CS227047B2

CS227047B2 - Method of preparing carbazol-4-yl oxypropanolamine derivatives

Info

Publication number: CS227047B2
Application number: CS792434A
Authority: CS
Inventors: Fritz Dr Wiedemann; Wolfgang Dr Kampe; Max Dr Thiel; Gisbert Dr Sponer; Egon Dr Roesch; Karl Prof Dr Dietmann
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1978-04-13
Filing date: 1982-08-20
Publication date: 1984-04-16

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů karbazol-4-yloxypropanolaminu obecného vzorce I, jejich solí s farmakologicky použitelnými kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnos2 ti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.The invention relates to a process for the preparation of novel carbazol-4-yloxypropanolamine derivatives of the formula I, their salts with pharmacologically usable acids, which compounds have valuable pharmacological properties and can be used as active pharmaceutical ingredients.

Nové deriváty karbazol-4-yloxypropanolaminu odpovídají obecnému vzorci IThe new carbazol-4-yloxypropanolamine derivatives correspond to the general formula I

v němžin which

Ri znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo naftoylovou skupinu,R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkanoyl, benzoyl or naphthoyl,

R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,R 2 is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkyl,

Rs znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R 5 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,

Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,

X znamená valenční čáru, skupinu —CHž—, atom kyslíku nebo atom síry, írX represents a valence line, a group --CH2 -, an oxygen atom or a sulfur atom, i

Ar znamená fenylový, naftylový, indanylový, tetrahydronaftylový nebo pyridinový zbytek aAr represents a phenyl, naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl or pyridine residue and

Rs a R6, které mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, znamenají vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fa227047 ké společně znamenají methylendioxyskupinu, přičemž v případě, že X znamená atom kyslíku, může R4 a Rs společně znamenat také skupinu —CHa—O—;R 5 and R 6, which may be the same or different from each other, are hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 phenalkyloxy, (C 1 -C 6) alkyl mercapto, (C 1 -C 6) alkylsulfinyl, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, or ph227047 together being methylenedioxy, and when X is oxygen, R 4 and R 5 together may also represent —CHa —O—;

Alkylové zbytky ve významu symbolů R2, R3, R4, Rs a Re obsahují i až 6 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako výhodné lze uvést skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, terc.butylovou.The alkyl radicals R @ 2, R @ 3, R @ 4, R @ 5 and R @ 6 contain up to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and can be straight-chain or branched. Preferred are methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl.

Alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku znamenají zejména skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou a pivaloylovou.Alkanoyl groups having 1 to 6 carbon atoms are especially formyl, acetyl, propionyl and pivaloyl.

Fenalkylová skupina znamená výhodně skupinu benzylovou, avšak v úvahu může přicházet také skupina fenylethylová nebo fenylpropylová.Phenalkyl is preferably benzyl, but phenylethyl or phenylpropyl may also be suitable.

Halogenem se rozumí fluor, chlor a brom.Halogen is fluorine, chlorine and bromine.

Alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylmerkaptoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku obsahují ve výhodných případech 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodnými jsou methoxyskupina a ethoxyskupina, methylmerkaptoskupina, methylsulfinylová skupina a methylsulfonylová skupina.C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylmercapto, C 1 -C 6 alkylsulfinyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl preferably contain 1 to 4 carbon atoms. Preferred are methoxy and ethoxy, methylmercapto, methylsulfinyl and methylsulfonyl.

Fenalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku znamená výhodně benzyloxyskupinu.Phenalkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical is preferably benzyloxy.

Jako příklad pro zbytek, při němž symboly R4 a Rs tvoří společně skupinu —CH2—O—, jestliže X znamená kyslík, lze uvést zbytek l,4-benzodioxan-2-ylmethylový.An example of a radical in which R 4 and R 5 together form a group -CH 2 -O- when X is oxygen is 1,4-benzodioxan-2-ylmethyl.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmakologicky použitelné soli vykazují při farmakologickém testu vasodilatační účinky a dále působí jako blokátory f3-receptorů. Uvedené sloučeniny jsou tudíž vhodné k léčení a profylaxi oběhových a srdečních chorob, jako například hypertense a angíny pektoris.The compounds of formula I and their pharmacologically useful salts show vasodilatory effects in the pharmacological test and further act as β-receptor blockers. The compounds are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of circulatory and cardiac diseases, such as hypertension and angina pectoris.

