CS229885B1

CS229885B1 - 1-(-2amino-2-(-4fluorofenyl)ehtyl)-4-(-2benzoylpropyl) piperazine and its salts

Info

Publication number: CS229885B1
Application number: CS166983A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Zdenek Vejdelek
Original assignee: Miroslav Protiva; Zdenek Vejdelek
Priority date: 1983-03-10
Filing date: 1983-03-10
Publication date: 1984-07-16

Description

(54) 1-/2-Amino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperaziny a jejich soli(54) 1- (2-Amino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- (2-benzoylpropyl) piperazines and their salts

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 1-/2-amino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperaziny obecného vzorce 1, ^-CHCH₂N_IVCHjCHCO-^ ých₃ (I) ch₂ ch₂ ve kterém R značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a R^{* 1} a R² jsou bud stejné a značí metylovou skupinu nebo dohromady značí některý z dvojmocných zbytků -(CHo)2-, -(CH₂)3-, -CHoOCHo- nebo -CH2NCH2-, a jejich eoll s farmaceuticky ch₃ nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky vzorce I a jejich soli jsou antitusiky účinnými proti modelům kaěle u krys a morčat, vyvolávaným o aerosolem roztoku kyseliny citrónové. Jejich příprava spočívá v Mannichově reakci propiofenonu nebo 4-hydroxypropiofenonu s příslušnými 1-/2-amino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazin(hydrochloridy) a paraform* aldehydem ve vroucím etanolu za přítomnosti malého množství kyseliny chlorovodíkové.The invention falls within the field of synthetic drugs. The object of 1- / 2-amino-2- (4-fluorophenyl) ethyl / -4- (2-benzoylpropyl) piperazines of formula 1 ^ ₂ -CHCH N_IVCHjCHCO- ^ ACTIVE ₃ (I) CH ₂ CH ₂ in which R is hydrogen or hydroxyl and ^{R 1} and R ² are either identical and represent methyl or together represent one of the bivalent radicals - (CHO) 2-, - _(CH2) 3-, or -CHoOCHo- -CH2NCH2- and their pharmaceutically eoll _CH3 harmless inorganic or organic acids. The compounds of formula I and their salts are antitussives effective against slime models in rats and guinea pigs caused by an aerosol of citric acid solution. Their preparation consists in the Mannich reaction of propiophenone or 4-hydroxypropiophenone with the corresponding 1- (2-amino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine (hydrochlorides) and paraformaldehyde in boiling ethanol in the presence of a small amount of hydrochloric acid.

Vynález se týká 1-/2-amino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazinů obecného vzorce I, nch₂chcoThe invention relates to a 1- / 2-amino-2- (4-fluorophenyl) ethyl / -4- (2-benzoylpropyl) piperazine of the formula I, N-CH ₂ CHCO

CH, (I)CH, (I)

2 « ve kterém R značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a R a R jsou bud stejné a oba značí metylovou skupinu,nebo dohromady značí některý z dvojmooných zbytků -(CH₂)₂-, -(CH₂)y, -CHgOCHj- nebo -CHgNCHg-, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými2 "wherein R is hydrogen or a hydroxyl group and R and R are either the same and both represent a methyl group, or together represent one of the radicals dvojmooných - (CH ₂₎ ₂ -, - (CH ₂₎ y or -CHgOCHj- -CHgNCHg-, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic salts

CH^ nebo organickými kyselinami.CH 2 or organic acids.

Látky podle vynálezu vzorce I se vyznačují zejména antitusickou účinností s centrálním mechanismem účinku a hodí se tedy jako léčebné prostředky proti kašli, zejména u dětí. Současně jsou málo toxické a nenávykové, takže mají zřetelné výhody proti některým běžně používaným léčivům (kodein). Ve vyšších dávkách projevují látky podle vynálezu centrálně tlumivé účinky a některé z nich krátkodobě snižují krevní tlak na základě adrenolytického působení. VětSinou působí inhibičně na růst patogenní plísně Trichophyton mentagrophytes. Jejich antitusické účinky byly hodnoceny při orálním podání u krys a morčat, u nichž byly záchvaty kašle vyvolávány aerosolem roztoku kyseliny citrónové. Bylo zjišťováno, o kolik procent určitá dávka látky sníží frekvenci záchvatů kašle ve srovnání s kontrolní skupinou, která nedostávala testovanou látku.The compounds according to the invention of the formula I are particularly characterized by antitussive activity with a central mechanism of action and are therefore suitable as cough medicines, especially in children. At the same time, they are low toxic and non-addictive, so they have distinct advantages over some commonly used drugs (codeine). At higher doses, the compounds of the invention exhibit centrally depressant effects, and some of them shortly reduce blood pressure due to adrenolytic action. They mostly inhibit growth of the pathogenic fungus Trichophyton mentagrophytes. Their antitussive effects were evaluated when administered orally in rats and guinea pigs in whom cough attacks were caused by aerosol of citric acid solution. It was investigated how much a certain dose of the substance would reduce the frequency of coughing attacks compared to the control group that did not receive the test substance.

Dále jsou uvedeny jednotlivé typické látky podle vynálezu a výsledky jejich farmakologického hodnocení. Jako standardy pro hodnocení antitusického působení byly použity kodeinfosfát (ED^q = 11 mg/kg u krys a 16 mg/kg u morčat) a dále l-propoxyfen(napsylát) (ED^₀ = 310. mg/kg u krys a cca 75 mg/kg u morčat). Obě tyto látky jsou však toxičtější než látky podle vynálezu a kodein je uváděn jako silně návykový a l-propoxyfen(napsylát) jako mírně návykový.The individual typical substances according to the invention and the results of their pharmacological evaluation are given below. Codeine phosphate (ED ^ q = 11 mg / kg in rats and 16 mg / kg in guinea pigs) as well as l-propoxyphene (napsylate) (ED ^ ₀ = 310. mg / kg in rats and ca. 75 mg / kg in guinea pigs). However, both are more toxic than the compounds of the invention and codeine is reported to be highly addictive and 1-propoxyphene (napsylate) to be slightly addictive.

