CS228519B2 - Method for producing new quinolones - Google Patents

Method for producing new quinolones Download PDF

Info

Publication number
CS228519B2
CS228519B2 CS708981A CS708981A CS228519B2 CS 228519 B2 CS228519 B2 CS 228519B2 CS 708981 A CS708981 A CS 708981A CS 708981 A CS708981 A CS 708981A CS 228519 B2 CS228519 B2 CS 228519B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
quinolone
methyl
new
compound
give
Prior art date
Application number
CS708981A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Roy V Davies
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Priority to CS826487A priority Critical patent/CS228544B2/en
Publication of CS228519B2 publication Critical patent/CS228519B2/en

Links

Description

Vynález se týká nových chinolonových derivátů majících terapeutickou účinnost jako antihypertensivní činidla.The invention relates to novel quinolone derivatives having therapeutic efficacy as antihypertensive agents.

Vynález popisuje způsob výroby nových chinolonů obecného vzorce I účinnost. Tyto sloučeniny po podání hypertensivním savcům snižují krevní tlak.The present invention provides a process for the preparation of the novel quinolones of formula (I). These compounds lower blood pressure when administered to hypertensive mammals.

V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce IIIn accordance with the invention, the compounds of formula (I) above are prepared by producing a compound of formula (II)

ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2,where n is 0, 1 or 2,

Ri představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and

R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupimu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu.R3 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a methoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group.

Symbol Ri znamená s výhodou methylovou skupinu. Atomem halogenu ve významu symbolu Rs je s výhodou atom chloru, bromu nebo fluoru, zejména chloru nebo fluoru.R1 is preferably methyl. The halogen atom R 5 is preferably a chlorine, bromine or fluorine atom, especially chlorine or fluorine.

Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují cennou antihypertensivníThe compounds of formula I have been found to have valuable antihypertensive properties

Ri a R3 mají shora uvedený význam a X představuje atom halogenu, s výhodou chloru, nebo acetoxyskupinu, nechá reagovat se zdrojem methanthlolátových aniontů CH3S© nebo methansulfinátových aniontů CHsSQOz, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 2, načež se popřípadě získaná sloučenina, v níž n má hodnotu 0, oxiduje za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž n má hodnotu 1, nebo/a se získaná sloučenina, v níž n má hodnotu 0 nebo 1, popřípadě oxiduje za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž n má hodnotu 2.R 1 and R 3 are as defined above, and X is a halogen atom, preferably chlorine, or acetoxy, reacted with a source of methanesullate anions CH 3 S 6 or methanesulfinate anions CH 3 SO 2 O 2 to give a compound of formula I wherein n is 0 or 2; optionally, the compound obtained in which n is 0 is oxidized to form the corresponding compound in which n is 1, and / or the compound obtained in which n is 0 or 1 is optionally oxidized to form the corresponding compound in which n is 2.

228919228919

Reakcí s methanthiolátovým anlontem se získají sloučeniny, v nichž n má hodnotu 0 a reakcí s methansulfinátovým aniontem se získají sloučeniny, v nichž n má hodnotu 2. Každý z výše uvedených aiontů se účelně získá za použití vhodné soli s alkalickým kovem, například soli sodné. Reakce se prování způsobem obvyklým pro tento druh reakcí. Sloučeniny obecného vzorce II jsou nové a lze je připravit metodami známými pro přípravu analogických látek.Treatment with a methanethiolate anion yields compounds wherein n is 0 and treatment with a methanesulfinate anion yields compounds in which n is 2. Each of the above-mentioned anions is conveniently obtained using a suitable alkali metal salt, for example sodium salt. The reaction is carried out in a manner customary for this kind of reactions. The compounds of formula (II) are novel and can be prepared by methods known to prepare analogs.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, se připravují oxidací odpovídajících sloučenin, v nichž n má hodnotu 0. Podobně pak sloučeniny obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 2, je možno- připravit oxidací odpovídajících sloučenin, v nichž n má hodnotu 0 nebo 1. Tyto oxidace je možno uskutečnit způsobem obvyklým pro tento druh reakcí, například za použití organické perkyseliny jako oxidačního činidla.Compounds of formula I wherein n is 1 are prepared by oxidizing the corresponding compounds wherein n is 0. Similarly, compounds of formula I wherein n is 2 can be prepared by oxidizing the corresponding compounds wherein n The oxidation can be carried out in a manner customary for this kind of reaction, for example using an organic peracid as the oxidizing agent.

Je pochopitelné, že sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1, obsahují v seskupení CH3SO— centrum-chirality na atomu síry. Takovéto sloučeniny tedy mohou existovat ve dvou enantiomerních formách. Vynález zahrnuje jak oba enantiomery, tak jejich racemickou směs.It is understood that the compounds of formula (I) above, in which n has the value 1, contain in the CH 3 SO 2 - chirality center at the sulfur atom. Thus, such compounds may exist in two enantiomeric forms. The invention encompasses both enantiomers and a racemic mixture thereof.

Terapeutická účinnost chinolonů obecného vzorce I byla prokázána testy, a to (A) orální aplikací testovaných látek kmenu spontánně hypertensivních krys a (Bj intraduodenální aplikací testovaných látek kmenu normotensivních krys.The therapeutic efficacy of the quinolones of formula (I) has been demonstrated by tests, (A) by oral administration of test substances to a strain of spontaneously hypertensive rats and (B) by intraduodenal administration of test substances to a strain of normotensive rats.

Tyto testy se provádějí následujícím způsobem.These tests are performed as follows.

Test ATest A

K testu se používají krysí samice o hmotnosti 180 až 240 g, kmene spontánně hypertensivních krys (Aoki-Okamoto j. Před podáním testované látky se krysy, rozdělené do skupin po čtyřech zvířatech, nechají přes noc hladovět. Krevní tlak se stanovuje následujícím způsobem. Krysy se vloží do klece s teplotou 38 °G tak, že jejich ocasy vyčnívají otvory klece. V těchto klecích se krysy ponechají 30 minut, načež se změří jejich krevní tlak za pomoci nafukovací manžety umístěné okolo báze jejich ocasu, přičemž pulsace tepny se sleduje pneumatickým převáděčem pulsu. Manžeta se nafoukne tlakem vyšším než je očekávaný krevní tlak, načež se tlak v manžetě postupně snižuje. Tlak v manžetě, při němž se znovu objeví pulsace tepny, se pokládá za krevní tlak. Pokusné krysy se z klece vyjmou a každé skupině se orálně podá určitá dávka testované sloučeniny ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25 % vodné karboxymethylcelulóze. Kromě měření před podáním testované látky se krevní tlak měří ještě za 1,5 a 5,0 hodin po podání. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že při její aplikaci se v kterémkoli z těchto časových intervalů zjistí snížení krevního tlaku o 20 % nebo více.Rat females weighing 180-240 g, a strain of spontaneously hypertensive rats (Aoki-Okamoto j), are used for the test. Prior to administration of the test substance, rats divided into groups of four animals are fasted overnight. were placed in a 38 ° C cage with their tails protruding through the cage openings where the rats were left for 30 minutes, then their blood pressure was measured using an inflatable cuff placed around the base of their tail while the pulse of the artery was monitored by a pneumatic transducer. The cuff is inflated at a pressure higher than the expected blood pressure, and then the cuff pressure is gradually lowered The cuff pressure at which arterial pulsation reappears is considered to be blood pressure The experimental rats are removed from the cage and each group is orally administer a certain dose of the test compound as a solution or suspension in 0.25% aqueous carboxymethyl In addition to pre-test measurements, blood pressure is measured at 1.5 and 5.0 hours after dosing. A test substance is considered to be effective if a blood pressure reduction of 20% or more is detected at any of these times.

Test BTest B

K testu se používají samci normotensivních krys (kmen Wistar] o hmotnosti 210 až 240 g. Krysy se anestetizují a do jejich krkavice a dvanáctníku se zavedou kanyly. Krevní tlak se zaznamenává elektronicky za použití převáděče tlaku spojeného s kanylou v krkavici. Testovaná sloučenina se aplikuje do dvanáctníku ve formě roztoku nebo suspenze v 0,25% vodné karboxymethylcelulóze.Male normotensive rats (Wistar] strain weighing 210-240 g are used for the test. The rats are anesthetized and cannulas are inserted into their carotid and duodenum, and blood pressure is recorded electronically using a pressure transducer connected to the carotid cannula. to the duodenum as a solution or suspension in 0.25% aqueous carboxymethylcellulose.

Krevní tlak se zaznamenává před aplikací testované látky a za 30 minut po aplikaci. Jako výsledek se bere průměr hodnot zjištěný u tří krys používaných pro testování každé dávky účinné látky. Sloučeniny, které působí zřetelný pokles krevního tlaku (14% nebo vyšší během 30 minut po podání testované látky), související s podáním testované látky, se označují jako účinné.Blood pressure is recorded before and 30 minutes after administration of the test substance. As a result, the mean of the values found in the three rats used for testing each dose of drug was taken. Compounds that cause a marked decrease in blood pressure (14% or greater within 30 minutes after administration of the test substance) associated with test substance administration are reported to be effective.

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 jsou účinné při testu A v dávce 90 mg/kg nebo v dávce nižší a představují výhodné látky podle vynálezu.The compounds listed in Table 1 below are active in Test A at a dose of 90 mg / kg or less, and are preferred compounds of the invention.