Z německého patentu č. 2 240 599 jsou známy deriváty karbazolu, které blokují aktivitu β-receptorů sympatiku.German Patent No. 2,240,599 discloses carbazole derivatives that block sympathetic β-receptor activity.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IVThe compounds of formula (I) according to the invention are prepared by the formation of a compound of formula (IV)

v němžin which

Ri a R2 mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce VR 1 and R 2 are as defined above, with a compound of formula V

v němžin which

R4, X, Ar, Rs a R6 mají shora uvedený význam,R4, X, Ar, R5 and R6 are as defined above,

Y‘ znamená zbytek kyseliny nebo společně se zbytkem Z znamenají, kyslík,Y ‘means an acid residue or, together with a Z residue, means oxygen,

R3¹ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo společně se zbytkem Z znamenají kyslík,R < 3 ^& gt ^; is hydrogen, (C1-C6) alkyl or together with Z is oxygen,

Z znamená vodík nebo společně s Y‘ nebo R3* znamenají kyslík, a takto získané sloučeniny se popřípadě hydrogenují v přítomnosti katalyzátorů na bázi vzácných kovů nebo se redukují komplexními hydridy kovů, načež se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I přemění 11a jiné sloučeniny obecného vzorce I v rozsahu významu pro výše uvedené substituenty a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své fármakologicky použitelné soli.Z is hydrogen or together with Y ' or R3 ' is oxygen and the compounds thus obtained are optionally hydrogenated in the presence of noble metal catalysts or reduced with complex metal hydrides, whereupon the optionally obtained compounds of formula I are converted into 11a other compounds of formula I within the meaning of the above-mentioned substituents and optionally converting the obtained compounds of formula I to their pharmacologically usable salts.

Reaktivními skupinami Y ve sloučeninách vzorce V jsou zejména zbytky kyselin, například halogenovodíkových kyselin nebo sulfonových kyselin.The reactive groups Y in the compounds of the formula V are in particular acid residues, for example hydrohalic acids or sulfonic acids.

Postup podle vynálezu se provádí účelně v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, například v toluenu, dioxanu, ethylenglykoldimethyletheru, isopropylalkoholu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti činidla, které váže kyselinu.The process according to the invention is conveniently carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example toluene, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, isopropyl alcohol or dimethylformamide, optionally in the presence of an acid-binding agent.

Amin vzorce IV se spolu s karbonylovou sloučeninou vzorce V hydrogenuje ve vhodném rozpouštědle (například v methanolu) v přítomnosti katalyzátoru (například Raneyova niklu).The amine of formula IV, together with the carbonyl compound of formula V, is hydrogenated in a suitable solvent (e.g. methanol) in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel).

Redukce amidů získaných postupem podle vynálezu se provádí působením komplexních hydridů kovů, například lithiumaluminiumhydridu. Esterifikace sloučenin vzorce I s Ri = H působením halogenidu kyseliny nebo anhydridů kyseliny, probíhá popřípadě v přítomnosti činidla, které váže kyselinu (jako je například pyridin, triethylamin). Odstranění případně přítomné benzylové chránící skupiny se potom provádí katalytickou hydrogenaci za použití katalyzátorů na bázi vzácných kovů.The reduction of the amides obtained by the process of the invention is carried out by treatment with complex metal hydrides, for example lithium aluminum hydride. The esterification of compounds of formula I with R 1 = H by treatment with an acid halide or acid anhydrides, optionally takes place in the presence of an acid binding agent (such as pyridine, triethylamine). The removal of any benzyl protecting group present is then carried out by catalytic hydrogenation using noble metal catalysts.

Výchozí sloučeniny používané při postupu podle vynálezu jsou zpravidle sloučeninami známými z literatury. Nové sloučeniny se získávají obecně analogicky postupy popsanými pro výrobu těchto známých sloučenin.The starting compounds used in the process of the invention are generally compounds known in the literature. The novel compounds are generally obtained analogously to the processes described for the preparation of these known compounds.

Aminy obecného vzorce IV se mohou získat ze známého 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu (srov. německý patent č. 2 240 599) reakcí s kapalným amoniakem.The amines of formula IV can be obtained from the known 4- (2,3-epoxypropoxy) carbazole (cf. German Patent No. 2,240,599) by reaction with liquid ammonia.