1-/2-dietylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazin byl testován ve formě trioxalátu-hemihydrátu. Jeho střední letální dávka u myší LD^q = 1,5 g/kg p.o.1- (2-Diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- (2-benzoylpropyl) piperazine was tested as trioxalate hemihydrate. Its mean lethal dose in mice LD ^ q = 1.5 g / kg p.o.

Až v dávkách nad 300 mg/kg p.o. vyvolává náznaky centrálního útlumu, ataxie a ptosy. V testu na morčatech dávka 300 mg/kg p.o. tlumí kašel vyvolávaný aerosolem roztoku kyseliny citrónové o 75 %. Dévka 100 mg/kg p.o. je přibližně rovna EDg₀. V koncentraci 12,5/ug/ml látka inhibuje růst plísně Trichophyton mentagrophytes.Up to doses above 300 mg / kg po induces signs of central depression, ataxia and ptosis. In the guinea pig test, a dose of 300 mg / kg po suppresses the aerosol-induced cough of the citric acid solution by 75%. The dose of 100 mg / kg po is approximately equal to EDg ₀ . At a concentration of 12.5 µg / ml, the substance inhibits the growth of Trichophyton mentagrophytes.

1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazin byl testován ve formě trihydrochloridu-monohydrátu. LD^₀ u myší = 50 mg/kg i.v. Orální dávka 50 mg/kg tlumí kašel u krys o 21 %, Dévka 1 mg/kg i.v. působí adrenolyticky u krys: snižuje presorickou odpověS na standardní dávku adrenalinu o 50 %. V koncentraci 25 yug/ml látka inhibuje růst plísně Trichophyton mentagrophytes.1- [2-Pyrrolidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (2-benzoylpropyl) piperazine was tested as trihydrochloride monohydrate. LD ^ ₀ in mice = 50 mg / kg iv dose Oral 50 mg / kg suppresses cough in rats by 21%, scrubbers 1 mg / kg iv in rat treated adrenolytic: odpověS pressor reduces to a standard dose of adrenaline by 50%. At 25 µg / ml, the substance inhibits the growth of Trichophyton mentagrophytes.

1-/2-morfolino-2-(4^afluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazin byl testován jako dimaleinát. LD^q u myší je 500 mg/kg p.o. nebo 62,5 mg/kg i.v. Orální dávka 100 mg/kg tlumí kaěel u krys o 41 %, u morčat o 63 %. V koncentraci 25 jug/ml inhibuje růst plísně Trichophy ton mentagrophytes.1- [2-Morpholino-2- (4 ^- fluorophenyl) ethyl] -4- (2-benzoylpropyl) piperazine was tested as the dimaleinate. The LD 50 of mice is 500 mg / kg po or 62.5 mg / kg iv An oral dose of 100 mg / kg inhibits the cone in rats by 41%, in guinea pigs by 63%. At a concentration of 25 µg / ml, it inhibits the growth of the fungus Trichophy ton mentagrophytes.

1-/2-(4-metylpiperazino)-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazin byl testován jako trimaleinét-hemihydrét. LD^q u myší = 75 mg/kg i.v. V orální dávce 75 mg/kg vyvolává látka za 24 h po podáni signifikantní pokles krevního tlaku u normotensních krys.1- [2- (4-Methylpiperazino) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (2-benzoylpropyl) piperazine was tested as trimaleine ether hemihydrate. LD 50 in mice = 75 mg / kg i.v. At an oral dose of 75 mg / kg, the substance induces a significant decrease in blood pressure in normotensive rats at 24 h after administration.

V koncentraci 25 jug/ml tlumí růst plísně Trichophyton mentagrophytes.At 25 µg / ml, Trichophyton mentagrophytes inhibit growth.

1-/2-di etylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-/2-(4-hydroxybenzoyl)propyl/piperazin byl testován jako trioxalát. Jeho LDg₀ u myší = 1,5 g/kg p.o. V orální dávce 300 mg/kg tlumí záchvaty kašle u morčete o 42 %. V koncentraci 50 jug/ml tlumí růst plísně Trichophyton mentagrophytes.1- (2-diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- [2- (4-hydroxybenzoyl) propyl] piperazine was tested as a trioxalate. Its LDg ₀ in mice = 1.5 g / kg after an oral dose of 300 mg / kg suppresses cough attacks in guinea pig by 42%. At 50 µg / ml, Trichophyton mentagrophytes inhibit growth of the fungus.

1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-/2-(4-hydroxybenzoyl)propyl/piperazin byl testován jako trihydrochloridmonohydrát. Jeho LD^q u myší = 75 mg/kg i.v. V dávce 15 mg na kilogram i.v. vyvolává krátkodobý, avšak hluboký pokles krevního tlaku u normotensních krys. V orální dávce 75 mg/kg mé mírný antitusický účinek v testu na krysách. V koncentraci 50 pg/ml inhibuje růst plísně Trichophyton mentagrophytes a v koncentraci 100 yug/ml tlumí růst Mycobacteria tuberculosis H37Hv.1- (2-pyrrolidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- [2- (4-hydroxybenzoyl) propyl] piperazine was tested as trihydrochloride monohydrate. Its LD 50 in mice = 75 mg / kg i.v. At a dose of 15 mg per kilogram i.v. causes a short but deep fall in blood pressure in normotensive rats. At an oral dose of 75 mg / kg, my mild antitussive effect in the rat test. At a concentration of 50 µg / ml, it inhibits the growth of the fungus Trichophyton mentagrophytes and at a concentration of 100 µg / ml inhibits the growth of Mycobacteria tuberculosis H37Hv.

