CS226442B2 - Method of preparing 9-chloroprostaglandine derivatives - Google Patents
Method of preparing 9-chloroprostaglandine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS226442B2 CS226442B2 CS817692A CS769281A CS226442B2 CS 226442 B2 CS226442 B2 CS 226442B2 CS 817692 A CS817692 A CS 817692A CS 769281 A CS769281 A CS 769281A CS 226442 B2 CS226442 B2 CS 226442B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- carbon atoms
- free
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Chemical group 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical group OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M ethanimidate Chemical compound CC([O-])=N DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHOFAGVAMNMHH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)propane-1,3-diol Chemical compound CNC(CO)(CO)CO KIHOFAGVAMNMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hepta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCC=CC=CC(O)=O POKRQUNDSGAZIA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)sulfamic acid Chemical compound CC(C)CN(S(O)(=O)=O)CC(C)C ZVKZVKWNVILEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N dibutylsulfamic acid Chemical compound CCCCN(S(O)(=O)=O)CCCC BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- KPPQIKYWDKLYMC-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;sodium Chemical compound [Na].CS(N)(=O)=O KPPQIKYWDKLYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- GLDJRVJAWJPBFO-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide;sodium Chemical compound [Na].CC(C)S(N)(=O)=O GLDJRVJAWJPBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 9-chlorprostaglandinu. Pojednává se zde též o použití těchto sloučenin jako léčiv.The present invention relates to a process for the preparation of novel 9-chloroprostaglandin derivatives. The use of these compounds as medicaments is also discussed herein.
Z velmi rozsáhlého stavu techniky prostaglandinů a jejich analogů je známo, že se tato třída látek hodí s ohledem na jejich biologické a farmakologické vlastnosti k léčení savců, počítaje v to i lidi. Jejich použití jako léčiv však naráží často na potíže. Většina přirozených prostaglandinů má pro léčebné účely příliš krátkou dobu účinku, neboť se příliš rychle metabolicky odbourávají různými enzymatickými procesy. Cílem všech změn struktury je zvyšovat dobu účinku, jakož i selektivitu účinnosti.It is known from the very state of the art of prostaglandins and their analogs that this class of substances is suitable, in view of their biological and pharmacological properties, for the treatment of mammals, including humans. However, their use as medicines often encounters difficulties. Most natural prostaglandins have too short a duration of action for therapeutic purposes as they are metabolically degraded too quickly by various enzymatic processes. All structural changes aim to increase the duration of action as well as selectivity of efficacy.
Nyní bylo zjištěno, že nové deriváty 9-chlorprostaglandinu mají vynikající specificitu účinku, lepší účinnost a delší dobu trvání účinku než přirozené prostaglandiny a hodí se zejména pro perorální aplikaci.It has now been found that the novel 9-chloroprostaglandin derivatives have excellent activity specificity, better efficacy and longer duration of action than natural prostaglandins and are particularly suitable for oral administration.
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of 9-chloroprostaglandin derivatives of the general formula I
(I) kde atom chloru v poloze 9 je v poloze a nebo β a kde(I) wherein the chlorine atom at the 9-position is in the α or β-position and where
Rt znamená zbytek OR2 s R2 ve významu atomu vodíku, alkylového zbytku s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkyového zbytku s 5 až 6 atomy uhlíku, fenylu, jakož i pětičlen228442 ného nebo šestičlenného heterocyklu, který obsahuje jeden atom. dusíku, kyslíku nebo síry, nebo zbytek NHR3 s R3 ve významu acylového zbytku s 1 až 10 atomy uhlíku, zbytku esteru alkansulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atomu vodíku aR 1 is OR 2 with R 2 as hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, phenyl, as well as a 5-membered or 6-membered heterocycle containing one atom. nitrogen, oxygen or sulfur, or an NHR3 radical having R3 as C1 -C10 acyl radical, C1 -C4 alkanesulfonic acid ester radical or hydrogen and
A znamená skupinu —CH2—CH2— nebo cis-CH=CH—,A is -CH 2 -CH 2 - or cis-CH = CH-
B znamená skupinu —CH2— CH2 nebo -trans-CH=CH—,B is --CH2 --CH2 or --trans --CH.dbd.CH--,
W znamená volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxymethylenovou skupinu, nebo volnou nebo funkčně modifikovanouW represents a free or functionally modified hydroxymethylene group, or a free or functionally modified group
CH3 —C— skupinu, !CH3 —C— group,!
OH přičemž hydroxyskupina je v poloze a nebo β,OH wherein the hydroxy group is in the α or β position,
D a E společně znamenají přímou vazbu neboD and E together represent a direct bond or
D znamená alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je popřípadě substituována atomy fluoru aD represents a straight-chain or branched C1-C10 alkylene group optionally substituted by fluorine atoms; and
E znamená atom kyslíku nebo síry nebo přímou vazbu,E represents an oxygen or sulfur atom or a direct bond,
R<i značí volnou nebo funkčně modifikovanou hydroxyskupinu,R <i denotes a free or functionally modified hydroxy group,
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována halogenem, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku, popřípadě halogenem substituovanou fenylovou skupinu nebo pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklus, obsahující jeden atom dusíku, kyslíku nebo síry a popřípadě, kdy Rt má význam hydroxyskupiny, také jejich soli s fyziologicky snášenlivými bázemi.R 5 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which is optionally substituted by halogen, a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms, an optionally substituted halogen group or a 5- or 6-membered heterocycle containing one nitrogen, oxygen or sulfur atom and optionally wherein Rt it has the meaning of the hydroxy group, also its salts with physiologically compatible bases.
Za alkylové skupiny R2 lze pokládat alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isobutylovou nebo terc.butylovou skupinu. Výhodné alkylové skupiny R2 s 1 až 4 atomy uhlíku jsou methylová, ethylová, propylová, isobutylová a butylová skupina.The alkyl groups R 2 are straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl or tert-butyl. Preferred C 1 -C 4 alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isobutyl and butyl.
Cykloalkylové skupina R2 obsahuje v kruhu 5 nebo 6 atomů uhlíku, například lze uvést cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu.The cycloalkyl group R 2 contains 5 or 6 carbon atoms in the ring, for example, cyclopentyl, cyclohexyl.
Jako heterocyklické skupiny R2 přichází v úvahu pěti- nebo šestičlenné heterocykly, které obsahují jeden heteroatom, dusík, kyslík nebo síru. Například lze uvést 2-furylovou, 2-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou, 4-pyridylovou skupinu, ale též skupiny jiné.Suitable heterocyclic groups for R2 are five- or six-membered heterocycles containing one heteroatom, nitrogen, oxygen or sulfur. For example, 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, but also other groups may be mentioned.
Jako zbytek kyseliny přichází v úvahu fyziologicky snášenlivý zbytek. Výhodné kyseliny jsou organické karboxylové kyseliny s 1 až 10 atomy uhlíku a sulfonové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, které patří alifatické, cykloalifatické, aromatické, aromatickoalifatické a heterocyklické řadě. Tyto kyseliny mohou být nasycené, nenasycené a/nebo vícesytné a/nebo obvyklým způsobem substituované. Jako příklady substituentů lze uvést alkylové skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, oxoskupiny, aminoskupiny nebo atomy halogenů. Například lze jmenovat následující karboxylové kyseliny; kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu máselnou, kyselinu isomáselnou, kyselinu valerovou, kyselinu isovalerovou, kyselinu kapronovou, kyselinu enanthovou, kyselinu kaprylovou, kyselinu pelargonovou, kyselinu kaprinovou, kyselinu trimethyloctovou, kyselinu diethyloctovou, kyselinu terc.butyloctovou, kyselinu cyklopropyloctovou, kyselinu cyklopentyloctovou, kyselinu cyklohexyloctovou, kyselinu cyklopropankarboxylovou, kyselinu cyklohexankarboxylovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu fenoxyoctovou, kyselinu methoxyoctovou, kyselinu ethoxyoctovou, kyselinu monochloroctovou, kyselinu dichloroctovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu amlnooctovou, kyselinu diethylaminooctovou, kyselinu piperidinooctovou, kyselinu morfolinooctovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jantarovou, kyselinu adipovou, kyselinu benzoovou, kyselinu benzoovou substituovanou atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo karboxylovou skupinou, kyselinu nikotinovou, kyselinu isonikotinovou, kyselinu furan-2-karboxylovou, kyselinu cyklopentylpropionovou. Jako sulfonové kyseliny přichází v úvahu kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina isopropansulfonová, kyselina /3-chlorethansulfonová, kyselina butansulfonová, kyselina N,N-dimethylaminosulfonová, kyselina N,N-diethylaminosulfonová, kyselina N,N-bis(/3-chlorethyl Jaminosulfonová, kyselina N,N-diisobutylaminosulfonová a kyselina N,N-dibutylaminosulfonová.Suitable acid residues are physiologically tolerated residues. Preferred acids are C 1 -C 10 organic carboxylic acids and C 1 -C 4 sulfonic acids which include the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromaticaliphatic and heterocyclic series. These acids may be saturated, unsaturated and / or polybasic and / or substituted in the usual manner. Examples of substituents include alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo, amino or halogen atoms. For example, the following carboxylic acids may be mentioned; formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, trimethylacetic acid, diethylacetic acid, tert-butyl acetic acid, cyclopentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, aminoacetic acid, , adipic acid, benzoic acid, benzoic acid substituted with halogen, trifluoromethyl, hydroxy, alkoxy or carboxylic acid, ni cotinic acid, isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid, cyclopentylpropionic acid. Suitable sulfonic acids are methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, isopropanesulfonic acid, [3-chloroethanesulfonic acid, butanesulfonic acid, N, N-dimethylaminosulfonic acid, N, N-diethylaminosulfonic acid, N, N-bis ([3-chloroethyl] aminosulfonic acid). , N, N-diisobutylaminosulfonic acid and N, N-dibutylaminosulfonic acid.
Hydroxyskupiny v symbolu W a R4 mohou být funkčně modifikované, například etherifikací nebo esterifikací, přičemž volné nebo modifikované hydroxyskupiny v symbolu W Jsou v poloze a nebo β.The hydroxy groups in W and R4 may be functionally modified, for example by etherification or esterification, wherein the free or modified hydroxy groups in W are in the α or β position.