TABULKA 1TABLE 1

SloučeninaCompound

99

CWzSfó)nCH5 ?, íCW from SFO) n CH 5 R,

R3R3

HH

7-C17-C1

7-C17-C1

7-C17-C1

7-CF37-CF3

7-CF37-CF3

7-F7-F

6-F6-F

7-CH37-CH3

Sloučeniny uvedené v následující tabulce 2 nejsou v dávce 90 mg/kg účinné při testu A, jsou však účinné při testu B v dávce 90 mg/kg.The compounds listed in the following Table 2 are not active in Test A at 90 mg / kg, but are active in Test B at 90 mg / kg.

TABULKA 2TABLE 2

R1 R 1

Sloučenina Compound Ri Ri n n R3 R3 10 10 CH3 CH3 2 2 8-OCH3 8-OCH3 11 11 CH3 CH3 1 1 6-F 6-F 12 12 CH3 CH3 1 1 7-C2H5 7-C2H5 13 13 CH3 CH3 2 2 7-C2H5 7-C2H5 14 14 CHs CHs 1 1 8-C1 8-C1 15 15 Dec CH3 CH3 0 0 7-Br 7-Br 16 16 ch3 ch 3 1 1 7-Br 7-Br 17 17 CH3 CH3 2 2 7-Br 7-Br 18 18 CH3 CH3 2 2 7-t-CiH9 7-t-C 1 H 9 19 19 Dec CH3 CH3 0 0 H H 20 20 May CH3 CH3 1 1 H H 21 21 ch3 ch 3 0 0 7-CFs 7-CFs 22 22nd CH3 CH3 0 0 6-OCH3 6-OCH 3 23 23 CH3 CH3 2 2 6-OCH3 6-OCH 3 24 24 CH3 CH3 0 0 7-OCH3 7-OCH3 25 25 CH3 CH3 1 1 7-OCH3 7-OCH3 26 26 ch3 ch 3 2 2 7-OCH3 7-OCH3 27 27 Mar: CH3 CH3 0 0 8-OCH3 8-OCH3 28 28 CH3 CH3 1 1 8-OCH3 8-OCH3 29 29 CH3 CH3 0 0 7-F 7-F 30 30 CHs CHs 1 1 7-F 7-F 31 31 CH3 CH3 1 1 8-F 8-F 32 32 CH3 CH3 2 2 8-F 8-F 33 33 CH3 CH3 0 0 6-CH3 6-CH3 34 34 CH3 CH3 1 1 6-CH3 6-CH3 35 35 CH3 CH3 2 2 6-CH3 6-CH3 36 36 CH3 CH3 0 0 6-C1 6-C1

ΒΒ

Sloučenina Compound Ri Ri n n R3 R3 37 37 CHs CHs 1 1 6-C1 6-C1 38 38 CH3 CH3 2 2 6-C1 6-C1 39 39 CH3 CH3 0 0 8-C1 8-C1 40 40 CHs CHs 2 2 8-C1 8-C1 41 41 CH3 CH3 0 0 7-t-CáH9 7-t-C6H9 42 42 CHs CHs 1 1 7-t-C4H9 7-t-C 4 H 9 43 43 n-C3H7 n-C3H7 2 2 H H

Sloučeniny 10 až 18 jsou zvlášť účinné při testu B a představují výhodné látky ze sloučenin uvedených v tabulce 2.Compounds 10-18 are particularly effective in Test B and are preferred compounds of the compounds listed in Table 2.

Při terapeutické aplikaci se nové chinolony podle vynálezu podávají v běžných lékových formách, jako jsou například tablety, kapsle, čípky a sterilní injekční preparáty. Toto látky se mohou podávat enterálně nebo parenterálně. Výhodná je enterální aplikace, zejména pak aplikace orální. Vhodná dávka pro léčbu hypertemse u savců, včetně lidí, se obecně pohybuje v rozmezí od 0,1 do 100 mg/kg/den, výhodně od 0,5 do 75 mg/ /kg/den a zejména pak od 1 do 50 mg/kg/ /den, přičemž tato celková dávka se podává jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Jednotkové dávkovači formy účelně obsahují 1 až 500 mg, zejména 5 až 500 mg účinné látky.For therapeutic application, the novel quinolones of the invention are administered in conventional dosage forms such as tablets, capsules, suppositories, and sterile injectables. These may be administered enterally or parenterally. Enteral administration, especially oral administration, is preferred. A suitable dose for the treatment of hypertension in mammals, including humans, is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg / day, preferably 0.5 to 75 mg / / kg / day, and especially 1 to 50 mg / day. kg / day, said total dose being administered in single or multiple doses. Suitably, the unit dosage forms contain from 1 to 500 mg, in particular from 5 to 500 mg, of active ingredient.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech se všemi díly a procenty, pokud není uvedeno jinak, míní díly a procenta hmotnostní a směsi rozpouštědel jsou charakterizovány objemovým složením. Nové sloučeniny podle vynálezu byly charakterizovány jednou nebo- několika následujícími spektrotickou rezonancí (H1 nebo C13), infračervenou spektroskopií a hmotnostní spektroskopií. Produkty, popsané v příkladech mají uspokojivé elementární analýzy.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples, all parts and percentages are by weight unless otherwise specified, parts and percentages by weight, and solvent mixtures are characterized by bulk composition. The novel compounds of the invention were characterized by one or more subsequent spectral resonance (H 1 or C 13 ), infrared spectroscopy and mass spectroscopy. The products described in the examples have satisfactory elemental analyzes.

Příklad 1Example 1

a) K suspenzi 15,01 g jemně rozmělněného 3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolonu ve 200 ml dichlormethanu, vroucí pod zpětným chladičem, se během 4 hodin přidá roztok 9,48 g thionylchloridu v 800 ml dichlormethanu. Směs se vaří pod zpětným chladičem ještě další 1,5 hodiny, pak se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje se, čímž se získá nový 3-chlormethyl-l-methyl-4-chinolon-hydrochlorid o teplotě tání 178 až 181 °C. 12,71 g této sloučeniny se za míchání přidá během 5 minut při teplotě 0 °C k methanolickému roztoku methanthiolátu sodného (116 ml roztoku obsahuje 0,109 molu NaSCHs). Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se nechá přes noc stát, pak se ochladí na 0°C a přidáním vody se převede na roztok. Tento roztok se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou neutralizuje na pH 7,0, zfiltruje se, z filtrátu se oddestiluje methanol a zbytek se extrahuje třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pevný produkt, který se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu a dichlormethanu (15:85) jako elučního činidla (průtok 300 ml/min). Stejné rozpouštědlo se používá i při nanášení produktu na silikagel. Shora popsaným postupem se získá nový l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon o teplotě tání 118 až 120 °C.a) To a suspension of 15.01 g of finely divided 3-hydroxymethyl-1-methyl-4-quinolone in 200 ml of refluxing dichloromethane was added a solution of 9.48 g of thionyl chloride in 800 ml of dichloromethane over 4 hours. The mixture was refluxed for a further 1.5 hours, then cooled to room temperature and filtered to give new 3-chloromethyl-1-methyl-4-quinolone hydrochloride, m.p. 178-181 ° C. 12.71 g of this compound was added to a methanolic sodium methanethiolate solution (116 mL of solution containing 0.109 mol NaSCH 3) over 5 minutes at 0 ° C with stirring. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and allowed to stand overnight at this temperature, then cooled to 0 ° C and converted to a solution by the addition of water. This solution is neutralized to pH 7.0 with dilute hydrochloric acid, filtered, methanol is distilled off from the filtrate and the residue is extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to a solid which was purified by high pressure liquid chromatography on silica gel using isopropanol / dichloromethane (15:85) as eluent (flow rate 300 ml / min). The same solvent is also used when applying the product to silica gel. The above procedure gave the new 1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone, m.p. 118-120 ° C.

b) K roztoku 4,86 g shora připraveného l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolonu ve 220 ml dichlormethanu se při teplotě —20° Celsia přidá během 1 hodiny roztok 4,86 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 220 ml dichlormethanu. Reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a zbaví se všech zbytků perkyseliny extrakcí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného-. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který po krystalizaci z acetonu poskytne nový l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 93 až 95 °C.b) To a solution of 4.86 g of the above-prepared 1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone in 220 ml of dichloromethane at -20 ° C is added within 1 hour a solution of 4.86 g of 85% 3-chloroperbenzoic acid in 220 ml. dichloromethane. The reaction solution was allowed to warm to room temperature and freed of any residual peracid by extraction with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to a solid residue which, after crystallization from acetone, gave the new 1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, m.p. 93-95 ° C.

Příklad 2Example 2

K roztoku 1,3 g l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolcinu v 60 ml dichlormethanu se při teplotě —20 CG přidá během 20 minut roztok 2,75 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny v 85 ml dichlormethanu. Reakční roztok se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti, při této teplotě se ještě další hodinu míchá, načež se zbaví perkyseliny extrakcí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který po krystalizaci z acetonu poskytne nový l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 203 až 205 °C.To a solution of 1.3 g of 1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinoline in 60 ml of dichloromethane at -20 DEG C. was added a solution of 2.75 g of 85% 3-chloroperbenzoic acid in 85 ml of dichloromethane over 20 minutes. The reaction solution was allowed to warm to room temperature while stirring, stirring at this temperature for an additional hour, after which it was freed from the peracid by extraction with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic phase was dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to a solid residue which, after crystallization from acetone, gave the new 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, m.p. 203-205 ° C.