1-/2-(4-metylpiperazino)-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-/2-(4-hydroxybenzoyl)propyl/piperazin byl testován jako trimaleinát-monohydrát. LD^q u myší = přibližně 2,0 g/kg p.o. V orální dávce 300 mg/kg u morčat tlumí kašel o 86 %, v dávce 100 mg/kg o 22 56. V koncentraci 50 jug/ml tlumí růst plísně Trichophyton mentagrophytes v testu in vitro.1- [2- (4-methylpiperazino) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [2- (4-hydroxybenzoyl) propyl] piperazine was tested as trimaleinate monohydrate. LD 50 in mice = approximately 2.0 g / kg p.o. At an oral dose of 300 mg / kg in guinea pigs, it suppresses cough by 86%, at 100 mg / kg by 22 56. At a concentration of 50 µg / ml, it inhibits the growth of Trichophyton mentagrophytes in an in vitro test.

Látky podle vynálezu vzorce I jsou nové. Z látek známých je těmto látkám nejbližěí antitusický preparát eprazinon, tj. 1-(2-etoxy-2-fenyletyl)-4-(2-benzoylpropyl)piperazin-dihydrochlorid, jehož střední účinné dávky v testu antitusické aktivity při orálním podání jsou 122,5 mg/kg u krys a 72 mg/kg u morčat (Vacher J. a spol., Arch, Int. Pharmacodyn. Ther. 165. 1, /1967/)» Jeho LD^q u myší při orálním podání = 450 mg/kg. Jeho subtoxické dávky vyvolávají rovněž centrální útlum a ataxii.The compounds of the invention of formula I are novel. Among the known substances, the closest antitussive preparation is eprazinone, i.e. 1- (2-ethoxy-2-phenylethyl) -4- (2-benzoylpropyl) piperazine dihydrochloride, the median effective doses of which in the antitussive activity test are 122, 5 mg / kg in rats and 72 mg / kg in guinea pigs (Vacher J. et al., Arch, Int. Pharmacodyn. Ther. 165. 1, (1967)) His LD ^ qu mice when administered orally = 450 mg / kg. Its subtoxic doses also induce central depression and ataxia.

Látky vzorce I podle tohoto vynálezu lze připravit Mannichovou reakcí propiofenonu nebo 4-hydroxypropiofenonu s monosubstituovanými piperaziny obecného vzorce II, chch₂n nhThe compounds of the formula I according to the invention can be prepared by the Mannich reaction of propiophenone or 4-hydroxypropiophenone with the monosubstituted piperazines of the formula II, chch ₂ n nh

Nk /™\Nk / ™ \

CH,CHn l_n ²1₂ CH, CHN l 1 _n ² ₂

R¹ R^Z (II) ve kterém R a R značí totéž jako ve vzorci I, a paraformaldehydem ve vroucím etanolu, přičemž látek vzorce II se použije ve formě hydrochloridů a pracuje se ještě za přítomnosti malého množství volné kyseliny chlorovodíkové. Získané krystalické nebo olejovité hydrochloridy látek vzorce I se převedou alkalizací na báze, které se pak neutralizují vhodnými kyselinami na krystalické soli. Výchozí látky vzorce II jsou vesměs nové a jejich příprava je popsána v příkladech.R ¹ R ² (II) wherein R and R are the same as in Formula I, and paraformaldehyde in boiling ethanol, wherein the compounds of Formula II are used in the form of hydrochlorides and are worked up in the presence of a small amount of free hydrochloric acid. The obtained crystalline or oily hydrochlorides of the compounds of formula (I) are converted into bases by alkalization, which are then neutralized with suitable acids to crystalline salts. The starting materials of formula II are all novel and their preparation is described in the examples.

Identita všech nových látek ve vynálezu popsaných, tj. jak konečných produktů, tak i meziproduktů, byla zjištěna analyticky a obvyklými spektrálními metodami.The identity of all novel substances described in the invention, ie both end products and intermediates, was determined analytically and by conventional spectral methods.

Příklad 1Example 1

1-/2-dietylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazin1- [2-diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (2-benzoylpropyl) piperazine

Směs 10,7 g trihydrochloridu 1-/2-dietylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu, 4,50 g propiofenonu, 1,7 g paraformaldehydu, 25 ml etanolu a 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové se míchá a vaří 4 h pod zpětným chladičem. Etanol se potom odpaří za sníženého tlaku, zbytek se alkalizuje přebytečným vodným amoniakem a uvolněná báze se izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje s karborafinem a filtrát se odpaří. Protože získaná olejovité báze je značně nehomogenní, chromatografuje se na sloupci 250 g neutrál229885 ního kysličníku hlinitého (aktivita II) při eluci benzenem. Odparek získaný z prvních 600 ml eluátu je prakticky homogenní olejovitá béze, která se získá ve výtěžku 5,1 g. Neutralizací dihydrátem kyseliny oxalové ve směsi etanolu a éteru se získá krystalický trioxalát-hemihydrét, který taje při 108 až 110 °C.A mixture of 10.7 g of 1- / 2-diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl / piperazine trihydrochloride, 4.50 g of propiophenone, 1.7 g of paraformaldehyde, 25 ml of ethanol and 0.1 ml of hydrochloric acid is stirred and boiled. 4 hours under reflux. Ethanol was then evaporated under reduced pressure, the residue basified with excess aqueous ammonia and the liberated base isolated by extraction with benzene. The extract was dried over sodium sulfate, filtered with carboraffin, and the filtrate was evaporated. Since the oily base obtained is considerably inhomogeneous, it is chromatographed on a 250 g column of neutral alumina (activity II) eluting with benzene. The residue obtained from the first 600 ml of eluate is a practically homogeneous oily base which is obtained in a yield of 5.1 g. Neutralization with oxalic acid dihydrate in a mixture of ethanol and ether yields a crystalline trioxalate hemihydrate which melts at 108 to 110 ° C.

Použitý výchozí nový 1-/2-dietylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazin lze získat dále uvedeným postupem ze známého 2-chlor-4*-fluoracetofenonu (V. M. Solověv a spol., 2. Oběč. Chim. J2, 1 233, /1967/).The starting novel 1- (2-diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine used can be obtained by the following procedure from the known 2-chloro-4'-fluoroacetophenone (VM Solov et al., 2nd Chim. J2, 1233, (1967)).