Jako etherové a acylové zbytky přicházejí v úvahu zbytky známé odborníkovi. Výhodně jsou snadně odštěpitelné etherové zbytky, například tetrahydropyranyl silylový zbytek, tetrahydrofuranylsilylový zbytek, α-ethoxyethylsilylový zbytek, trlmethylsilylsllylový zbytek, dimethylsilylový zbytek, terc.butylsilylsilylový zbytek, a tribenzylsilylový zbytek. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu stejné zbytky jako u R3 především lze uvést například acetylový, propionylový, butyrylový a benzoylový zbytek.Suitable ether and acyl radicals are those known to those skilled in the art. Preferably, ether residues such as tetrahydropyranyl silyl, tetrahydrofuranylsilyl, α-ethoxyethylsilyl, trimethylsilylsllyl, dimethylsilyl, tert-butylsilylsilyl, and tribenzylsilyl are readily cleavable. Acyl radicals which can be used are the same radicals as R3, in particular acetyl, propionyl, butyryl and benzoyl.
Jako alkylové skupiny Rs přicházejí v úvahu nasycené a nenasycené zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6Suitable alkyl groups R 5 are straight and branched chain saturated and unsaturated radicals having from 1 to 6
S atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituované arylem, popřípadě substituovaným halogenem. Například lze jmenovat methylové, ethylové, propylové, butylové, isobutylové, terc.butylové, pentylové, benzylové, butenylové, isobutenylové, propenylové, pentenylové, benzylové, m-chlorbenzylové a p-chlorbenzylové skupiny.With carbon atoms which may be optionally substituted with aryl or optionally substituted halogen. For example, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, benzyl, butenyl, isobutenyl, propenyl, pentenyl, benzyl, m-chlorobenzyl and p-chlorobenzyl groups may be mentioned.
Cykloalkylová skupina R5 může v kruhu obsahovat 5 nebo 6 atomů uhhku. Například lze jmenovat cyklopentylový nebo cykiohexylový zbytek.The cycloalkyl group R 5 may contain 5 or 6 carbon atoms in the ring. For example, a cyclopentyl or cyclohexyl radical may be mentioned.
Jako lieterocyklieké skupiny Rs přichází v úvahu pěti- nebo šestičlenné heterocykly, které obsahují 1 heteroatom, s výhodou dusík, kyslík nebo síru. Například lze jmenovat 2-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyrldylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, a podobně.Possible heterocyclic groups R5 are five or six-membered heterocycles which contain 1 heteroatom, preferably nitrogen, oxygen or sulfur. For example, 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, and the like can be mentioned.
Jako alkylenové skupiny D přicházejí v úvahu nasycené nebo nenasycené alkylenové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem až s 10 atomy uhlíku, s výhodou nasycené alkylenové skupiny až s 10 atomy uhlíku, zejména pak až s 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány atomy fluoru. Například lze uvést methylenovou skupinu, fluormethylendifiuormethylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, 1,2-propylenovou skupinu, ethylethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu, pentamethylenovou. skupinu, 1,1-difluorethylenovou skupinu, 1-fluorethylenovou skupinu, 1-methyltetramethylenovou skupinu, 1-methyltrimethy lenovou skupinu, 1-methylenethylenovou skupinu, 1-methylentetramethylenovou skupinu.Suitable alkylene groups D are straight or branched chain saturated or unsaturated alkylene radicals having up to 10 carbon atoms, preferably saturated alkylene groups having up to 10 carbon atoms, in particular up to 5 carbon atoms, which may optionally be substituted by fluorine atoms. For example, methylene, fluoromethylene difluoromethylene, ethylene, 1,2-propylene, ethylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene may be mentioned. group, 1,1-difluoroethylene, 1-fluoroethylene, 1-methyltetramethylene, 1-methyltrimethylene, 1-methyleneethylene, 1-methylenetetramethylene.
Pro tvorbu solí jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou odborníkovi známy pro tvorbu fyziologicky snášenlivých solí. Například lze jmenovat hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, morfolin, tris-jhydroxymethyljmethylamin a podobně.Inorganic and organic bases known to those skilled in the art for the formation of physiologically compatible salts are suitable for salt formation. For example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, morpholine, tris-hydroxymethylmethylmethylamine and the like can be mentioned.
Vynález se tedy týká způsobu výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu obecného vzorce I. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce IIThe invention therefore relates to a process for the preparation of 9-chloroprostaglandin derivatives of the formula I.
kde hydroxyskupina je v poloze a nebo β,where the hydroxy group is in the α or β position,
B a kdeB and where
Ri, B, D, E a Rs mají shora uvedený význam a volné hydroxyskupiny v symbolu R4 a W jsou chráněny, nechá reagovat přes intermediární ester kyseliny sulfonové s chloridem obecného vzorce IIIR 1, B, D, E and R 5 are as defined above and the free hydroxy groups of R 4 and W are protected, reacted via the sulfonic acid intermediate ester with the chloride of formula III
RsCl (III), kdeRsCl (III), where
Re znamená lithium, sodík, draslík nebo tetraalkylamonium s alkylem o 1 až 6 atomech uhlíku a popřípadě se potom v získaných reakčních produktech uvolní v libovolném pořadí chráněné hydroxyskupiny a/nebo se volné hydroxyskupiny esterifikují a/nebo se dvojné vazby hydrogenují, volné hydroxyskupiny se etherifikují a/nebo se esterifikovaná karboxylová skupina zmýdelní a/nebo se volná karboxylové skupina esterifikuje a/nebo se volná karboxylové skupina převede v amid.R6 is lithium, sodium, potassium or tetraalkylammonium having an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and optionally the liberated protected hydroxy groups are then liberated in any order in the obtained reaction products and / or the free hydroxy groups are esterified and / or hydrogenated, the free hydroxy groups are etherified and / or the esterified carboxyl group is saponified and / or the free carboxyl group is esterified and / or the free carboxyl group is converted into an amide.
Reakce sloučeniny Obecného vzorce II na ester 9-sulfonové kyseliny se provádí o sobě známým způsobem působením alkylsulfonylchloridu nebo arylsulfonylchloridů v přítomnosti aminu, například pyridinu nebo triethylaminu při teplotách —60 až +100 °C, s výhodou —20 až +50 °C. Nukleofilní substituce 9-sulfonátu atomem chloru se provádí chloridem alkalického kovu, s výhodou chloridem lithným nebo tetraalkylamoniumchloridem, s výhodou tetrabutylamoniutnchloridem v inertním rozpouštědle, například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu a podobně, při teplotách 0 až 100 °C, s výhodou 20 až 80 eC.The reaction of the compound of formula II to the 9-sulfonic acid ester is carried out in a manner known per se by treatment with alkylsulfonyl chloride or arylsulfonyl chlorides in the presence of an amine such as pyridine or triethylamine at temperatures of -60 to +100 ° C, preferably -20 to +50 ° C. Nucleophilic substitution of the 9-sulfonate with a chlorine atom is carried out with an alkali metal chloride, preferably lithium chloride or tetraalkylammonium chloride, preferably tetrabutylammonium chloride in an inert solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like, at temperatures of 0 to 100 ° C. 80 e C.
Uvolnění funkčně modifikovaných hydroxyskupin se provádí známými metodami. Například se odštěpení hydroxylových chránících skupin, například tetrahydropyranylového zbytku, provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, například kyseliny oxalové, kyseliny octové, kyseliny propionové a podobně nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Pro zlepšení rozpustnosti je výhodné přidat inertní organické rozpouštědlo mísitelné s vodou. Vhodná organická rozpouštědla jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol a ethery, jako dimethoxyethan, dioxan a tetrahydrofuran, s výhodou se používá tetrahydrofuranu. Odštěpení se s výhodou provádí při teplotách 20 až 80 °C.The release of functionally modified hydroxy groups is carried out by known methods. For example, the cleavage of hydroxyl protecting groups such as the tetrahydropyranyl moiety is carried out in an aqueous solution of an organic acid such as oxalic acid, acetic acid, propionic acid, and the like or in an aqueous solution of an inorganic acid such as hydrochloric acid. To improve the solubility, it is preferable to add an inert organic solvent miscible with water. Suitable organic solvents are, for example, alcohols such as methanol and ethanol and ethers such as dimethoxyethane, dioxane and tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran. The cleavage is preferably carried out at temperatures of 20 to 80 ° C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například uhličitany alkalických kovů nebo uhličitany kovů alkalických zemin nebo hydroxidy kovů alkalických zemin v alkoholu nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, butanol a podobně, s výhodou se používá methanolu. Jako uhličitany alkalických kovů a hydroxidy alkalických kovů lze jmenovat draselné a sodné soli. Výhodné jsou draselné soli.The saponification of acyl groups is carried out, for example, with alkali metal carbonates or alkaline earth metal carbonates or alkaline earth metal hydroxides in an alcohol or an aqueous alcohol solution. Suitable alcohols are aliphatic alcohols, for example methanol, ethanol, butanol and the like, preferably methanol. Alkali metal carbonates and alkali metal hydroxides include potassium and sodium salts. Potassium salts are preferred.
Jako uhličitany a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou například vhodné uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí při —10 až +70 stupňů Celsia, s výhodou při +25 °C.Examples of suitable alkali earth metal carbonates and hydroxides are calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate. The reaction is carried out at -10 to +70 degrees Celsius, preferably at + 25 ° C.
Zavedení esterové skupiny —OR2 za Ri, u které R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé; 1-karboxysloučeniny se nechají například reagovat o sobě známým způsobem s diazouhlovodíky. Esterifikace diazouhlovodíky se provádí například tím, že se roztok diazouhlovodíku v inertním rozpouštědle, s výhodou diethyletheru, smísí s 1-karboxysloučeninou ve stejném nebo jiném inertním rozpouštědle, například methylenchlorídu. Po ukončené reakci se za 1 až 30 minut odstraní rozpouštědlo a ester se čistí obvyklým způsobem. Diazoalkany jsou buď známé, nebo se mohou vyrobit známými metodami (Org. Reactions, vv. 8, str. 389 až 394 /1954/j.The introduction of the ester group —OR2 after R1 in which R2 represents a C1 -C10 alkyl group is carried out by methods known to those skilled in the art; The 1-carboxy compounds are reacted, for example, with diazo-hydrocarbons in a manner known per se. Esterification of the diazocarbon is accomplished, for example, by mixing a solution of the diazocarbon in an inert solvent, preferably diethyl ether, with a 1-carboxy compound in the same or another inert solvent, such as methylene chloride. After completion of the reaction, the solvent is removed after 1 to 30 minutes and the ester is purified in the usual manner. Diazoalkanes are either known or can be prepared by known methods (Org. Reactions, v. 8, pp. 389-394 (1954)).
