CS231205B1

CS231205B1 - Nový synergeticky, antimikrobiálně účinný terapeutický preparát

Info

Publication number: CS231205B1
Application number: CS81402A
Authority: CS
Inventors: Gabor Kulcsar; Gyul Sebestyen; Agoston David; Tibor Zilahi
Original assignee: Gabor Kulcsar; Gyul Sebestyen; Agoston David; Tibor Zilahi
Priority date: 1981-01-20
Filing date: 1981-01-20
Publication date: 1984-10-15
Also published as: CS40281A1

Description

Vynález se týká nového synergetieky, antimlkrobiálně účinného, terapeutického preparátu.

Je známo, že rezistence původců nemocí vůči obvykle podávaným účinným látkám se podstatně zvýšila a s ohledem na to nelze dnes již podávat řadu účinných látek, které se dříve dobře osvědčily.

Ze vývoj rezistence je vedle chromozomální rezistence v první řadě zodpovědná plasmidová rezistence, která byle poznána teprve v poslední době. Vlastnosti původců nemocí je schopnost bezprostředně předávat déle svou plasmidovou rezistenci a to nejen uvnitř téhož druhu (species), nýbrž i na individua, které s ohledem na systematiku, náleží k jinému druhu (species). Tím mohou během krátké doby vzniknout velké množství polyrezistentních původců nemocí.

Znalost těchto skutečností přivedla do popředí použití kombinací účinných látek-antago nismus, synergismus- je již dlouhou dobu znám. V případě synergismu se účinek kombinace cíleně podporuje, což je zejména výhodná při smíšených infekcích.

Mimo nového preparátu podle vynálezu je popsán i způsob jeho výroby.

Podstata nového synergetieky, antimlkrobiálně účinného terapeutického preparátu podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 5 až 50 56 hmot. primycinu nebo jeho derivátu, počítáno na celkový obsah účinných látek a 95 až 50 56 hmot. doxycyklinu nebo jeho derivátu a/nebo sisomycinu nebo jeho derivátu, počítáno na celkový obsah účinných látek a inertní, pevné nebo kapalné, netoxické nosiče a popřípadě přísady.

Přednosti nových preparátů podle vynálezu lze shrnout následovně:

1. Tím, že se dá zasáhnout látková výměna původců onemocnění na více místech, dosáhne se bezpečně cid účinku, který je mnohem výhodnější než statický účinek v důsledku jednoduchého brzdění vývoje.

2. V případě současného ataku více cest látkové výměny může se jen stěží, nebo po dlou hé době, vyvinout rezistence vůči použitým kombinacím účinných látek.

¥ důsledku synergetického účinku vznikajícího mezi složkami účinných látek lze ve velké míře sní žiti množství složek účinných látek. Toto je výhodné i ze dvou důvodů:

a) V případě trvalého dávkování se redukuje individuální toxicita značnou měrou tím, že se efektivní množství, přiváděná organismu, mohou vynikajícím způsobem snížit.

b) Použití sníženého množství drahého preparátu se může projevit významně i po stránce ekonomická.

Je nutné vyzvednout ještě tu skutečnost, že v případě několika kombinací účinných látek je podstatně nižší nejen nejmenší inhlbiční koncentrace (minimal inhibitory concentratlon MIC), nýbrž je větší i spektrum účinnosti.

Nyní bylo zjištěno, že primyein nebo jeho deriváty, vyrobené fermentačním způsobem z kmene Thermonospora galeriensis (maň. patent č. 153 593) použitý v hmotnostním poměru 5 až 50 56 významně synergizuje účinek sisomycinu a/nebo doxycyklinu použitých vá hmotnostním poměru 95 ež 50 56.

Vzhledem na významný aynergetický účinek jsou kombinace vyrobené způsobem, podle vynálezu velmi účinné a mají Široké spektrum účinnosti, mohou se s výhodou použít proti pólyrezistentním, vážné nákaz-y a onemocnSní působícím silně patogenním mikroorganismům. Jejich použití je výhodné obzvláště v případě velmi nebezpečných.smíšených infekcí.

Preparáty podle vynálezu mohou obsahovat primycin popřípadě složky primycinu s výhodou v heterokololdní formě (brit. pat. 1 512 604),

Preparáty podle vynálezu mohou jako derivát doxycyklinu obsahovat eůl vytvořenou, s minerální kyselinou, s výhodou hydrochlorid doxycyklinu nebo doxycyklinhyclat.

Preparáty podle vynálezu, mohou obsahovat jako derivát sisomycinu sisomycln substituovaný na dusíku nízkou alkylovou, nízkou hydroxyalkylovcu, nízkou amlnoalkylovou nebo nízkou alkanoylovou skupinou nebo sůl sisomycinu, vytvořenou s kyselinou. Jako deriváty sisomycinu se mohou s výhodou používat N-metylsisomyeinhydrochlorid, N-hydroxymetylsieonjycinhydrochlorid, K-acetylsísomycinhydroehlorid.