Reaktivní sloučeniny obecného vzorce V, například estery p-toluensulfonové kyseliny, se vyrábějí zpravidla z příslušných fenolů, naftolů nebo arylderivátů reakcí s halogenalkoholy a následující esterifikací kyselinou p-toluensulfonovou.Reactive compounds of formula V, for example p-toluenesulfonic acid esters, are generally prepared from the corresponding phenols, naphthols or aryl derivatives by reaction with haloalcohols followed by esterification with p-toluenesulfonic acid.

Karbonylové sloučeniny a chloridy kyseliny obecného vzorce V se získávají z příslušných fenolů, naftolů a arylderivátů přes reakce s vhodnými halogenalkyideriváty.The carbonyl compounds and acid chlorides of formula (V) are obtained from the corresponding phenols, naphthols and aryl derivatives via reactions with suitable haloalkyl derivatives.

Následující přeměna sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I se může provádět například oxidací, například převedením alkylmerkaptoskupiny na alkylsulflnylovou skupinu nebo na alkylsulfonylovou skupinu. Dále se mohou hydroxyskupiny známými metodami etherifikovat nebo esterifikovat, popřípadě obráceně se mohou esterové a etherové skupiny převádět na hydroxyskupiny.The subsequent conversion of a compound of formula I into another compound of formula I may be carried out, for example, by oxidation, for example by converting an alkylmercapto group to an alkylsulfinyl group or an alkylsulfonyl group. Furthermore, the hydroxy groups can be etherified or esterified by known methods, or vice versa, the ester and ether groups can be converted to hydroxy groups.

Za účelem převedení sloučenin vzorce I na jejich farmakologicky použitelné soli se uvádějí tyto sloučeniny, výhodně v organickém rozpouštědle, v reakci s ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, například chlorovodíkové kyseliny, bromovodíkové kyseliny, fosforečné kyseliny, sírové kyseliny, octové kyseliny, citrónové kyseliny, maleinové kyseliny nebo benzoové kyseliny.In order to convert the compounds of formula I into their pharmacologically useful salts, the compounds are preferably reacted in an organic solvent with an equivalent amount of an inorganic or organic acid, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid or benzoic acid.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se mohou ze svých racemických směsí rozdělit o sobě známými metodami přes diastereomerní soli na opticky aktivní formy. Ke štěpení racemátu se mohou používat například vinná kyselina, jablečná kyselina, kafrová kyselina a kafrsulfonová kyselina.The compounds of the formula I according to the invention can be separated from their racemic mixtures by methods known per se via diastereomeric salts into optically active forms. For example, tartaric acid, malic acid, camphoric acid and camphorsulfonic acid can be used to resolve the racemate.

K přípravě léčiv se sloučeniny vzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosnými látkami, aromatickými látkami, chuťovými přísadami a barvivý a z těchto směsí se připravují například tablety nebo dražé nebo se za přídavku příslušných pomocných látek suspendují nebo rozpouští ve vodě nebo v oleji, jako například v olivovém oleji.For the preparation of medicaments, the compounds of the formula I are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers, flavoring agents, flavoring agents and coloring agents and, for example, tablets or dragees are prepared from these mixtures or suspended or dissolved in water or oil with the appropriate excipients. such as in olive oil.

Nové sloučeniny vzorce I podle vynálezu a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně nebo parenferálně. Jako injekční prostředí přichází v úvahu výhodně voda, která pro injekční roztoky obsahuje přísady jako stabilizátory, pomocná rozpouštědla nebo pufry. Takovými přísadami jsou například tartrátový a citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky (jako ethylendiamintetraoctové kyselina a její netoxieké soli), vysokomolekulární polymery (jako kapalný polyethylenoxid) k regulaci viskozity. Pevnými nosnými látkami jsou například škroby, laktóza, mannitol, methyleelulóza, mastek, vysokodisperzní kyseliny křemičité, vysokomolekulární mastné kyseliny (jako stearová kyselina), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, hořečnatá sůl stearové kyseliny, živočišné a rostlinné tuky a pevné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly). Pro orální aplikaci mohou vhodné přípravky obsahovat popřípadě látky zlepšující chuť a sladidla.The novel compounds of the formula I according to the invention and their salts can be administered in liquid or solid form enterally or parenferally. Water which contains additives such as stabilizers, co-solvents or buffers is suitable for injection solutions. Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and non-toxic salts thereof), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) to control viscosity. Solid carriers are, for example, starches, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, high disperse silica, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular polymers. (such as polyethylene glycols). For oral administration, suitable preparations may optionally contain flavor enhancers and sweeteners.

Vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah nikterak neomezují následující příklady.The invention is further illustrated by the following examples.

Příklad 1Example 1

1- [ karbazol-4-yloxy )-3-(2-( 5-fluor-2-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanol1- [carbazol-4-yloxy] -3- (2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol

7,0 g l-amino-3-[karbazol-4-y loxy]propan-2-olu, 9,2 g 2-(5-flur-2-methoxyfenoxy)ethylesteru p-toluensulfonové kyseliny a 3,8 mililitrů triethylaminu se míchá ve 20 ml dimethylformamidu 20 hodin při teplotě 70 stupňů Celsia. Směs se vylije do zředěného roztoku hydroxidu sodného, extrahuje se methylenchloridem, vysuší se a čistí se chromatograficky na sloupci silikagelu (500 ml) za použití methylenchlorídu, směsi methylenchloridu a ethylacetáíu (9:1 a 7:3), ethylacetátu a směsi ethylacetátu a methanolu (9:1) jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky se získá 2,7 g (23 procenta teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 146 až 147 °C.7.0 g of 1-amino-3- [carbazol-4-yloxy] propan-2-ol, 9.2 g of p-toluenesulfonic acid 2- (5-flur-2-methoxyphenoxy) ethyl ester and 3.8 ml of triethylamine The mixture was stirred in 20 ml of dimethylformamide at 70 degrees Celsius for 20 hours. The mixture was poured into dilute sodium hydroxide solution, extracted with methylene chloride, dried and purified by silica gel column chromatography (500 ml) using methylene chloride, methylene chloride / ethyl acetate (9: 1 and 7: 3), ethyl acetate and ethyl acetate / methanol mixtures. (9: 1) as eluent. Recrystallization from ethyl acetate using activated carbon and bleached earth gave 2.7 g (23 percent) of colorless crystals, m.p. 146-147 ° C.

Výchozí látky se mohou vyrobit tímto způsobem:Starting materials can be produced as follows:

1- amino-3- [ karbazol-4-yloxy] -2-propanol g 4-(2,3-epoxypropoxy)karbazolu se míchá s 500 ml kapalného amoniaku ve 2 litrech methanolu 24 hodin při teplotě 50 °C (v autoklávu). Po zahuštění a překrystalování z ethanolu se získá 31 g bezbarvých krystalů, teplota tání 141 až 143 °C.1- amino-3- [carbazol-4-yloxy] -2-propanol g 4- (2,3-epoxypropoxy) carbazole is stirred with 500 ml of liquid ammonia in 2 liters of methanol for 24 hours at 50 ° C (in an autoclave) . Concentration and recrystallization from ethanol gave 31 g of colorless crystals, m.p. 141-143 ° C.

2- (5-f luor-2-methoxyf enoxy) ethylester p-toluensulfonové kyselinyP-Toluenesulfonic acid 2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethyl ester

40,4 g 5-fluor-2-methoxyfenolu, 24,6 ml 2-chlorethanolu a 20,7 g hydroxidu draselného se míchá ve 100 ml dimethylformamidu 2 hodiny při teplotě 70 °C. Potom se reakční směs vylije do vody, provede se extrakce methylenchloridem, zbytek po extrakci se destiluje v mírném vakuu a získá se 11,3 g 2-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)ethanolu ve formě bezbarvého oleje, který při stání ztuhne, teplota tání 43 až 45 °C. Další reakcí s chloridem p-toluensulfonové kyseliny se získá tosylát o teplotě tání 66 až 68 °C (z ethanoví22704740.4 g of 5-fluoro-2-methoxyphenol, 24.6 ml of 2-chloroethanol and 20.7 g of potassium hydroxide are stirred in 100 ml of dimethylformamide for 2 hours at 70 ° C. The reaction mixture is then poured into water, extracted with methylene chloride, and the residue is distilled under slight vacuum to give 11.3 g of 2- (5-fluoro-2-methoxyphenoxy) ethanol as a colorless oil which solidifies on standing, mp 43-45 ° C. Further reaction with p-toluenesulfonic acid chloride affords the tosylate, m.p. 66-68 ° C (from ethane 227047).

