CS228517B2 - Method for the production of macrolide - Google Patents
Method for the production of macrolide Download PDFInfo
- Publication number
- CS228517B2 CS228517B2 CS815777A CS577781A CS228517B2 CS 228517 B2 CS228517 B2 CS 228517B2 CS 815777 A CS815777 A CS 815777A CS 577781 A CS577781 A CS 577781A CS 228517 B2 CS228517 B2 CS 228517B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mycarosyltylactone
- compound
- medium
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 241000187438 Streptomyces fradiae Species 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3-buten-1-ol Chemical compound OCCC(Br)=C RTKMFQOHBDVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940075610 mercuric cyanide Drugs 0.000 claims 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 32
- YJSXTLYNFBFHAT-UHFFFAOYSA-N Protylonolide Natural products CCC1CC(C)C(=O)C=CC(C)=CC(C)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1O YJSXTLYNFBFHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YJSXTLYNFBFHAT-HJOMEYPASA-N tylactone Chemical compound CC[C@H]1C[C@@H](C)C(=O)\C=C\C(\C)=C\[C@H](C)[C@@H](CC)OC(=O)C[C@@H](O)[C@H](C)[C@H]1O YJSXTLYNFBFHAT-HJOMEYPASA-N 0.000 description 29
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical group O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 20
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 19
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 19
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 19
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 15
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 8
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 8
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 8
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 8
- -1 ionic Chemical compound 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 235000013360 fish flour Nutrition 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C FREZLSIGWNCSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010565 inoculated fermentation Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/08—Oxygen as only ring hetero atoms containing a hetero ring of at least seven ring members, e.g. zearalenone, macrolide aglycons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
- C12R2001/54—Streptomyces fradiae
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (1·) POPIS VYNALEZU KPATENTU 228517 (11) (Ml (51) Int. Cl.’ C 07 H 17/08 (22) Přihlášeno 29 07 81 C 07 D 313/00 (21) (PV 5777-81) (32) (31) (33) Právo přednosti od 29 07 80(173313 a 173312) Spojené státy americké (40) Zveřejněno 15 09 83 A 81 K 31/335 C 12 P 18/62 OAAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 08 86 (72)
Autor vynálezu SENO EUGENE THOMAS, NORWICH (Velká Británie), BALTZ RICHARD HENRY, INDIANAPOLIS, INDIANA, HAMILL ROBERT L.,GREENWOOD, INDIANA, WILD GENE MURIEL, INDIANAPOLIS,INDIANA (Sp. st. a.) (73)
Majitel patentu ELI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, INDIANA (Sp. st. a. ) (54) Způsob výroby makrolidů
Vynález se týká způsobu výroby makro-lidů a příbuzných derivátů, z nichž je mož-no vyrobit cenná antibiotika, například ty-lo$in, který byl popsán v publikaci Tetra-hedron Letters, 2339 (1970).
Nová sloučenina 5-O-mykarosyl-20-dihyd-ro-20,23-didesoxytylonolid bude dále nazý-vána mykarosyltylakton. Tuto látku je mož-no vyjádřit vzorcem 1
Přestože v této struktuře není uvedenastereochemická konfigurace, je tato stejnájako v případě odpovídající části tylosinu.Cukr ve vzorci 1 je mykaróza. 228517 Příbuzné mykarosyltylaktonové deriváty je možno vyjádřit obecným vzorcem 2 228517 (2) 4
kde E a R1 znamenají acylové skupiny.Vynález se dále týká způsobu výroby 3-0--acyltylaktonových derivátů, které je možnopřipravit z mykarosyltylaktonových derivá-tů obecného vzorce 2. Je tedy možno získattylakton nebo 3-0-acyltylaktonové derivátyhydrolýzou mykarosyltylaktonu nebo myka-rosyltylaktonových derivátů obecného vzor-ce 2 z mírně kyselého prostředí. 3-0-acyltylaktonové deriváty je možno vy-jádřit obecným vzorcem 3
R znamená acylovou skupinu.
Sloučeniny vzorců 1, 2 a 3 jsou cennýmimeziprodukty, z nichž je možno připravitmakrolidová antibiotika s 16člennou struk-turou. Způsobem podle vynálezu je možnochemicky získat deriváty sloučeniny vzor-ce 3 za vzniku odpovídajících 3-monoacy-lovaných makrolidových antibiotik s 16člen-nou strukturou.
Mykarosyltylakton je velmi důležitousloučeninou, protože je meziproduktem provýrobu tylaktonu a tylaktonových derivátů.Ťylakton je možno vyjádřit vzorcem 4
tylaktonu a tylosinu chromatografií na ten-ké vrstvě silikagelu; k detekci je možno po-užít postřik kyselinou sírovou, a to koncen-trovanou nebo zředěnou na 50 °/o. Při de-tekci tímto způsobem se zpočátku jeví ty-lakton jako žlutohnědá skvrna a mykarosyl-tylakton jako modročervená skvrna. V pří-padě, že se ke chromatografií užije silika-gelová plotna s fluorescenčním pozadím,provádí se detekce ultrafialovým světlem.Přibližné hodnoty Rf pro mykarosyltylaktonjsou uvedeny v tabulce 1. TABULKA 1
Chromatografie mykarosyltylaktonuna tenké vrstvě®
Sloučenina
Hodnoty RfAb B mykarosyltylakton 0,17 0,44 tylakton 0,50 0,62 tylosin 0,0 0,0 aProstředí: silikagel bRozpouštědlo: A = směs benzenu a ethylacetátu v po-měru 4 :1 B = směs benzenu a ethylacetátu v po-měru 3 : 2.