Doxycyklin a shora uvedené deriváty (brit. patent 845 649) 8 sisomyein a shora uvedené deriváty (USP 3 907 771) jsou známé sloučeniny.

Podle jedné metody provedení způsobu se jako výchozí látky použije primycin a sisornyein. Podle jiné metody provedení se jako účinné látky použijí primycin e doxycyklin.

Ve shore uvedených kombinacích lze použít i shora uvedené deriváty antibiotik.

Velmi výhodný preparát obsahuje vztaženo na celkový obsah účinných látek 30 až 35 M primycinu, 30 až 35 % doxycyklinu nebo ekvivalentní množství hydrochloridu a 30 až 35 % sisomycinu.

Synergeticky působící terapeutické preparáty podle vynálezu se mohou formulovat v pevné formě (například tablety, kapsle, dražé, nebo čípky) nebo kapalné formě (Injikovatelný roztok, suspenze nebo emulze). Z výhodných formulací mohou být zmíněny gely, masti, zásypy, injekční roztoky nebo suspenze, právě tak jako kombinace ampulek s prášky a ampulek s roztoky.

Preparáty podle vynálezu mohou být dávkovány perorálně, parenterálně nebo rektálně, nebo se mohou používat lokálně (například masti,zásypy).

Preparáty podle vynálezu mohou obsahovat obvyklé terapeutické nosiče (například uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, škroby, talek, voda atd.) a popřípadě pomocné látky (například plniva, látky podporující rozpad, kluzné prostředky, eaulgační látky atd. ).

Perorálně použitelné látky se mohou předkládat například ve formě tablet, kapslí nebo dražé. Preparáty, obsahující synergetické kombinace účinných látek, se mohou používat i ve veterinární medicíně, například ve formě práěkovitýeh směsí, přimíchaných ke kraivu, nebo ve formě roztoku, přimíchaného k napájecí tekutině. Jako parenterálně použitelné preparáty se mohou používat vodné emulze, nebo suspenze. Lokálně se mohou používat masti, vodné nebo olejové emulze, suspenze nebo spreje.

Podle jedné výhodné formy provedení se mohou preparáty, vhodné pro parenterální použití vyrobit tak, že se sisomyein a doxycyklin naplní v přítomnosti octanu sodného do ampuli pro práěky, zatímco ae do ampulky pro roztok naplní heterokoloidální sisomyein, a povrchově aktivní prostředek, s výhodou kvarterní amonná sůl (například cetyltriaetylammoniumbromid). Obsah ampulky s roztokem se bezprostředně před použitím vstříkne do ampulky s prážkem. Po rozpuštění se získá Injekční preparát, použitelný dobře i ve veterinární medicíně.

Preparáty vhodná pro parenterální použití se nohou s výhodou vyrábět tak, že se vodněalkoholický roztok primycinu amíaí a odpovídajícími nosiči (například ricinovým olejem) a po oddestilování alkoholu ae po ochlazení suspendují va směsi s ricinovým olejem sisomycinové a/nebo doxycyklinové složky.

Masti ae vyrobí tím, že sa složky účinné létky rovnoměrně rozdělí v obvyklých máslových základech (například vazelíně).

Biologické aktivita (in vitro) preparátů podle vynélezu je uvedena v následujících příkladech:

Při pokusech byly použity následující internacionálně rezistentní a/nebo polyrezistentni- , mikroorganismy patogenní pro lidi nebo zvířata:

1. Vibrio parahaemolyticus CCM. 5938.,

2. Fseudomonas acldovorans CCM. 283.,

3. Próteus vulgaris CCM. 1799.,

4. Próteus mirabilis CCM. 1944.,

5. Shlgella aonnei CCM. )373.,

6. Salmonella typhimurim CCM. 5445.,

7. Salmonella cholerae-suis CCM. 5438., (Inst. Pasteur strain),

8. Salmonella cholerae-auis CCM. 5874.,

9. Salmonella eholerae-aUls subsp. Kunzendorf. CCM. 5967.,

10. Escherichia coli DSM. 30038.,

11. Escherichia coli ATTC 11775, cyetitis, původce onemocnění drůbeže,

12. Escherichia coli CCM. 180, lysogenicus, coliclnogenicus,

13. Escherichia coli CCM. 5863, haemolyticus,

14« Klebsiella pneumoniae CCM. 1848.,

15. Serratia Macrescens CCM. 303·,

16. Staphylococcus aureus CCM. 885.,

17. Staphylococcus aureus DSM. 20231.,

18. Staphylococcus aureus CCM. 2317, humen mastitis,

19. Staphylococcus aureus CCM. 2326, human mastitis,

20. Staphylococcus aureus CCM, 2515, beta haemylyais,

21. Stephylococcus aureus CCM. 2515, Koagulase positiv,

22. Streptococcus faecalis CCM. 885.,

23. Streptococcus agelectlae CCM. 5153, z mléka krávy onemocnělé msstitidou,

24. Streptococcus agalacticae CCM. 5534·, z mléka krávy, onemocnělé mastitidou,

25. Bacillus cereus CCM. 2010..

26. Listeria monocytogenes CCM. 5576.

ATTC = The American Type Culture Collsction (americké sbírka druhů kultur)

CCM = Czechoslovak Collection of Microorganismus (československá sbírka mikroorganismů)

DSM = německá sbírka mikroorganismů.