Příklad 3 aj K míchanému methanolickému roztoku methanthiolátu sodného (16 ml roztoku obsahuje 0,039 molu NaSCH3j se při teplotě 0 °C během 5 minut přidá 4,7 g 3-chlormethyl-l-methyl-7-trifluormethyl-4-chinolon-hydrochloridu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, vylije se do 100 mililitrů vody, vyloučená sraženina se shromáždí, vysuší se a krystaluje se ze směsi dichlormethanu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C. Získá ss nový l-methyl-3-methylthiomethyl-7-trifluormethyl-4-chinolon o teplotě tání 182 až 184 °C.Example 3 aj To a stirred methanolic sodium methanethiolate solution (16 ml of solution containing 0.039 mol of NaSCH3j) at 0 ° C was added, over 5 minutes, 4.7 g of 3-chloromethyl-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-quinolone hydrochloride. The mixture is allowed to warm to room temperature, poured into 100 ml of water, the precipitate formed is collected, dried and crystallized from a mixture of dichloromethane and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) to give the new 1-methyl-3-methylthiomethyl- 182 DEG-184 DEG C. 7-Trifluoromethyl-4-quinolone.

b) Výchozí materiál pro shora popsanou reakci se připraví následujícím způsobem.b) The starting material for the above reaction was prepared as follows.

Směs 30,0 g 4-hydroxy-7-trifluormethylchinolinu, 36 ml 40% vodného roztoku formaldehydu a 250 mí 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného se 8 hodin míchá při teplotě 40 až 50 °C. Pevný produkt se shromáždí a vysuší, čímž se získá nový 4-hydroxy-3-hydroxymathyl-7-trifluormethylchinolin o teplotě tání 302 až 304 °C.A mixture of 30.0 g of 4-hydroxy-7-trifluoromethylquinoline, 36 ml of a 40% aqueous formaldehyde solution and 250 ml of a 1 M aqueous sodium hydroxide solution was stirred at 40-50 ° C for 8 hours. The solid product was collected and dried to give the new 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-trifluoromethylquinoline, m.p. 302-304 ° C.

K roztoku 23,6 g 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-trifluormethylchinolinu a 16,3 g hydroxidu draselného ve směsi 50 ml vody a 50 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě místnosti během 5 minut přidá 24,4 g dimethylsulfátu. Reakční směs se při shora uvedené teplotě ještě 3 hodiny míchá, načež se pevný produkt shromáždí a filtrát se extrahuje třikrát vždy 200 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá druhý podíl pevného materiálu. Oba podíly pevného produktu se spojí a vyčistí se vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isopropanolu a dichlormethanu (10:90) jako elučního činidla (průtok 200 ml/min). Stejné rozpouštědlo se používá při nanášení produktu na sloupec silikagélu. Tímto postupem se získá nový 3-hydroxymethyl-l-methyl-7-trifluormethyl-4-chinolon o teplotě tání 172 až 175 °C.To a solution of 23.6 g of 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-trifluoromethylquinoline and 16.3 g of potassium hydroxide in a mixture of 50 ml of water and 50 ml of tetrahydrofuran was added 24.4 g of dimethyl sulfate under stirring at room temperature over 5 minutes. The reaction mixture was stirred at the above temperature for a further 3 hours, after which time the solid product was collected and the filtrate was extracted three times with 200 ml of dichloromethane each time. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give a second crop of solid material. The two solids were combined and purified by high pressure liquid chromatography on silica gel using isopropanol / dichloromethane (10:90) as eluent (flow rate 200 mL / min). The same solvent is used when applying the product to a silica gel column. This gives new 3-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-quinolone, m.p. 172-175 ° C.

K suspenzi 5,0 g jemně rozmělněného 3-hydroxymethyl-l-methyl-7-trifluormethyl-4-chinolonu ve 200 ml dichlormethanu, vroucí pod zpětným chladičem, se během 1,5 hodiny přidá roztok 2,32 g thionylchloridu ve 100 ml dichlormethanu. Reakční roztok se ještě 0,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež za sníženého tlaku odpaří k suchu. Získá se nový 3-chlormethyl-l-methyl-7-trifluormethyl-4-chinolon-hydrochlorld o teplotě tání 182 až 189 CC.To a suspension of 5.0 g of finely divided 3-hydroxymethyl-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-quinolone in 200 ml of refluxing dichloromethane was added a solution of 2.32 g of thionyl chloride in 100 ml of dichloromethane over 1.5 hours. . The reaction solution was heated at reflux for 0.5 h, then evaporated to dryness under reduced pressure. New 3-chloromethyl-1-methyl-7-trifluoromethyl-4-quinolone hydrochloride of melting point 182 DEG-189 DEG C. is obtained.

Příklad 4Example 4

K roztoku 6,5 g l-methyl-3-methylthiomethyl-7-trifluormethyl-4-chinolonu ve 150 mililitrů ďchlormethanu se za míchání při teplotě —10 °C přidá během 30 minut roztokTo a solution of 6.5 g of 1-methyl-3-methylthiomethyl-7-trifluoromethyl-4-quinolone in 150 ml of dichloromethane was added a solution of 30 minutes with stirring at -10 ° C.

4,2 g 85 % 3-chlorperbenzoové kyseliny v 90 ml dichlormethanu. Reakční roztok se zbaví perkyseliny extrakcí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, Pevný odparek poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a dichlormethanu nový l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-7-trifluormethyl-4-chinolon o teplotě tání 208 až 210 °C.4.2 g of 85% 3-chloroperbenzoic acid in 90 ml of dichloromethane. The reaction solution was freed from peracid by extraction with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated. mp 208-210 ° C.

Příklad 5 methyl-7-trifluormethyl-4-chinolinu ve 150 mililitrů dichlormethanu se za míchání při teplotě místnosti během 3 minut přidá roztokExample 5 methyl-7-trifluoromethyl-4-quinoline in 150 ml of dichloromethane was added with stirring at room temperature for 3 minutes.

11,3 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml dichlormethanu. Reakční roztok se při této teplotě ještě jednu hodinu míchá, načež se promytím nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného zbaví perkyseliny. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který po krystalizaci ze směsi denaturovaného alkoholu a dichlormethanu poskytne nový l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-trifluormethyl-4-chinolon o teplotě tání 240 až 242 °C.11.3 g of 85% 3-chloroperbenzoic acid in 100 ml of dichloromethane. The reaction solution was stirred at this temperature for an additional hour and then washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution to remove the peracid. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulphate and evaporated to a solid residue which, after crystallization from a mixture of denatured alcohol and dichloromethane, affords the new 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-7-trifluoromethyl-4-quinolone, m.p. 240-242 ° C.

Příklad 6Example 6

Analogickým postupem jako v příkladu 3 se na 7-chlor-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinolin působí dimethylsulfátem za vzniku nového 7-chlor-l-methyl-3-hydroxymethyl-4-chinolinu tajícího po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 204 až 206 °C. Reakcí tohoto produktu s thionylchloridem se získá 7-chlor-3-chlormethyl-7-methyl-4-chinolon-hydrochlorid o teplotě tání 205 až 207 °C, který poskytne reakcí s methanthiolátem sodným nový 7-chlor-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 163 až 164 °C.In analogy to Example 3, 7-chloro-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline is treated with dimethyl sulfate to give the new 7-chloro-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-quinoline melting after crystallization from denatured alcohol at 204-206 ° C. C. Reaction of this product with thionyl chloride affords 7-chloro-3-chloromethyl-7-methyl-4-quinolone hydrochloride, m.p. 205-207 ° C, which affords new 7-chloro-1-methyl-3- by reaction with sodium methanethiolate. methylthiomethyl-4-quinolone melting after crystallization from denatured alcohol at 163-164 ° C.

P ř í k 1 a d 7Example 1 a d 7

Analogickým postupem jako v příkladu 4 se 7-chlor-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon oxiduje 3-chlcrperbenzoovou kyselinou za vzniku nového 7-chlor-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci ze směsi dichlormethanu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) při 180 až 181 CC.By analogy to Example 4, 7-chloro-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone is oxidized with 3-chloroperbenzoic acid to give new 7-chloro-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone melting after crystallization from the mixture dichloromethane and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C) at 180-181 ° C.

Příklad8Example8

Analogickým postupem jaký je popsán v příkladu 5 se 7-chlor-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku nového 7-chlor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z ethanolu při 215 až 216 °C.In an analogous manner to that described in Example 5, 7-chloro-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone is oxidized with 3-chloroperbenzoic acid to give new 7-chloro-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone melting after crystallization from ethanol at 215 to 216 ° C.

Příklad 9Example 9

a) Analogickým postupem jaký je popsán v příkladu 5 se 6-fluor-l-methyl-3-methylthiomeíhyl-4-chinolon oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku nového 6-fluor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po překrystalování z denaturovaného alkoholu při 200 až 205 °C.a) In analogy to Example 5, 6-fluoro-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone is oxidized with 3-chloroperbenzoic acid to give the new 6-fluoro-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone melting after recrystallization from denatured alcohol at 200-205 ° C.

b) Výchozí materiál pro shora popsanou reakci se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 3,b) The starting material for the above reaction was prepared in a manner analogous to Example 3,

K roztoku 7,8 g l-methyl-3-methylthio228519To a solution of 7.8 g of 1-methyl-3-methylthio228519

6-FIuor-4-hydroxychinolin se nechá reagovat se 40% vodným formaldehydem ve vodném roztoku hydroxidu sodného za vzniku nového 6-fluor-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinolinu tajícího při 310 až 315 °C. Tento produkt se methyluje dimethylsulfátem za vzniku nového 6-fluor-l-methyl-3-hydroxymethyl-4-chinolonu o teplotě tání 209 až 212 °C. Tento produkt poskytne reakcí s thionylchloridem a pak s methanthiolátem sodným nový 6-fluor-l-méthyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovamého alkoholu při 114 až 116° Celsia.6-Fluoro-4-hydroxyquinoline is reacted with 40% aqueous formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to give the new 6-fluoro-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline melting at 310-315 ° C. This product was methylated with dimethyl sulfate to give the new 6-fluoro-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-quinolone, m.p. 209-212 ° C. This product is reacted with thionyl chloride and then with sodium methanethiolate to give new 6-fluoro-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone melting after crystallization from denatured alcohol at 114-116 ° C.

c) Tento sulfid se analogickým postupem jaký je popsán v příkladu 4 oxiduje při teplotě —20 °C až — 30 °C molárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu. Tímto způsobem se získá odpovídající nový sulfoxid, tj. 6-fluor-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 154 až 156 °C.c) The sulfide is oxidized at a temperature of -20 ° C to -30 ° C by the molar amount of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane in an analogous manner to that described in Example 4. In this way the corresponding novel sulfoxide, i.e. 6-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, melts after crystallization from denatured alcohol at 154-156 ° C.