Zavedení esterové skupiny —OR2 za Rt, u které R2 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé. Například se 1-karboxysloučenina s odpovídajícími arylhydroxysloučeniríami nechají reagovat v inertním rozpouštědle s dicyklohexylkarbodiimidem v přítomnosti vhodné báze, například pyridinu nebo triethylaminu. jako rozpouštědla·· přichází v .úváhu.m.ethylenchlorid, ethylenchlorid, . chloroform, ethylester kyseliny octové, tetrahydrof uran, s· výhodou pak chloroform.. Reakce se provádí při teplotách —30 až +50°C, s výhodou při 10 °C.' . · . .The introduction of the ester group —OR2 after R1, in which R2 represents a substituted or unsubstituted aryl group, is carried out by methods known to those skilled in the art. For example, the 1-carboxy compound with the corresponding aryl hydroxy compounds can be reacted in an inert solvent with dicyclohexylcarbodiimide in the presence of a suitable base, for example pyridine or triethylamine. ethylene chloride, ethylene chloride, ethylene chloride, and the like, may be used as solvents. chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, preferably chloroform. The reaction is carried out at temperatures from -30 to + 50 ° C, preferably at 10 ° C. . ·. .
Jestliže se —C—C—; dvojné vazby v..primárním produktu mají redukovat, provádí se hydrogenace o sobě známými metodami.If —C — C—; the double bonds in the primary product are to be reduced by hydrogenation according to known methods.
Hydrogenace dvojné vazby v poloze 5, 6 se provádí o sobě známým způsobem při nízkých teplotách, s výhodou asi při —20 °C, v atmosféře vodíku, v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu. Jako katalyzátor se například hodí 10% paládium na uhlí.The hydrogenation of the double bond at the 5, 6 position is carried out in a manner known per se at low temperatures, preferably at about -20 ° C, in a hydrogen atmosphere, in the presence of a noble metal catalyst. For example, 10% palladium on carbon is suitable as a catalyst.
Má-li se dvojná vazba jak v poloze 5, 6, tak i v poloze 13,14, hydrogenovat, pak se pracuje při vyšších teplotách, s výhodou asi při 20 °C.If the double bond at both the 5, 6 and 13,14 positions is to be hydrogenated, then the reaction is carried out at higher temperatures, preferably at about 20 ° C.
Deriváty prostaglandinu obecného vzorce I s Rt ve významu hydroxyskupiny se mohou vhodným množstvím odpovídajících anorganických bází za neutralizace převést v sůl. Například se při rozpuštění odpovídajících PG kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství báze, po odpaření vody nebo přídavku rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, získá pevná anorganická sůl.The prostaglandin derivatives of the formula I with Rt in the meaning of the hydroxy group can be converted into the salt by suitable amounts of the corresponding inorganic bases under neutralization. For example, by dissolving the corresponding PG acids in water containing a stoichiometric amount of the base, a solid inorganic salt is obtained after evaporation of water or addition of a water-miscible solvent such as alcohol or acetone.
Pro výrobu aminové soli, která se provádí obvyklým způsobem, se PG kyselina rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, acetonu, diethyletheru, acetonitrinu nebo benzenu a přidá se alespoň stechiometrické množství aminu k tomuto roztoku. Přitom se vyloučí sůl obvykle v pevné formě nebo se izoluje obvyklým způsobem po odpaření rozpouštědla.For the production of the amine salt, which is carried out in a conventional manner, PG acid is dissolved in a suitable solvent, for example ethanol, acetone, diethyl ether, acetonitrine or benzene, and at least a stoichiometric amount of the amine is added to this solution. The salt usually precipitates out in solid form or is isolated in the usual manner after evaporation of the solvent.
Zavedení amidové skupiny NHR3 se provádí metodami, které jsou odborníkovi známé. Karboxylové kyseliny obecného vzorce I (Ri=OH) se nejdříve převedou v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu, isobutylesterem kyseliny chlormravenčí ve směsný anhydrid. Reakce smíšeného anhydridu se solí alkalického kovu odpovídajícího amidu nebo s amoniakem (Rs— =H) se provádí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dimethylformamidu, triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, při teplotách —30 až +60 CC, s výhodou při 0 až 30 °C.The introduction of the NHR3 amide group is carried out by methods known to those skilled in the art. The carboxylic acids of the formula I (R 1 = OH) are first converted in the presence of a tertiary amine, for example triethylamine, with isobutyl chloroformate into a mixed anhydride. The reaction of the mixed anhydride with the alkali metal salt of the corresponding amide or ammonia (R 5 = H) is carried out in an inert solvent or solvent mixture, for example tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, at temperatures from -30 to +60 ° C. at 0 to 30 ° C.
Další možnost pro zavedení amidové skupiny NHR3 za Ri spočívá v reakci 1-karboxylové kyseliny obecného vzorce I (Ri=OH), ve které jsou volné hydroxylové skupiny, popřípadě intermediárně chráněny, se sloučeninami obecného vzorce IVA further possibility for introducing the NHR3 amide group after R1 is by reacting a 1-carboxylic acid of formula I (R1 = OH) in which free hydroxyl groups are optionally protected intermediate with compounds of formula IV
O—C=N—R3, kdeO - C = N - R 3 where
R3 má shora uvedený význam.R3 is as defined above.
Reakce sloučeniny obecného vzorce I (Ri—OH) s isokyanátem obecného vzorce IV se provádí; popřípadě zá přídavku .terciárního aminu, například triethylaminu nebo pyridinu. Reakce se může provádět bez rozpouštědla nebo v- inertním rozpouštědle, například s výhodou acetonitrilu, tetrahydrofuranu, acetonu, dimethylacetamidu, methylenchjoridu, diethyletheru, toluenu při teplotách —80 až 100 °C, s výhodu při 0 až 30 °C.The reaction of a compound of formula I (R 1 -OH) with an isocyanate of formula IV is carried out; optionally with the addition of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine. The reaction may be carried out without solvent or in an inert solvent, for example preferably acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, dimethylacetamide, methylene chloride, diethyl ether, toluene at temperatures of -80 to 100 ° C, preferably at 0 to 30 ° C.
Jestliže výchozí produkt obsahuje hydroxyskupiny v prostaglandinovém zbytku, tak se nechají reagovat i tyto OH-skupiny. Jestliže jsou posléze požadovány konečné produkty, které obsahují volné hydroxyskupiny v prostanovém zbytku, vychází se s výhodou z výchozích produktů, ve kterých jsou tyto chráněny, s výhodou lehce odštěpitelnými etherovými nebo acylovými zbytky.If the starting product contains hydroxyl groups in the prostaglandin residue, these OH groups are also reacted. If end products containing free hydroxyl groups in the prostane radical are subsequently desired, it is preferable to start from the starting products in which they are protected, preferably by easily cleavable ether or acyl radicals.
Ve srovnání s PGE deriváty se nové 9-chlorprostaglandiny vyznačují větší stálostí.Compared to PGE derivatives, the novel 9-chloroprostaglandins are more stable.
Nové deriváty 9-chlorprostaglandinu obecného vzorce I, jsou cenná léčiva, neboť mají při podobném spektru účinku podstatně lepší (vyšší) specifitu a především podstatně delší účinek, než odpovídající přirozené prostaglandiny.The novel 9-chloropostaglandin derivatives of the formula I are valuable medicaments because they have a substantially better (higher) specificity and, in particular, a considerably longer effect than the corresponding natural prostaglandins with a similar spectrum of action.
Nové prostaglandinové analogy působí silně luteolyticky, tj. pro vyvolání luteolýzy jsou potřebná podstatně menší dávkování, než u odpovídajících přirozených prostaglandinů.The new prostaglandin analogs have a strong luteolytic effect, i.e. substantially less dosages are required to induce luteolysis than the corresponding natural prostaglandins.
I pro vyvolání potratů, zejména po perorální aplikaci, jsou potřebné podstatně menší dávky nových analogů prostaglandinu ve srovnání s přirozeným prostagiandinem.Even for induction of abortions, especially after oral administration, considerably smaller doses of new prostaglandin analogs are required compared to natural prostagiandin.
Při registraci isotonických kontrakcí dělohy u narkotizovaných krys a na izolované děloze krys se ukazuje, že látky vyrobené způsobem podle vynálezu jsou podstatně účinější a svůj účinek si podrží déle než přirozené prostaglandiny.When registering isotonic uterine contractions in narcotized rats and isolated rat uterus, the substances produced by the method of the invention are shown to be substantially more effective and retain their effect longer than natural prostaglandins.
Nové deriváty prostaglandinu se hodí po jednorázové enterální nebo parenterální aplikaci k vyvolání menstruace nebo pro přerušení těhotenství. Hodí se dále pro synchronizování sexuálních cyklů u samic savců, jako králíků, hovězího dobytka, koní, vepřů a podobně. Dále se deriváty prostaglandinu podle vynálezu hodí pro dilatací cervixu jako příprava na diagnostická a terapeutické zásahy.The novel prostaglandin derivatives are useful after a single enteral or parenteral administration to induce menstruation or to interrupt pregnancy. They are further suitable for synchronizing sexual cycles in female mammals such as rabbits, cattle, horses, pigs and the like. Further, the prostaglandin derivatives of the invention are useful for cervical dilation as a preparation for diagnostic and therapeutic interventions.
Dobrá tkáňová specifita antifertilně působících látek podle vynálezu ukazuje se při vyšetřování u jiných orgánů s hladkým svalstvem, například na ileu morčat nebo na izolované trachei králíků, kde lze pozorovat podstatně menší stimulaci než při použití přirozených prostaglandinu. Látky podle vynálezu působí i bronchospasmolyticky. Kromě toho vyvolávají splasknutí nosní sliznice.The good tissue specificity of the antifertile agents of the present invention is shown when tested in other smooth muscle organs, such as guinea pig ileum or isolated rabbit trachea, where substantially less stimulation is observed than with natural prostaglandins. The compounds of the invention also have bronchospasmolytic activity. In addition, they cause the nasal mucosa to collapse.