Vysvětlení označení v tabulkách:

P = síran primycinu,

S = síran sisomycinu,

D = doxycyklinhyclat, yug/ml = mikrogram/mililitr

MIC = nejmeněí koncentrace inhibitoru = žádný růst, inhibice mikroorganismu je dokonalé í = velmi malý růst + = malý růst ++ = střední růst +++ - silný růat, prakticky žádná inhibice.

Pokusy byly provedeny ne živných půdách DIFCO Bouillon.

Vyhodnocení po 24, popřípadě 48hodinové inkubaci při 37 °C.

Uvedených '3 tabulek (X sž XIII), popřípadě celkem 39 příkladů, ukazují názorně, že při působení primycinu, vyrobeného z fermentační tekutiny Thermospora galeriensis jak u si· somycinu, tak í u doxycyklínu vzniká synorgetický účinek s potencující účinek vztaženo ne základní aktivitu může dosáhnout 1 30 až,40násobné hodnoty.

Terapeutické preparáty podle vynálezu mohou popřípadě obsahovat i jiné účinné látky (například chemoterapeutika).

Tabulka I

Primycin + sisomycin

Staphylococcue aureus	Staphylococcus CCM 2326	aureus -	Staphylococcus CCM 2514	aureus
	CCM 2317
P	S	inkubace	P	S	inkubace	P	S	inkubace
)ug/ral	/ug/ml	24^h	48^h	3Jg/ml	/ug/ml	24“	48^h	/ug/ml	/ug/ml	24“	48“
0,1	0,1	0	0	0,5	0,5	0	0	0,5	0,5	0	0
0; 0,75	0,1	0	0	0,25	0,25	0	0	0,25	0,25	0	0
0,075	0,075	0	0	0,1	0,25	0	0	0,1	0,25	0	0
0,05	0,1	0	0	0,075	0,25	0	0	0,075	0,25	0	0
0,05	0,075	0	0	0,1	0,1	0	+++	0,1	0,1	0	+++
0,025	0,075	0	0	0,1	0,075	0	4-4-+	0,1	0,075	0	+4 +
0,05	0,05	0	+	0,075	0,1	0	+++	0,075	0,1	0	+++
0,025	0,05	0	+	0,075	0,075	0	+++	0,075	0,075	+	+++
0,025	0,025	+++	+++	0,05	0,01	+++	+++	0,05	0,01	+++	+++
0,01	0,01	+++	+++	0,05	0,075	0	+++	0,05	0,075	+++	+++
Kontrola		+++	+++	kontrola		+++	+++	kontrola		+++	+++
MIC: P =	0,25, S	= 0,	25	MIC: P =	0,5, S =	0,5		MIC: P =	0,5, S =	0,5

Tabulka II

Primycin + sisomycin

Staphylococcue aureus DSM, 20231

Streptococous faecalis CCM 1875

Streptocoecus agalacticae CCM 5534

P S inkubace P S inkubace P S inkubace

/ug/ml	jug/ml	24^h	48^h	/ug/ml	/ug/ml	24^h	48^h	/ug/ml	/Ug/ml	24'
0,5	0,5	0	0	1	2,5	0	0	0,5	2,5	0
0,25	0,25	0	0	0,75	1	0	0	0,25	1	0
0,1	0,25	0	0	0,75	0,75	0	0	0,25	0,75	0
0,075	0,25	0	0	0,5	1	0	0	0,1	1	0
0,1	0,1	0	+++	0,5	0,75	0	0	0,1	0,75	0
0,1	0,075	0	+++	0,5	0,5	0	0	0,25	0,5	0

+++ pokračování tabulky II

Staphylococcus aureua	Streptococcus CCM 2875	faecalis	Streptococcus agalacticae CCM 5534
	DSM, 20231
P	S '	inkubace	P	S	inkubace	P	S	inkubace
jug/ml	/ug/ml	24“	48^h	/ug/ml	(Ug/ml	24“	48^h	,ug/ml	/ug/ml	24“	48^h
0,075	0,1	0	+++	0,25	1	0	0	0,1	0,5	4-	+++
0,075	0,075	0	+++	0,25	0,75	0	+++	0,1	0,25	+++	+++
0,05	0,01	+++	+++	0,25	0,5	+++	+++	0,1	0,1	+++	+++
0,05	0,075	+++	+++	0,25	0,25	+++	+++	0,075	0,5	+	+++
kontrola		+++	+++	kontrole		4.+4,	+++	kontrola	+++	4·++
MIC: P =	0,5,	S = 0	,5,	MIC: P =	1, S :	= 2,5		MIC: P	= 0,5,	s = 2	,5

