CS218537B1

CS218537B1 - A process for producing a crystalline potassium salt of desacetoxycephalosporin G

Info

Publication number: CS218537B1
Application number: CS730881A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Novak
Original assignee: Ludvik Novak
Priority date: 1981-10-06
Filing date: 1981-10-06
Publication date: 1983-02-25

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby draselné soli desacetoxycefalosporinu G reakcí ethanolického roztoku desacetoxycefalosporinu G s ethanolickým roztokem octanu draselného při teplotě varu uvedeného rozpouštědla. K přípravě soli, která probíhá s vysokým výtěžkem, lze použít i značně znečištěných výchozích surových produktů, přičemž nečistoty přecházejí za vyšší teploty do matečných louhů.The invention relates to a method for producing the potassium salt of desacetoxycephalosporin G by reacting an ethanolic solution of desacetoxycephalosporin G with an ethanolic solution of potassium acetate at the boiling point of the solvent. The preparation of the salt, which proceeds in high yield, can also be carried out using considerably contaminated starting crude products, with the impurities passing into the mother liquors at higher temperatures.

Description

Vynález se týká způsobu výroby krystalické draselné soli desacetoxycefalosporinu G.The present invention relates to a process for the production of crystalline potassium salt of desacetoxycephalosporin G.

Desacetoxycefalosporln G, popřípadě jeho ve vodě rozpustné soli, představují klíčové meziprodukty syntéz polosyntetických cefalosporinových antibiotik typu cefradinu, zejména však cefalexinu. Desacetoxycefalosporin G poskytuje totiž po odstranění postranního řetězce chemickým nebo enzymovým způsobem jádro některých polosyntetických cefalosporlnů, tj. kyselinu 7-aminodesacetoxycefalosporanovou. Příprava draselné soli desacetoxycefalosporinu G v amorfní formě a nízké čistotě je známá (J. Org. Chem. 40, č. 9, str. 1347, 1975), a to působením octanu draselného na roztok desacetoxycefalosporinu G v octanu butylnatém. Získaná amorfní sůl má obsah pouze 85 % hmot., stanoveno mikrobiologickým testem. Při opakování tohoto popsaného způsobu přípravy draselné soli desacetoxycefalOsporinu G bylo zjištěno, že vždy dochází ke tvorbě voluminézních, gelovitých produktů, jen nesnadno a pomalu přecházejících v sypkou amorfní formu, kterou by bylo, možné odsát, analyticky zhodnotit a skladovat.Desacetoxycephalosporin G or its water-soluble salts are key intermediates in the synthesis of semi-synthetic cephalosporin antibiotics of the cefradine type, in particular cephalexin. Indeed, desacetoxycephalosporin G provides the nucleus of some semisynthetic cephalosporins, i.e. 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid, after removal of the side chain by chemical or enzymatic means. The preparation of the desacetoxycephalosporin G potassium in amorphous form and of low purity is known (J. Org. Chem. 40, No. 9, 1347, 1975) by the action of potassium acetate on a solution of desacetoxycephalosporin G in butyl acetate. The amorphous salt obtained has a content of only 85% by weight as determined by a microbiological test. By repeating the process described above for the preparation of desacetoxycephalosporin G potassium, it has been found that the formation of voluminous, gel-like products is always difficult to slowly and slowly transform into a free-flowing amorphous form which can be sucked off, analyzed and stored analytically.

Byl nalezen výhodnější způsob výroby krystalické draselné soli desacetoxycefalosporinu G konverzí desacetoxycefalosporinu G, rozpuštěného v organickém rozpouštědle, octanem draselným, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se konverze provádí působením ethanolického roztoku octanu draselného na ethanolický roztok desacetoxycefalosporinu G při teplotě varu reakční směsi, načež se reakční směs ochladí a vyloučená krystalická sůl se izoluje.A more preferred process for the production of crystalline desacetoxycephalosporin G potassium by converting desacetoxycephalosporin G dissolved in an organic solvent with potassium acetate according to the invention is characterized in that the conversion is carried out by treatment with ethanolic potassium acetate solution to ethanolic solution of desacetoxycephalosporin G at boiling point. The reaction mixture is cooled and the precipitated crystalline salt is isolated.