Účinné látky podle vynálezu zabraňují sekreci žaludeční kyseliny, ukazují cytoprotektivní účinek a účinek hojící vředy a působí tím proti nežádoucím následkům nesteroidních látek zabraňujících zánětům (syntéza prostaglandinu-inhibitoryj.The active compounds according to the invention prevent gastric acid secretion, show a cytoprotective and ulcer healing effect and thus counteract the undesirable consequences of non-steroidal anti-inflammatory agents (prostaglandin-inhibitor synthesis).
Některé sloučeniny vyvolávají snížení krevního tlaku, regulačně při poruchách srdečního rytmu a brání shlukování krevních destiček, z toho vyplývají další možnosti použití.Some compounds cause a decrease in blood pressure, regulating in cardiac arrhythmias and preventing platelet aggregation, resulting in additional applications.
Pro lékařské použití se mohou účinné látky převést ve vhodnou formu pro inhalaci, perorální nebo lokální aplikaci.For medical use, the active compounds can be converted in a suitable form for inhalation, oral or topical administration.
Pro inhalaci se s výhodou používají aerosolové roztoky.Aerosol solutions are preferably used for inhalation.
Pro perorální aplikaci jsou vhodné například tablety, dražé nebo kapsle.For example, tablets, coated tablets or capsules are suitable for oral administration.
Pro parenterální podávání se používají sterilní, injikovatelné vodné nebo olejové roztoky.Sterile, injectable aqueous or oily solutions are used for parenteral administration.
Pro vaginální aplikaci jsou vhodné a obvyklé například čípky.For vaginal administration, for example, suppositories are suitable and customary.
Vynález se tímto týká i léčiv na bázi sloučenin obecného vzorce I a obvyklých pomocných látek a nosičů.The invention also relates to medicaments based on the compounds of the formula I and the usual excipients and carriers.
Účinné látky podle vynálezu mají sloužit ve spojení s pomocnými látkami, známými a obvyklými ve farmacii, například pro výrobu preparátů pro vyvoláni potratu, pro řízení cyklu, pro zahájení porodu nebo pro léčení hypertonie. Pro tento účel, ale i pro ostatní použití, mohou preparáty obsahovat 0,01 až 50 mg účinné sloučeniny.The active compounds according to the invention are intended to serve in conjunction with excipients known and customary in pharmacy, for example for the production of preparations for inducing abortion, for controlling the cycle, for commencing labor or for treating hypertonia. For this purpose, but also for other uses, the preparations may contain from 0.01 to 50 mg of active compound.
Následující příklady provedení mají blilo že vysvětlit vynález, aniž by však představovaly jeho omezení.The following examples are intended to illustrate the invention without limiting it.
Příklad 1Example 1
Methylester (5Z,13E j - (9R,11R,15R j -9-chlor-11,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid methyl ester
K roztok 5,72 g methylesteru (5Z,13Ej- (9S,11R,15R) -9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxyj-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny (vyrobené z odpovídající kyseliny v methylenchloridu reakcí s 0,5 M etherickým roztokem diazomethanu při O°Cj v 17 ml pyridinu se přidá při 0 °C 3,8 g chloridu p-toluensulfonové kyseliny, míchá se 16 hodin při teplotě ledové lázně a 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 15 ml vody, míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, doplní 1 litrem etheru a protřepe po sobě vodou, 5% kyselinou sírovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Produkt se suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 6,56 g 9-tosylátu jako bezbarvého oleje.To a solution of 5.72 g of (5Z, 13Ej- (9S, 11R, 15R) -9-hydroxy-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor) methyl ester -5,13-Prostadienoic acid (made from the corresponding acid in methylene chloride by reaction with a 0.5 M ethereal solution of diazomethane at 0 ° C in 17 ml of pyridine, at 0 ° C, 3.8 g of p-toluenesulfonic acid chloride is added, stirred 16 After 15 hours at room temperature, 15 ml of water are added, stirred for 2.5 hours at room temperature, made up with 1 liter of ether and shaken in succession with water, 5% sulfuric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water. The product was dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to give 6.56 g of 9-tosylate as a colorless oil.
IČ:Company ID:
2950, 2875, 1733, 1600, 1590, 1496, 1396,2950, 2875, 1733, 1600, 1590, 1496, 1396,
13,65, 1240, 974/cm.13.65, 1240, 974 / cm.
Roztok sestávající z 3,6 g 9-tosylátu ve 150 ml dimethylformamidu se míchá 4 hodiny s 2,1 g chloridu lithného při teplotě 60 °C pod argonem. Potom se nalije na 10% roztok chloridu sodného, extrahuje třikrát směsí sestávající z etheru a hexanu v poměru 1: 1, organický extrakt se protřepe třikrát vodou, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu.A solution consisting of 3.6 g of 9-tosylate in 150 ml of dimethylformamide is stirred for 4 hours with 2.1 g of lithium chloride at 60 DEG C. under argon. It is then poured onto a 10% sodium chloride solution, extracted three times with a 1: 1 mixture of ether and hexane, the organic extract is shaken three times with water, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo.
Přitom se získá 2,9 g 9/3-chlorsloučeniny jako bezbarvého oleje.2.9 g of the 9/3-chloro compound are obtained as a colorless oil.
IČ:Company ID:
2955, 1734, 1603, 1591, 978/cm.2955, 1734, 1603, 1591, 978 cm @ -1.
Pro odštěpení tetrahydropyranyletheru se míchá 2,9 g vpředu získaného surového produktu 16 hodin při teplotě místnosti s 80 ml směsi, sestávající z kyseliny octové, vody, tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 :10 a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu s etherem jako elučním činidlem. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.In order to cleave the tetrahydropyranyl ether, 2.9 g of the crude product obtained above are stirred for 16 hours at room temperature with 80 ml of a 65:35:10 mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran and then evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with ether. 1.1 g of the title compound is obtained as a colorless oil.
IČ:Company ID:
3600, 3400 (široký], 2940, 1730, 1603,1591,3600, 3400 (broad), 2940, 1730, 1603, 1591,
975/cm.975 / cm.
Příklad 2 (5Z,13E) - (9R,11R,15R ] -9-chlor-ll,l5-dihyd226442 roxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienová kyselinaExample 2 (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihyd226442 roxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid
450 g methylesteru vyrobeného podle příkladu 1 se míchá 5 hodin s 15 ml roztoku hydroxidu draselného v ethanolu a vodě (roztok připraven rozpuštěním 2 g hydroxidu draselného v 75 ml ethanolu a 25 ml vody). Potom se okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové na pH 4 a extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se promyje jednou solankou, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografii odparku na sllikagelu se směsí methylenchloridu a methanolu jako elučním činidlem se získá 405 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.450 g of the methyl ester produced according to Example 1 are stirred for 5 hours with 15 ml of a solution of potassium hydroxide in ethanol and water (a solution prepared by dissolving 2 g of potassium hydroxide in 75 ml of ethanol and 25 ml of water). It was then acidified to pH 4 with 10% citric acid solution and extracted with methylene chloride. The organic extract was washed once with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Chromatography of the residue on silica gel with methylene chloride / methanol as eluent gave 405 mg of the title compound as a colorless oil.
IČ:Company ID:
3600, 3400 (široký), 2930, 2855, 1710, 1600,3600, 3400 (wide), 2930, 2855, 1710, 1600,
1590, 971/cm.1590, 971 cm @ -1.
Př í k 1 a d 3Example 1 and d 3
Methylester (13E)-(9R,llR,15R)-9-chlor-11,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid methyl ester
K roztoku 1,15 g methylesteru (13E)-(9S,llR,15R)-9-hydroxy-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny (vyrobeného z odpovídající kyseliny v methylenchloridu reakcí s 0,5 M etherickým roztokem diazomethanu při 0°C) v 3,5 ml pyridinu se přidá při 0 °C 720 mg chloridu p-toluensulfonové kyseliny, míchá se 16 hodin při 0 °C a 48 hodin při 25 °C. Potom se doplní 0,3 ml vody, vše se míchá 2,5 hodiny při 25 °C, přidá se ether, protřepe se po sobě vodou, 5% kyselinou sírovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Produkt se suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 1,4 g 9-tosylátu jako bezbarvého oleje.To a solution of 1.15 g of (13E) - (9S, 11R, 15R) -9-hydroxy-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor methyl ester -13-Prostenoic acid (made from the corresponding acid in methylene chloride by reaction with a 0.5 M ethereal solution of diazomethane at 0 ° C) in 3.5 ml pyridine was added at 0 ° C 720 mg of p-toluenesulfonic acid chloride, stirred for 16 hours at 0 ° C and 48 hours at 25 ° C. It is then made up with 0.3 ml of water, stirred for 2.5 hours at 25 [deg.] C., ether is added, shaken in succession with water, 5% sulfuric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water. The product was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 1.4 g of 9-tosylate are thus obtained as a colorless oil.
IČ:Company ID:
2950, 2873, 1732, 1600, 1591, 1495, 1365,2950, 2873, 1732, 1600, 1591, 1495, 1365,
1240, 975/cm.1240, 975 cm @ -1.
Roztok sestávající z 0,92 g 9-tosylátu v 60 ml dimethylformamidu se míchá 4 hodiny s 550 mg chloridu lithného při 60 °C pod argonem. Vše se potom nalije na 10% roztok chloridu sodného, extrahuje třikrát směsí sestávající z etheru a hexanu v poměru 1 :1, organický extrakt se vytřepe třikrát vodou, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 0,72 g 9/3-chlorsloučeniny jako bezbarvého oleje.A solution consisting of 0.92 g of 9-tosylate in 60 ml of dimethylformamide was stirred for 4 hours with 550 mg of lithium chloride at 60 ° C under argon. It is then poured onto a 10% sodium chloride solution, extracted three times with a 1: 1 mixture of ether and hexane, the organic extract is shaken three times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 0.72 g of the 9/3-chloro compound is obtained as a colorless oil.
IČ:Company ID:
2955, 1733, 1602, 1590, 978/cm.2955, 1733, 1602, 1590, 978 cm @ -1.