Tabulka III Primycin + slsomycin

Bacillus cereus		Vibrio parahaemolyticue		Próteus	vulgaris
	CCM 2010				CCM 5938			CCM	1799
P	S	Inkubace	P	S	inkubace	P	S	inkubace
^Ug/κΐ	^ag/ral	24“	48“	/ug/tnl	Jig/ml	24“	48“	yug/ml	yug/ml	24“	48“
9,25		0	0	25	150	0	0	200	2,5	0	0
0,1	0,75	0	0	10	100	0	0	150	2,5	0	0
0,1	0,5	0	0	5	100	0	0	150	1	0	0
0,075	0,75	0	0	5	75	0	0	100	1	0	0
0,075	0,5	0	0	5	50	0	0	50	1	0	0
0,1	0,25	+4·	+++	2,5	100	0	0	50	0,75	0	0
0,1	0,1		+++	2,5	75	0	0	50	0,5	0	+
0,075	0,25	+++	+++	2,5	50	0	0	25	1	+	++
0,075	0,1	+++	+++	2,5	25	++	++	25	0,75	+	++
0,05	0,1	+++	+++	2,5	10	++	++	25	0,25	+++	+++
kontrola	+++	+++	kontrola		+++	+++	kontrola	+++	+++
MIC: P	= 0,25,	s = 1		MIC: P =	25, S	= 150	MIC: P	=>200,	s =	2,5

Tabulka IV

Pxlmycin + ,isomycin

SalmonallK. Cholerae-auia	Salmonella Choleree-suis subsp. Kunzendorf CCM 5967	Eacherichia coli D3Í 30038
CCM	5374
P	S	inkubace	P		s	inkubace	P	S	inkubace
Ug/mi	/ug/ml	24^h	48^h	Aig/mi		/ug/ml	24^h	48“	/ug/ml	^Jg/ml	24“	48“
75	2,5	0	0	200		2,5	0	0	200	2,5	0	0
50	1	0	0	150		2,5	0	0	150	2,5	0	0
50	0,75	0	o	100		1	0	0	150	1	0	0
25	1	0	0	50			0	0	,00	1	0	0
25	0,75	0	0	50		0,75	0	4+4	50	1	0	0
10	1	0	0	50		0,5	0	4+4	50	0,75	0	0
25	0,5	0	4	25		1	0	4	50	0,5	0	0
10	0,75	0	4+	25		0,75	0	4+4	25	1	4	+
10	0,5	0	4+	25		0,75	4+4	+4+	25	0,75	4	+
25	0,25	4+4	44+						25	0,25	+44	+4+
kontrola		4+4	4+4	kontrola		4+4	+44	kontrola		44+	444’
MIC: P ~	75, S	= 2,5		MIC: P	s	200,	S = 2.	,5	MIC: P =	200,	S = 2	,5

Tabulka V

Primycín + doxycyklln

Staphylococcus aureus	Staphylococcus CCM 2326	Qureus	Staphylococcus _t CCM 2514 k:	aureus
	CCM 885
P	D	inkubace	P	»	inkubace	P	D	inkubace
/ug/ml	/ug/ml	24^h	48“	/ug/ml	/ug/ml	24^h	48“	/ug/ml	yUg/ml	24“	48^h
0,5	0,25	0	0	0,5	1	0	0	0,5	1	0	0
0,25	0,1	0	0	0,25	0,75	0	0	0,25	0,75	0	0
0,25	0,075	0	0	0,25	0,5	0	0	0,25	0,5	0	0
0,1	0,1	0	0	0,25	0,25	0	0	0,25	0,25	0	0
0,075	0,1	0	0	0,1	0,5	0	0	0,1	0,5	0	0
0,1	0,075	0	44	0,1	0,25	0	0	0,1	0,25	0	0
0,075	0,075	0	44+	0,1	0,1	0	0	0,1	0,1	0	0
0,075	0,05	0	44+	0,075	0,5	0	0	0,075	0,5	0	0
0,05	0,075	+	4+4	0,075	0,1	0	4	0,075	0,1	0	0
0,05	0,05	444	4+4	0,05	0,05	+4 +	+4+	0,05	0,05	4+4	4+4
kontrola		4+4	+4+	kontrola		+4+	+4+	kontrola		+4+	4+4
MIC: P =	0,5,	D = 0.	,25	MIC: P =	0,5, D	~ 1		MIC: P =	0,5, υ	= 1