K roztoku 32 g l-etoxykarbonylpiperazinu v 50 ml chloroformu se přidá roztok 17,3 g 2-chlor-4‘-fluoracetofenonu v 70 ml chloroformu a směs se míchá nejdříve 1,5 h při teplótě místnosti a potom 1 h pod zpětným chladičem za varu reakční směsi. Chloroform se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 50 ml zředěného vodného amoniaku a produkt se vytřepe benzenem. Extrakt se promyje vodou a báze se převede do vodné fáze protřepáním se směsí 20 ml kyseliny chlorovodíkové a 180 ml vody. Oddělený vodný roztok se opět alkalizuje vodným amoniakem, uvolněná béze se extrahuje benzenem, extrakt se vysuěí síranem sodným a odpaří. Získá se 27,5 g (93 %) surového olejovitého 1-etoxykarbonyl-4-(4-fluorfenacyUpiperazinu, který destiluje bez rozkladu při 200 °C/0,4 kPa a destilát krystaluje; t.t. 49 až 50 °C (benzen-cyklphexan).To a solution of 32 g of 1-ethoxycarbonylpiperazine in 50 ml of chloroform is added a solution of 17.3 g of 2-chloro-4'-fluoroacetophenone in 70 ml of chloroform, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours and then under reflux for 1 hour. boiling the reaction mixture. The chloroform was evaporated under reduced pressure, 50 ml of dilute aqueous ammonia was added to the residue, and the product was shaken with benzene. The extract is washed with water and the base is transferred to the aqueous phase by shaking with a mixture of 20 ml of hydrochloric acid and 180 ml of water. The separated aqueous solution was again basified with aqueous ammonia, the liberated base was extracted with benzene, the extract was dried over sodium sulfate and evaporated. 27.5 g (93%) of crude oily 1-ethoxycarbonyl-4- (4-fluorophenacylpiperazine) are obtained, which is distilled without decomposition at 200 ° C / 0.4 kPa and the distillate crystallizes; mp 49-50 ° C (benzene-cyclphexane) ).

Roztok 29,4 předešlého produktu ve 150 ml etanolu se míchá a po kapkách se k němu přidá při 30 až 40 °C roztok 4,0 g borohydridu sodného ve 21 ml vody obsahující 1 kapku 20% roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 1 h bez zahřívání a potom 1 h při 50 °C. Po ochlazení se etanol odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 50 ml vody a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuěí síranem sodným a odpaří. Získá se 27,3 g (92 %) olejovitého 2-(4-etoxykarbonylpiperázino)-1-(4-fluorfenyl)etanolu, který stáním krystaluje; t.t. 56 až 56 °C (cyklohexan). Neutralizací poskytuje látka soli, které jaóu vhodné pro její charakterizaci: hydrochlorid, t.t. 177 až 178 °C (etanol-áter); hydrogenoxalát, t.t. 179 až 180 °C (etanol-áter).A solution of 29.4 of the above product in 150 ml of ethanol is stirred and a solution of 4.0 g of sodium borohydride in 21 ml of water containing 1 drop of 20% sodium hydroxide solution is added dropwise at 30 to 40 ° C. The mixture was stirred for 1 h without heating and then for 1 h at 50 ° C. After cooling, the ethanol is evaporated off under reduced pressure, the residue is diluted with 50 ml of water and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. 27.3 g (92%) of oily 2- (4-ethoxycarbonylpiperazino) -1- (4-fluorophenyl) ethanol are obtained, which crystallizes on standing; m.p. Mp 56-56 ° C (cyclohexane). By neutralization, the compound provides salts which are suitable for characterization: hydrochloride, m.p. 177 DEG-178 DEG C. (ethanol-ether); hydrogen oxalate, m.p. 179 DEG-180 DEG C. (ethanol-ether).

V 65 ml benzenu se suspenduje 27,7 g jemně rozetřeného hydrochloridu předešlého produktu a za míchání se k suspenzi během 20 min při 50 °C přikape 8,0 ml thionylchloridu. Vznikne hnědý roztok, který se míchá 2 h při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 50 ml čistého benzenu a odpařování se opakuje. Zbytek se smísí s 50 ml smě9i benzenu a éteru 1:1 a surový krystalický hydrochlorid 1-/2-ehlor-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbonylpiperazinu se odsaje, promyje éterem a vysuší; 28,3 g (97 %), t.t. 176 až 177 °C (etanol-éter). Suspenze celého kvanta tohoto hydrochloridu ve 150 ml ledové vody se alkalizuje 15 ml vodného amoniaku a uvolněná báze se izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a karborafinem a šetrně odpaří ve vakuu při maximální teplotě 40 až 45 °C. Získá se olejovitá báze (25,3 g), která je vhodné pro reakce s dietylaminem a dalšími aminy.27.7 g of finely divided hydrochloride of the preceding product are suspended in 65 ml of benzene and 8.0 ml of thionyl chloride are added dropwise to the suspension over a period of 20 minutes at 50 ° C. A brown solution was formed, which was stirred at room temperature for 2 h and then evaporated under reduced pressure. 50 ml of pure benzene are added to the residue and the evaporation is repeated. The residue is mixed with 50 ml of a 1: 1 mixture of benzene and ether and the crude crystalline 1- [2-chloro-2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4-ethoxycarbonylpiperazine hydrochloride is filtered off with suction, washed with ether and dried; 28.3 g (97%), m.p. 176 DEG-177 DEG C. (ethanol-ether). A suspension of the entire quantity of this hydrochloride in 150 ml of ice water is basified with 15 ml of aqueous ammonia and the liberated base is isolated by extraction with benzene. The extract is dried over sodium sulphate, filtered and carboraffin and gently evaporated in vacuo at a maximum temperature of 40 to 45 ° C. An oily base (25.3 g) is obtained which is suitable for reaction with diethylamine and other amines.