Pro odštěpení tetrahydropyranyletheru se míchá 0,72 g vpředu získaného surového produktu 16 hodin při 25 °C s 15 ml směsi sestávající z kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. S etherem jako elučním činidlem se získá 0,29 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.In order to cleave the tetrahydropyranyl ether, 0.72 g of the crude product obtained above is stirred for 16 hours at 25 DEG C. with 15 ml of a 65:35:10 mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran and then evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography. Elution with ether gave 0.29 g of the title compound as a colorless oil.
IČ:Company ID:
3600, 3400 (široký), 2945, 1731, 1602, 1590,3600, 3400 (wide), 2945, 1731, 1602, 1590,
976/cm.976 / cm.
Příklad 4 (13E ] - (9R,11R,15R )-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenová kyselinaExample 4 (13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid
Analogicky jako v příkladu 2 se získá z 0,25 g methylesteru, vyrobeného podle příkladu 3, 0,19 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.Analogously to Example 2, 0.19 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil from 0.25 g of the methyl ester prepared according to Example 3.
IČ:Company ID:
3600, 3400 (široký), 2935, 2857, 1710, 1600,3600, 3400 (wide), 2935, 2857, 1710, 1600,
1592, 972/cm.1592, 972 cm @ -1.
Příklad 5Example 5
Methylester (5Z,13E)- (9R,11R,15R)-9-chlorll,15-dlhydroxy-16-( m-chlorfenoxy )-17,18,19.20- tetranor-5,13-prostadlenové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro, 15-dlhydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19.20-tetranor-5,13-prostadlenic acid methyl ester
K roztok 2,95 g methylesteru (5Z,13Ej- (9S,11R,15R )-9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy j -16- (m-chlorfenoxy )-17,18,19.20- tetranor-5,13-prostadienové kyseliny (vyrobeného z odpovídající kyseliny v methylenchloridu reakcí s 0,5 M roztokem diazomethanu při 0 °C) v 8 ml pyridinu se přidá při 0 °C 1,9 g chloridu p-toluensulfonové kyseliny, míchá se 16 hodin při teplotě ledové lázně a 48 hodin při teplotě místnosti. Potom se doplní 5 ml vody, vše se mícháTo a solution of 2.95 g of (5Z, 13Ej- (9S, 11R, 15R) -9-hydroxy-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (m-chlorophenoxy) -17,18 methyl ester), 19.20-tetranor-5,13-prostadienoic acid (made from the corresponding acid in methylene chloride by reaction with a 0.5 M solution of diazomethane at 0 ° C) in 8 ml of pyridine is added at 0 ° C 1.9 g of p-toluenesulfonic acid chloride, Stir for 16 hours at an ice bath temperature and for 48 hours at room temperature, then make up to 5 ml with water and stir
2,5 hodiny při teplotě místnosti, doplní se 0,4 litru etheru, protřepe po sobě vodou, 5% kyselinou sírovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Produkt se suší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Přitom se získá 3,4 g 9-tosylátu jako bezbarvého oleje.2.5 hours at room temperature, make up to 0.4 liters of ether, shake in succession water, 5% sulfuric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water. The product was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 3.4 g of 9-tosylate are thus obtained as a colorless oil.
IČ:Company ID:
2955, 2873, 1733, 1600, 1588, 972/cm.2955, 2873, 1733, 1600, 1588, 972 cm @ -1.
Roztok sestávající ze 3,4 g 9-tosylátu ve 150 ml dimethylformamidu se míchá 4 hodiny se 2,0 g chloridu lithného při teplotě 60 °C pod argonem. Vše se potom nalije na 10% roztok chloridu sodného, extrahuje třitrát směsí sestávající z hexanu v poměruA solution consisting of 3.4 g of 9-tosylate in 150 ml of dimethylformamide was stirred for 4 hours with 2.0 g of lithium chloride at 60 ° C under argon. It is then poured onto a 10% sodium chloride solution, extracted three times with a mixture consisting of hexane in a ratio
220442 : 1, organický extrakt se protřepe třikrát vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.220442: 1, the organic extract was shaken three times with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo.
Přitom se získá jako surový produkt 2,7 g 9p-chlorsloučeniny jako bezbarvého oleje. IČ:2.7 g of the 9β-chloro compound are obtained as a colorless oil as a crude product. Company ID:
2955, 1733, 1600, 1587, 975/cm.2955, 1733, 1600, 1587, 975 cm @ -1.
Pro odštěpení tetrahydropyranyletheru se míchá 2,7 g vpředu získaného surového produktu 16 hodin při teplotě místnosti se 70 mililitry směsi sestávající z kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : : 10 a potom se odpaří ve vakuu. Po čištění zbytku na silikagelu se získá s etherem jako elučním činidlem 0,95 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.In order to cleave the tetrahydropyranyl ether, 2.7 g of the crude product obtained above are stirred for 16 hours at room temperature with 70 ml of a 65:35:10 mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran and then evaporated in vacuo. After purification of the residue on silica gel, 0.95 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil.
IČ:Company ID:
3600, 3420 (široký), 2940, 1732, 1600, 1588,3600, 3420 (wide), 2940, 1732, 1600, 1588,
976/cxn.976 / cm.
Příklad 6 (5Z,13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-( m-chlorfenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienová kyselinaExample 6 (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid
Analogicky jako v příkladu 2 se získá z 510 mg methylesteru, vyrobeného podle příkladu 5, 460 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.Analogously to Example 2, 460 mg of the title compound prepared according to Example 5 gave 460 mg of the title compound as a colorless oil.
IČ:Company ID:
3600, 3400 (široký), 2940, 2860, 1710, 1600,3600, 3400 (wide), 2940, 2860, 1710, 1600,
1588, 973/cm.1588, 973 cm @ -1.
Příklad 7Example 7
Methylester (13E)- (9R,11R,15R)-9-chlor-11,15-dihydroxy-16-(m-chlorfenoxy )-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid methyl ester
K roztoku 600 mg methylesteru (13E)- (9S,11R,15R )-9-hydroxy-ll,15-bls- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (m-ch1 orf enoxy) -17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny (vyrobeného hydrogenací z methylesteru (5Z,13E) - (9S,11R,15R) -9-hydroxy-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (m-chlorfenoxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny v ethylesteru kyseliny octové při 20 stupních Celsia s 10% paládiem na uhlí a ekvivalentním množstvím vodíku ve 2 mi pyridinu se přidá za teploty 0 °C 390 mg chloridu kyseliny p-toluensulfonové, míchá se 16 hodin při teplotě ledové lázně a 48 hodin při teplotě místnosti.To a solution of 600 mg of (13E) - (9S, 11R, 15R) -9-hydroxy-l, 15-Bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (m-1 CH orf phenoxy) -17.18. 19,20-tetranor-13-prostenoic acid (produced by hydrogenation from (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15R) -9-hydroxy-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-) - m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid in ethyl acetate at 20 degrees Celsius with 10% palladium on carbon and an equivalent amount of hydrogen in 2 ml pyridine is added at 0 ° C 390 mg of p-toluenesulfonic acid chloride, stirred at ice bath temperature for 16 hours and at room temperature for 48 hours.
Potom, se vnese 0,5 ml vody, míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, zředí etherem, vytřepe se po sobě vodou, 5% kyselinou sírovou, 5% roztokem hydrogenuhllčitanu sodného a vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 680 mg 9-tosylátu jako bezbarvého oleje.Then, 0.5 ml of water is added, stirred for 3 hours at room temperature, diluted with ether, shaken with water, 5% sulfuric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo. 680 mg of 9-tosylate are thus obtained as a colorless oil.
IČ:Company ID:
2955, 2873, 1732, 1600, 1588, 974/cm.2955, 2873, 1732, 1600, 1588, 974 cm @ -1.
Roztok sestávající ze 680 mg 9-tosylátu v 15 ml dimethylformamidu se míchá 4 hodiny s 220 mg chloridu lithného při teplotě 60 °C pod argonem. Potom se nalije na 10% roztok hydrogenuhllčitanu sodného, extrahuje třikrát směsí sestávající z etheru a hexanu v poměru 1 : 1, organický extrakt se vytřepe třikrát vodou, suší síranem hořečnatým ve vakuu. Přitom se získá jako surový produkt 520 mg 9/3-chlorsíoučeniny ve formě oleje,A solution consisting of 680 mg of 9-tosylate in 15 ml of dimethylformamide was stirred for 4 hours with 220 mg of lithium chloride at 60 ° C under argon. It is then poured onto a 10% sodium bicarbonate solution, extracted three times with a 1: 1 mixture of ether and hexane, the organic extract is shaken three times with water, dried over magnesium sulfate in vacuo. In this process, 520 mg of the 9/3-chloro compound is obtained in the form of an oil,
IC:IC:
2955, 1732, 1600, 1588, 975/cm.2955, 1732, 1600, 1588, 975 cm @ -1.
Pro odštěpení tetrahydropyranyletheru se míchá 520 mg vpředu získaného surového produktu 16 hodin při teplotě místnosti s 10 ml směsi sestávající z kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : : 10 a potom se odpaří ve vakuu. Po čištění zbytku na silikagelu se získá s etherem jako elučním činidlem 225 mg titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje. Příklad 8 (13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-(m-chlorfenoxy )-17,18,19,20-tetranor-13-prostenová kyselinaIn order to cleave the tetrahydropyranyl ether, 520 mg of the previously obtained crude product are stirred at room temperature for 16 hours with 10 ml of a 65:35:10 mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran and then evaporated in vacuo. Purification of the residue on silica gel afforded 225 mg of the title compound as an colorless oil with ether. Example 8 (13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid
Analogicky jako v příkladu 2 se získá z 200 mg methylesteru, vyrobeného podle příkladu 7, titulní sloučenina ve výtěžku 165 miligramů ve formě bezbarvého oleje.Analogously to Example 2, the title compound was obtained from 200 mg of the methyl ester prepared according to Example 7 in a yield of 165 mg as a colorless oil.
IČ:Company ID:
3600, 3420 (široký), 2944, 2860, 1710, 1600,3600, 3420 (wide), 2944, 2860, 1710, 1600,
1588, 975/cm.1588, 975 cm @ -1.