Tabulka

VI

Primyein + doxycyklin

Stephylococcus aureus	Stephylococcus aureue CCM 2515	Streptococeue agalactiae CCM 5153
	D34 20231
P	D	Inkubace	P	D	inkubace	P	D	inkubace
fug/ml	;jg/ml	24^h	48^h	yug/ml	/ig/ml	24^h	48^h	yug/ml	yug/ml	24“	48“
0,5	0,5	0	0	0,25	0,25	0	0	0,5	0,5	0	0
0,25	0,25	0	0	0,1	0,1	0	0	0,25	0,25	0	0
0,1	0,25	0	0	0,1	0,075	0	0	0,1	0,25	0	0
0,075	0,25	0	0	0,075	0,1	0	0	0,075	0,25	0	0
0,1	0,1	0	+	0,075	0,075	0	0	0,1	0,1	0	4
0,075	0,1	0	444	0,075	0,05	0	444	0,075	0,1	0	4
0,075	0,075	4	444	0,05	0,1	0	4	0,075	0,075	0	444
0,05	0,1	0	444	0,05	0,075	0	+44	0,05	0,075	4	444
0,05	0,075	444	444	0,05	0,05	4	444	0,05	0,05	44	++4-
				0,025	0,025	444	444	0,01	0,01	444	444
kontrole		444	444	kontrola		444	444	kontrola		444	444
MIC! P =	0,5, D	= 0,5		MIC: P =	0,25,	D = 0	,25	MIC: P =	0,5,	D = 0	,5

Tabulke VII

Primyein < doxycyklin

Bacillus cereus	Listeria monocytogenes	Salmonella Choleraeeuia subsp. Kunzendorf CCM 5967
	CCM. 2010
CCM	5576
P	β	inkubeee	P	D	inkubace	P	D	inkubace
jug/ml	A»g/nl	24^h	48^h	^ig/ml	/ug/ml	24“	48^h	/ug/ml	yug/ml	24“	48“
0,25	1	0	0	0,25	0,25	0	0	200	2,5	0	0
0,1	0.75	0	0	0,1	0,1	0	0	150	1	0	0
0,1	0,5	0	0	0,1	0,075	0	0	100	1	0	0
0,1	0,25	0	0	0,075	0,1	0	0	100	0,75	0	0
0,075	0,75	0	0	0,075	0,075	0	0	50	1	0	4
0,075	0,5	0	0	0,075	0,05	0	0	50	0,75	0	4
0,05	0,5	0	0	0,05	0,1	0	0	50	0,5	z*-	44
0,075	0,25	0	0	0,05	0,075	0	4	25	1	4	44
0,075	0,1	0	. 44	0,05	0,05	0	4	25	0,5	444	444
0,05	0,1	44	444	0,025	0,025	444	444	10	0,5	444	444
kontrola		444'	444	kontrola		444	444	kontrola		444	444
MIC: P =	0,25,	D = 1	I	MIC: P =	0,25,	D =	0,25	MIC: P = ;	200,	D = 2,	i5

Ρ» ro rH

X>

ř-i •H >>

O í

•H ro «Η £

φ χΐ ο ® ® <+ Χ3 3

Λ β •Η CM

ΙΑ Ο 03 ϋ ο3 ϋθ ο α a

w to W)

CU Η 0 to W) (0 (ΛΑ

3® ϋ®

Ο ο2 οο

Οζ) <~4

Ch

C0

Ρ ω

ro +

οοοοοοοο + + οοοοοοοο

Α

CM

Ο

Η

Π

ΙΑ

A A A Α CM tototoAAAACM *.