Výhody způsobu podle vynálezu spočívají v tom, že při teplotě varu reakční směsi přechází počáteční gelovité stadium tvořící se soli téměř okamžitě v krystalickou formu, která se velmi snadno izoluje. Při kontrole provedených reakcí se vzorky zcela čistého desacetoxycefalosporinu G bylo ověřeno, že se sůl tvoří téměř v kvantitativním výtěžku. Kromě toho, že na rozdíl od známého' způsobu probíhá reakce při způsobu podle vynálezu v homogenní fázi, je další výhodou skutečnost, že ke konverzi lze používat výchozí desacetoxycefalosporln G v širokém rozmezí čistoty, například takový, jaký se přímo získává po Pummererově přesmyku sulfoxidu penicilinu G. Další přednost způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že v matečných louzích při teplotě varu reakční směsi zůstávají téměř všechny barevné nečistoty rozpuštěny; tento způsob představuje tedy možnost zpracovávat jednoduše i značně znečištěné výchozí produkty na čisté produkty o obsahu nad 95 % hmot.The advantages of the process according to the invention are that, at the boiling point of the reaction mixture, the initial gel-forming stage of the salt formation almost immediately becomes a crystalline form which is very easy to isolate. By checking the reactions performed with samples of completely pure desacetoxycephalosporin G, it was verified that the salt was formed almost in quantitative yield. In addition to the homogeneous phase of the reaction of the process of the invention, in addition to the known process, another advantage is that the starting desacetoxycephalosporin G can be used in a wide range of purities, such as that obtained directly after Pummerer rearrangement of penicillin sulfoxide G. A further advantage of the process according to the invention is that almost all color impurities remain dissolved in the mother liquors at the boiling point of the reaction mixture; this method thus represents the possibility to process even heavily soiled starting products into pure products with a content of over 95% by weight.

Další podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z připojených příkladů provedení, které tento .způsob toliko ilustrují, ale nijak neomezují.Further details of the process according to the invention will be apparent from the accompanying examples, which are illustrative but not limiting.

Příklad 1Example 1

27,0 g desacetoxycefalosporinu G (obsah 98 % hmot.) se suspenduje ve 300 ml ethanolu a za míchání se zahřeje k varu, až vznikne čirý roztok. Potom se za pokračujícího míchání a zahřívání k varu přikape roztok 8,1 g octanu draselného ve 100 ml 'horkého ethanolu. Vylučuje se okamžitě gelovitý produkt draselné soli, který se rychle rozpadne v krystalickou formu. Potom se .reakční směs ochladí, produkt se odsaje, promyje 100 ml ethanolu a 50 ml petroletheru. Získá se 31 g krystalické draselné soli desacetoxycefalosporinu G obsahu 98,5 % hmot. a 4 % hmot. vody.27.0 g of desacetoxycephalosporin G (98% by weight) are suspended in 300 ml of ethanol and heated to boiling with stirring until a clear solution is obtained. A solution of 8.1 g of potassium acetate in 100 ml of hot ethanol is then added dropwise with continued stirring and heating to boiling. A gel-like product of the potassium salt precipitates immediately, which rapidly disintegrates into a crystalline form. The reaction mixture is cooled, the product is filtered off with suction, washed with 100 ml of ethanol and 50 ml of petroleum ether. 31 g of crystalline desacetoxycephalosporin G potassium content of 98.5% by weight are obtained. and 4 wt. water.

Příklad 2Example 2

Draselná sůl desacetoxycefalosporinu G z kyseliny obsahu 81,2 % hmot.Desacetoxycephalosporin G potassium salt of an acid content of 81.2% by weight

Stejně jako v příkladu 1 se z 33 g desacetoxycefalosporinu G o obsahu 81,2 % hmot. a 10 g octanu draselného získá 24,7 g draselné soli obsahu 97,2 % hmot.As in Example 1, from 33 g of desacetoxycephalosporin G having a content of 81.2 wt. and 10 g of potassium acetate gave 24.7 g of the potassium salt with a 97.2 wt.

P ří k 1 a d 3Example 1 a d 3

Draselná sůl desacetoxycefalosporinu G z kyseliny obsahu 85,46 % hmot.Desacetoxycephalosporin G potassium of an acid content of 85.46% by weight

Stejně jako v příkladu 1 se z 22,5 g clesacetoxycefalosporinu G obsahu 85,46 %. hmot. a 7 g octanu draselného získá 18,5 g soli obsahu 98 % hmot.As in Example 1, 22.5 g of clesacetoxycephalosporin G contained 85.46%. wt. and 7 g of potassium acetate yield 18.5 g of a salt content of 98% by weight.

Příklad 4Example 4

Draselná sůl desacetoxycefalosporinu G z kyseliny obsahu 88,85 % hmot.Desacetoxycephalosporin G potassium salt of an acid content of 88.85 wt.

Stejně jako v příkladu 1 se získá z 33 g desacetoxycefalosporinu G obsahu 88,85 % hmot. a 10 g octanu draselného 28 g soli obsahu 96 % hmot.As in Example 1, a content of 88.85% by weight was obtained from 33 g of desacetoxycephalosporin G. and 10 g of potassium acetate 28 g of a salt content of 96% by weight.

Claims

Process for producing crystalline potassium salt of desacetoxycephalosporin G by conversion of desacetoxycephalosporin G dissolved in an organic solvent with potassium acetate, characterized in that the conversion is carried out

OF THE INVENTION by treating ethanolic solution of desacetoxycephalosporin G with ethanolic potassium acetate solution at the boiling point of the reaction mixture, after which the reaction mixture is cooled and the precipitated crystalline salt is isolated.