K roztoku 25,3 g předešlé báze v 65 ml benzenu se přidá 30 ml dietylaminu a směs se zahřívá 17 h na 60 °C. Po ochlazení se odsaje vyloučený dietylamoniumchlorid, filtrát se promyje několikrát vodou, benzenový roztok ze vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 24,0 gramu (85 %) olejovitá báze 1-/2-dietylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbonylpiperazinu, kterou lze pro charakterizaci převést neutralizaci kyselinou meleinovou ve směsi etanolu a éteru na krystalický dimaleinát, t.t. 84 až 85 °C (etanol-áter).To a solution of 25.3 g of the previous base in 65 ml of benzene was added 30 ml of diethylamine and the mixture was heated at 60 ° C for 17 h. After cooling, the precipitated diethylammonium chloride is filtered off with suction, the filtrate is washed several times with water, the benzene solution is dried over sodium sulphate and evaporated. 24.0 g (85%) of an oily base of 1- (2-diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine are obtained, which can be converted by neutralization with meleinic acid in a mixture of ethanol and ether to a crystalline dimaleinate, tt Mp 84-85 ° C (ethanol-ether).

K roztoku 21,5 g předešlá báze ve 22 ml etanolu se přidá 20 g hydroxidu draselného a směs se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 140 až 150 °C. Po ochlazení se zředí 25 ml vody, extrahuje se směsí benzenu a éteru, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 17,1 g (100 %) olejovitého 1-/2-dietylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu, který lze neutralizací chlorovodíkem ve směsi etanolu a éteru převést v teoretickém výtěžku na hydroskopický trihydrochlorid. Surovou bázi lze přečistit destilací ve vakuu; t.v. 158 °C/0,13 kPa. Pro charakterizaci jsou vhodné dobře krystalující maleináty, které se získají neutralizací destilované báze kyselinou maleinovou: trimaleinát, t.t. 156 až 157 °C (etanol); dimaleinát, t.t. 153 až ,54 °C (etanol-éter).To a solution of 21.5 g of the previous base in 22 ml of ethanol was added 20 g of potassium hydroxide, and the mixture was stirred and refluxed for 3 hours in a bath of 140-150 ° C. After cooling, it is diluted with 25 ml of water, extracted with a mixture of benzene and ether, the extract is dried over sodium sulphate and evaporated. 17.1 g (100%) of oily 1- (2-diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine are obtained, which can be converted to the hydroscopic trihydrochloride in theoretical yield by neutralization with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether. The crude base can be purified by vacuum distillation; t.v. 158 ° C / 0.13 kPa. For the characterization, well-crystalline maleates are obtained which are obtained by neutralizing the distilled base with maleic acid: trimaleinate, m.p. 156-157 ° C (ethanol); dimaleinate, m.p. 153-54 ° C (ethanol-ether).

Příklad 2Example 2

1-/2-dietylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-/2-(4-hydroxybenzoyl)propyl/piperazin1- (2-diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- [2- (4-hydroxybenzoyl) propyl] piperazine

Směs 8,6 g trihydrochloridu 1-/2-dietylamino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu (viz příklad 1), 3,80 g 4-hydroxypropiofenonu, 1,4 g paraformaldehydu, 25 ml etanolu a 0,1 ml kyseliny chlorovodíkové se za míchání vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se roztok odpaří ve vakuu, zbytek se zředí 25 ml vody a roztok se promyje benzenem. Zfiltruje se potom s karborafinem, zalkalizuje vodným amoniakem a uvolněná fenolická báze se izoluje extrakcí směsí benzenu a éteru. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se 7,3 g (75 %) surové olejovíté báze, která neutralizací dihydrátem kyseliny oxalové ve směsi etanolu a éteru poskytuje krystalický trioxalát, t.t. 174 až 176 °C (etanol-éter).A mixture of 8.6 g of 1- / 2-diethylamino-2- (4-fluorophenyl) ethyl / piperazine trihydrochloride (see Example 1), 3.80 g of 4-hydroxypropiophenone, 1.4 g of paraformaldehyde, 25 ml of ethanol and 0.1 ml of hydrochloric acid was stirred and refluxed for 4 hours. After standing overnight, the solution was evaporated in vacuo, the residue diluted with water (25 ml) and washed with benzene. It is then filtered with carboraffin, basified with aqueous ammonia and the liberated phenolic base isolated by extraction with a mixture of benzene and ether. The extract was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. 7.3 g (75%) of a crude oily base are obtained which, by neutralization with oxalic acid dihydrate in a mixture of ethanol and ether, yields crystalline trioxalate, m.p. 174 DEG-176 DEG C. (ethanol-ether).

Příklad 3Example 3

1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etýl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazin1- [2-pyrrolidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (2-benzoylpropyl) piperazine

Směs 10,8 g trihydrochloridu 1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu, 5,0 g propiofenonu, 1,7 g paraformaldehydu, 22 ml etanolu a 2 kapky kyseliny chlorovodíkové se míchá a vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá 80 ml éteru, krystalující směs se míchá 30 min a potom se odsaje vykrystalovaný trihydrochlorid produktu, promyje se směsí benzenu a éteru a vysuěí; 14,5 g (97 %), t.t. 173 až ,75 °C. Rekrystalizací ze směsi 98% etanolu a éteru se získá čistá látka tající při 175 až ,76 °C, jejíž analýza naznačuje, že jde o monohydrét trihydrochloridu.A mixture of 10.8 g of 1- / 2-pyrrolidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl / piperazine trihydrochloride, 5.0 g of propiophenone, 1.7 g of paraformaldehyde, 22 ml of ethanol and 2 drops of hydrochloric acid is stirred and boiled for 4 h. under reflux. After cooling, 80 ml of ether are added, the crystalline mixture is stirred for 30 min and then the crystallized product trihydrochloride is filtered off with suction, washed with a mixture of benzene and ether and dried; 14.5 g (97%), m.p. 173 DEG-75 DEG. Recrystallization from 98% ethanol / ether gave the pure material, m.p. 175 DEG-76 DEG C., analysis of which indicated the monohydrate was trihydrochloride.