Analogickým způsobem, jak je popsán v příkladu 1, se mohou vyrobit dále uvedené sloučeniny:The following compounds can be prepared in an analogous manner to that described in Example 1:

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyfenyl)ethylamino]-2-propanol, teplota tání 135 až 136 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2-methoxyphenyl) ethylamino] -2-propanol, m.p. 135-136 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ]-3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl jethylamino-2-propanol, teplota tání 129 až 130 °C, sůl s kyselinou octovou, teplota tání 180 až 183 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino-2-propanol, m.p. 129-130 ° C, acetic acid salt, m.p. 180-183 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ]-3-[2-(2-pyridyl j ethy 1amino]-2-propanol, teplota tání 105 až 107 stupňů Celsia,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2-pyridylethylamino) -2-propanol, m.p. 105-107 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (4-pyridyl) ethylamino]-2-propanol, teplota tání 86 až 88 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (4-pyridyl) ethylamino] -2-propanol, m.p. 86-88 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- (3-fenylpropylamino)-2-propanol, sůl s jantarovou kyselinou taje při 98 až 99 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- (3-phenylpropylamino) -2-propanol, succinic acid salt melts at 98-99 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] - 3- [ 4-f enylbut-2-ylamino]-2-propanol, teplota tání 124 až 125 supňů Celsia,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [4-phenylbut-2-ylamino] -2-propanol, m.p. 124-125 Celsius,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyf enoxy)ethylamino]-2-propanol, teplota tání 114 až 115 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 114-115 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- (2-f enoxyethy lamino j-2-propanol, teplota tání 105 až 107 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- (2-phenoxyethylamino) -2-propanol, m.p. 105-107 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 1-f enoxy-2-propylamino]-2-propanol, hydrochlorid taje při 116 až 119 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [1-phenoxy-2-propylamino] -2-propanol, hydrochloride melts at 116-119 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino]-2-propanol, teplota tání 129 až 131 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino] -2-propanol, m.p. 129-131 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] - 3 - [ 2- (4-karmamoylfenoxy) ethylamino]-2-propanol, teplota tání 120 až 122 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (4-carmamoylphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 120-122 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-ethoxyfenoxyjethyamino]-2-propanol, teplota tání 127,5 až 128,5 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2-ethoxyphenoxy-ethylamino) -2-propanol, m.p. 127.5-128.5 ° C,

1- [ karbazol-4-y loxy ]-3-[ 2- (4-f luorf enoxy) ethylamino]-2-propanol, teplota tání 145 až 146 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (4-fluorophenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 145-146 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ]-3-[2-( 4-terc.buty lf enoxy)ethylamino]-2-propanol, teplota tání1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (4-tert-butylphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p.

127 až 128 °C,127 to 128 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2,3-dimethylfenoxyjethylaminoj-2-propanol, teplota tání1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2,3-dimethylphenoxy) ethylamino-2-propanol, m.p.

128 až 129 °C,128-129 ° C,

1- [ karbazpl-4-yloxy ]-3-(2-( indan-5-yloxy ] ethylamino]-2-propanol, teplota tání 143 až 145 °C,1- [carbazpl-4-yloxy] -3- (2- (indan-5-yloxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 143-145 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (naft-l-yloxy)ethylamino]-2-propanol, teplota tání 116 až 119 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (naphth-1-yloxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 116-119 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (3,4-methylendioxyfenoxy) ethylamino ] -2-propanol, teplota tání 142 až 143 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 142-143 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2,6-dimethoxyfenoxy) ethylamino ] -2-propanol, teplota tání 136 až 138 °ϋ,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2,6-dimethoxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 136-138 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] - 3 - [ 2- (2-methoxyf enoxyjpropylamino] -2-propanol, teplota tání1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2-methoxyphenoxy) propylamino] -2-propanol, m.p.

