CS219143B1

CS219143B1 - Process for preparing crystalline D-alpha-f (imidazoline-2-olyl) -carbonylamino] -benzylpenicillin

Info

Publication number: CS219143B1
Application number: CS878581A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Novak; Marie Matyaskova
Original assignee: Ludvik Novak; Marie Matyaskova
Priority date: 1981-11-27
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1983-02-25

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy krystalického D-alfa-[ (imidazolidin-2-on-l-yI)- -karbonylammoj-benzylpenicilinu, tzv. azlocilinu, polosyntetického antibiotika účinného proti pseudomonádovým infekcím; princip tohoto způsobu spočívá v použití kombinace rozpouštědel, ve kterých je výchozí látka značně rozpustná, s rozpouštědly, ve kterých je omezeně rozpustná, přičemž se krystalizace usnadní přidáním vody. Způsob podle vynálezu umožňuje ekonomicky zpracovávat analyticky nevyhovující produkt v krystalický monohydrát s význačně vyvinutými krystaly, jenž obsahuje minimální množství rozkladných produktů a je vhodný pro přípravu parenterálně aplikovatelné formy.The invention relates to a method for the preparation of crystalline D-alpha-[(imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino-benzylpenicillin, so-called azlocillin, a semi-synthetic antibiotic effective against pseudomonad infections; the principle of this method consists in using a combination of solvents in which the starting substance is highly soluble with solvents in which it is limitedly soluble, with crystallization being facilitated by the addition of water. The method according to the invention makes it possible to economically process an analytically unsatisfactory product into a crystalline monohydrate with significantly developed crystals, which contains a minimum amount of decomposition products and is suitable for the preparation of a parenterally applicable form.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy krystalického D-alfa-[ (imidázolidin-2-on-l-yl)-karbonylamino]-benzylpenicllinu, tzv. azlocilinu, polosyntetického antibiotika ze skupiny ureidopenicilinů, klinicky užívaného léčiva, účinného zejména proti pseudomonádovým infekcím, parenterálně aplikovaného ve formě sodné soli.The present invention relates to a process for the preparation of crystalline D-alpha - [(imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin, the so-called azlocillin, a semi-synthetic antibiotic of the ureidopenicillins family. in the form of the sodium salt.

Příprava výchozí kyseliny je známa. Zatímco v laboratorním měřítku není problém získávat látku v krystalickém stavu a s přijatelným obsahem produktů rozkladu, nedaří se to obvykle při práci s většími násadami. Volná kyselinp se totiž vylučuje ve velmi jemné, nesnadno flltrovatelné formě, s nízkým Obsahem účinné látky a následkem toho s narůstajícím množstvím produktů rozkladu. Taková látka není potom pochopitelně vhodná pro přípravu sodné solh-.která , se podává parenterálně. Účinná čisticí operace této formy není známa. Odborníkovi je jasné, že nejjednodušší způsob by mohl spočívat v opakovaném rozpouštěníkyseliny v. .roztoku, alkálie, popřípadě se zařazením vhodné čisticí mezioperace, okyselením roztoku sodné soli a další izolaci uvolněné kyseliny. Při praktickém použití tohoto principu se většinou antibiotikum nevyčisti;' naopak množství produktů rozkladu často vzroste. Jiná možnost, která se nabízí, je krystalizace nevyhovujících produktů. Azlocilin ve formě kyseliny je však velice málo rozpustný v běžných rozpouštědlech, například v methanolu, ethanolu nebo acetonu; na rozpuštění 10 g látky je zapotřebí například 1000 ml vroucího methanolu a následující zředění nejméně 1000 ml vody, aby se krystalická kyselina vyloučila v dobrém výtěžku. Dlouhodobé zahřívání k teplotě varu použitého rozpouštědla i manipulace s velkými objemy jsou opět velice nevýhodné, zejména z hlediska provozní praxe. Bylo by tedy výhodné mít k dispozici takový způsob, který by neměl uvedené nedostatky, který by se především obešel bez zahřívání, což je operace pro většinu beta-Iaktamových antibiotik zcela nevhodná.The preparation of the starting acid is known. While on a laboratory scale it is not a problem to obtain a substance in a crystalline state and with an acceptable content of degradation products, this usually fails when working with larger batches. Indeed, the free acid is excreted in a very fine, difficult to filter form, with a low active ingredient content and, consequently, with an increasing amount of decomposition products. Such a substance is, of course, not suitable for the preparation of the sodium salt which is administered parenterally. The effective cleaning operation of this form is not known. It is clear to the person skilled in the art that the simplest method could consist in repeatedly dissolving the acid in solution, alkali, optionally by including a suitable purification intermediate, acidifying the sodium salt solution and further recovering the liberated acid. In practical application of this principle, the antibiotic is usually not purified. on the contrary, the amount of degradation products often increases. Another option is the crystallization of non-compliant products. However, the azlocillin acid form is very poorly soluble in conventional solvents such as methanol, ethanol or acetone; for example, 1000 ml of boiling methanol and subsequent dilution with at least 1000 ml of water are required to dissolve 10 g of the substance in order to precipitate the crystalline acid in good yield. Long-term heating to the boiling point of the solvent used, as well as handling large volumes, are again very disadvantageous, especially in terms of operating practice. It would therefore be advantageous to have a method which does not have the above-mentioned drawbacks and which, in particular, does not require heating, which is a completely unsuitable operation for most beta-lactam antibiotics.