Výchozí nový 1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazin lze připravit analogicky jako podobné meziprodukty v příkladu 1 tímto způsobem:The starting novel 1- / 2-pyrrolidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl / piperazine can be prepared analogously to similar intermediates in Example 1 as follows:

Směs 20,0 g 1-/2-chlor-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbanoylpiperazinu (viz příklad 1), 9,4- g pyrrolidinu a 50 ml benzenu se míchá 4 h při 60 °C, po stání přeš noc se odfiltruje vyloučený hygroskopický pyrrolidiniumchlorid, z filtrátu se bazický produkt extrahuje do směsi 25 ml kyseliny chlorovodíkové a ,75 ml vody třepáním, kyselý vodný roztok se oddělí, zalkalizuje se 50 ml vodného amoniaku a vyloučený olejovitý 1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbonylpiperazin (22,0 g, 95 %) se izoluje extrakcí směsí benzenu a éteru. Neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi etanolu a éteru se získá krystalický dimaleinát, t.t. ,27 až ,28 °C (etanol-éter).A mixture of 20.0 g of 1- (2-chloro-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-ethoxycarbanoylpiperazine (see Example 1), 9.4 g of pyrrolidine and 50 ml of benzene is stirred for 4 h at 60 ° C, After standing overnight, the precipitated hygroscopic pyrrolidinium chloride is filtered off, the basic product is extracted from the filtrate into a mixture of 25 ml of hydrochloric acid and 75 ml of water by shaking, the acidic aqueous solution is separated, basified with 50 ml of aqueous ammonia and precipitated oily 1- / 2-pyrrolidino. 2- (4-Fluorophenyl) ethyl] -4-ethoxycarbonylpiperazine (22.0 g, 95%) was isolated by extraction with a mixture of benzene and ether. Neutralization with maleic acid in a mixture of ethanol and ether gives a crystalline dimaleinate, m.p. 27 DEG -28 DEG C. (ethanol-ether).

K roztoku 21,5 g předešlé báze v 25 ml etanolu se přidá 20 g hydroxidu draselného a směs se míchá a vaří 2,5 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 130 až 140 °C. Po odpaření etanolu se zbytek zředí trochou vody a vzniklý olejovitý 1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazin (15,2 g, 100 %) se izoluje extrakcí směsí benzenu a éteru a zpracováním extraktu. Reakcí s mírným přebytkem chlorovodíku v etanolu a odpařením se získá hygroskopický krystalický trihydrochlorid, potřebný k dalšímu zpracování. Pro charakterizaci je vhodný krystalický dimaleinát tající při 152 až 153 °C (etanol-éter).To a solution of 21.5 g of the previous base in 25 ml of ethanol was added 20 g of potassium hydroxide, and the mixture was stirred and refluxed for 2.5 hours in a bath of 130-140 ° C. After evaporation of the ethanol, the residue was diluted with a little water and the resulting oily 1- (2-pyrrolidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine (15.2 g, 100%) was isolated by extraction of benzene / ether and treatment of the extract. Reaction with a slight excess of hydrogen chloride in ethanol and evaporation affords the hygroscopic crystalline trihydrochloride required for further processing. Crystalline dimaleinate melting at 152-153 ° C (ethanol-ether) is suitable for characterization.

Příklad 4Example 4

1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-/2-(4-hydroxybenzoyl)propyl/piperazin1- (2-pyrrolidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- [2- (4-hydroxybenzoyl) propyl] piperazine

Jako v předchozích příkladech se provede reakce 10,8 g trihydrochloridu 1-/2-pyrrolidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu s 5,55 g 4-hydroxypropiofenonu a 1,7 paraformaldehydu ve 25 ml vroucího etenolu za přítomnosti 2 kapek kyseliny chlorovodíkové a získá se přímoAs in the previous examples, 10.8 g of 1- (2-pyrrolidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine trihydrochloride are reacted with 5.55 g of 4-hydroxypropiophenone and 1.7 paraformaldehyde in 25 ml of boiling ethanol in the presence of 2. drops of hydrochloric acid and obtained directly

13,2 g (80 %) krystalického trihydroehloridu produktu, který krystaluje ze směsi 98% etanolu a éteru a taje při 173 až 174 °G.13.2 g (80%) of crystalline trihydro chloride of the product, which crystallizes from a mixture of 98% ethanol and ether and melts at 173-174 ° C.

Příklad 5Example 5

1-/2-piperidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl/piperazin1- (2-Piperidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- (2-benzoylpropyl) piperazine

Jako v předchozích příkladech se provede reakce 8,0 g trihydroehloridu 1-/2-piperidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu s 3,22 g propiofenonu a 1,2 g paraformaldehydu v 18 ml vroucího etanolu za přítomnosti 1 kapky kyseliny chlorovodíkové· Po odpaření se ze směsi uvolní alkalizací vodným amoniakem olejovité báze, která se izoluje extrakcí směsí benzenu a éteru a zpracováním extraktuj 7,1 g (81 %). Neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi etanolu a éteru poskytuje tato báze dimaleinét, který krystaluje ze směsi 98% etanolu a éteru jako monohydrét tající při 146 až 147 °C.As in the previous examples, 8.0 g of 1- (2-piperidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine trihydro chloride are reacted with 3.22 g of propiophenone and 1.2 g of paraformaldehyde in 18 ml of boiling ethanol in the presence of 1 drop hydrochloric acid After evaporation, the mixture is liberated from the mixture by alkalization with aqueous ammonia of the oily base, which is isolated by extraction of a mixture of benzene and ether and working up to extract 7.1 g (81%). By neutralization with maleic acid in a mixture of ethanol and ether, this base gives dimaleineth, which crystallizes from a mixture of 98% ethanol and ether as a monohydrate melting at 146-147 ° C.