137 až 157 °C, (surová směs diastereomerů, ze které se dvojnásobným překrystalováním z ethylacetátu získá produkt o teplotě tání 173 až 175 stupňů Celsia)137 DEG -157 DEG C. (crude mixture of diastereomers from which the product, m.p. 173 DEG-175 DEG C., is recrystallized twice from ethyl acetate)

1- [ karbazol-4-yloxy )-3-(2-( 2-methylmerkaptofenoxy) ethylamino ] -2-propanol, teplota tání 83 až 85 °C a1- [carbazol-4-yloxy] -3- (2- (2-methylmercaptophenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 83-85 ° C; and

1- (karbazol-4-yloxy )-3-(2-( 2-benzyloxyfenoxy) ethylamino]-2-propanol, teplota tání1- (carbazol-4-yloxy) -3- (2- (2-benzyloxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p.

138 až 139 °C.138-139 ° C.

Příklad 2Example 2

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 1- (2-methoxyf enoxy ) -2-propylamino ] -2-propanol1- [carbazol-4-yloxy] -3- [1- (2-methoxyphenoxy) -2-propylamino] -2-propanol

Směs 8,1 g l-amino-3-[karbazol-4-yloxy]-2-propanolu a 6,0 g (2-methoxyfenoxy)acetonu ve 250 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 1,0 g 10% paládia na uhlí (0,5 MPa, 38 °C) a získaný surový produkt se čistí chromatograficky, jak uvedeno v příkladu 1. Po rozetření zbytku hlavní frakce se získá 5,5 g (41 % teorie] bezbarvých krystalů o teplotě tání 113 až 117 °C ve formě surové směsi diastereomerů. Překrystalováním z ethylacetátu a ethanolu se z této směsi získá produkt s konstantní teplotou tání 140 až 141 °C.A mixture of 8.1 g of 1-amino-3- [carbazol-4-yloxy] -2-propanol and 6.0 g of (2-methoxyphenoxy) acetone in 250 ml of methanol is hydrogenated in the presence of 1.0 g of 10% palladium on carbon (0.5 MPa, 38 ° C) and the crude product obtained is purified by chromatography as in Example 1. After trituration of the remainder of the main fraction, 5.5 g (41% of theory) of colorless crystals of melting point 113-117 ° C are obtained. Recrystallization from ethyl acetate and ethanol gave a product with a constant melting point of 140-141 ° C.

Analogickým způsobem jako je popsán shora se získají tyto sloučeniny:The following compounds are obtained in an analogous manner to that described above:

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methylf enoxy) ethylamino]-2-propanol, teplota tání 125 až 126 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2-methylphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 125-126 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (3-methylfenoxy) ethylamino]-2-propanol, teplota tání 129 až 130 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (3-methylphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 129-130 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-chlorf enoxy) ethylamino]-2-propanol, teplota tání 111 až 112 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (2-chlorophenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 111-112 ° C,

1- [ karbazlo-4-yloxy ] -3- [ 2- (3-methoxyfenoxy)ethylamino]-2-propanol, teplota tání1- [carbazlo-4-yloxy] -3- [2- (3-methoxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p.

111 až 113 °C,111-113 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2-(4-methoxyfenoxy) ethylamino]-2-propanol, teplota tání 106 až 108 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- [2- (4-methoxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol, m.p. 106-108 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 2- (2-methoxyf enylmerkapto) ethy lamino ] -2-propanol, teplota tání 108 až 109 ^QC,1- [carbazole-4-yloxy] -3- [2- (2-methoxyphenyl enylmerkapto) ethylamino] -2-propanol, mp 108 to 109 ^Q C,

1- [ karbazol-4-yloxy )-3-(1-(2-methoxyf enoxy )prop-2-ylamino]-2-propanol, teplota tání 112 až 125 °C (surová směs diastereomerů, ze které se po překrystalování z ethanolu, ethylacetátu a směsi toluenu a isopropylalkoholu získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 140 až 141 °C a z matečného louhu se získá další produkt), teplota tání produktu 121,5 až 122,5 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- (1- (2-methoxyphenoxy) prop-2-ylamino] -2-propanol, m.p. 112-125 ° C (crude mixture of diastereomers from which, after recrystallization from ethanol, ethyl acetate, and a mixture of toluene and isopropanol to give colorless crystals having a melting point of 140-141 ° C and from the mother liquor another product is obtained, m.p. 121.5-122.5 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy )-3-(2-( 2-methy lsulf inylfenoxy)ethylamino) -2-propanol, oxalát se rozkládá od 126 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- (2- (2-methylsulfinylphenoxy) ethylamino) -2-propanol, oxalate decomposes from 126 ° C,

1- [ karbazol-4-yloxy )-3-( N-benzyl-2- (2-methoxyf enoxy ) ethylamino J -2-propanol, teplota tání 97 až 99 °C,1- [carbazol-4-yloxy] -3- (N-benzyl-2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino) -2-propanol, m.p.