Příklad 9 'W'.. fExample 9 'W' .. f
Methylester (5Z,13E)-(9S,llR,13RS)-9-chlor-ll,15a-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadienové kyseliny(5Z, 13E) - (9S, 11R, 13RS) -9-Chloro-11,15a-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadienoic acid methyl ester
K roztoku 1,1 g methylesteru (5Z,13Ej-(9S,llR,16RS)-9-hydroxy-16-methyl-ll,l5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5,13-prostadienové kyseliny (vyrobeného z odpovídající kyseliny v methylenchloridu reakcí s 0,5 M roztokem diazomethanu při 0°C) vTo a solution of 1.1 g of (5Z, 13Ej- (9S, 11R, 16RS) -9-hydroxy-16-methyl-11,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienoic acid methyl ester (produced by from the corresponding acid in methylene chloride by reaction with a 0.5 M solution of diazomethane at 0 ° C)
3,5 ml pyridinu se přidá, při 0 °C 760 mg chloridu p-toiuensulfonové kyseliny, míchá se 16 hodin při 0“C a 48 hodin při 25 °C. Po zpracování podle příkladu 1 se získáPyridine (3.5 mL) was added, at 0 ° C, 760 mg of p-toluenesulfonic acid chloride, stirred at 0 ° C for 16 hours and at 25 ° C for 48 hours. After working up according to Example 1, it is obtained
1,4 g 9-tosylátu jako bezbarvého oleje.1.4 g of 9-tosylate as a colorless oil.
............................ . ................................... ......
IČ:Company ID:
2955, 2870, 1732, 975/cm.2955, 2870, 1732, 975 cm @ -1.
Roztok sestávající z 1,4 g 9-tosylátu v 60 ml dimethylformamidu se míchá 4 hodiny s 840 mg chloridu lithného při 60 °C pod argonem. Po obvyklém zpracování se získá 1,1 g 9p-chlorsloučeniny ve formě oleje. IČ:A solution consisting of 1.4 g of 9-tosylate in 60 ml of dimethylformamide was stirred for 4 hours with 840 mg of lithium chloride at 60 ° C under argon. After the usual work-up, 1.1 g of the 9β-chloro compound are obtained in the form of an oil. Company ID:
2960, 1732, 975/cm.2960, 1732, 975 cm @ -1.
Pro odštěpení tetrahydropyranyletheru se míchá 1,1 g vpředu získaného surového produktu 16 hodin za teploty místnosti s 35 ml směsi sestávající z kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 a potom se odpaří ve vakuu. Po chromatografii zbytku na silikagelu se získá s etherem jako elučním činidlem 0,6 g titulní sloučeniny ve formě oleje.In order to cleave the tetrahydropyranyl ether, 1.1 g of the crude product obtained above are stirred at room temperature for 16 hours with 35 ml of a 65:35:10 mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran and then evaporated in vacuo. Chromatography of the residue on silica gel afforded 0.6 g of the title compound as an oil with ether.
IČ:Company ID:
3600, 3420 (široký), 2960, 1733, 976/cin.3600, 3420 (broad), 2960, 1733, 976 cm @ -1.
Příklad 10 (5Z,13E)-(9R,llR,16RS)-9-chlor-ll,15«-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadienová kyselinaExample 10 (5Z, 13E) - (9R, 11R, 16RS) -9-Chloro-11,15'-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadienoic acid
Analogicky jako v příkladu 2 se získá z 0,5 g methylesteru, vyrobeného podle příkladu 9, 0,39 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.Analogously to Example 2, 0.39 g of the title compound is obtained in the form of a colorless oil from 0.5 g of the methyl ester prepared according to Example 9.
IČ:Company ID:
3600, 3400 (široký), 2945, 1710, 976/cm.3600, 3400 (wide), 2945, 1710, 976 cm @ -1.
Příklad 11Example 11
Methylester (5Z,13H)-(9R,llR,15S)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadienové kyseliny(5Z, 13H) - (9R, 11R, 15S) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadienoic acid methyl ester
K roztoku 1 g methylesteru (5Z,13E j - (9S,HR,15S)-9-hydroxy-15-methyl-ll,l5-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienové kyseliny, (vyrobeného z odpovídající kyseliny v methylenchloridu reakcí s 0,5 M roztokem diazomethanu) v 3,5 ml pyridinu se přidá při 0 °C 691 mg chloridu p-toluensulfonové kyseliny, míchá se 16 hodin při 0 °C a potom 48 hodin při 25 °C. Po zpracování odpovídajícím příkladu 1 se získá 1,25 gramu 9-tosylátu ve formě bezbarvého oleje.To a solution of (5Z, 13E) - (9S, HR, 15S) -9-hydroxy-15-methyl-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienoic acid methyl ester (prepared from from the corresponding acid in methylene chloride by reaction with a 0.5 M solution of diazomethane) in 3.5 ml of pyridine, 691 mg of p-toluenesulfonic acid chloride is added at 0 ° C, stirred at 0 ° C for 16 hours and then at 25 ° C for 48 hours After working up as in Example 1, 1.25 g of 9-tosylate is obtained as a colorless oil.
IČ:Company ID:
2950, 2870, 1735, 1601, 1365, 1175, 978,2950, 2870, 1735, 1601, 1365, 1175, 978,
905/cm.905 / cm.
R,oztok sestávající z 1,20 g 9-tosylátu v ml dimethylformamidu se míchá 4,5 hodiny se 720 mg chloridu lithného při 60 °C pod atmosférou argonu. Zpracuje se způsobem odpovídajícím příkladu 1 a získá se 900 mg 9/3-chlorsloučeniny jako oleje.R, a solution consisting of 1.20 g of 9-tosylate in ml of DMF was stirred with 720 mg of lithium chloride at 60 ° C for 4.5 hours under argon. Work up as in Example 1 gave 900 mg of the 9/3-chloro compound as an oil.
IČ:Company ID:
2955, 2868, 1735, 978/cm.2955, 2868, 1735, 978 cm @ -1.
Pro odštěpení chránících skupin se 800 miligramů takto získané 9<3-chlorsloučeniny míchá s 20 ml směsi, sestávající z kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 20 hodin při 25 °C. Po odpaření ve vakuu a chromatografii zbytku na silikagelu s methylenchloridem se získá 400 mg titulní sloučeniny jako oleje.To cleave the protecting groups, 800 mg of the 9-chloro compound thus obtained is stirred with 20 ml of a mixture consisting of acetic acid, water and tetrahydrofuran in a ratio of 65: 35: 10 for 20 hours at 25 ° C. Evaporation in vacuo and chromatography of the residue on silica gel with methylene chloride gave 400 mg of the title compound as an oil.
IČ:Company ID:
3600, 3420 (široký), 2955, 2870, 1735 976/ /cm.3600, 3420 (wide), 2955, 2870, 1735, 976 cm @ -1.
Příklad 12 (5Z,13E) - (9R,11R,15S) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadienová kyselinaExample 12 (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15S) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-15-methyl-5,13-prostadienoic acid
Analogicky jako v příkladu 2 se získá ze 300 mg methylesteru vyrobeného podle příkladu 11 230 mg titulní sloučeniny ve formě oleje.In analogy to Example 2, 230 mg of the title compound are obtained in the form of an oil from 300 mg of the methyl ester produced according to Example 11.
IČ:Company ID:
3600, 3400, 2950, 1710, 978/cm.3600, 3400, 2950, 1710, 978 cm @ -1.
Příklad 13Example 13
Methylester (5Z,13E)-(9R,11R,15R,16RS)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fluor-5,13-prostadienové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R, 16RS) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-fluoro-5,13-prostadienoic acid methyl ester
Směs sestávající z 1,2 g methylesteru (5Z,13E)-(9S,llR,15R,16RS)-9-hydroxy-16-fluor-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy ] -5,13-prostadienové kyseliny (vyrobeného z odpovídající kyseliny v methylenchloridu reakcí s 0,5 M roztokem diazomethanu při 0°C), 800 mg chloridu kyseliny p-toluensulfonové a 4 ml pyridinu se míchá 16 hodin při 0 °C a potom 48 hodin při 25 °C. Zpracování odpovídající příkladu 1 poskytne 1,45 gramu 9-tosylátu ve formě oleje.Mixture consisting of 1,2 g of (5Z, 13E) - (9S, 11R, 15R, 16RS) -9-hydroxy-16-fluoro-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13- of prostadienoic acid (made from the corresponding acid in methylene chloride by reaction with a 0.5 M solution of diazomethane at 0 ° C), 800 mg of p-toluenesulfonic acid chloride and 4 ml of pyridine was stirred at 0 ° C for 16 hours and then at 25 ° C for 48 hours Working up as in Example 1 gave 1.45 g of 9-tosylate as an oil.
IČ:Company ID:
2952, 2870, 1732, 1601, 1360, 1170, 978, 906/ /cm.2952, 2870, 1732, 1601, 1360, 1170, 978, 906 cm @ -1.
1,25 g takto získaného tosylátu se zahřívá za míchání 4 hodiny se 725 mg chloridu lithného v 50 ml dimethylformamidu na 60 stupňů Celsia. Po zpracování podle příkladu 1 se získá 925 mg 9/J-chlorsloučeniny jako oleje,1.25 g of the tosylate thus obtained are heated to 60 DEG C. with 725 mg of lithium chloride in 50 ml of dimethylformamide with stirring for 4 hours. After working up in accordance with Example 1, 925 mg of the 9H-chloro compound is obtained as an oil,
IČ:Company ID:
2950, 1735, 976/cm.2950, 1735, 976 cm @ -1.
Pro odštěpení chránících skupin se míchá 900 mg takto získané 9/5'-chIorsloučenmy s 25 ml směsi, sestávající z ledové kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 20 hodin při 25 °C. Po odpaření ve vakuu a chromatografii zbytku na sillkagelu s methylenchloridem se získá 450 miligramů titulní sloučeniny ve formě oleje.To remove the protecting groups, 900 mg of the 9 / 5'-chloro compound thus obtained are mixed with 25 ml of a mixture consisting of glacial acetic acid, water and tetrahydrofuran in a ratio of 65: 35: 10 for 20 hours at 25 ° C. Evaporation in vacuo and chromatography of the residue on silica gel with methylene chloride afforded 450 mg of the title compound as an oil.
IČ:Company ID:
3605, 3420, 2952, 2868, 1735, 978/cm.3605, 3420, 2952, 2868, 1735, 978 cm @ -1.