Příklad 10Example 10

a) Směs 91,5 g 7-fluor-4-hydroxychinolinu (obsahujícího určité množství 5-fluor-isomeru), 666 ml 1,0 N vodného hydroxidu sodného a 91,5 ml 37% vodného formaldehydu se 5,5 hodiny míchá při teplotě 35 až 37 °C, pak se přidá dalších 91,5 ml 37% vodného formaldehydu a v míchání se pokračuje ještě 64 hodiny. Pevný produkt se odfiltruje, vnese se do 600 ml vody a směs se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4,0. Pevný materiál se shromáždí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá nový 7-fluor-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinolin (obsahující určitý podíl 5-fluor-isomeru) o teplotě tání 295 až 300 °C. Další podíl produktu o teplotě tání 295 až 300 °C se získá z alkalického filtrátu po filtraci reakční směsi okyselením koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,0. Tento druhý podíl produktu se spojí s podílem prvním.(a) A mixture of 91.5 g of 7-fluoro-4-hydroxyquinoline (containing a certain amount of 5-fluoro-isomer), 666 ml of 1.0 N aqueous sodium hydroxide and 91.5 ml of 37% aqueous formaldehyde is stirred at room temperature for 5.5 hours. 35.5 ° C, then another 91.5 ml of 37% aqueous formaldehyde is added and stirring is continued for 64 hours. The solid product was filtered off, added to 600 ml of water and acidified to pH 4.0 with concentrated hydrochloric acid. The solid material was collected, washed with water, and dried to give the new 7-fluoro-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline (containing some of the 5-fluoro-isomer), mp 295-300 ° C. A further crop of m.p. 295-300 ° C was obtained from the alkaline filtrate after filtration of the reaction mixture by acidification with concentrated hydrochloric acid to pH 4.0. This second product fraction is combined with the first product fraction.

bj Shora připravená směs produktů se rozmíchá s 1300 ml vody, 17,3 g hydroxidu draselného a 35 ml dimethylsulfátu, směs se 17 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež zalkalizuje 5 N vodným hydroxidem draselným. Pevný materiál se shromáždí, promyje se vodou, vysuší se a krystaluje se z denaturovaného alkoholu. Získá se nový 7-fluor-3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolon o teplotě tání 219 až 222 °C.bj The above product mixture was stirred with 1300 ml of water, 17.3 g of potassium hydroxide and 35 ml of dimethyl sulphate, stirred at 25 ° C for 17 hours, then basified with 5 N aqueous potassium hydroxide. The solid material was collected, washed with water, dried and crystallized from denatured alcohol. New 7-fluoro-3-hydroxymethyl-1-methyl-4-quinolone is obtained, m.p. 219-222 ° C.

C) Shora připravená sloučenina se nechá reagovat s thionylchloridem analogickým postupem jako v příkladu 3, čímž se získá 3-chlormethyl-7-fluor-l-methyl-4-chinolon o teplotě tání 169 až 171 °C.C) The above compound was reacted with thionyl chloride in analogy to Example 3 to give 3-chloromethyl-7-fluoro-1-methyl-4-quinolone, m.p. 169-171 ° C.

d] 20,7 g této sloučeniny se během 10 minut vnese při teplotě 10 °C do míchaného roztoku methanthiolátu sodného v methanolu, připraveného z 10 ml methanthiolu a 280 ml 0,6 M methanolického methoxidu sodného. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 20 °C, načež se vylije do 700 ml vody. Vyloučená sraženina se shromáždí a krystaluje se z denaturovaného alkoholu. Získá se nový 7-fluor-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon o teplotě tání 167 až 169° Celsia. J ej Tento sulfid se analogickým postupem jako v příkladu 1 oxiduje ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku odpovídajícího nového sulfoxidu, tj.d] 20.7 g of this compound were added to a stirred solution of sodium methanethiolate in methanol prepared from 10 mL of methanethiol and 280 mL of 0.6 M methanolic sodium methoxide over 10 minutes at 10 ° C. The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 1 hour, then poured into 700 mL of water. The precipitate formed is collected and crystallized from denatured alcohol. New 7-fluoro-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone is obtained, m.p. 167-169 ° C. This sulfide was oxidized in an analogous manner to Example 1 with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid to give the corresponding novel sulfoxide, i.

7-fluor-l-methyl-3-methylsulfimylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 179 až 180 °C.7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfimylmethyl-4-quinolone melting after crystallization from denatured alcohol at 179-180 ° C.

f j Sulfid připravený v odstavci d) se analogickým postupem jako v příkladu 2 oxiduje 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku odpovídajícího nového sulfonu, tj. 7-fluor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 212 až 215° Celsia. 'fj The sulfide prepared in (d) was oxidized in analogy to Example 2 with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid to give the corresponding new sulfone, i.e. 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from denatured alcohol at 212-215 ° C. '

Příklad 11Example 11

Analogickým způsobem, jaký je popsán v příkladu 10, se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to that described in Example 10.

aj 4-Hydroxy-6-methoxychinolin se nechá reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném (zpočátku při teplotě 40 až 50 °C a pak ještě 18 hodin při teplotě 60 CC) za vzniku nového 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methoxychinolinu o teplotě tání 327 až 334 °C.and 4-hydroxy-6-methoxyquinoline was reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide (initially at 40 to 50 ° C and then for 18 hours at 60 DEG C. C) to give the novel compound 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-6- methoxyquinoline, m.p. 327-334 ° C.

b) 1,64 g této sloučeniny se smísí s 80 ml 2-butanonu, 2,2 g bezvodého uhličitanu draselného a 1,01 g dimethylsulfátu, a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Horká reakční směs se zfiltruje a filtrát se ochladí, čímž se získá nový 3-hydroxymethyl-6-methoxy-l-methyl-4-chinolon o teplotě tání 194 až 197 °C.(b) 1.64 g of this compound are mixed with 80 ml of 2-butanone, 2.2 g of anhydrous potassium carbonate and 1.01 g of dimethyl sulphate, and the mixture is heated under reflux for 3 hours. The hot reaction mixture was filtered and the filtrate was cooled to give the new 3-hydroxymethyl-6-methoxy-1-methyl-4-quinolone, m.p. 194-197 ° C.

c) Shora připravená sloučenina se nechá reagovat s thionylchloridem v dichlormethanu za vzniku nového 3-chlormethyl-6-methoxy-l-methyl-4-chinolon-hydrochloridu tajícího za rozkladu při 204 až 206 °C.c) The above compound is reacted with thionyl chloride in dichloromethane to give new 3-chloromethyl-6-methoxy-1-methyl-4-quinolone hydrochloride melting at 204-206 ° C with decomposition.

d) 10,0 g jemně rozmělněné sloučeniny připravené v předchozím odstavci se při teplotě 0 až 5 °C po částech přidá k míchanému roztoku methanthiolátu sodného v methanolu (60 ml roztoku obsahujícího 0,12 mililitru methanthiolátu sodného). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vlije do vody s ledem. Sraženina se odfiltruje a filtrát se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší, odpaří se a odparek se krystaluje z isopropanolu. Získá se nový 6-methoxy-l-methylthiomethyl-4-chinolon o teplotě tání 122 až 123 °C.(d) 10.0 g of the finely divided compound prepared in the previous paragraph are added portionwise at 0 to 5 ° C to a stirred solution of sodium methanethiolate in methanol (60 ml of a solution containing 0.12 ml of sodium methanethiolate). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then poured into ice water. The precipitate was filtered off and the filtrate was extracted four times with dichloromethane. The combined extracts were dried, evaporated and the residue crystallized from isopropanol. New 6-methoxy-1-methylthiomethyl-4-quinolone of melting point 122 DEG-123 DEG C. is obtained.

ej Tento sulfid se oxiduje 2 molekvivalemty 3-chlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu, čímž se získá nový 6-methoxy-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon 7 ..... ... 1 tající po krystalizaci z 2-ethoxyethanolu při 264 až 267 °C.This sulfide was oxidized with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane to give the new 6-methoxy-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone 7 mp after crystallization from 2-ethoxyethanol. at 264-267 ° C.