Mykarosyltylakton je možno získat pěs-továním kmene Streptomyces fradiae, kterýtuto sloučeninu produkuje v submerzní kul-tuře za aerobních podmínek ve vhodnémživném prostředí do nahromadění antibio-tika.
Předmětem vynálezu je tedy způsob vý-roby makrolidů obecného vzorce I
228517 kde R znamená atom vodíku nebo acylovouskupinu o 1 až 18 atomech uhlíku, Q znamená atom vodíku nebo mykarosy-lovou skupinu vzorce
kde R1 znamená atom vodíku nebo acylovouskupinu o 1 až 18 atomech uhlíku, za před-pokladu, že v případě, že Q znamená atomvodíku, znamená R acylovou skupinu, vyzna-čující se tím, že se pěstuje kmen Strepto-myces fradiae NRRL 12 201 v submerzníkultuře za aerobních podmínek v živnémprostředí, obsahujícím využitelné zdrojeuhlíku, dusíku a anorganických solí za vzni-ku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rznamená atom vodíku a Q znamená myka-rosylovou skupinu, v níž R1 znamená atomvodíku, načež se popřípadě a] acyluje výsledný produkt za vznikusloučeniny obecného vzorce I, v níž jedennebo oba substltuenty R a Q znamenají acy-lovou skupinu, bj provede mírná hydrolýza sloučeninyobecného vzorce I, získaná ad a) za vznikumakrolidu obecného vzorce I, v němž Q zna-mená atom vodíku a R znamená acylovouskupinu. Živné prostředí užité k pěstování Strep-tomyces fradiae je možno volit z velkéhopočtu živných prostředí. Pro hospodárnostvýroby, optimální výtěžek a snadnou izola-ci produktu jsou však výhodnější některáživná prostředí. Výhodnými zdroji uhlíkupro fermentaci ve větším měřítku jsou na-příklad uhlohydráty jako dextrin, glukóza,škrob, kukuřičná mouka a oleje jako sójovýolej. Výhodnými zdroji dusíku jsou kukuřič-ná mouka, sójová mouka, rybí mouka, ami-nokyseliny a podobně. Z anorganických so-lí, které je možno včlenit do živného pro-středí jde zejména o běžné rozpustné soli,které obsahují železo, draslík, sodík, hoř-čík, vápník, amonný ion, chloridový ion, ionuhličitanový, síranový, dusičnanový a po-dobně. Živné prostředí by také mělo obsahovatzákladní stopové prvky, které jsou nutnépro růst a vývoj produkčního organismu.Tyto stopové prvky se však běžně vyskytujíjako nečistoty v dalších složkách živnéhoprostředí v množství, které je dostatečnépro růstové požadavky mikroorganismu. Vněkterých případech však může být nutnépřidat malé množství, obvykle 0,2 ml/l próti-pěnivého činidla, například polypropylen- glykolu s molekulovou hmotností přibližně2000, a to zejména při fermentaci ve velkémměřítku, kde pěnění je velkým problémem.
Pro produkci většího množství mykarosyl-tylaktonu je výhodná suberzní kultura zaaerobních podmínek v tanku. Malé množ-ství mykarosyltylaktonu je možno získat ta-ké v třepacích lahvích. Protože při očková-ní velkých tanků sporami mikroorganismuje nutno vyčkat přes období lag, je výhod-né užít vegetativního očkovacího materiálu.Vegetativní očkovací materiál se získá tak,že se malý objem živného prostředí naočku-je sporami nebo fragmenty mycelia mikro-organismu, čímž se získá čerstvá, aktivněrostoucí kultura. Tento vegetativní očkova-cí materiál se pak užije k naočkování vět-šího tanku. Živné prostředí, užité k získáníočkovacího materiálu může být totéž pro-středí, jakého se používá při fermentaci vevětším měřítku, je však možno užít i jinéhoprostředí.
Mikroorganismus, který se užívá při pro-vádění způsobu podle vynálezu, byl získánchemickou mutagenézou kmene Streptomy-ces fradiae, který produkuje tylosin. Taktozískaný mikroorganismus produkuje pouzevelmi malé množství tylosinu, avšak jakohlavní složky produkuje mykarosyltylaktona tylakton.
Nový mikroorganismus, který produkujemykarosyltylakton, je možno klasifikovatjako kmen Streptomyces fradiae. Kultura to-hoto mikroorganismu byla uložena do sbír-ky Northern Regionál Research Center, Ag-ricultural Research, North Central Region,1815 North University Street, Peoria, Illi-nois, 61 604, odkud je možno ji získat podčíslem NRRL 12 201.