Příklad 14 (5Z,13E)-(9R,llR,15R,16RS)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fluor-5,13-prostadienová kyselinaExample 14 (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R, 16RS) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-fluoro-5,13-prostadienoic acid
Analogicky jako v přikladu 2 se získá ze 400 mg methylesteru, vyrobeného podle příkladu 13, 310 mg titulní sloučeniny ve formě oleje.Analogously to Example 2, 310 mg of the methyl ester prepared according to Example 13 gave 310 mg of the title compound as an oil.
IČ:Company ID:
3600, 3400, 2952, 2860, 1712, 978/cm.3600, 3400, 2952, 2860, 1712, 978 cm @ -1.
Příklad 15Example 15
Methylsulfonamid (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-chlor-11,15-0 ihydroxy-16-fenoxy-17,18,19, 20-tetránor-5,13-prostadienové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-0-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid methylsulfonamide
Roztok 200 mg (5Z,13E]-(9R,llR,15Rj-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny v 5 mililitrech dimethylformamidu se doplní při 0 °C 80 mg butylesteru kyseliny chlormravenčí a 60 mg triethylaminu. Po třiceti minutách se přidá 234 mg sodné soli methylsulfonamidu (vyrobené z methylsulfonamidu a methoxidu sodného] a 2 ml triamidu hexamethylfosforečné kyseliny a 3 hodiny se míchá při 20 °C. Potom se reakční směs vnese na citrátový pufr (pH 5), extrahuje několikrát ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje solankou, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografii zbytku na silikagelu s methylenchloridem se získá 80 mg titulní sloučeniny ve formě oleje.A solution of 200 mg of (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid in 5 ml of dimethylformamide 80 mg of butyl chloroformate and 60 mg of triethylamine are added at 0 [deg.] C. After 30 minutes, 234 mg of methylsulfonamide sodium (made from methylsulfonamide and sodium methoxide) and 2 ml of hexamethylphosphoric triamide are added and stirred at 20 [deg.]. The reaction mixture was then added to citrate buffer (pH 5), extracted several times with ethyl acetate, the organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 80 mg of the title compound as an oil after chromatography on silica gel with methylene chloride.
IČ:Company ID:
3600, 3400, 1718, 1600, 1590, 1125, 972/cm.3600, 3400, 1718, 1600, 1590, 1125, 972 cm @ -1.
Příklad 16Example 16
Methylsulfonamid (13E) - (9R,11R,15R)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid methylsulfonamide
Obdobně jako v příkladu 15 se získá ze sloučeniny, vyrobené podle příkladu 4, titulní sloučenina ve formě oleje.In analogy to Example 15, the title compound is obtained as an oil from the compound prepared according to Example 4.
IČ:Company ID:
3605, 3410, 1720, 1600, 1588, 1125, 970/cm.3605, 3410, 1720, 1600, 1588, 1125, 970 cm @ -1.
P r í k 1 a d 17Example 17
Methylsulfonamid (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-(m-chlorfenoxyj-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid methylsulfonamide
Analogicky jako v příkladu 15 se získá ze sloučeniny, vyrobené podle příkladu 6, titulní sloučenina ve formě oleje.Analogously to Example 15, the title compound is obtained in the form of an oil from the compound prepared according to Example 6.
IČ:Company ID:
3602, 3400, 1720, 1602, 1590, 1130, 970/cm.3602, 3400, 1720, 1602, 1590, 1130, 970 cm.
Příklad 18Example 18
Methylsulfonamid (13E) - (9R,11R,15R ] -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-(m-chlorfenoxyj-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid methylsulfonamide
Analogicky jako v příkladu 15 se získá ze sloučeniny, vyrobené podle příkladu 8, titulní sloučenina ve formě oleje.Analogously to Example 15, the title compound is obtained in the form of an oil from the compound prepared according to Example 8.
IČ:Company ID:
3602, 3400, 2960, 2870, 1720, 1601, 1590,3602, 3400, 2960, 2870, 1720, 1601, 1590,
1125, 970/cm.1125, 970 cm @ -1.
Příklad 19Example 19
Methylsulfonamid (5Z,13Ej-(9R,llR,15Rj-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prosfadienové kyseliny(5Z, 13Ej- (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prosphadienoic acid methylsulfonamide
K roztoku 585 mg (5Z,13E]-(9R,11R,15R)-9-chlor-16,16-dimethyl-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienové kyseliny (vyroben z methylesteru (5Z,13E)-(9R,11R,15R ]-9-chlor-ll,l5-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadlenové kyseliny, jehož výroba, je popsána v československém patentu č. 226 419 (PV 8647-80] zmýdelněním 1M hydroxidem sodným v methanolu) ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,75 mg methansulfonylisokyanátu v 10 ml tetrahydrofuranu a míchá se 6 hodin při 20 °C, potom se neutralizuje kyselinou octovou a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, protřepe nasyceným roztokem hydrogenuhliěítanu sodného a vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.To a solution of 585 mg of (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-16,16-dimethyl-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5,13-prostadienoic acid (produced from (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-5,13-prostadlenic acid methyl ester, the preparation of which is described in Czechoslovak Patent No. 226 419 (PV 8647-80] by saponification with 1M sodium hydroxide in methanol) in 25 ml of tetrahydrofuran, 0.75 mg of methanesulfonyl isocyanate in 10 ml of tetrahydrofuran is added and stirred at 20 ° C for 6 hours, then neutralized with acetic acid and evaporated in vacuo. Dissolve in 100 ml of methylene chloride, shake with saturated sodium bicarbonate solution and water, dry over magnesium sulphate and evaporate in vacuo.
Pro odštěpení chránících skupin se zbytek míchá s 10 ml směsi sestávající z ledové kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 4 hodiny při 40 °C, odpaří ve vakuu a zbytek se absorbuje na 20 g silikagelu. Elucí směsí hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 1 : 1 se odstraní nečistoty. Eluuje se ethylesterem kyseliny octové a získá se pak 200 mg titulní sloučeniny ve formě oleje.To remove the protecting groups, the residue is stirred with 10 ml of a mixture of glacial acetic acid, water and tetrahydrofuran in a ratio of 65: 35: 10 for 4 hours at 40 ° C, evaporated in vacuo and the residue absorbed on 20 g of silica gel. Elution with hexane / ethyl acetate 1: 1 removes impurities. Elution with ethyl acetate gave 200 mg of the title compound as an oil.
IC:IC:
3600, 3420, 2955, 2868, 1718, 1120, 972/cm. Příklad 203600, 3420, 2955, 2868, 1718, 1120, 972 cm @ -1. Example 20
Methylsulf onamid (5Z,13E)- (9R,11R,16RS j-9-chlor-ll,15a-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadienové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 16RS) -9-Chloro-11,15a-dihydroxy-16-methyl-5,13-prostadienoic acid methylsulfonamide
Analogicky jako v příkladu 15 se získá ze sloučeniny, vyrobené v příkladu 10, titulní sloučenina ve formě oleje.Analogously to Example 15, the title compound is obtained in the form of an oil from the compound prepared in Example 10.
IC:IC:
3602, 3400, 1718, 1120, 972/cm.3602, 3400, 1718, 1120, 972 cm @ -1.
Příklad 21Example 21
Isopropylsulfonamid (5Z,13E j - (9R,11R,15R j -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadi.enové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid isopropylsulfonamide
200 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-chlor-11,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny (z příkladu 2) se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a při 0 °C se doplní 80 mg isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a 60 mg triethylaminu. Po 30 minutách se přidá 290 mg sodné soli isopropylsulfonamidu (vyrobeného z isopropylsulfonamidu a methoxidu sodného) a 2 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné a 3 hodiny se míchá při 25 °C. Ke zpracování se vnese na 100 ml citrátového pufru (pH 5j, několikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se promyje solankou, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografii zbytku na silikagelu s methylenchloridem jako elučním činidlem se získá 91 mg titulní sloučeniny ve formě oleje.200 mg of (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid (from Example 2) Dissolve 5 ml of dimethylformamide and add 0 mg of isobutyl chloroformate and 60 mg of triethylamine at 0 ° C. After 30 minutes, 290 mg of isopropylsulfonamide sodium (made from isopropylsulfonamide and sodium methoxide) and 2 mL of hexamethylphosphoric triamide were added and stirred at 25 ° C for 3 hours. For work-up, it is taken up in 100 ml of citrate buffer (pH 5j), extracted several times with ethyl acetate, the organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo to give 91 mg of the title compound after chromatography on silica gel with methylene chloride. oil.
IČ:Company ID:
3600, 3410, 2960, 2870, 1722, 1601, 1588,3600, 3410, 2960, 2870, 1722, 1601, 1588,
1120, 974/cm.1120, 974 cm @ -1.
Příklad 22Example 22
Isopropylsulfonamid (13E j - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid isopropylsulfonamide
Analogicky jako v příkladu 21 se získá z 200 mg (13E)-(9R,llR,15R)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny (výroba viz příkladAnalogously to Example 21, 200 mg of (13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid is obtained (For production see example
4) 85 mg titulní sloučeniny ve formě oleje.4) 85 mg of the title compound as an oil.
IC:IC:
3605, 3410, 2955, 2865, 1722, 1600, 1588,3605, 3410, 2955, 2865, 1722, 1600, 1588
1125, 974/cm.1125, 974 cm @ -1.
P ř í k 1 a d 23Example 23
Acetylamid (5Z.13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-11,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny(5Z.13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid
K roztoku 575 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15Rj-9-chlor-ll,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxyj-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny (vyrobené z odpovídajícího methylesteru — viz příklad 1 — zmýdelněním 1 M hydroxidem sodným v methanolu) v 15 ml acetonitrilu se přidá při 25 °C 150 mg triethylaminu, ochladí se na 0°C a přikape se roztok 105 mg acetylisokyanátu v 10 ml acetonitrilu. Potom se míchá 2 hodiny při 25 °C, zahustí ve vakuu, zředí 100 ml vody, upraví přídavkem 1 N kyseliny sírové na pH 5, několikrát extrahuje etherem, organická fáze se promyje solankou, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Pro odštěpení chránící skupiny se zbytek míchá se směsí 15 ml ledové kyseliny octové, vody a tetrahydrofuranu v poměru 65 : 35 : 10 5 hodin při 40 °C, potom se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchloridu a 1 % isopropylalkoholu. Získá se 200 mg titulní sloučeniny jako oleje.To a solution of 575 mg of (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5, 13-Prostadienoic acid (made from the corresponding methyl ester - see Example 1 by saponification with 1 M sodium hydroxide in methanol) in 15 ml of acetonitrile is added at 25 ° C 150 mg of triethylamine, cooled to 0 ° C and a solution of 105 mg of acetylisocyanate in 10 ml of acetonitrile, stirred for 2 hours at 25 ° C, concentrated in vacuo, diluted with 100 ml of water, adjusted to pH 5 by addition of 1N sulfuric acid, extracted several times with ether, washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo To remove the protecting group, stir the residue with 15 ml of glacial acetic acid, water and tetrahydrofuran (65: 35: 10) for 5 hours at 40 ° C, then evaporate in vacuo to dryness. 200 mg of the title compound was obtained as oils.