Byl nalezen mimořádně jednoduchý způsob přípravy krystalického D-alfa-J (imidazolidin-2-on-l-yl) -karbonylamino ] -benzylpenicilinu, tzv. azlocilinu, ve formě volné kyseliny, jenž nemá zmíněné nedostatky a nevýhody a jenž je předmětem tohoto vynálezu; jeho podstata spočívá v tom, že se výchozí surová kyselina nejprve rozpouští v netečném, s vodou mísitelném aprotickém organickém rozpouštědle, ve kterém je neomezeně rozpustná, například v dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ve hmotnostním poměru 1:1 až 1:3, získaný roztok se ředí netečným organickým, s vodou mísitelným rozpouštědlem, ve kterém je výchozí kyselina omezeně rozpustná, například methanolem nebo ethanolem, ve hmotnostním poměru 1: 6 až 1: 8, načež se pH upraví na hodnotu 2 až 4, s výhodou 3, k takto upravenému roztoku se přidá voda v množství 10 až 60 procent obj., s výhodou 30 až 35 % obj., vztaženo na jeho objem, načež se vyloučený krystalický produkt izoluje.An extremely simple process for the preparation of crystalline D-alpha-J (imidazolidin-2-on-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin, the so-called azlocilin, in the free acid form, which does not have these disadvantages and disadvantages, has been found. ; it consists in that the starting crude acid is first dissolved in an inert, water-miscible, aprotic organic solvent in which it is unrestrictedly soluble, for example in dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsulfoxide, in a weight ratio of 1: 1 to 1: 3, the solution obtained is diluted with an inert, organic, water-miscible solvent in which the starting acid is sparingly soluble, for example methanol or ethanol, in a weight ratio of 1: 6 to 1: 8, then the pH is adjusted to 2 to 4, preferably 3, to Water is added to the treated solution in an amount of 10 to 60 percent by volume, preferably 30 to 35 percent by volume, based on its volume, whereupon the precipitated crystalline product is isolated.