— — ΟΟΟΟΟΟΟΟ ο οοοοοοοοοο 11

W

A A A A Α tototoAAAACMCM — OOOOOOOOO Α

CM οοοοοοοοοο ~ ο

co ιι

Ο íto

A A A A A A χ, to to to a cm cm cm +>

— — — οοοοοοο 0 ϋ

ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ 34 23 φ λ ο ® ro ·+ 33

5x1

Μ•Η CM

Η

Φ Xí o ® ro μ·

X3

H OJ ro ® Q ro oj 3«*3 O CM O

OO ® oo

H %

Ch £

r-4 to

Al to (20 + + +

000000-4· + + + + + +

0000000 +1 + +

A A A A A A to to 'A CM CM

CMCM — — — OOOOO

0*000000000

A . CM —

O O

A A A A to to to A A CM

- — O O O O O O

ΟΟΟΟΟΟΟΟ r+

O

A

AAA to A A A P

CMCMCM — — — OOOO 0 οοοοοοοοοο 34 + +

OOOOOOOOO + + + + +

OOOOOOOOO + +

A A A A A A A to to to to A CM CM

CM — — OOOOOOO οοοοοοοοοο

A A A A A A to to to to A A CM CM — — οοοοοοοο οοοοοοοοοο ro w

o

A A 0 — to A A A CM — P _^OOOQO 0

ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ ,M

A

OJ

O

II

Q

A

CM

O

II <z>

A

O

II

Ρ-» tl

A

O

II ®

A

O

II

Ď4

G) tí

Φ hfl o

+>

o A tí A o

ΦΟ

H k

O

P

0) •rl ω x* o (O Cl M· J3 tí

H CM « s i—1 “1 ř*

O

A e*· o

A

CM

Φ Jtí O 00 Λ 40

5x3 tí 'tf· •rl CM

A

CJ «o o

A

CM

M

Φ

c.© ω

oo

CM

CO

HO

H

O

CO rt i

a• A CM

A

CJ

H ω \ ta

3^

Aé H hO

A A r*· t— © ©

A t*

Primycin + sisomycin + doxycyklin

4) (B •H

4>X3 ϋ OO tg -Ιέ*

Ή •rl CM <S tom

CIA «0 A osa o

O

P

CL

Φ

Cl

P co

PM H a +

0	O	O	O	O	©	0	0	O	+ +
									+
0	©	O	©	O	O	0	0	O	+ +
		A			A		A
		e-	A	A	h-	A	r-	A	A
r-	T-	0	O	O	O	O	©	O	O
O	0	0	O	O	O	O	©	O	O
								A	A
	A	A	A					f-	O

A	CM	CM	CM					O	O
					A	A
					r-	ř-	A	A	A
**	—	—	—	—	0	0	O	©	O
O	O	O	O	O	0	0	O	O	O

kontrola +++ +++ kontrola +++ +++ kontrola +++

O

II

Q <0 e-<

k·

CM

Vibrio parahaemolyticus Pseudoraonas acidovorans Próteus mirabilis u 00 ω M· 3

C ”± •H Cl

O

O U)

A* r-< 9 \ bQ ωχί O CO (0 * X» λιχ:

c •H Cl h0 tiO

O CO <Ď ·4 X)

Λΐ,α C -4 •rl CJ

CO A rM

W X

2L s

A Cl CS —

O A. CJ

CJ »O O

A LA A A t— A £— t- A O »— v-OOOOOOO oooooooooo

A A A

A A CJ Cj CJ

A A

A A — A A A CJ CJ

A A A

CJ CJ CJ

O O O

A

CJ

A f- A O O —

O O O

A A

CJ CJ

A

CJ —

ÍM

P cí

Φ r4

O

Ci

P

Cí o

„M

O

A li

A

CJ

H ω

o

O

CM

Λ

II

CM

Ó t-i

S

A

O tl

A

O

A

I!

W

O

A li

CM

O

K

S

II

A

O

A tl

A

CJ

II

CM

O

H >>

1>Λ Ο 00 CD κ

tí_

Φ0Ο ^Q Ί

O M^jus	5.
o
a	H
0 o	a
HO	ω \
H	bO
0) 1—	St

O 00 CO H· •rl CM a

•rl

Λ

Ο.1Λ « >>·*

P irs

HS

HO βο ω tí o

CD ω

fe H

1» ít φ Λ o OB 0 ,0 + +

ΟΟΟΟΟΟΟΟ + + + + +

00000000 + + + +

Lf\ Lf\

CJ CJ trs

C— ITS IfS O O O

ΙΛ

II rit* o ~ tors

Ϊ

US US ITS US’ CM CM O O O O o trs trs trs cm (sj

Λ

CM —

O O trs trs trs r- trs o o o o trs ίο

II w

irs trs trs

CM (Si CJ

CD

H

O tí

P α

o

o trs trs irs cm cm us o trs o

ΙΛ ΙΛ

O O

CD

H

O (4

P tí o

irs hII fe trs

II

Q trs t* o

II «

o tes

II fe

CM

II

Q

H tí

Xi

CD ·+ tí tí fe na

HO &° •rl £

II w

trs ďs irs o* o o

Ift O

CM trs

CM us trs trs us tí o

II fe o

a

U.

CD

P rl r3

Λ4

J>>

« •H ϋ

&

o •rí <0 ♦rí

G o*

•H H O O	CO
ω	ΟΊ O	P
•rí	o
Xt	ot
u ©	3
	co
Φ	P
Λ o		CO
co W

Η

S \

W)

X ® Λ 2 <*> & «φ

Χ3

Λ (4· ·< •Η ΟΙ r í ,β

a.

£>

+·

Ο C? Ο Ο ο Ο Ο + + +

0 0 0 0 0 0 + + + +

II +

+ « +

a α εο ο lA Α OJ OJ Ο θ'

Α

OJ

Ο

Α (XI

II ω

Α Α

A A (Μ A OJ

O O O' o o lA

A A Ol o o o

LX ' LA OJ OJ o o o

o

OJ

IA

LAOOOOOAAOJ + + oooooooo + + + + +

OOOOOOQOO + +

O o

Cí o

-M fti + A + »· + OJ

II +

+ Pí +

1	<G	C-
Φ	G	V0
CD	O	CO
G Ό	A
Φ	G
r-í	Φ
O	N	O
JS		O

(O r-í í-I ©

tí o

e rd β

=£ hO

Z.