Tak jak je tomu u ostatních mikroorga-nismů, mohou se vlastnosti kmene Strepto-myces fradiae NRRL 12 201 poněkud měnit.Z kmene NRRL 12 201 je možno známýmzpůsobem získat rekombinanty, mutanty ne-bo varianty. Mutanty je například možnozískat působením známých fyzikálních achemických mutagenů, například ultrafia-lového světla, paprsků X, paprsků γ a N--methyl-N‘-nitro-N-nitrosoguanidinu. Všech-ny přírodní a uměle vyvolané varianty, mu-tanty a rekombinanty kmene Streptomycesfradiae NRRL 12 201 je možno užít při pro-vádění způsobu podle vynálezu, pokud siuchovávají schopnost produkovat mykaro-syltylakton.
Kmen S. fradiae NRRL 12 201 je móžnópěstovat při teplotách 10 áž 40 °C. K opti-'mální produkci mykarosyltylaktonu dochá-zí při teplotě přibližně 28 °C. Při provádění submerzní kultivace za ae-robních podmínek se živným prostředím ne-chá probublávat sterilní vzduch. Pro účin-nou produkci antibiotika má být nasyceníživného prostředí vzduchem přibližně 30 fl/onebo vyšší při teplotě 28 ÓC a atmosférickémtlaku. 228517
Produkci mykarosyltylaktonu a tylaktonuje v průběhu fermentace možno sledovatodebíráním vzorků živného prostředí a tytovzorky se pak analyzují chromatografickyna tenké vrstvě nebo vysokotlakou kapali-novou chromatografií, detekce se provádíultrafialovým světlem.
Poi skončení fermentace v submerzní kul-tuře za aerobních podmínek je možno izo-lovat mykarosyltylakton z fermentačníhoprostředí běžnými způsoby. Protože rozpust-nost mykarosyltylaktonu ve vodě je velmiomezená, není tento makrolid téměř vůbecrozpuštěn v živném prostředí. Izolaci myka-rosyltylaktonu je tedy možno provádět: 1. extrakcí fermentačního prostředí nebo 2. filtrací fermentačního prostředí a ex-trakcí zfiltrovaného prostředí i myceliální-ho koláče. K extrakci je možno použít různých způ-sobů. Výhodným způsobem čištění zfiltro-vaného živného prostředí je extrakce toho-to prostředí vhodným rozpouštědlem, a toobvykle bez úpravy pH. Vhodným rozpouš-tědlem je například aminoacetát nebo; pe-trolether. Pak se organická fáze odpaří vevakuu, čímž se získá krystalická látka neboolejovitá kapalina. Tato krystalická látkanebo olejovitá kapalina se pak popřípaděčistí adsorpční chromatografií, čímž se zís-ká mykarosyltylakton a tylakton.
Mykarosyltylakton je možno esterifikovatna hydroxylových skupinách v poloze 3 a4‘ za vzniku acylesterových derivátů obec-ného vzorce 2 působením acylačních čini-del známým způsobem. Acylesterové derivá-ty mykarosyltylaktonu jsou cennými mezi-produkty při výrobě nových makrolidovýchantibiotik.
Typickými acylačními činidly jsou anhyd-ridy, halogenidy, obvykle v kombinaci sezásadou nebo jinou látkou, která pohlcujekyselinu a také aktivní estery organickýchkyselin. Acylaci je také možno provádět pů-sobením směsi organické kyseliny a dehyd-ratačního činidla, například N,N‘-dicyklo-hexylkarbodiimidu.
Uvedené deriváty je možno získat esteri-fikací, tak jak se běžně provádí, napříkladtak, že se na uvedenou látku působí stechio-metrickým množstvím nebo malým přebyt-kem acylačního činidla, například anhyd-ridu kyseliny v organickém rozpouštědle,například pyridinu při teplotě 0 °C až teplo-tě místnosti po dobu 1 až 24 hodin nebo aždo úplného ukončení esterifikace. Esterovéderiváty je možno izolovat z reakční směsiběžným způsobem, například extrakcí, chro-matografií a krystalizací.
Použitelnými estery jsou estery organic-kých kyselin, a to kyselin alifatických, cy-kloalifatických, arylkarboxylových, aralkyl-karboxylových, heterocyklických karboxy-lových kyselin a kyselin sulfonových a al-koxykarbonylových o 1 až 18 atomech uhlí-ku, jakož i anorganických kyselin, napří-klad kyséliny sírové nebo fosforečné. Výhodnými estery jsou ty sloučeniny, vnichž R znamená acylovou skupinu, odvo-zenou od monokarboxylové nebo dikarbo-xylové kyseliny o 1 až 18 atomech uhlíku.
Jako příklad vhodných esterů je možnouvést estery, odvozené od organických ky-selin, jako jsou kyselina mravenčí, octová,chloroctová, propionová, máselná, isovalero-vá, glukuronová, alkoxykarboxylová, stea-rová, cyklopropankarboxylová, cyklohexan-karboxylová, /3-cyklohexylpropionová, 1-ada-mantankarboxylová, benzoová, fenyloctová,fenoxyoctová, mandlová a 2-thienyloctová,jakož i kyseliny alkylsulfonové, arylsulfo-nové a aralkylsulfonové, přičemž kyseliny,obsahující arylovou nebo aralkylovou sku-pinu jsou popřípadě dále substituovány sub-stituenty ze skupiny atom halogenu, nitro-skupiny, nižší alkoxyskupiny a podobně naaromatickém jádře. Vhodnými estery jsourovněž hemiestery, odvozené od dikarboxy-lových kyselin, například kyseliny jantaro-vé, maleinové, fumarové, malonové a fia-lo vé.