Potřebný nový 1-/2-piperidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazin se připraví podobně jako analogické meziprodukty v předchozích příkladech:The required new 1- (2-piperidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine was prepared similarly to the analogous intermediates in the previous examples:

Reakcí 18,0 g ,-/2-chlor-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbonylpiperazinu (viz příklad 1) s 10,2 g piperldinu v 50 ml vroucího benzenu a zpracováním se získá 18,2 g (87 %) olejovitého 1-/2-piperidino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbonylpiperazinu, který neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi etanolu a éteru poskytuje krystalický dimaleinét, t.t. 145 až 146 °C (etanol-éter).Reaction of 18.0 g of N- (2-chloro-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine (see Example 1) with 10.2 g of piperldine in 50 ml of boiling benzene and work-up gives 18.2 g of ( 87%) of oily 1- (2-piperidino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine which, by neutralization with maleic acid in a mixture of ethanol and ether, gives a crystalline dimaleinet, m.p. 145 DEG -146 DEG C. (ethanol-ether).

Hydrolýzou 18,0 g předešlé látky pomocí 16 g hydroxidu draselného ve 20 ml etanolu při teplotě varu směsi a zpracováním se získá -14,0 g (97 %) olejovitého 1-/2-piperidinó-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu, který neutralizací mírným přebytkem chlorovodíku v etanolu poskytuje krystalický trihydrochlorid. Kryatalizací z 98% etanolu se získá hemihydrát tající při ,74 až ,75 °C. Pro charakterizaci je též vhodný trimaleinát, který se získá neutralizací surové báze kyselinou maleinovou ve směsi etanolu a éteru, krystaluje z etanolu a taje při 165 až 166 °C.Hydrolysis of 18.0 g of the above compound with 16 g of potassium hydroxide in 20 ml of ethanol at boiling point and workup afforded -14.0 g (97%) of oily 1- (2-piperidin-2- (4-fluorophenyl) ethyl) oil. piperazine, which by neutralization with a slight excess of hydrogen chloride in ethanol affords crystalline trihydrochloride. Crystallization from 98% ethanol gave a hemihydrate melting at 74-75 ° C. Also suitable for characterization is trimaleinate, which is obtained by neutralizing the crude base with maleic acid in a mixture of ethanol and ether, crystallizes from ethanol and melts at 165-166 ° C.

Příklad 6Example 6

1-/2-morfolino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazin1- [2-Morpholino-2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (2-benzoylpropyl) piperazine

Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 8,06 g trihydroehloridu 1-/2-morfolino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu s 3,22 g propiofenonu a 1,0 g paraformaldehydu v 15 ml vroucího etanolu za přítomnosti 1 kapky kyseliny chlorovodíkové. Po odpaření se zbytek zředí vodou, promytím benzenem se odstraní neutrální látky a z vodného roztoku se vodným amoniakem uvolní báze, která se izoluje extrakcí směsí benzenu a éteru; 6,0 g (68 %) oleje. Neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi etanolu a éteru poskytuje krystalický dimaleinét tající při 156 až 157 °C (96% etanol).As in the previous examples, 8.06 g of 1- (2-morpholino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine trihydro chloride are reacted with 3.22 g of propiophenone and 1.0 g of paraformaldehyde in 15 ml of boiling ethanol in the presence of 1. drops of hydrochloric acid. After evaporation, the residue is diluted with water, washed with benzene to remove the neutral substances and the aqueous solution liberates the base with aqueous ammonia, which is isolated by extraction with a mixture of benzene and ether; 6.0 g (68%) of an oil. Neutralization with maleic acid in a mixture of ethanol and ether gives a crystalline dimaleinethane melting at 156-157 ° C (96% ethanol).

Potřebný nový ,-/2-morfolino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazin se získá podobně jako analogické meziprodukty v předešlých příkladech:The required new, - [2-morpholino-2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperazine is obtained similarly to the analogous intermediates in the previous examples:

Reakci 1-/2-chlor-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbonylpiperazinu (viz příklad 1) (7,8 g) s 4,39 g morfolinu ve 20 ml benzenu při 60 °C a zpracováním se získá 8,60 g (94 %) olejovité báze 1-/2-morfolino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbonylpiperazinu, která neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi etanolu a éteru poskytuje dimaleinét, krystalující jako hemihydrát ze směsi 98% etanolu a éteru, t.t. 1,4 až ,16 °C.Reaction of 1- (2-chloro-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine (see Example 1) (7.8 g) with 4.39 g of morpholine in 20 ml of benzene at 60 ° C and work-up gives 8.60 g (94%) of an oily base of 1- (2-morpholino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine, which neutralization with maleic acid in ethanol / ether affords dimaleinethane crystallizing as a 98% hemihydrate ethanol and ether, m.p. 1.4-1.16 ° C.

Hydrolýzou 29,5 g předešlé báze pomocí 25,5 g hydroxidu draselného ve 30 ml vroucího etanolu a zpracováním se získá 20,7 g (88 %) olejovité báze ,-/2-morfolino-2-(4-fluorfenyl)· etyl/piperazinu, která se pro účel daláí práce převede neutralizací chlorovodíkem ve směsi etanolu a éteru na hygroskopický trihydrochlorid. Pro účely charakterizace je vhodný dimaleinét, t.t. 155 až 156 °C (etanol-éter), získaný obvyklou neutralizační reakcí.Hydrolysis of 29.5 g of the previous base with 25.5 g of potassium hydroxide in 30 ml of boiling ethanol and workup afforded 20.7 g (88%) of the oily base, - (2-morpholino-2- (4-fluorophenyl) · ethyl) piperazine, which is converted into hygroscopic trihydrochloride by neutralization with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether for the purpose of further work. Dimaleinet, m.p. 155 DEG-156 DEG C. (ethanol-ether), obtained by a conventional neutralization reaction.