Příklad 12Example 12

Analogickým způsobem jako v příkladu 11 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 11.

a) 4-Hydroxy-7-methoxychinolin se nechá reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném (zpočátku při teplotě 40 až 50 °C a pak 18 hodin při teplotě 60 °C za vzniku nového 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-methoxychinolinu o teplotě tání 291 až 297 CC.a) 4-Hydroxy-7-methoxyquinoline is reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide (initially at 40-50 ° C and then at 60 ° C for 18 hours to give the new 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-7-methoxyquinoline mp 291-297 ° C.

b) Tato sloučenina se methyluje dimethylsulfátem ve vodném hydroxidu draselném při teplotě 5 až 10 °C, čímž se získá nový 3-hydroxymethyl-7-methoxy-l-methyl-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 164 až 166 °C.b) This compound was methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at 5-10 ° C to give the new 3-hydroxymethyl-7-methoxy-1-methyl-4-quinolone melting after crystallization from denatured alcohol at 164-166 ° C. .

c) Reakcí shora připravené sloučeniny s thionylchloridem v dichlormethanu se získá nový 3-chlormethyl-7-methoxy-l-methyl-4-chimolon-hydrochlorid tající za rozkladu pří 198 až 200 °C.c) Reaction of the above compound with thionyl chloride in dichloromethane affords new 3-chloromethyl-7-methoxy-1-methyl-4-chimolone hydrochloride melting at 198-200 ° C.

d) Tato sloučenina v jemně rozmělněné formě se při teplotě 0 až 5 °C nechá reagovat s methanthiolátem sodným v methanolu. Reakční směs se pak při teplotě místnosti vylije do vody s ledem, vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se čtyřikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se vysuší, odpaří se a zbytek se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a isopropanolu (95:5) jako elučního (činidla (průtok 250 ml/min).d) This compound, in finely divided form, is reacted with sodium methanethiolate in methanol at 0-5 ° C. The reaction mixture is then poured into ice-water at room temperature, the precipitate formed is filtered off and the filtrate is extracted four times with dichloromethane. The combined extracts were dried, evaporated and the residue purified by high pressure liquid chromatography on silica gel using dichloromethane: isopropanol (95: 5) as eluent (flow rate 250 ml / min).

Tímto postupem se získá nový 7-methoxy-l-methyí-3-methylthiomethyl-4-chinolon o teplotě tání 135 až 138 °C.This gives new 7-methoxy-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone, m.p. 135-138 ° C.

e) Tento sulfid se oxiduje ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu za vzniku odpovídajícího sulfoxidu v znečištěné formě. Produkt se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a denaturovaného alkoholu (90:e) This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane to give the corresponding sulfoxide in impure form. The product was purified by high pressure liquid chromatography on silica gel using a mixture of dichloromethane and denatured alcohol (90:

: 10) jako elučního činidla (průtok 200 ml/ /min). Získá se nový sulfoxid, tj. 7-methoxy-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 171 až 174 °C.10) as eluent (flow rate 200 ml / min). A new sulfoxide is obtained, i.e. 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, m.p. 171-174 ° C.

f) Sulfid připravený v odstavci d) se oxiduje 2-molekvivaIenty 3-chlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu za vzniku nového sulf onu, tj. 7-methoxy-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z 2-ethoxyethanolu při 248 až 249 °C.f) The sulfide prepared in d) is oxidized with 2-moles of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane to give a new sulfone, i.e. 7-methoxy-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from 2-ethoxyethanol at Mp 248-249 ° C.

Příklad 13Example 13

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 10.

a) 4-Hydroxy-8-methoxychinolin se nechá reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném za vzniku nového 4-hydro12 xy-3-hydroxymethyl-8-methoxychinolinu tajícího nad 350 °C.a) 4-Hydroxy-8-methoxyquinoline is reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to give new 4-hydroxy-12-hydroxy-8-methoxyquinoline melting above 350 ° C.

b) Tato sloučenina se methyluje dimethylsulfátem ve vodném hydroxidu draselném při teplotě 10 °C za vzniku nového 3-hydroxymethyl-l-methyl-8-methoxy-4-chinolonu o teplotě tání 162 až 167 °C.b) This compound was methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at 10 ° C to give the new 3-hydroxymethyl-1-methyl-8-methoxy-4-quinolone, m.p. 162-167 ° C.

c) Shora připravená sloučenina se podrobí reakci s thionylchloridem v dichlormethanu za vzniku nového 3-chlormethyl-8-methoxy-l-methyl-4-chinolon-hydrochloridu tajícího za rozkladu při 184 až 186 °C.c) The above compound is reacted with thionyl chloride in dichloromethane to give the new 3-chloromethyl-8-methoxy-1-methyl-4-quinolone hydrochloride melting at 184-186 ° C with decomposition.

d) Tato sloučenina poskytne reakcí s methanthiolátem sodným v methanolu při teplotě 0 až 5CC nový 8-methoxy-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolcin o teplotě tání 143 až 145 °C.d) This compound is reacted with sodium methanethiolate in methanol at 0-5 ° C to give new 8-methoxy-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinoline, mp 143-145 ° C.

e) Shora připravený sulfid se oxiduje ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu za vzniku odpovídajícího nového sulfoxidu, tj. 8-methoxy-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolonu. Produkt taje po krystalizaci z ethylacetátu a pak ze směsi ethylacetátu a dichlormethanu (10:4) při 162 až 164 °C.e) The above sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane to give the corresponding novel sulfoxide, i.e. 8-methoxy-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone. The product melts after crystallization from ethyl acetate and then from a mixture of ethyl acetate and dichloromethane (10: 4) at 162-164 ° C.

f) Sulfid připravený v odstavci d) se oxiduje 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu za vzniku odpovídajícího nového sulfonu, tj. 8-methoxy-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 193 až 195 °C.f) The sulfide prepared in d) is oxidized with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane to give the corresponding new sulfone, i.e. 8-methoxy-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, m.p. 195 ° C.

Příklad 14Example 14

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 10.

a) 8-Fluor-4-hydroxychinolin se nechá reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném za vzniku nového 8-fluor-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinolinu tajícího po krystalizaci z dichlormethanu při 176 až 178 °C.a) 8-Fluoro-4-hydroxyquinoline is reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to give new 8-fluoro-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline melting after crystallization from dichloromethane at 176-178 ° C.

b) Tato sloučenina se methyluje dimethylsulfátem ve vodném hydroxidu draselném při teplotě 20 °C za vzniku nového 8-fluor -3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolonu o teplotě tání 206 až 210 °C.b) This compound was methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at 20 ° C to give new 8-fluoro-3-hydroxymethyl-1-methyl-4-quinolone, m.p. 206-210 ° C.

c) Tento produkt poskytne reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu nový 3-chlormethyl-8-fluor-l-methyl-4-chinolon obsahující 0,1 molu chlorovodíku. Produkt taje při 230 až 233 °C.c) This product, by reaction with thionyl chloride in dichloromethane, provides a new 3-chloromethyl-8-fluoro-1-methyl-4-quinolone containing 0.1 mol of hydrogen chloride. The product melts at 230-233 ° C.

d) Shora připravená sloučenina se nechá reagovat s methanthiolátem sodným v methanolu při teplotě 0°C za vzniku 8-fluor-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 165 až 167 °C.d) The above compound is reacted with sodium methanethiolate in methanol at 0 ° C to give 8-fluoro-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone melting after crystallization from denatured alcohol at 165-167 ° C.

e) Tento sulfid poskytne oxidací ekvimolárním množstvím 3-chlorbenzoové kyseliny v dichlormethanu odpovídající nový sulfoxid, tj. 8-fluor-l-methyl-3-methylsulfínylmethyl-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 170 až 172 °C.e) This sulfide affords the corresponding novel sulfoxide, i.e. 8-fluoro-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, by oxidation with an equimolar amount of 3-chlorobenzoic acid in dichloromethane, melting after crystallization from denatured alcohol at 170-172 ° C.

f) Sulfid připravený v odstavci d) se oxiduje 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny v dichlormethanu za vzniku odpovídajícího nového sulfonu, tj. 8-fluor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu o teplotě tání 236 až 238 °C.f) The sulfide prepared in d) is oxidized with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane to give the corresponding new sulfone, i.e. 8-fluoro-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, m.p. 236-238 ° C.

Příklad 15Example 15

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 10.

aj 4-Hydroxy-6-methylchinolin se nechá 60 hodin reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném při teplotě 40 až 45° Celsia. Získá se nový 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methylchinolin tající za rozkladu při 188 až 189 °C.and 4-Hydroxy-6-methylquinoline was reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide for 60 hours at 40-45 ° C. New 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-6-methylquinoline melting with decomposition at 188-189 ° C is obtained.

b) Tato sloučenina se methyluje dimethylsulfátem ve vodném hydroxidu draselném při teplotě místnosti za vzniku nového 3-hydroxymethyl-l,6-dimethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizací ze směsi dematurovaného alkoholu a ethylacetátu při 171 až 173° Celsia.b) This compound was methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at room temperature to give new 3-hydroxymethyl-1,6-dimethyl-4-quinolone melting after crystallization from a mixture of dematurated alcohol and ethyl acetate at 171-173 ° C.

c) Shora připravená sloučenina poskytne reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu nový 3-chlormethyl-l,6-dimethyl-4-chinolon-hydrochlorid o teplotě tání 215 až 224 °C.c) The compound prepared above was reacted with thionyl chloride in dichloromethane to give new 3-chloromethyl-1,6-dimethyl-4-quinolone hydrochloride, m.p. 215-224 ° C.

d) Tato sloučenina se nechá reagovat s methanthiolátem sodným v methanolu při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se vylije do vody, pevný produkt se rozvaří s denaturovaným alkoholem a směs se po ochlazení zfiltruje. Po zahuštění filtrátu se získá nový l,6-dimethyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon o teplotě tání 142 až 143 °C.d) This compound is reacted with sodium methanethiolate in methanol at 0-5 ° C. The reaction mixture is poured into water, the solid product is boiled with denatured alcohol and the mixture is filtered after cooling. Concentration of the filtrate gave new 1,6-dimethyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone, m.p. 142-143 ° C.

e) Oxidací tohoto sulfidu ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny se získá odpovídající sulfoxid, tj. 1,6-dimethyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon tající po krystalizací z ethylacetátu při 177 až 179 °C.e) Oxidation of this sulfide with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid gives the corresponding sulfoxide, i.e. 1,6-dimethyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from ethyl acetate at 177-179 ° C.

f) Oxidací sulfidu z odstavce dj 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny se získá odpovídající nový sulfon, tj. 1,6-dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon tající po krystalizací z denaturovaného alkoholu při 252 až 255 CC.f) Oxidation of the sulfide from dj with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid gives the corresponding new sulfone, i.e. 1,6-dimethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from denatured alcohol at 252-255 ° C.