IC:IC:
3600, 3400, 2945, 2862, 1708, 1600, 1588,3600, 3400, 2945, 2862, 1708, 1600, 1588,
976/cm.976 / cm.
Příklad 24Example 24
Acetylamid (13E) - (9R,11R,15R )-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-feňoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid acetylamide
Analogicky jako v příkladu 23 se získá ze 450 mg (13E)-(9R,11R,15Rj-9-chlor-ll,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy j -16-f enoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny (vyrobené z odpovídajícího methylesteru — viz příklad 3 — zmýdelněním 1 M hydroxidem sodným v methanolu) 200 mg titulní sloučeniny jako oleje.Analogous to Example 23, 450 mg of (13E) - (9R, 11R, 15R1-9-chloro-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenoxy-17,18,19) are obtained, 20-Tetranor-13-prostenoic acid (made from the corresponding methyl ester - see Example 3 - by saponification with 1 M sodium hydroxide in methanol) 200 mg of the title compound as an oil.
IC:IC:
3600, 3410, 2950, 2860, 1706, 1600, 1590,3600, 3410, 2950, 2860, 1706, 1600, 1590,
976/cm.976 / cm.
Příklad 25Example 25
Acetylamid (13Ej-(9R,HR,15R)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16- (m-chlorf enoxy j -17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13Ej- (9R, HR, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid acetylamide
Obdobně jako v příkladu 23 se získá ze 485 mg (13E)-(9R,llR,15R]-9-chlor-ll,15-bis- (tetrahydr opyran-2-yloxy )-16-( m-chlorfenoxy )-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny (vyrobené z odpovídajícího methylesteru — viz příklad 7 — zmýdelněním 1 M hydroxidem sodným v methanolu) 225 mg titulní sloučeniny jako oleje.In analogy to Example 23, 485 mg of (13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16- (m-chlorophenoxy) -17 was obtained. 18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid (prepared from the corresponding methyl ester - see Example 7 - by saponification with 1 M sodium hydroxide in methanol) 225 mg of the title compound as an oil.
IČ:Company ID:
3600, 3400, 2948, 2858, 1706, 1602, 1590,3600, 3400, 2948, 2858, 1706, 1602, 1590,
976/cm.976 / cm.
Příklad 26Example 26
Amid (5Z,13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,2,0-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,2,0-tetranor-5,13-prostadienoic acid amide
400 mg (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienové kyseliny (výroba viz příklad 2) se rozpustí v 10 ml terahydrofuranu a při 0 °C se doplní 140 mg triethylaminu a 171 mg isobutylesteru kyseliny cblormravenčí. Po 1 hodině se při 0 °C zavádí 10 minut plynný amoniak, potom se nechá stát 1 hodinu při 25 °C, zředí 50 ml vody, extrahuje třikrát vždy 50 ml methylenchloridu a spojené extrakty se vytřepou jednou 20 mililitry solanky, suší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Pro čištění se odparek chromatografuje na silikagelu směsí chloroformu a ethylesteru kyseliny octové. Získá se 310 mg titulní sloučeniny ve formě voskovité hmoty.400 mg of (5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5,13-prostadienoic acid (see Example for preparation) 2) is dissolved in 10 ml of terahydrofuran and at 0 ° C added 140 mg of triethylamine and 171 mg of isobutyl ester of formic acid. After 1 hour at 0 ° C ammonia gas was introduced for 10 minutes, then allowed to stand at 25 ° C for 1 hour, diluted with 50 ml of water, extracted three times with 50 ml of methylene chloride each time and the combined extracts were shaken once with 20 milliliters of brine. and evaporated in vacuo. For purification, the residue is chromatographed on silica gel with a mixture of chloroform and ethyl acetate. 310 mg of the title compound is obtained as a waxy mass.
IČ:Company ID:
3600, 3535, 3415, 2995, 2930, 2860, 1675,3600, 3535, 3415, 2995, 2930, 2860, 1676,
1600, 1588, 972/cm.1600, 1588, 972 cm @ -1.
Příklad 27Example 27
Amid (13E)-(9R,llR,15R)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-propenoic acid amide
Analogicky jako v příkladu 26 se získá z kyseliny vyrobené podle příkladu 4 titulní sloučenina jako olej.Analogously to Example 26, the title compound is obtained as an oil from the acid produced according to Example 4.
IČ:Company ID:
P ř í k 1 a d 28Example 28
Amid (5Z,13E) - (9R,11R,15R) -9-chIor-ll,15-dihydroxy-16-(m-chlorfenoxy )-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosíadienové kyseliny(5Z, 13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-5,13-prosadienoic acid amide
Analogicky jako v příkladu 26 se získá z kyseliny, vyrobené podle příkladu 6, titulní sloučenina ve formě oleje.Analogously to Example 26, the title compound is obtained as an oil from the acid prepared according to Example 6.
IČ:Company ID:
3600, 3450, 2998, 2930, 2862, 1670, 1600,3600, 3450, 2998, 2930, 2862, 1670, 1600,
1585, 974/cm.1585, 974 cm @ -1.
Příklad 29Example 29
Amid (13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-(m-chlorfenoxy )-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16- (m-chlorophenoxy) -17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid amide
Analogicky jako v příkladu 28 se získá z kyseliny, vyrobené podle příkladu 8, titulní sloučenina ve formě oleje.Analogously to Example 28, the title compound is obtained in the form of an oil from the acid prepared according to Example 8.
IČ:Company ID:
3600, 3420, 2998, 2935, 2860, 1672, 1600,3600, 3420, 2998, 2935, 2860, 1672, 1600,
1588, 972/cm.1588, 972 cm @ -1.
Příklad 30Example 30
Tris-hydroxymetbylaminomethanová sůl (13E) - (9R,11R,15R) -9-chlor-ll,15-dlhydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenové kyseliny(13E) - (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dlhydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13-prostenoic acid tris-hydroxymethylaminomethane salt
K roztoku 410 mg (13E)-(9R,llR,15R)-9-chlor-ll,15-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprostenové kyseliny (výroba viz příklad 4) v 70 ml acetonitrilu se přidá při 65 °C roztok 122 mg tris-(hydroxymethyl)aminomethanu v 0,4 ml vody. Nechá se za míchání vychladnout, dekantuje se po 16 ho* dinách od rozpouštědla a zbytek se suší ve vakuu. Získá se 365 mg titulní sloučeniny ve formě bílé voskovité hmoty.To a solution of 410 mg of (13E) - (9R, 11R, 15R) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostenoic acid (see Example 4) in 70 ml of acetonitrile a solution of 122 mg of tris- (hydroxymethyl) aminomethane in 0.4 ml of water was added at 65 ° C. It is allowed to cool with stirring, decanted after 16 hours from the solvent and the residue is dried under vacuum. 365 mg of the title compound is obtained in the form of a white waxy mass.
Vyrobený produkt má teplotu tání 112 °C (acetonitril). IČ (KBr): 3350 (široký), 2940, 1600, 1560, 1498, 1052, 978, 757/cm.M.p. 112 DEG C. (acetonitrile). IR (KBr): 3350 (broad), 2940, 1600, 1560, 1498, 1052, 978, 757 cm @ -1.
3600, 2535, 3410, 2996, 2930, 2860, 1670, 1601, 1588, 972/cm.3600, 2535, 3410, 2996, 2930, 2860, 1670, 1601, 1588, 972 cm @ -1.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS817692A CS226442B2 (en) | 1979-12-10 | 1981-10-20 | Method of preparing 9-chloroprostaglandine derivatives |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792950027 DE2950027A1 (en) | 1979-12-10 | 1979-12-10 | 9-CHLORINE PROSTAGLAND DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE AS A MEDICINAL PRODUCT |
| CS808647A CS226419B2 (en) | 1979-12-10 | 1980-12-09 | Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives |
| CS817692A CS226442B2 (en) | 1979-12-10 | 1981-10-20 | Method of preparing 9-chloroprostaglandine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS226442B2 true CS226442B2 (en) | 1984-03-19 |
Family
ID=25746599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS817692A CS226442B2 (en) | 1979-12-10 | 1981-10-20 | Method of preparing 9-chloroprostaglandine derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS226442B2 (en) |
-
1981
- 1981-10-20 CS CS817692A patent/CS226442B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4454339A (en) | 9-Fluoroprostaglandin derivatives, and use as medicinal agents | |
| CS226419B2 (en) | Method of preparing 9-chloro-prostaglandine derivatives | |
| US6225347B1 (en) | 9-halogen-(Z)-prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| US4699920A (en) | 9-halo-2-prostaglandin derivatives, processes for the preparation thereof and use thereof as medicinal agents | |
| US4870104A (en) | 11-haloprostane derivatives, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| US4235930A (en) | Novel acetylenic prostaglandins and processes for the preparation thereof | |
| US4560786A (en) | Δ8,9 -Prostaglandin derivatives, their preparation and use as medicinal agents | |
| US5204371A (en) | Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins | |
| US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
| IE43465B1 (en) | 11-oxo-prostaglandin derivatives and process for their manufacture | |
| CS259869B2 (en) | Method of 16-fluoro-16,17-didehydroprostanoides production | |
| US5891910A (en) | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| CS226442B2 (en) | Method of preparing 9-chloroprostaglandine derivatives | |
| US4487953A (en) | 9-Bromoprostaglandins, their preparation, and their use as medicaments | |
| EP0213129B1 (en) | New 9-halogen-prostaglandine |