(0		Φ O φ Λ 5	43 03 «>+
•rí		$4	-Μ
3		Ή	CM
co 1 ω CD G Q)	fr-	Ρ	γ·1 θ hŮ
r—1	co		X
O J3 α	ΙΑ 3		Η
α	O ϋ
r-Γ		Μ	hO
i—1 Φ		X

G

O β

a to

X

A

IA LA LA OJ IA

O O o o

A

OJ

O

IA

OJ

II ω

!A A

LA LA CM Ά i A CM ~~ o O O O O O O ω

r-t

O

G +a

O O LA LA O O O Cí

O LA CM OJ — — — LA LA LA O —

+ +

OQOQQOOO + + + +

A A A OJ Ol CM

A A

A- A t> O O O

A

A (A CM O O O

A A A OJ OJ

O O O

A Ol OJ

CM

Ol

O

CM

IA

II

Cí

A

OJ

II ca

A ro

G +»

G o

Jx5 a,

Q

M >4

Primycin + sisomycin + doxyeyklin oxL O <30 ca μ· ja

3x3 c <

•H CM §L ^w i =1.

G< r-í

ΦΧ3 O 00 Φ M· X)

3^.

w \ s?

ΦΧ3 O 00 CS ’Φ JQ 3 «Η C\l r-f f3 'v ia ιλ ia ιλ a

CM

A

CM tl

A

IA A

CM CM

IA efs β

ooooooooo + +

ΙΛ tA CM CM

A* o

JA A A

A A A CM CM CM +· +·

0000000 4 + + + +

A IA CM CM

CM

O

A O O O CM v — —

II oa

CM

II

A

A r~ o

«

W

A

II

A (A τΟ O*

II ω

A

II lA — — o

n

P β

-J

Dalěí podrobnosti předloženého vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech, aniž by se vynález omezoval pouze m tyto příklady.

Příklad ;

I. složení prášku v ampulce:

sisomycin 0,10 g doxycyklin HCI 0,10 g octan sodný 0,533 g

II. složení rozpouštědla v ampulce:

primycin (v heterokoloidní formě) (obsah účinná látky 0,1 g) 5 0,0 g cetyltrimetylamoniumbromid 0,5 ag

Výroba preparátu:

Sisomycin, doxycyklin a předem na prášek rozdrcený octěn sodný se promísí, homogenizují, směs se neplní do ampulky na-prášek a ampulka se uzavře (I). V heterokoloidním pri™ mycinu se rozpustí cetyltrimetylamoniumbromid a naplní se do ampulky o obsahu 10 ml a ampulka se uzavře (II). Před použitím se obsah ampulky s tekutinou vstříkne do ampulky a práškem β roztok se po rozpuštění vstříkne stříkačkou s umělé hmoty do otočné vakuové frakcionační předlohy. Tímto způsobem vyrobený preparát se může známým způsobem naplnit i do dvoukomorové stříkačky.

Příklad 2

sisomycin	0,10 g
doxycyklin	0,10 g
primycin (v heterokoloidní formě) (obsah účinné látky 0,1 g)	10,00 g
octan sodný	0,1 g
cetyltriaetylamo- niumbromid	0,5 mg

Výrobě preparátu

V heterokololdnlm primycinu se rozpustí octan sodný, naplní se do ampulky pro prášek a obvyklým způsobem se lyofilizuje. K lyofilizátu se přidá sisomycin a doxycyklin v práškové formě, ampulka s práškem se uzavře obvyklým způsobem gumovou zátkou. Před použitím se obsah ampulky s práškem rozpustí v 10,0 ml destilované vody, popřípadě homogenizuje, potom se pomocí injekční stříkačky z plastické hmoty nestříká do otočné vakuové frakcionační předlohy.

Příklad 3

Primycin (v heterokoloidní formě) (alkoholická suspenze) obsah účinné látky 0,i0 g 10,00 g ricinový olej 10,00 g cholesterin 0,25 g sisomycin 0,10 g doxycyklin.HCI 0,10 g i

235205

Výroba preparátu

Alkoholická suspenze (řoztok) heterokoloidního primycinu se smísí s ricinovým olejem a alkohol se potom β výhodou oddestiluje ve vakuu. Potom se a výhodou za tepla rozpustí ve zbytku cholesterin. V ochlazené směsí se obvyklým způsobem suspenduje usušený sisomycin a doxycyklin.

Tímto způsobem vyrobená suspenze se naplní do odpovídající ampulky z plastické hmoty nebo do hliníková tuby a opatří se vhodnou jehlou (jehlou z plastické hmoty).