Příklad 16 aj Nový intermediární 7-ethyl-4-hydroxychinolin se připraví následujícím způsobem.Example 16 aj A new intermediate 7-ethyl-4-hydroxyquinoline was prepared as follows.

Směs 121 g 3-ethylanilinu a 230 g diethyl-ethoxymethylenmalonátu se 1 hodinu míchá na parní lázni při 95 až 100 °C, až skončí vývoj ethylalkoholu. Výsledná směs se ochladí na —60 °C a pevná hmota se trituruje s petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C). Kapalný podíl se od pevného produktu oddekantuje a záhřevem na teplotu místnosti se získá nový diethyl-(3-ethylanilino)methylenmalonát ve formě oleje.A mixture of 121 g of 3-ethylaniline and 230 g of diethyl ethoxymethylene malonate was stirred on a steam bath at 95-100 ° C for 1 hour until the evolution of ethanol was complete. The resulting mixture was cooled to -60 ° C and the solid was triturated with petroleum ether (bp 40-60 ° C). The liquid was decanted from the solid product and warmed to room temperature to give the new diethyl (3-ethylanilino) methylenemalonate as an oil.

K 420 ml difenyletheru vroucího pod zpětným chladičem se během 30 minut přidá roztok 50 g shora připraveného olejovitého produktu v 90 ml difenyletheru o teplotě 60 až 80 °C. Výsledná směs se ještě 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zředí se stejným objemem petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), červenohnědě zbarvený pevný produkt se shromáždí, promyje se dalším petroletherem a vysuší se. Získá se nový ethyl-7-ethyl-4-hydroxychinolin-3-karboxylát o teplotě tání 257 až 260 °C.To 420 ml of refluxing diphenyl ether was added a solution of 50 g of the above oil in 90 ml of diphenyl ether at 60-80 ° C over 30 minutes. The resulting mixture was heated at reflux for a further 30 minutes, then allowed to cool to room temperature, diluted with an equal volume of petroleum ether (bp 60-80 ° C), the reddish brown solid was collected, washed with additional petroleum ether and dried . New ethyl 7-ethyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate of melting point 257 DEG-260 DEG C. is obtained.

Směs ethyl-7-ethyl-4-hydroxychinolin-3-karboxylátu a 5 M vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po rozpuštění všech pevných podílů se výsledný roztok vaří ještě 30 minut, načež se ochladí a přídavkem 30 ml ledové kyseliny octové se okyselí na pH 4,0. Vyloučený pevný materiál se shromáždí, promyje se do neutrální reakce vodou a vysuší se. Získá se nová 7-ethyl-4-hydroxychinolin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 175 až 178 °C.A mixture of ethyl 7-ethyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate and 5M aqueous sodium hydroxide solution was heated to reflux. After all solids had dissolved, the resulting solution was boiled for a further 30 minutes, cooled and acidified to pH 4.0 by addition of 30 ml of glacial acetic acid. The precipitated solid material was collected, washed neutral with water and dried. New 7-ethyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid of melting point 175-178 ° C is obtained.

K 1,64 litru vroucího difenyletheru se během 70 minut po částech přidá 200,8 g Ί-ethyl-4-hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny. Reakční směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní stejný objem petroletheru (teplota varu 60 až 80c Celsia). Vyloučený hnědý pevný produkt se shromáždí a krystaluje se z vody, čímž se získá nový 7-ethyl-4-hydroxychinolin o teplotě tání 148 až 152 °C.To 1.64 liters of boiling diphenyl ether was added portionwise over 70 minutes 200.8 g of Ί-ethyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid. The reaction mixture was cooled with stirring to room temperature and treated with an equal volume of petroleum ether (b.p. 60-80 C centigrade). The precipitated brown solid was collected and crystallized from water to give the new 7-ethyl-4-hydroxyquinoline, m.p. 148-152 ° C.

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 10.

b) 7-Ethyl-4-hydroxychinolin se nechá reagovat se 40% vodným formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném za vzniku nového' 7-ethyl-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinolinu o teplotě tání 180 až 182 °C.b) 7-Ethyl-4-hydroxyquinoline is reacted with 40% aqueous formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to give the new 7-ethyl-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline, m.p. 180-182 ° C.

c) Shora připravená sloučenina se methyluje dimethylsulfátem za vzniku nového 7-ethyl-l-methyl-3-hydroxymethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizací z ethylacetátu při 147 až 148,5 °C.c) The above compound was methylated with dimethyl sulfate to give the new 7-ethyl-1-methyl-3-hydroxymethyl-4-quinolone melting after crystallization from ethyl acetate at 147-148.5 ° C.

d) Tato sloučenina poskytne reakcí s thionylchloridem 3-chlormethyl-7-ethyl-l-methyl-4-chinolon, tající za rozkladu při 136,5 až 148 °C.d) This compound is treated with thionyl chloride to give 3-chloromethyl-7-ethyl-1-methyl-4-quinolone, melting at 136.5-148 ° C with decomposition.

e) Shora uvedený produkt se nechá reagovat s methanthiolátem sodným za vzniku nového 7-ethyl-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizací z denaturovaného alkoholu při 104 až 106 °C.e) The above product is reacted with sodium methanethiolate to give new 7-ethyl-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone melting after crystallization from denatured alcohol at 104-106 ° C.

fj Tento sulfid se oxiduje ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny na nový sulfoxid, tj. 7-ethyl-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolon, tající po krystalizaci z ethylacetátu při 144 až 146 °C.This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid to give the novel sulfoxide, i.e. 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from ethyl acetate at 144-146 ° C.

g) Sulfid připravený v odstavci e) se oxiduje 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku nového sulfonu, tj. 7-ethyl-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizací z denaturovaného alkoholu při 172 až 174 °C.g) The sulfide prepared in (e) is oxidized with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid to give the new sulfone, i.e. 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from denatured alcohol at 172-174 ° C. .

1616

Příklad 17Example 17

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 10.

a) 6-Chlor-4-hydroxychinolin se nechá 24 hodiny reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném při teplotě 55 °C, čímž se získá nový 6-chlor-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinolin tající nad 300 °C.a) 6-Chloro-4-hydroxyquinoline was reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide at 55 ° C for 24 hours to give a new 6-chloro-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline melting above 300 ° C.

bj Tato sloučenina se methyluje dimethylsulfátem ve vodném hydroxidu draselném při teplotě místnosti za vzniku nového 6-chlor-3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci ze směsi denaturovaného alkoholu a vody při 207 až 209 ° Celsia.bj This compound was methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at room temperature to give new 6-chloro-3-hydroxymethyl-1-methyl-4-quinolone melting after crystallization from a mixture of denatured alcohol and water at 207-209 ° C.

c) Shora připravená sloučenina poskytne reakcí s thionylchloridem nový 6-chIor-3-chlormethyl-l-methyl-4-chínolon-hydrochlorid.c) The compound prepared above is treated with thionyl chloride to give new 6-chloro-3-chloromethyl-1-methyl-4-quinolone hydrochloride.

d) Tento produkt se nechá reagovat smethanthiolátem sodným v methanolu za vzniku surového materiálu, který se vyčistí vysokotlakou kapalinovou ehromatografií na silikagélu za použití směsi dichlormethanu a isopropanolu (90:10) jako elučního činidla (průtok 250 ml/minj. Tímto způsobem se získá nový 6-chlor-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon o teplotě tání 148 až 150 ° Celsia.d) This product was treated with sodium methanethiolate in methanol to give a crude material which was purified by high pressure liquid chromatography on silica gel using dichloromethane: isopropanol (90:10) as eluent (flow rate 250 ml / min) to give a new product. 6-chloro-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone, m.p. 148-150 ° C.

ej Tento sulfid se oxiduje ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku nového sulfoxidu, tj. 6-chlor-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolonu o teplotě tání 217 až 219 °C.This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid to give the novel sulfoxide, i.e. 6-chloro-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, m.p. 217-219 ° C.

f) Sulfid připravený v odstavci d) se oxiduje 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny, čímž se získá nový sulfon, tj. 6-chlor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon tající po krystalizaci z ethylacetátu při 237 až 239 °C.f) The sulfide prepared in d) is oxidized with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid to give a new sulfone, i.e. 6-chloro-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from ethyl acetate at 237-239 °. C.