Sloučeniny vzorců 1, 2 a 3 jsou cennýmiprodukty, z nichž je možno připravit mak-rolidová antibiotika s 16člennou strukturou.Je například možno hydrolýzovat mykaro-syltylakton vzorce 1 na tylakton vzorce 4v mírně kyselém prostředí. Obdobným způ-sobem je možno hydrolyzovat mykarosylty-laktonové deriváty obecného vzorce 2 naodpovídající 3-O-acyltylaktonové deriváty o-becného vzorce 3.
Hydrolýza za mírně kyselých podmínekje známa. K provádění hydrolýzy je možnoužít roztoku o pH 4 nebo nižším. Je takémožno užít polárních organických pomoc-ných rozpouštědel, jako jsou alkoholy, na-příklad ethanol k udržení reakčních složekv roztoku. Při provádění hydrolýzy je mož-no užít teploty 20 až 100 CC. Reakční doba,nutná k dokončení hydrolýzy závisí na pHreakční směsi a na použité teplotě. Při vyš-ší hodnotě pH je reakční rychlost pomalej-ší a při vyšší teplotě se reakční rychlostzrychluje. Reakce se provádí tak, že se namykarosyltylakton nebo 3-O-acylmykarosyl-tylaktonový derivát působí mírně kyselýmroztokem po dobu, dostatečnou k odstraně-ní mykarosylové skupiny, čímž se získá ty-lakton nebo 3-O-acyltylakton.
Tylakton je možno biologicky přeměnitna tylosin nebo sloučeniny, příbuzné tylo-sinu. Biologická přeměna se provádí tak,že se tylakton přidá k rostoucí kultuře mi-kroorganismu, který je schopen tuto pře-měnu provádět; Tímto mikroorganismem mů-že být například kmen Streptomyces, kterýbuď sám produkuje tylosin nebo je schopenprodukovat tylosin, avšak produkce tylosi-nu je blokována.
Kmen, který je schopen produkovat tylo- sin, avšak produkce tylaktonu je bloková- na, je možno získat tak, že se na kmen, pro- dukující tylosin působí mutagenem a přeží- 228517 vající kmeny se pěstují, přičemž se vyhle-dávají kmeny, neschopné produkce tylosi-nu. Tyto kmeny se dále sledují a vybírajíse kmeny, které neprodukují tylakton, alejsou stále schopné biologicky převádět ty-lakton nebo tylosin. Tyto kmeny se identi-fikují tak, že se do malých třepacích lahvís obsahem kultury přidá tylakton a stano-ví se, zda dochází k přeměně této látky natylosin. Příkladem kmenů, které jsou schopnéprodukovat tylosin, mohou být kmeny Strep-tomyces fradiae NRRL 2702 a NRRL 2703.Typickým mutagenem, kterého je možno po-užít k získání svrchu uvedených kmenů jeN-methyl-N‘-nitro-N-nitrosoguanidin.
Tylakton a 3-O-acyltylaktonové derivátyjsou velmi cennými látkami při výrobě zna-čených sloučenin pro biosyntetické nebometabolické pokusy. Při značení tylaktono-vé části nebo cukru je možno získat spe-cificky značený tylosin, který je cenný probiosyntetické nebo metabolické zkoušky.Acylová skupina 3-O-acyltylaktonových de-rivátů je dalším místem, na kterém je mož-no tyto deriváty značit.
Vynález bude osvětlen následujícími pří-klady. Příklad 1 A. Fermentace mykarosyltylaktonu v třepa-cích lahvích
Lyofilizovaná peleta Streptomyces fradiaeNRRL 12 201 se disperguje v 1 až 2 ml ste-rilizované vody. 0,5 ml takto získaného· roz-toku se použije k naočkování 150 ml vege-tativního živného prostředí následujícíhosložení:
Množství
Složka v °/o kukuřičný výluh 1,0 extrakt z kvasnic 0,5 drť ze sójových bobů 0,5 uhličitan vápenatý 0,3 surový sójový olej 0,45 deionizovaná voda 97,25
Je také možno postupovat tak, že se ve-getativní kultura S. fradiae NRRL 12 201,uchovávaná po objemu 1 ml v kapalnémdusíku rychle rozmrazí a použije k naočko-vání vegetativního živného prostředí. Naoč-kované vegetativní živné prostředí se pakinkubuje v Erlenmeyerových baňkách o ob-jemu 500 ml při teplotě 29 °C po dobu 48hodin v uzavřené třepačce při 300 výkyvechza minutu. 0,5 ml takto inkubovaného vegetativníhoživného prostředí se pak použije k naočko-vání 7 ml produkčního živného prostředínásledujícího· složení: 10
Složka Množstvív % řepná melasa 2,0 kukuřičná mouka 1,5 rybí mouka 0,9 kukuřičný gluten 0,9 chlorid sodný 0,1 hydrogenfosforečnan amonný 0,04 uhličitan vápenatý 0,2 surový sójový olej 3,0 deionizovaná voda 91,36
Naočkované fermentační prostředí se in-kubuje v baňce o obsahu 50 ml při teplotě29 °C přibližně 6 dní v uzavřené třepačcepři 300 výkyvech za minutu. B. Fermentace mykarosyltylaktonu v tanku
Aby bylo možno získat větší množství oč-kovacího materiálu, užije se 60 ml vegeta-tivní kultury, připravené obdobným způso-bem jako v odstavci A k naočkování 38 litrůvegetativního živného prostředí druhéhostupně následujícího složení:
Množství
Složka v % kukuřičný výluh 1,0 sójová mouka 0,5 extrakt z kvasnic 0,5 uhličitan vápenatý 0,3 surový sójový olej 0,5 surový lecithin 0,015 voda 97,185 Živné prostředí se upraví na pH 8,5 při-dáním 50% roztoku hydroxidu sodného.
