní azeotropickou destilací, k bezvodému roztoku se potom přidá hořčík a případné další množství alifatického nebo aromatického uhlovodíku, s výhodou toluenu, načež se reakce provádí při teplotě varu reakční směsi.«
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že obě reakční složky, tj. hořčík a 3-dimethylaminopropylchlorid do reakce vstupují najednou v celých dávkách.
- 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se v průběhu přípravy Grignardove činidla část rozpouštědla oddestiluje za účelem získání optimální koncentrace a/nebo dosažení optimální reakční teploty.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS833593A CS232509B1 (cs) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | Způsob výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS833593A CS232509B1 (cs) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | Způsob výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS359383A1 CS359383A1 (en) | 1984-06-18 |
| CS232509B1 true CS232509B1 (cs) | 1985-01-16 |
Family
ID=5376461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS833593A CS232509B1 (cs) | 1983-05-20 | 1983-05-20 | Způsob výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS232509B1 (cs) |
-
1983
- 1983-05-20 CS CS833593A patent/CS232509B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS359383A1 (en) | 1984-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Morgan et al. | Reaction of arylboronic acids and their derivatives with lead tetra-acetate. The generation of aryl–lead triacetates, and meta-and para-phenylenebis (lead triacetate), in situ for electrophilic arylation | |
| EP0105673B1 (en) | Synthesis of hydrophilic phenol ester derivatives | |
| CN101547892A (zh) | 制备(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体 | |
| Netka et al. | Isobenzofuran-aryne cycloadducts: formation and regioselective conversion to anthrones and substituted polycyclic aromatics | |
| JPH09323980A (ja) | ２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４，６−ビス（２，４−ジメチルフェニル）−ｓ−トリアジンの製造方法 | |
| CS232509B1 (cs) | Způsob výroby 3-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu | |
| US5055621A (en) | Relating to aldol condensation | |
| CN114276229A (zh) | 一种麝香t釜残回收利用的方法 | |
| Teplý et al. | Transition metal control in the reaction of alkyne-substituted phenyl iodides with terminal alkynes: Sonogashira coupling vs cyclic carbopalladation | |
| Carr et al. | Cyclic ether formation in superacid media | |
| Loefstroem et al. | Functionalization of 2-Phenylsulfonyl 1, 3-Dienes via Cyclopropanation and Epoxidation. Synthesis of Oxabicyclic Systems via BF3-Induced Rearrangement of Epoxide Derivatives | |
| Cheng et al. | Synthesis of cyclopent [b] indole system: synthesis of yuehchukene analogue | |
| FI89591B (fi) | Foerfarande foer kontinuerlig framstaellning av acetater | |
| EP0546133B1 (en) | A method for preparing aryl ketones | |
| US4049733A (en) | Synthesis of diphenylmethane using phosphoric-sulfuric acid catalyst | |
| Clawson et al. | Synthetic studies on O-heterocycles via cycloadditions. Part 1. Photochemical (electron transfer sensitised) CC cleavage of diaryloxiranes | |
| US3130191A (en) | Substituted dibenz | |
| US2298459A (en) | Preparation of 4-methyl hydroxy coumarins | |
| SU1174435A1 (ru) | Способ получени двубромистого ди-(карбэтоксиметил)-олова | |
| Öcal et al. | Reactions of the Dianion Obtained by Reductive Metallation of 3, 4-Diphenylcinnoline | |
| US5912362A (en) | Process for preparing isochroman compounds | |
| Bartel et al. | Hypoiodite reaction: the decomposition of oxalic acid half-esters | |
| Haaima et al. | Photoisomerisation of (E)-iodoalkylidene lactones a route to (Z)-iodoalkylidene Lactones | |
| Datta et al. | Chiral β-C-lithiated β-alkoxy acrylates: Efficient synthons for highly functionalized cyclopentenones | |
| US3707481A (en) | Process for preparing cyclic compounds |