Příklad 18Example 18

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 10.

aj 8-Chlor-4-hydroxychinolin se nechá reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném za vzniku nového 8-chlor-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinolinu tajícího po krystalizaci z methanolu nad 300 °C.and 8-Chloro-4-hydroxyquinoline was reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to give the new 8-chloro-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline melting after crystallization from methanol above 300 ° C.

bj Tato sloučenina se methyluje varem pod zpětným chladičem s dimethylsulfátem a uhličitanem draselným ve 2-butanonu. Získá se nový 8-chlor-3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolon tající po krystalizaci ze směsi methanolu a vody při 182 až 184 CC.bj This compound was methylated by refluxing with dimethyl sulfate and potassium carbonate in 2-butanone. New 8-chloro-3-hydroxymethyl-1-methyl-4-quinolone is obtained, melting after crystallization from a mixture of methanol and water at 182-184 ° C.

cj Tato sloučenina poskytne reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu nový 8-chlor-3-chlormethyl-l-methyl-4-chinolon-hydrochlorid.cj This compound, by reaction with thionyl chloride in dichloromethane, provides the new 8-chloro-3-chloromethyl-1-methyl-4-quinolone hydrochloride.

dj Shora uvedená sloučenina se nechá reagovat s methanthiolátem sodným v methanolu za vzniku nového 8-chlor-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 146 až 148 °C.dj The above compound was treated with sodium methanethiolate in methanol to give the new 8-chloro-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone melting after crystallization from ethyl acetate at 146-148 ° C.

e) Tento sulfid se oxiduje ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku nového sulfoxidu, tj. 8-chlor-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolonu tanad 300 °C.e) This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid to give a new sulfoxide, i.e., 8-chloro-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone tanad 300 ° C.

jícího po krystalizaci z ethylacetátu při 156 až 158 °C.After crystallization from ethyl acetate at 156-158 ° C.

f) Sulfid z odstavce dj se oxiduje 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku nového sulfonu, tj. 8-chlor-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 225 až 227 °C.f) The sulfide from dj is oxidized with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid to give a new sulfone, i.e. 8-chloro-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from denatured alcohol at 225-227 ° C.

Příklad 19Example 19

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 10.

a) 7-Brom-4-hydroxychinolin se nechá reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném za vzniku nového 7-brom-4-hydroxy-3-hydroxymethylchinolinu tajícíhoa) 7-Bromo-4-hydroxyquinoline is reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to give the new 7-bromo-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline melting

b) Tato sloučenina se methyluje varem pod zpětným chladičem s dimethylsulfátem a uhličitanem draselným ve 2-butanonu. Získá se nový 7-brom-3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovaného alkoholu nad 300 °C.b) This compound was methylated by refluxing with dimethyl sulfate and potassium carbonate in 2-butanone. New 7-bromo-3-hydroxymethyl-1-methyl-4-quinolone is obtained, melting after crystallization from denatured alcohol above 300 ° C.

c) Tato sloučenina poskytne reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu nový 7-brom-3-chlormethyl-l-methyl-4-chinolon-hydrochlorid.c) This compound provides new 7-bromo-3-chloromethyl-1-methyl-4-quinolone hydrochloride by reaction with thionyl chloride in dichloromethane.

dj Reakcí této sloučeniny s methanthiolátem sodným v methanolu se získá surový produkt, který se vyčistí ehromatografií na sloupci silikagélu za použití směsi dichlormethanu a denaturovaného alkoholu (9:1) jako elučního činidla, a pak další sloupcovou ehromatografií na silikagélu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se nový 7-brom-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon o teplotě tání 168 až 170 °C.dj Reaction of this compound with sodium methanethiolate in methanol gave the crude product which was purified by silica gel column chromatography using a 9: 1 mixture of dichloromethane and denatured alcohol as the eluent, followed by further column chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent. reagents. New 7-bromo-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone is obtained, m.p. 168-170 ° C.

ej Tento sulfid se oxiduje ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku nového sulfoxidu, tj. 7-brom-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z isopropanolu při 204 až 207 °C.This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid to give the novel sulfoxide, i.e. 7-bromo-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from isopropanol at 204-207 ° C.

f) Sulfid připravený v odstavci dj se oxiduje 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku nového sulfonu, tj. 7-brom-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 243 až 245 CC.f) The sulfide prepared in dj is oxidized with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid to give the new sulfone, i.e. 7-bromo-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from denatured alcohol at 243-245 ° C.

P ř í k I a d 20Example 20

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se provedou následující reakce.The following reactions were carried out in an analogous manner to Example 10.

aj 7-terc.Butyl-4-hydroxychinolín se nechá reagovat s formaldehydem ve vodném hydroxidu sodném za vzniku nového 7-terc.bu228519 tyl-3-hydroxymethyl-4-hydroxychinolonu tajícího nad 300 °C.and 7-tert-butyl-4-hydroxyquinoline was reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to give the new 7-tert-butyl-3-hydroxymethyl-4-hydroxyquinolone melting above 300 ° C.

bj Tato sloučenina se methyluje varem pod zpětným chladičem s dimethylsulfátem a uhličitanem draselným ve 2-butanonu. Získá se nový 7-terc.butyl-3-hydroxymethyl-l-methyl-4-chinolon tající po krystalizaci ze směsi toluenu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C j při 146 až 149 °C.bj This compound was methylated by refluxing with dimethyl sulfate and potassium carbonate in 2-butanone. New 7-tert-butyl-3-hydroxymethyl-1-methyl-4-quinolone is obtained, melting after crystallization from a mixture of toluene and petroleum ether (b.p. 60-80 ° C at 146-149 ° C).

cj Shora uvedená sloučenina se nechá reagovat s thionylchloridem za vzniku odpovídajícího nového 3-chlormethylderivátu. Tento derivát poskytne reakcí s methanthiolátem sodným v methanolu produkt, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se nový 7-terc.butyl-l-methyl-3-methylthiomethyl-4-chinolon o teplotě tání 114 až 116 °C.The above compound is reacted with thionyl chloride to give the corresponding new 3-chloromethyl derivative. This derivative, by treatment with sodium methanethiolate in methanol, yields a product which is purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent. New 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone, m.p. 114 DEG-116 DEG C., is obtained.

d] Tento sulfid se oxiduje ekvimolárním množstvím 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku nového sulfoxidu, tj. 7-terc.butyl-l-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-chinolonu, tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 166 až 168 °C.d] This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid to give the new sulfoxide, i.e. 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from ethyl acetate at 166-168 ° C.

e) Sulfid připravený v odstavci c) se oxiduje 2 molekvivalenty 3-chlorperbenzoové kyseliny za vzniku nového sulfonu, tj. 7-terc.butyl-l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 216 až 218 °C.e) The sulfide prepared in c) is oxidized with 2 mol equivalents of 3-chloroperbenzoic acid to give a new sulfone, i.e. 7-tert-butyl-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from ethyl acetate at 216-218 °. C.

Výchozí materiál pro reakci ve smyslu odstavce aj se připraví následujícím způsobem.The starting material for the reaction of paragraph i is prepared as follows.

Směs 67,6 g 3-terc.butylanilinu a diethyl-ethoxymethylenmalonátu se 3 hodiny zahřívá na parní lázni, přičemž vznikající ethanol se oddestilovává. Výsledný žlutý olej se rozpustí ve 200 ml difenyletheru a roztok se při teplotě 250 až 260 °C přidá během 0,5 hodiny za míchání k 800 ml difenyletheru, přičemž vznikající ethanol se oddestilovává. Směs se 0,5 hodiny míchá při 250 až 260 CC, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí se stejným objemem petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C. Odfiltrováním vyloučené sraženiny se získá nový ethyl-7-terc.butyl-4-hydroxychinolin-3-karboxylát o teplotě tání 279 až 281 °C.A mixture of 67.6 g of 3-tert-butylaniline and diethyl ethoxymethylene malonate was heated on a steam bath for 3 hours while the ethanol formed was distilled off. The resulting yellow oil was dissolved in 200 mL of diphenyl ether and the solution was added to the mixture of 800 mL of diphenyl ether with stirring at 250 DEG-260 DEG C. over 0.5 h while distilling off the ethanol formed. The mixture was stirred at 250 DEG- 260 DEG C. for 0.5 hour, then allowed to cool to room temperature and diluted with an equal volume of petroleum ether, b.p. 60 DEG-80 DEG. Filtration of the precipitate gave a new ethyl 7-tert-butyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate, m.p. 279-281 ° C.

92,0 g této* sloučeniny se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem s 900 ml 10% (hmotnost/objem) vodného roztoku hydroxidu draselného. Reakční směs se ochladí a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá nová 7-terc.butyl-4-hydroxychinolin-3-karboxylová kyselina tající za rozkladu při 271 °C.92.0 g of this compound was refluxed with 900 ml of a 10% w / v aqueous potassium hydroxide solution for 3 hours. The reaction mixture was cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate formed was collected, washed with water and dried to give the new 7-tert-butyl-4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acid melting at 271 ° C with decomposition.

g této. sloučeniny se dekarhoxyluje tak, že se během 0,5 hodiny vnese do 850 ml difenyletheru o teplotě 260 °C. Po další jednohodinové reakci při 260 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se stejným objemem petroletheru (teplota varu 80 až 100°C). Vyloučená sraženina se shromáždí, vysuší se a překrystaluje se ze směsi de18 naturovaného alkoholu a vody. Získá se nový 7-terc.butyl-4-hydroxychinolin o teplotě tání 207 až 209 °C.g this. The compound was decarboxylated by being introduced into 850 mL of diphenyl ether at 260 ° C over 0.5 h. After a further one hour reaction at 260 ° C, the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with an equal volume of petroleum ether (b.p. 80-100 ° C). The precipitate formed is collected, dried and recrystallized from a mixture of de-18 alcohol and water. New 7-tert-butyl-4-hydroxyquinoline of melting point 207 DEG-209 DEG C. is obtained.