Toto vegetativní živné prostředí druhéhostupně se po naočkování inkubuje v tankuo obsahu 68 litrů 47 hodin při teplotě 29 °C. 4 litry takto získané kultury se použijek naočkování 40 litrů sterilního produkční-ho živného prostředí následujícího složení:
Množství
Složka v % rybí mouka 0,92 kukuřičná mouka 1,57 kukuřičný gluten 0,92 uhličitan vápenatý 0,21 chlorid sodný 0,10 hydrogenfosforečnan amonný 0,04 řepná melasa 2,10 surový sójový olej 3,15 lecithin 0,09 voda 90,90 živné prcstředí se upraví na pH 7,2 při- dáním 50% roztoku hydroxidu sodného.
Naočkované produkční prostředí se fer- mentuje v tanku o objemu 68 litrů přibliž- 228517 11 12 ně 5 dnů při teplotě 28 °C. Fermentační pro-středí se provzdušňuje sterilním vzduchemtak, aby nasycení kyslíkem bylo 30 až 50 %a současně se míchá běžnými míchadly při300 otáčkách za minutu. Příklad 2
Izolace mykarosyltylaktcnu a tylaktonu 900 ml fermentačního prostředí, získané-ho způsobem podle příkladu 1 odstavec Ase extrahuje 900 ml petroletheru. Petrolethe-rový extrakt se zahustí v proudu vzduchuna olejovitou kapalinu. Tato olejovitá ka-palina se rozpustí v malém množství ethyl-acetátu (přibližně 15 ml). Pak se přidá při-bližně 15 až 20 ml heptanu. Ethylacetát senechá pomalu odpařit, čímž dojde ke krys-talizaci. Krystaly se oddělí, čímž se získá450 mg krystalické směsi tylaktonu a myka-rosyltylaktonu.
Další materiál je možno získat tak, že seke zbývajícímu živnému prostředí přidástejný objem methanolu, výsledný roztok sezfiltruje a filtrát se extrahuje methylen-chloridem. 400 mg krystalické směsi se rozpustí vbenzenu. Benzenový roztok se chromatogra-fuje na sloupci silikagelu (Woelm) v ben-zenu. Eluce se sleduje chromatografií natenké vrstvě silikagelu při použití směsibenzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 2 jakorozpouštědla a koncentrované kyselině sí-rové k detekci. Sloupec se nejprve vymývábenzenem k odstranění tukovitých látek,pak 1 litrem směsi benzenu a ethylacetátuv poměru 9 :1, 1400 ml směsi benzenu aethylacetátu v poměru 6:1a 900 ml směsibenzenu a ethylacetátu v poměru 3 :1, čímžse oddělí a izoluje tylakton a mykarosyl-tylakton. Odebírají se frakce o objemu 150mililitrů. Nejprve se ve frakcích 14 až 19vymyje tylakton, později ve frakcích 22 až26 mykarosyltylakton. Frakce s obsahemkaždé látky se slijí, odpaří se ve vakuu aodparek se nechá krystalizovat z heptanu,čímž se získá 160 mg tylaktonu a 120 mgmykarcsyltylaktonu.
Mykarosyltylakton je bílá pevná látka,která krystalizuje z heptanu, hexanu nebosměsi ethylacetátu a hexanu a má teplotutání 182 až 184 °C. Má následující přibližnéprocentuální složení: uhlík 67 %, vodík 9 % a kyslík 24 %.
Empirický vzorec této látky je C30H50O8,molekulová hmotnost je přibližně 538.
Na přiloženém výkresu je uvedeno spek-trum mykarosyltylaktonu v chloroformu vinfračerveném světle; Pozorovatelná ab-sorpční maxima jsou při následujících frek-vencích (cm-1): 3640 (střední), 2941 a 2907(dublet silný), 2421 (velmi malé), 1712 (sil-né), 1678 (střední), 1623 (malé), 1590 (sil-né), 1456 (střední), 1404 (malé), 1374 (ma- lé), 1359 (hrb), 1314 (malé), 1284 (malé),1263 (velmi malé), 1229 (malé), 1178 (sil-né), 1157 (střední), 1134 (velmi malé), 1109(malé), 1078 (velmi malé), 1050 (střední),1025 (velmi malé), 1000 (silné), 984 (sil-né), 962 (střední), 920 (velmi malé), 911(velmi malé), 889 (malé), 867 (malé), 848(hrb), 836 (malé) a 799 (malé).