Příklad 4

Ϊ. Složení prášku v ampulce sisomycin 0,10 g doxycyklin.HCl 0,10 g

II. Složení rozpouštědla v ampulce primycin (obsah účinné látky 0,, g) c etyltrimetylamoniumbromi d hydrogenfosforečnan sodný kryst. kyselina citrónová kryst.

50,0 g

0,5 g 0,171 6 g 0,759 6 g

Výroba preparátu

Doxycyklin a sisomycin se promísí β uzavřou v ampulce (I). V heterokoloidníra primyeinu se rozpustí v cetyltrimetylamoniumbromid, jakož i krystalický hydrogenfosforečnan sodný (Na₂HPO₄.12 H₂Q) a kyselina citrónová (CgHgOy.HgO), naplní se do ampulky a tato se uzavře. Příklad 5

Mast sisomycin 0,10 g doxycyklin.HCl 0,10 g primycin 0,10 g .

polyetylenglykol 400 4,85 g .

polyetylenglykol 4000 4,85 g

Příprava preparátu

Předem usušený a rozpréškovaný (pod 50 ^um) sisomycin, doxycyklin a primycin se použiji pro přípravu masti. Polyetylenglykol 400 a polyetylenglykol 4000 se homogenizují. Účinné látky se smísí s malým množstvím základní máslové látky β potom se po částech smísí s veškerou mastí. Nakonec se směs naplní do tub.

Příklad 6

Aerosolová filmotvorná látka

sisomycin	0,10 g
doxycyklin.HCl	°,1° β
primycin	0,10 g
polyvinylpyrro- lidon	2,0 g
alkohol (abs.)	47,7 _S
freon 11/12 5050	50,0 g

,7

23,205

Výroba preparátu

Předem usušené práškované (pod 50 psu) účinné látky sisomycin, doxycyklin.HCl a pripycin se podle předpisu vnesou do aerosolových lahvi a přidá se alkoholický roztok polyvinylpyrrolidonu. Potom se podle známé aerosolové techniky naplní a uzavřou.

Příklad 7

Aerosolový zásyp sisomycin doxycyklin.HCl primycin isopiOpylmyristat freon ,1/12 5050

0,10 g o,io e °(1O g ,θ B 98,7 £

Výroba preparátu

Předem usušené, rozpráškované (pod 50 ^an) účinné látky sisomycin, doxycyklin.HCl a pri mycin se homogenizují a rozetřou s isopropyliayristátem. Potom se směs po dávkách naplní do aerosolových lahví. Lahve se známým způsobem uzavřou.

Příklad 8

Srovnávací pokusy s primycinem a kombinací primycinu u mastitid pacientů

Byl zkoušen účinek primycinu a kombinace na klinicky se projevující mastitidě pacientů, Zkoušky byly prováděny metodou termografie (cholesterový Kil-Set).

Při vyšetřování byly použity referenční látky, které jsou v Maďarsku prodávány jako speciality (Neomasticur, Mastalone).

Rozdělení pacientů jednoduchý katarálnl zánět vemene, akutní nakažlivý katarální zánět vemene, chronický infekční katarální zánět vemene, hnisavý zánět vemene spojený s tvorbou abscesů.

Léčení:

,. Primycin ,00 mg/na struk vemene z ,5 případů 8 případů uzdravení.

2. Kombinace primycinu

Složení prášku v ampulce:

sisomycin («suchý) doxycyklin (suchý) octan sodný (bezvodý) prednisolon mg

100 mg 533 mg ,0 mg

231205 18

Složení rozpouštědla v ampulce primycin (heterokoloidní) (obsah účinné látky 0,1 g) 20 ml cetyltrimetylamoniumbromid 1 mg

Kombinace primycinu se ukázala být účinná ve i4 případech ze 16 případů. V jednom ze zbývajících případů muselo být zvíře vzhledem k vážnému stavu poraženo (tvorba abscesů), zatím co druhý případ byl chronický infekční katarální zánět vemene.

Pokusy in vitro potvrdily shora uvedené rezultáty.

Claims

1. Synergetlcky, entimikrobiálně účinný, terapeutický preparát, vyznačující ee tím, že obsahuje 5 až 50 % hmotnostních primycinu nebo jeho derivátu, počítáno na celkový obsah účinných látek, 95 až 50 % hmotnostních doxycyklinu nebo jeho derivátu a/nebo sisomycinu nebo jeho derivátu, počítáno na celkový obsah účinných látek a inertní, pevné nebo kapalné, netoxické nosiče jako například uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, škroby, telek nebo vodu a popřípadě další přísady jako například plniva, látky podporující rozpad, kluzné prostředky nebo emulgátory.

2. Preparát podle bodu 1, vyznačující se tím, že je formulován do formy mastí, zásypů na rány nebo aerosolových filmotvomých látek.

3. Preparát podle bodu 1, vyznačující se tím, že je formulován do injikovatelné formy s výhodou injekčního roztoku nebo suspenze nebo do formy kombinace ampulky s práškem a ampulky s rozpouštědlem.