Příklad 21 aj Směs 5,0 g 4-hydroxy-3-hydroxymethylchinollnu, 1,6 g bezvodého uhličitanu draselného, 2,6 ml propylbromidu a 500 ml 2butanonu se 18 hodin zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se přidají další 2 ml propylbromidu a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 23 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozmíchá se 100 ml vody a zalkalizuje se 5N vodným hydroxidem sodným. Roztok se extrahuje čtyřikrát vždy 100 ml dichlormethanu, extrakt se vysuší a odpaří se na olejovitý zbytek, který triturací se směsí petroletheru, ethylacetátu a denaturovaného alkoholu (12:1:1) poskytne nový 3-hydroxymethyl-l-propyl-4-chinolin o teplotě tání 88 až 91CC.Example 21 aj A mixture of 4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline (5.0 g), anhydrous potassium carbonate (1.6 g), propyl bromide (2.6 ml) and 2-butanone (500 ml) was heated under reflux for 18 hours with stirring. ml of propyl bromide and refluxing continued for 23 hours. The solvent was evaporated, the residue was stirred with 100 ml of water and basified with 5N aqueous sodium hydroxide. The solution is extracted four times with 100 ml of dichloromethane each time, the extract is dried and evaporated to an oily residue which, by trituration with a mixture of petroleum ether, ethyl acetate and denatured alcohol (12: 1: 1) affords the new 3-hydroxymethyl-1-propyl-4-quinoline. mp 88-91 ° C.

Analogickým způsobem jako v příkladu 10 se tento produkt postupně převede na následující nové sloučeniny:In analogy to Example 10, this product was gradually converted to the following new compounds:

b j 3-chlormethyl-l-propyl-4-chinolin o teplotě tání 125 až 127 °C;b) 3-chloromethyl-1-propyl-4-quinoline, m.p. 125-127 ° C;

c J 3-methylthiomethyl-l-propyl-4-chinolon izolovaný ve formě oleje;c J 3-methylthiomethyl-1-propyl-4-quinolone isolated as an oil;

d j 3-methylsulfonylmethyl-l-propyl-4-chinolon tající po krystalizaci z denaturovaného alkoholu při 144 až 146 °C.d) 3-methylsulfonylmethyl-1-propyl-4-quinolone melting after crystallization from denatured alcohol at 144-146 ° C.

Příklad 22Example 22

K roztoku 0,8 g 3-acetoxymethyl-l-methyl-4-chinolonu v 15 ml acetonu se přidá roztok 0,53 g methansulfinátu sodného v 10 ml vody. Směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní přidá dalších 0,14 g methansulfinátu sodného a reakční směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Aceton se odpaří, přičemž se vysráží bílý pevný produkt, který po krystalizaci z denaturovaného alkoholu poskytne l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon o teplotě tání 195 až 197 °C.To a solution of 0.8 g of 3-acetoxymethyl-1-methyl-4-quinolone in 15 ml of acetone is added a solution of 0.53 g of sodium methanesulfinate in 10 ml of water. The mixture was heated at reflux for 24 hours, then an additional 0.14 g of sodium methanesulfinate was added and the reaction mixture was refluxed for 4 hours. The acetone was evaporated to give a white solid which crystallized from denatured alcohol to give 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, m.p. 195-197 ° C.

Příklad 23Example 23

K suspenzi 5,0 g methansulfinátu sodného v 70 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti za míchání během 1 minuty po částech přidá 2,0 g 3-chlormethyl-l-methyl-4-chinolon-hydrochloridu.To a suspension of 5.0 g of sodium methanesulfinate in 70 ml of anhydrous dimethylformamide was added portionwise at room temperature with stirring over 1 minute, 2.0 g of 3-chloromethyl-1-methyl-4-quinolone hydrochloride.

Směs se při shora uvedené teplotě 16 hodin míchá, načež se odpaří k suchu. Zbytek se trituruje s 50 ml vody, směs se zfiltruje, filtrát se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a pak se extrahuje dvakrát vždy 50 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá nový l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolon, tající po krystalizaci z acetonu při 201 až 204 °C.The mixture was stirred at the above temperature for 16 hours and then evaporated to dryness. The residue was triturated with 50 ml of water, filtered, the filtrate basified with aqueous sodium hydroxide solution and then extracted twice with 50 ml of dichloromethane each time. The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to give the new 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting after crystallization from acetone at 201-204 ° C.

Claims (3)

PREDMET VYNALEZUOBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby nových chinolonů obecného vzorce I ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 2,A process for the preparation of novel quinolones of the general formula I in which n has a value of 0, 1 or 2, Ri představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku aR 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterémR3 represents a hydrogen atom, a (C1-C4) alkyl group, a methoxy group, a halogen atom or a trifluoromethyl group, characterized in that the compound of formula (II) in which: Ri a R3 mají shora uvedený význam aR 1 and R 3 are as defined above and X představuje atom halogenu, s výhodou chloru, nebo acetoxyskupinu, nechá reagovat se zdrojem methanthiolátových aniontů CH3S© nebo methansulfinátových aniontů CH3S©02, jako s methanthiolátem sodným nebo methansulfinátem sodným, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 nebo 2, načež se popřípadě získaná sloučenina, v níž n má hodnotu 0, oxiduje za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž n má hodnotu 1, nebo/a se získaná sloučenina, v níž n má hodnotu 0 nebo 1, popřípadě oxiduje za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž n má hodnotu 2.X is a halogen atom, preferably chlorine, or acetoxy, reacted with a source of CH3S6 methanthiolate anions or CH3S6O methanesulfinate anions, such as sodium methanthiolate or sodium methanesulfinate, to give a compound of formula I wherein n is 0 or 2 whereupon the optionally obtained compound in which n is 0 is oxidized to form the corresponding compound in which n is 1, and / or the obtained compound in which n is 0 or 1, optionally oxidized to form the corresponding compound, where n is 2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se 3-chlormethyl-l-methyl-4-chinolon nechá reagovat se zdrojem methansulfinátových aniontů za vzniku l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-chinolonu.2. The method of claim 1, wherein 3-chloromethyl-1-methyl-4-quinolone is reacted with a source of methanesulfinate anions to form 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom halogenu, s výhodou chloru, a Ri a R3 mají význam jako v bodu 1, nechá reagovat se zdrojem methanthiolátových aniontů za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0, načež se popřípadě získaná sloučenina, v níž n má hodnotu 0, oxiduje za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž n má hodnotu 1, nebo/a se získaná sloučenina, v níž n má hodnotu 0 nebo 1, popřípadě oxiduje za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž n má hodnotu 2.3. The process of claim 1 wherein the compound of formula (II) wherein X is a halogen atom, preferably chlorine, and R1 and R3 are as defined in step 1, is reacted with a source of methanethiolate anions to form a compound. of formula (I) in which n is 0, whereupon the optionally obtained compound in which n is 0 is oxidized to give the corresponding compound in which n is 1, and / or the obtained compound in which n is 0 or 1, optionally oxidizing to form the corresponding compound wherein n is 2.
CS708981A 1980-09-26 1981-09-25 Method for producing new quinolones CS228519B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS826487A CS228544B2 (en) 1981-09-25 1982-09-07 Method of production of new quinolones

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8031162 1980-09-26
GB8031106 1980-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228519B2 true CS228519B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=26276999

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS708981A CS228519B2 (en) 1980-09-26 1981-09-25 Method for producing new quinolones

Country Status (2)

Country Link
CS (1) CS228519B2 (en)
SU (1) SU1287745A3 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
SU1287745A3 (en) 1987-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0354994B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
FI77026C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3- (ALKYLTIO, ALKYLSULFINYL ELLER ALKYLSULFONYL) -4-KINOLONER.
CS390691A3 (en) Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
CS258483B2 (en) Method of new thienopyridones production
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
US4735948A (en) (1H-tetrazol-5-yl)-2(1H)-quinolinones and-naphthyridones and antiallergic use thereof
EP0135367B1 (en) Therapeutic agents
IE51542B1 (en) Therapeutic agents
CS256400B2 (en) Method of new pyridylmethylsulphinylthieno(2,3)imidazole derivatives production
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
JPS60120867A (en) Novel carbostyryl derivative
GB2085441A (en) Therapeutic agents
CS228519B2 (en) Method for producing new quinolones
JPS6229585A (en) Novel derivative of 4-oh quinolinecarboxylic acid 2-substituted with etherifiable or esterifiable dihydroxyl group, manufacture and intermediate, use as drug and composition
US3962262A (en) 1,8-naphthyridine compounds
NZ194228A (en) 2-(1,4-diazacycloalk-1-yl)-4-(morpholino or thiomorpholino)-8-substituted pyrimido(4,5-b)pyrimidines
SU1124886A3 (en) Method of obtaining quinolines
EP0330340A1 (en) Therapeutic agents
HU184968B (en) Process for preparing quinolone derivatives
US4287126A (en) (2-Oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives
US4031103A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
Petrow 191. New syntheses of heterocyclic compounds. Part VII. 9-Amino-6: 8-dimethyl-7: 10-diazaphenanthrenes
KR860000650B1 (en) Process for the preparation of quinolone compounds
NO152652B (en) ANALOGY PROCEDURE MEASURES FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE CYCLOALKENCHROMONDERIVATIVES