Absorpční spektrum mykarosyltylaktonuv ultrafialovém světle v neutrálním ethano-lu má absorpční maximum při 282 nm(E^ = 568).
Mykarosyltylakton má následující speci-fickou otáčivost: [α]π25 —46,4° (c = 1,CH3OH).
Mykarosyltylakton je téměř nerozpustnýve vodě, je však rozpustný v organickýchrozpouštědlech, například acetonu, metha-nolu, ethanolu, dimethylformamidu, chloro-formu, diethyletheru, petroletheru, benzenua dimethylsulfoxidu. Příklad 3 3,4‘-di-0-acetyl-5-0-mykarosyltylakton 20 mg mykarosyltylaktonu, připravenéhozpůsobem podle příkladu 2 se rozpustí v0,5 ml pyridinu. Přidá se 0,25 ml anhydridukyseliny octové. Výsledná směs se míchá 15hodin při teplotě místnosti a pak se odpařídosucha ve vakuu. Odparek se znovu roz-pustí ve směsi methanolu a cyklohexanu aznovu se odpaří, čímž se získá jako· pevnálátka 3,4‘-di-O-acetyl-5-O-mykarosyltylakton. Příklad 4 3,4‘-di-0-propionyl-5-0-mykarosyltylaktonje možno získat obdobným způsobem jakov příkladu 3, s tím rozdílem, že se použijeanhydrid kyseliny propionové. Příklad 5 3,4‘-di-O-isovalery-5-O-mykaroxyltylaktonje možno získat obdobným způsobem jakov příkladu 3, s tím rozdílem, že se použijeanhydrid kyseliny isovalerové. Příklad 6 3,4‘-di-0-benzoyl-5-0-mykarosyltylaktonje možno získat obdobným způsobem jakov příkladu 3 s tím rozdílem, že se použijeanhydrid kyseliny benzoové. Příklad 7 3,4‘-di-O- (n-butyryl) -5-O-mykarosyltylak-ton je možno získat obdobným způsobem ja-ko v příkladu 3 s tím rozdílem, že se použijeanhydrid kyseliny n-máselné. Příklad 8 Příprava tylaktonu z mykarosyltylaktonu 228517 13
Mykarosyltylakton, připravený způsobempodle příkladu 2 se rozpustí ve směsi me-thanolu a vodného roztoku kyseliny chloro-vodíkové o pH 1,8. Výsledný roztok se ne-chá stát do ukončení hydrolýzy, přičemž se30 minut zahřeje na parní lázni a pak seupraví na pH 7,0 přidáním hydroxidu sod-ného·. Vzniklý roztok se extrahuje ethylace-tátem, dichlormethanem nebo chloroformem.Extrakt se vysuší a odpaří ve vakuu, čímžse získá tylakton.
Tylakton je bílá pevná látka, která krys-talizuje z heptanu, hexanu nebo ze směsiethylacetátu a hexanu a má teplotu tání 162až 163 °C. Tylakton má následující přibližnéprocentáiní složení: uhlík 70 %, vodík 9,7 %, kyslík 20,3 %.
Empirický vzorec je C23H38O5, molekulováhmotnost je přibližně 394.
Absorpční spektrum tylaktonu v infračer-veném světle v chloroformu má absorpčnímaxima při následujících frakvencích(cm-1): 3534 (střední), 2924 (silné), 2398(slabé), 2353 (slabé), 1709 (velmi silné),1678 (velmi silné), 1626 (malé), 1592 (velmisilné), 1458 (silné), 1441 (hrb), 1404 (sil-né), 1379 (malé), 1316 (silné), 1284 (střed-ní), 1181 (velmi silné), 1143 (silné), 1103(střední), 1078 (střední), 1049 (velmi ma-lé), 1025 (střední), 984 (velmi silné), 958(silné), 923 (střední), 911 (hrb), 859 (ma-lé), 868 (střední), 840 (střední), 820 (velmimalé) a 661 (malé).
Absorpční spektrum tylaktonu v ultrafia-lovém světle v neutrálním ethanolu má ab-sorpční maximum při 282 nm (E = 560).
Tylakton má následující specifickou otá-čivost: [a]D25 —55,23° (c = 1, CH3OH).
Elektrometrickou titrací tylaktonu v 66%vodném roztoku dimethylformamidu je mož-no prokázat, že tato sloučenina neobsahuježádné titrovatelné skupiny.