1- [ karbazol-4-y loxy ] -3- [ N-methyl-2- (2-methoxyf enoxy ) ethylamino ] -2-propanol, bezbarvý olej, hydrochlorid taje při 109 °C (mírný vývin plynu),1- [carbazol-4-yloxy] -3- [N-methyl-2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol, colorless oil, hydrochloride melts at 109 ° C (slight gas evolution),

1- [ karbazol-4-y loxy ] -3- [ N-butyl-2- (2-methoxyf enoxy ) ethyamino ] -2-propanol, bezbarvý olej, hydrochlorid, teplota tání 169 až 170 °C a1- [carbazol-4-yloxy] -3- [N-butyl-2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino] -2-propanol, colorless oil, hydrochloride, m.p. 169-170 ° C; and

1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [N-benzyl-2- (5-karbamoyl-2-pyridy loxy) ethylamino ] -2-propanol, teplota tání 165 až 167 °C.1- [carbazol-4-yloxy] -3- [N-benzyl-2- (5-carbamoyl-2-pyridyl) ethylamino] -2-propanol, m.p. 165-167 ° C.

Příklad 3Example 3

1- [ karbazol-4-y loxy )-3-(3-( 2-methoxyf enyl) propylamino ] -2-propanol1- [carbazol-4-yloxy] -3- (3- (2-methoxyphenyl) propylamino) -2-propanol

K roztoku 6,0 g l-amino-3-[karbazoI-4-yloxy]-2-propanolu a 3,3 ml triethylaminu v 50 ml methyienchloridu se při teplotě místnosti přikape roztok 4,4 g chloridu 3-(2-methoxyf enyl jpropionové kyseliny v 50 mililitrech methyienchloridu za míchání. Směs se ponechá v klidu přes noc a potom se protřepává s vodou, organická fáze se vysuší, zahustí se, zbytek se rozmíchá s etherem a získá se 8,2 g (84 % teorie) 1- [ karbazol-4-yloxy ] -3- [ 3- (2-methoxyf enyl) propionylamino]-2-propanolu o teplotě tání 142 až 144 °C; 7,7 g tohoto meziproduktu se redukuje působením 1,5 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu (20 hodin za varu pod zpětným chladičem). Po obvyklém zpracování se získaný olej čistí chromatograficky přes sloupec silikagelu (srov. příklad 1). Překrystalováním z toluenu za použití aktivního uhlí a bělicí hlinky se získá 2,1 g (28 °/o teorie) bezbarvých krystalů o teplotě tání 102 až 104 °C.To a solution of 6.0 g of 1-amino-3- [carbazol-4-yloxy] -2-propanol and 3.3 ml of triethylamine in 50 ml of methylene chloride is added dropwise a solution of 4.4 g of 3- (2-methoxyphenyl) chloride at room temperature. enyl ipropionic acid in 50 ml methylene chloride with stirring The mixture is left overnight and then shaken with water, the organic phase is dried, concentrated, triturated with ether to give 8.2 g (84% of theory). - [carbazol-4-yloxy] -3- [3- (2-methoxyphenyl) propionylamino] -2-propanol, m.p. 142 DEG-144 DEG C. 7.7 g of this intermediate are reduced by treatment with 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of absolute tetrahydrofuran (20 hours at reflux) After the usual work-up, the oil obtained is purified by chromatography on a silica gel column (cf. Example 1), recrystallizing from toluene using activated carbon and bleaching earth to give 2.1 g (28%). M.p. 102 DEG-104 DEG C.).

Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:The following compounds are obtained in an analogous manner:

1- [ karbazol-4-yloxy ] -2-f ormyloxy-3- [ N-benzyl-2- (2-methoxyf enoxy) ethylamino ] propanhydrochlorid, bezbarvé krystaly jihnou od 85 °C, od 120 °C je patrný vznik bublin,1- [carbazol-4-yloxy] -2-formyloxy-3- [N-benzyl-2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino] propane hydrochloride, colorless crystals south of 85 ° C, bubble formation evident from 120 ° C ,

1- [ karbazol-4-yloxy ] -2-pivai oyloxy-3-[ N- -benzyl-2- (2-methoxyf enoxy) ethylamino} propanhydrochlorid, bezbarvé krystaly, jihnou od 102 °C, teplota tání 120 °C (mírný vývin plynu), l-(karbazol-4-yloxy ] -2-benzoyloxy-3-[ N-benzyl-2- (2-methoxyf enoxy) ethylamino ] propanhydrochlorid, teplota tání 113 °C ( mírný vývin plynu),1- [carbazol-4-yloxy] -2-pivyloxy-3- [N-benzyl-2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino} propane hydrochloride, colorless crystals, south of 102 ° C, m.p. 120 ° C ( slight gas evolution), 1- (carbazol-4-yloxy) -2-benzoyloxy-3- [N-benzyl-2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino] propane hydrochloride, m.p. 113 ° C (slight gas evolution),

1- [ karbazol-4-y loxy ] -2-f ormyloxy-3- [ 2- (2-methoxyf enoxy) ethylamino ] propanhydrochlorid, teplota tání 62 °C (tvoření bublin),1- [carbazol-4-yloxy] -2-formyloxy-3- [2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino] propane hydrochloride, m.p. 62 ° C (bubble formation),

1- [ karbazol-4-yloxy ] -2-pivaloyloxy-3- [ 2- (2-methoxyf enoxy) ethylamino ] propanhydrochlorid, teplota tání 199 až 201 °C (mírný vývin plynu), ,1- [carbazol-4-yloxy] -2-pivaloyloxy-3- [2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino] propane hydrochloride, m.p. 199 DEG-201 DEG C. (slight gas evolution),

1- [ karbazol-4-yloxy) -2 -benzoyloxy-3- [2- [2-methoxyf enoxy) ethylamino ] praponhydrochlorid, teplota tání 102 °C (vývin plynu),1- [carbazol-4-yloxy] -2-benzoyloxy-3- [2- [2-methoxyphenoxy) ethylamino] prone hydrochloride, m.p. 102 [deg.] C (evolution of gas),

1- [ karbazol-4-yloxy )-3-(2-( 5-karbamoyl-2-pyridyloxy )ethylamino-2-propanol, teplota tání 176 až 178 °C a1- [carbazol-4-yloxy] -3- (2- (5-carbamoyl-2-pyridyloxy) ethylamino-2-propanol, m.p. 176-178 ° C);

1- [ karbazol-4-yloxy )-3-(2-( 2-hydroxyfenoxy)ethylamino)-2-propanol, teplota tání 214 až 215 °C.1- [carbazol-4-yloxy] -3- (2- (2-hydroxyphenoxy) ethylamino) -2-propanol, m.p. 214-215 ° C.

Claims

A process for the preparation of carbazol-4-yloxypropanolamiine derivatives of the general formula I ^R 5 (I) wherein:

R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkanoyl, benzoyl or naphthoyl,

R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 phenalkyl in the alkyl moiety,

R 8 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,

Rd is hydrogen or (C1-C6) -alkyl,

X is a valence line —CH; - oxygen or sulfur atom,

Ar represents a phenyl, naphthyl, indanyl, tetrahydronaphthyl or pyridine residue and

R 5 and R 6, which may be the same or different from each other, are hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 phenalkyloxy, (C 1 -C 6) alkyl mercapto, (C 1 -C 6) alkylsulfinyl, (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, or together are methylenedioxy, where, when X is oxygen, Rd and Rs together may also be - CH 2 -O-, as well as 1 pharmacologically usable salts thereof, characterized in that the compound of formula (IV):

Rl and R? are as defined above;

R 1, X, Ar, R 5 and R 6 are as defined above,

Y ‘denotes an acid residue or together with Z denotes oxygen,

R 5 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or together with Z are oxygen,

Z is hydrogen or together with Y 'or Rs' is oxygen, and the compounds thus obtained are optionally hydrogenated in the presence of noble metal catalysts or reduced by treatment with complex metal hydrides, whereupon the optionally obtained compounds of formula I are converted to other compounds of formula (I) within the meaning of the above substituents, and optionally converting the compounds of formula (I) to their pharmacologically useful salts.