Příklad 7Example 7

1-/2-morfolino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-/2-(4-hydroxybenzoyl)propyl/piperazin1- (2-Morpholino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- [2- (4-hydroxybenzoyl) propyl] piperazine

Analogicky jako v předchozích příkladech se provede reakce 20,1 g trihydrochloridu 1-/2-morfolino-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu s 9,0 g 4-hydroxypropiofenonu a 2,7 g para• formaldehydu v 35 ml vroucího etanolu za přítomnosti 0,15 ml kyseliny chlorovodíkové. Zpracováním se získá 19,0 g (85 %} olejovité báze, která neutralizací kyselinou maleinovou a krystalizací surové soli ze směsi 98% etanolu a éteru poskytuje krystalický dimaleinát» -hemihydrát, t.t. 105 až 107 °C.Analogously to the previous examples, 20.1 g of 1- (2-morpholino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) piperazine trihydrochloride are reacted with 9.0 g of 4-hydroxypropiophenone and 2.7 g of para-formaldehyde in 35 ml of boiling water. ethanol in the presence of 0.15 ml of hydrochloric acid. Workup afforded 19.0 g (85%) of an oily base which, by neutralization with maleic acid and crystallization of the crude salt from a 98% ethanol / ether mixture, gave crystalline dimaleinate hem -hemihydrate, mp 105-107 ° C.

Příklad eExample e

1-/2-(4-metylpiperazino)-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperazin1- [2- (4-Methylpiperazino) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (2-benzoylpropyl) piperazine

Jako v předchozích příkladech se provede reakce 8,2 g tetrahydrochloridu 1-/2-(4-metyl piperazino)-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu s 2,8 g propiofenonu a 1,0 g paraformaldehydu v 15 ml vroucího etanolu za přítomnosti 1 kapky kyseliny chlorovodíkové. Zpracováním se zís ká 5,10 g (62 %) olejovité báze, které neutralizací kyselinou maleinovou a krystalizací surové soli ze směsi 98% etanolu a éteru poskytuje hemihydrát trimaleinátu, t.t. 154 až 155 °C.As in the previous examples, 8.2 g of 1- [2- (4-methylpiperazino) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperazine tetrahydrochloride are reacted with 2.8 g of propiophenone and 1.0 g of paraformaldehyde in 15 ml of boiling. ethanol in the presence of 1 drop of hydrochloric acid. Workup afforded 5.10 g (62%) of an oily base which, by neutralization with maleic acid and crystallization of the crude salt from 98% ethanol / ether, gave trimaleinate hemihydrate, m.p. Mp 154-155 ° C.

Potřebný nový 1-/2-(4-metylpiperazino)-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazin se připraví podobně jako analogické meziprodukty v předchozích příkladech:The required new 1- / 2- (4-methylpiperazino) -2- (4-fluorophenyl) ethyl / piperazine is prepared similarly to the analogous intermediates in the previous examples:

Reakcí 18,0 g 1-/2-chlor-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-etoxykarbonylpiperazinu (viz příklad 1) s 11,8 g 1-metylpiperazinu v 50 ml benzenu při 60 °C a zpracováním směsi se získá 19,4 g (90 %) olejovité báze. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi etanolu a éteru a krystalizací surové soli ze směsi 98% etanolu a éteru se získá hemihydrát trihydrochloridu, t.t. 177 až 178 °C.By reaction of 18.0 g of 1- (2-chloro-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4-ethoxycarbonylpiperazine (see Example 1) with 11.8 g of 1-methylpiperazine in 50 ml of benzene at 60 ° C and working up the mixture. 19.4 g (90%) of an oily base are obtained. Neutralization with hydrogen chloride in ethanol / ether and crystallization of the crude salt from 98% ethanol / ether gave the trihydrochloride hemihydrate, m.p. Mp 177-178 ° C.

Hydrolýzou 18,0 g předchozí báze pomocí 18 g hydroxidu draselného ve 20 ml vroucího etanolu a zpracováním se získá 12,1 g (83 %) olejovité báze, která se pro účely dalěího zpracování převede neutralizaci slabým přebytkem chlorovodíku ve smě3i etanolu a éteru na hygroskopický pevný tetrahydrochlorid. Pro účely charakterizace je vhodný krystalický trimaleinát, t.t. 132 až 133 °C (etanol).Hydrolysis of 18.0 g of the previous base with 18 g of potassium hydroxide in 20 ml of boiling ethanol and work-up yielded 12.1 g (83%) of an oily base which was converted to a hygroscopic neutralization with a slight excess of hydrogen chloride in ethanol / ether. solid tetrahydrochloride. Crystalline trimaleinate, m.p. 132 DEG-133 DEG C. (ethanol).

Příklad 9Example 9

1-/2-(4-metylpiperazino)-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-/2-(4-hydroxybenzoyl)propyl/piperazin1- [2- (4-Methylpiperazino) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- [2- (4-hydroxybenzoyl) propyl] piperazine

Jako v předchozích příkladech se provede reakce 8,2 g tetrahydrochloridu 1-/2-(4-metyl· piperazino)-2-(4-fluorfenyl)etyl/piperazinu s 3,15 g 4-hydroxypropiofenonu a 1,0 g paraformaldehydu v 15 ml vroucího etanolu za přítomnosti 1 kapky kyseliny chlorovodíkové. Zpracováním se získá 7,1 g (84 %) olejovité surové báze, která neutralizací kyselinou maleinovou ve směsi etanolu a éteru a krystalizací surové soli ze směsi 98% etanolu a éteru poskytuje monohydrát trimaleinátu, který taje při 122 až 124 °C.As in the previous examples, 8.2 g of 1- [2- (4-methylpiperazino) -2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperazine tetrahydrochloride are reacted with 3.15 g of 4-hydroxypropiophenone and 1.0 g of paraformaldehyde in 15 ml of boiling ethanol in the presence of 1 drop of hydrochloric acid. Workup afforded 7.1 g (84%) of an oily crude base which neutralized with maleic acid in ethanol / ether and crystallized the crude salt from 98% ethanol / ether to give trimaleinate monohydrate melting at 122-124 ° C.

Claims

object of the invention

1- (2-Amino-2- (4-fluorophenyl) ethyl) -4- (2-benzoylpropyl) piperazines of formula (I), n-CHCH ₂ N 2 NCH ₂ CHCO-5 (C) 3

CH, CH,

Where R is a hydrogen atom or a hydroxyl group and R and R are either the same and a methyl group, or taken together are one of the bivalent radicals - (CH 2 ''),

-CHgOCHg- or -CHgNCHg-, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or orgaθ ^Η 3 nickýml acids.