Tylakton je téměř nerozpustný ve vodě,avšak je rozpustný v organických rozpouš-tědlech, například acetonu, methanolu, e-thanolu, dimethylformamidu, chloroformu,diethyletheru, petroletheru, benzenu a di-methylsulfoxidu. Příklad 9 Příprava 3-O-acetyltylaktonu 3,4‘-di-0-acetyl-5-0-mykarosyltylakton,připravený způsobem podle příkladu 3 sehydrolyzuje obdobným způsobem jako v pří-kladu 8 při použití směsi methanolu a ky-seliny chlorovodíkové o koncentraci 0,1 Nv poměru 1:1 při pH 1,5, čímž se získá 3--O-acetyltylakton. Příklad 10 3-O-propionyltylakton je možno získat z 14 3,4‘-di-0-propionyl-5-0-mykarosyltylaktonu,získaného podle příkladu 4 způsobem podlepříkladu 9. Příklad 11 3-O-isovaleryltyIakton je možno získat z3,4‘-di-0-isovaleryl-5-0-mykarosyltylaktonu,připraveného způsobem podle příkladu 5obdobným způsobem jako v příkladu 9. Příklad 12 3-O-benzoyltylakton je možno získat z 3,4‘--di-O-benzoyl-5-O-mykarosyltylaktonu, při-praveného způsobem podle příkladu 6 ob-dobným způsobem jako v příkladu 9. P ř í k 1 a d 13 3-O-(n-butyryl) tylakton je možno získat z3,4‘-di-O- (n-butyryl) -5-O-mykarosyltylakto-nu, připraveného způsobem podle příkladu 7obdobným způsobem jako v příkladu 9. Příklad 14 Příprava tylosinu z tylaktonu
Kmen Streptomyces fradiae, který dříveprodukoval tylosin, avšak byl blokován, po-kud jde o uzavření makrolidového kruhu,se pěstuje způsobem, popsaným v příkladu1, odstavec A. Kmen se pěstuje při teplotě28 °C. Po 48 hodinách od začátku fermen-tace se přidá tylakton. Pak se fermentaceprovádí tak dlouho, až se nahromadí do-statečné množství tylosinu, to je přibližnědalší 3 dny. Přítomnost tylosinu je možnoprokázat tak, že se odebírají vzorky živné-ho prostředí a tyto vzorky se pěstují protimikroorganismům, které jsou citlivé na ty-losin. Jedním z použitelných organismů jeStaphylococcus aureus ATCC 9144. Biologic-kou zkoušku je možno snadno provést au-tomaticky turbidimetrickou metodou. Je takémožno použít chromatografie na tenké vrst-vě nebo vysokotlaké kapalinové chromato-grafie, k detekci se použije ultrafialovéhosvětla. Příklad 15 Příprava značeného tylosinu
Mykarosyltylakton se připraví způsobem,uvedeným v příkladech 1 a 2 s tím rozdílem,že se do fermentačního prostředí přidá zna-čený octan, propionát nebo butyrát. Tímtozpůsobem se získá značený mykarosyltylak-ton, který je možno použít k výrobě tylak-tonu způsobem, uvedeným v příkladu 8. Ten-to značený tylakton se pak použije k vý-robě tylosinu způsobem, který byl popsánv příkladu 14. Tímto způsobem se získá ty-losin, který je značený na makrolidovémkruhu.
Claims (1)
15 225517 16 Příklad 16 Příprava 3-O-acetyl-5-O-jS-desosaminyl-tylaktonu 3-O-acetyltylakton, připravený způsobempodle příkladu 10, se smísí s 5 ekvivalenty l-a-brom-2-O-acetyldesosaminhydrobromiduza přítomnosti kyanidu rtuťnatého v nitro- methanu. Reakce se provádí 10 hodin, přiteplotě 20 °C. 3,2‘-O-diacetyl-5-O-/3-desosami-nyltylaktonu se izoluje sloupcovou chroma-tografií na silikagelu. 2‘-acetylová skupinase odstraní stáním této sloučeniny v metha-nolu při teplotě místnosti, čímž se získá 3--O-acetyl-5-O-/3-desosaminyltylakton (3-0--acetylderivát antibiotika M-4365 Gi). pRedmEt v Způsob výroby makrolidů obecného vzor-
R znamená atom vodíku nebo acylovouskupinu o 1 až 18 atomech uhlíku, Q znamená atom vodíku nebo mykarosy-lovou skupinu vzorce ynAlezu kde R1 znamená atom vodíku nebo acylovouskupinu o 1 až 18 atomech uhlíku, za před-pokladu, že v případě, že Q znamená atomvodíku, znamená R acylovou skupinu, vy-značující se tím, že se pěstuje kmen Strep-tomyces fradiae NRRL 12 201 v submerzníkultuře za aerobních podmínek v živnémprostředí, obsahujícím využitelné zdrojeuhlíku, dusíku, a anorganických solí zavzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němžR znamená atom vodíku a Q znamená my-karosylovou skupinu, v níž R1 znamená atomvodíku, načež se popřípadě acyluje výsled-ný produkt za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce I, v níž jeden nebo oba substituentyR a Q znamenají acylovou skupinu, nebo seprovede mírná hydrolýza sloučeniny obec-ného vzorce I, v němž Q znamená atom vo-díku a R znamená acylovou skupinu.