Způsob podle vynálezu představuje kombinaci optimálních podmínek, které jednotlivě samy o sobě by nevedly k žádanému cíli. Výchozí kyselina nevyhovující kvality se nejprve rozpouští v rozpouštědle, ve kterém se mimořádně dobře (téměř neomezeně) rozpouští, ale ze kterého by nikdy nevykrystalovala. Následuje přídavek rozpouštědla, ve kterém je kyselina téměř nerozpustná, v empiricky zjištěném optimálním množství, a úprava pH na hodnotu kolemThe process according to the invention represents a combination of optimum conditions which, in themselves, would not lead to the desired objective. The starting acid of unsatisfactory quality is first dissolved in a solvent in which it dissolves extremely well (almost indefinitely), but from which it would never crystallize. This is followed by the addition of a solvent in which the acid is almost insoluble, in the empirically determined optimum amount, and a pH adjustment around

3. Již v tomto stadiu by začalo vylučování kyseliny v podobě jehllcovítých krystalů, ovšem spontánní krystalizace by trvala příliš dlouho a její výtěžek by nebyl vyhovující. Proto je účelné krystalizací iniciovat a urychlit přídavkem optimálního množství vody. To* se volí takové, aby se objemy zbytečně nezvětšovaly a tím neztěžovala manipulace. Za uvedených podmínek se získá v dobrém výtěžku monohydrát uvedené kyseliny s obsahem blízkým teoretickému, s obsahem rozkladných produktů nejvýše 1 procento hmot. Takto izolovaná kyselina je mimořádně vhodná pro přípravu sodné soli určené pro injekční aplikaci. Nízký obsah rozkladných produktů poskytuje značnou rezervu pro závěrečný stupeň výroby aplikační formy, který většinou spočívá v rozpuštění kyseliny ve zředěném vodném roztoku hydroxidu sodného a v následující lyofilizaci.3. Already at this stage, the secretion of the acid in the form of acicular crystals would start, but spontaneous crystallization would take too long and its yield would not be satisfactory. Therefore, it is expedient to initiate and accelerate by crystallization by adding the optimum amount of water. This is chosen so that the volumes do not unnecessarily increase and thus do not make handling difficult. Under the above conditions, the monohydrate of said acid is obtained in good yield with a content close to theoretical, with a decomposition content of not more than 1% by weight. The acid thus isolated is particularly suitable for the preparation of sodium salt for injection. The low content of decomposition products provides a considerable margin for the final stage of manufacture of the dosage form, which usually consists in dissolving the acid in a dilute aqueous sodium hydroxide solution and subsequently lyophilizing it.

V mezních případech by bylo sice možné pracovat s jinými poměry jmenovaných rozpouštědel i vody, ovšem nebylo by to účelné, jak bylo ověřeno kontrolními pokusy, poněvadž by se tím zvyšovaly náklady, snižovala kapacita zařízení a zvyšovaly nároky na obsluhu, aniž by to bylo vyváženo výtěžky a/nebo kvalitou produktu. Základní význam při způsobu podle vynálezu má ta skutečnost, že se pracuje při teplotě místnosti, takže zpracovávaná substance není vystavena nežádoucímu vlivu vyšších teplot.In marginal cases, it would be possible to work with different proportions of both solvents and water, but it would not be useful, as verified by control trials, as this would increase costs, reduce equipment capacity and increase operator demand without offsetting yields. and / or product quality. Of fundamental importance in the process according to the invention is that it is operated at room temperature so that the substance to be treated is not exposed to the undesirable influence of higher temperatures.