1 list výkresů
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/173,312 US4299953A (en) | 1980-07-29 | 1980-07-29 | Mycarosyltylactone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228517B2 true CS228517B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=22631450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815777A CS228517B2 (en) | 1980-07-29 | 1981-07-29 | Method for the production of macrolide |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4299953A (cs) |
| JP (1) | JPS5758696A (cs) |
| CA (1) | CA1181746A (cs) |
| CS (1) | CS228517B2 (cs) |
| PH (1) | PH16087A (cs) |
| ZA (1) | ZA815183B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4419508A (en) * | 1980-11-10 | 1983-12-06 | Eli Lilly And Company | 20-Dihydro-20-deoxy-23-demycinosyltylosin and process for its production |
| US4401660A (en) * | 1981-12-14 | 1983-08-30 | Eli Lilly And Company | Ester derivatives of 5-O-mycaminosyl tylonolide and method of using same |
| US4423148A (en) * | 1982-07-02 | 1983-12-27 | Eli Lilly And Company | Process for producing 20-dihydro-20-deoxy-23-de(mycinosyloxy)tylosin |
| US4436729A (en) | 1982-06-30 | 1984-03-13 | Schering Corporation | 23-Demycinosyltylosin compounds, pharmaceutical compositions and method of use |
| US4528369A (en) * | 1982-07-02 | 1985-07-09 | Eli Lilly And Company | 20-Dihydro-20-deoxy-23-de(mycinosyloxy)tylosin |
| US4443436A (en) * | 1982-09-13 | 1984-04-17 | Eli Lilly And Company | C-20-Modified macrolide derivatives of the macrolide antibiotics tylosin, desmycosin, macrocin, and lactenocin |
| US4820695A (en) * | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
| US4552701A (en) * | 1984-04-16 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotics and process of preparation |
| JPS61185124U (cs) * | 1986-04-03 | 1986-11-18 | ||
| DK143389A (da) * | 1988-03-28 | 1989-09-29 | Lilly Co Eli | Fremgangsmaade til fremstilling af 20-deoxotylosin |
| KR100914251B1 (ko) | 2007-06-27 | 2009-08-26 | 이화여자대학교 산학협력단 | 신규한 올리보실 틸락톤 및 그 제조 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178341A (en) * | 1960-06-27 | 1965-04-13 | Lilly Co Eli | Antibiotics tylosin and desmycosin and derivatives thereof |
| US3326759A (en) * | 1962-07-19 | 1967-06-20 | Lilly Co Eli | Antibiotics macrocin and lactenocin |
| US3344024A (en) * | 1963-04-17 | 1967-09-26 | American Cyanamid Co | Antibiotic am-684 and method of production |
| BE667952A (cs) * | 1964-08-05 | |||
| US4161523A (en) * | 1972-11-15 | 1979-07-17 | Schering Corporation | Rosamicin esters, acid addition salts and methods for production thereof |
| CH619267A5 (cs) * | 1975-08-01 | 1980-09-15 | Sanraku Ocean Co | |
| US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
| GB1587685A (en) * | 1977-03-09 | 1981-04-08 | Microbial Chem Res Found | Macrolactone derivatives and their production |
| US4205163A (en) * | 1977-11-08 | 1980-05-27 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Tylosin derivatives |
-
1980
- 1980-07-29 US US06/173,312 patent/US4299953A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-28 JP JP56119031A patent/JPS5758696A/ja active Granted
- 1981-07-28 ZA ZA815183A patent/ZA815183B/xx unknown
- 1981-07-28 CA CA000382652A patent/CA1181746A/en not_active Expired
- 1981-07-28 PH PH25978A patent/PH16087A/en unknown
- 1981-07-29 CS CS815777A patent/CS228517B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1181746A (en) | 1985-01-29 |
| US4299953A (en) | 1981-11-10 |
| PH16087A (en) | 1983-06-20 |
| JPH0428710B2 (cs) | 1992-05-15 |
| JPS5758696A (en) | 1982-04-08 |
| ZA815183B (en) | 1983-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0042250B1 (en) | Macrolide antiobiotics | |
| CS228517B2 (en) | Method for the production of macrolide | |
| KR850001666B1 (ko) | 마크로라이드 항생물질의 제조방법 | |
| EP0043280B1 (en) | Process for preparing a macrolide | |
| EP0042694B1 (en) | Macrolide antibiotics | |
| CA1158579A (en) | Antibiotic ar-5 complex, derivatives thereof and methods for production thereof | |
| EP0245012B1 (en) | Method for the preparation of 14-hydroxy-6-0-methyl-erythromycin a | |
| US4362881A (en) | Tylactone | |
| CA1211731A (en) | De(mycinosyloxy)tylosin derivatives | |
| KR840001193B1 (ko) | 마크로라이드 항생물질의 제조방법 | |
| EP0045205B1 (en) | Macrolides | |
| EP0096900A1 (en) | Derivatives of macrolide antibiotics | |
| USRE29163E (en) | 1,2,3,4,10,19-Hexanor-9-oxo-5,9-seco-25D-spirostan-5-oic acid | |
| CA1171869A (en) | Tylactone | |
| US4933474A (en) | Process for the preparation of macrolide compounds | |
| JPH0639480B2 (ja) | 新規マクロライド系抗生物質ｍ１１９ | |
| NZ197869A (en) | 5-0-mycarosyl-20-dihydro-20,23-dideoxytylonolide derivatives |