PřikladlHe did

Do padesátilitrového kotlíku se dá 7000 ml bezvodého dimethylformamidu a potom se za míchání přidává po částech 3500 g amorfní azlocilinové kyseliny, slabě žlutě zbarvené, s obsahem 95,6 % hmot. účinné látky a 3,50 % hmot. rozkladných produktů, nepoužitelné pro přípravu injekční formy. Po rozpuštění poslední dávky kyseliny se vzniklý roztok míchá ještě 30 min. Potom se přidá 25 litrů ethanolu a pH, které má v tomto stadiu hodnotu asi 5, se upraví zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na hodnotu 3. V této fázi začíná produkt zvolna krystalovat. Krystalizace se urychlí přidáním 12,5 litru destilované vody. Nechá se stát asi 4 hodiny, vyloučený produkt se odsaje, promyje 10 litry acetonu a znovu odsaje. Odsátý produkt se nechá asi 3 hodiny odvětrat na vzduchu, potom se ďosuší při 50 až 60 °C ve vakuové sušárně. Získá se 3150 g azlocilinové kyseliny ve formě bezbarvých dobře vyvinutých krystalů monohydrátu; obsah účinné látky je blízký obsahu teoretickému, obsah rozkladných produktů (průměr z více šarží) je nejvýše 1 % hmot. Silným zředěním matečného louhu lze získat ještě okolo 40 g kyseliny podobných vlastností.7000 ml of anhydrous dimethylformamide are placed in a 50-liter kettle and 3500 g of amorphous azlocillinic acid, slightly yellow in color, containing 95.6% by weight, is added in portions with stirring. % of active ingredient and 3.50 wt. decomposition products not usable in the preparation of the injection form. After dissolution of the last batch of acid, the resulting solution was stirred for a further 30 min. Then 25 liters of ethanol are added and the pH, which at this stage is about 5, is adjusted to 3 by dilute hydrochloric acid (1: 1). At this stage the product slowly starts to crystallize. Crystallization is accelerated by the addition of 12.5 liters of distilled water. It is left to stand for about 4 hours, the precipitated product is filtered off with suction, washed with 10 liters of acetone and filtered off with suction again. The product is ventilated in air for about 3 hours and then dried at 50-60 ° C in a vacuum oven. 3150 g of azlocillinic acid are obtained in the form of colorless well-developed monohydrate crystals; the content of active substance is close to the theoretical content, the content of decomposition products (average of several batches) is at most 1% by weight. By strongly diluting the mother liquor, about 40 g of acid-like properties can still be obtained.

Příklad 2Example 2

Stejně jako v příkladu 1, ale s použitímAs in Example 1, but using

1,75 g azlocilinové kyseliny, 3,5 ml dimethylsulfoxidu, 12,5 ml ethanolu a 6 ml vody, se získají 1,4 g azlocilinové kyseliny stejných vlastností jako v příkladu 1.1.75 g of azlocillinic acid, 3.5 ml of dimethylsulfoxide, 12.5 ml of ethanol and 6 ml of water gave 1.4 g of azlocillinic acid having the same properties as in Example 1.

Příklad 3Example 3

Stejně jako v příkladu 1, ale s použitím 1,75 g azlocilinové kyseliny, 3,5 ml dimethylacetamidu, 12,5 ml ethanolu a 6 ml (popřípadě jen 3 ml) vody, se získá 1,5 g azlocilinové kyseliny stejných vlastností jako v příkladu 1,As in Example 1, but using 1.75 g of azlocillinic acid, 3.5 ml of dimethylacetamide, 12.5 ml of ethanol and 6 ml (or only 3 ml) of water, 1.5 g of azlocillinic acid of the same characteristics as in Example 1

Claims

SUBJECT

A process for the preparation of crystalline D-alpha - [(imidazolidin-2-on-1-yl) -carb-onylamino] -benzylpenicillin, in the form of the free acid, characterized in that the starting crude acid is first dissolved in an inert, water-miscible an aprotic organic solvent in which it is unrestrictedly soluble, for example in dimethylformamide, dimethylacetamide or dimethylsulphoxide, in a weight ratio of 1: 1 to 1: 3, the resulting solution is diluted with an inert organic, miscible solvent in which the starting acid is sparingly soluble, for example methanol or ethanol, in a weight ratio of 1: 6 to 1: 8, whereupon the pH of the solution is adjusted to 2 to 4, preferably 3, to the treated solution is added water in an amount of 10 to 60 vol. up to 35% by volume based on its volume, whereupon the precipitated crystalline product is isolated.