CS217965B2 - Method of making the derivatives of the 3-/1-pyrazol-pyridazine - Google Patents
Method of making the derivatives of the 3-/1-pyrazol-pyridazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS217965B2 CS217965B2 CS80370A CS37080A CS217965B2 CS 217965 B2 CS217965 B2 CS 217965B2 CS 80370 A CS80370 A CS 80370A CS 37080 A CS37080 A CS 37080A CS 217965 B2 CS217965 B2 CS 217965B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyridazine
- pyrazolyl
- dimethyl
- formula
- nitro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 3-(l-pyrazolyl)-pyridazinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.The invention relates to a process for the preparation of derivatives 3- (1-pyrazolyl) -pyridazine, and pharmaceutically acceptable salts thereof suitable acid addition salts.
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátůThe invention relates to a process for the preparation of derivatives
3-(l-pyrazolyl)-pyridazinu, jakož i jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.3- (1-pyrazolyl) -pyridazine, as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Je známo, že jedním z nejnebezpečnějších stavů hypertenze je tzv. renální hypertenze, jež je způsobena radiální nedostatečností, která je charakterizována jednak konstrikcemi krevních cest v ledvinách, jednak podle posledních zjištění snížením obsahu prostaglandinu ve stěnách krevních cest v ledvinách [Circ. Res. 36—37, dodatek I. str. 68 a 81 (1975)], což je v blízkém vztahu ke konstrikcím krevních cest v ledvinách.It is known that one of the most dangerous states of hypertension is the so-called renal hypertension, which is caused by radial insufficiency, characterized both by constriction of the renal blood vessels and by a recent decrease in the content of prostaglandin in the walls of the renal blood vessels [Circ. Res. 36-37, Appendix I, pp. 68 and 81 (1975)], which is closely related to constrictions of the blood vessels in the kidneys.
Nyní bylo zjištěno, že se nové deriváty 3-(l-pyrazolyl)-pyridazinu obecného vzorce I vyznačují značným hypotézním účinkem a mohou významně inhibovat enzymy (prostaglandin-dehydrogenázu a prostaglandin-A-isomerázu) regulující katabolismus prostaglandinů, což má za následek zvýšení hladiny endogenního prostaglandinu.It has now been found that the novel 3- (1-pyrazolyl) -pyridazine derivatives of formula (I) are highly hypothesic and can significantly inhibit the enzymes (prostaglandin dehydrogenase and prostaglandin-A-isomerase) regulating the catabolism of prostaglandins, resulting in increased levels endogenous prostaglandin.
Nové deriváty 3-(l-pyrazolyl)-pyridazinu, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, lze znázornit obecným vzorcem IThe novel 3- (1-pyrazolyl) -pyridazine derivatives which can be prepared by the process according to the invention can be represented by the general formula I
kde každý ze symbolů R1 a R3 znamená vodík nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,wherein each of R 1 and R 3 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl,
R7 znamená vodík aR 7 is hydrogen and
Z znamená aminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, nebo symboly R7 a Z znamenají společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány ve zbytku obecného vzorce —NR7Z, morfolinovou skupinu nebo bis-(hydroxyalkyl)aminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí.Z is amino, C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino or C 3 or C 4 cycloalkyl, or R 7 and Z together with the nitrogen atom to which they are attached in the remainder of the formula -NR 7 Z are morpholine or a bis- (hydroxyalkyl) amino group having 2 to 4 carbon atoms in each of the two alkyl moieties.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorceProcess for the preparation of compounds of the general formula
21796S21796S
I se podle vynálezu vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce IIAccording to the invention, I is characterized in that the compound of the general formula II
kdewhere
R1, R3, R7 a Z mají výše uvedený význam, hydrogenuje v nižším alkanolu v přítomnosti paládia na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru, a popřípadě k výrobě sloučenin obecného vzorce I, obsahujících hydrazinovou skupinu jakožto skupinu obecného vzorce —NR7Z, se vzniklá sloučenina obecného vzorce I, obsahující alkoxykarbonylhydrazinovou skupinu jakožto skupinu obecného vzorce —NR7Z, podrobí kyselé dekarboxylaci a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě přemění ve svou fyziologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou.R 1 , R 3 , R 7 and Z are as defined above, hydrogenated in a lower alkanol in the presence of palladium on activated carbon as a catalyst, and optionally to produce compounds of formula I containing a hydrazine group as -NR 7 Z, resulting compound of formula I containing alkoxykarbonylhydrazinovou group as a group of formula -NR 7 Z, is subjected to acid and decarboxylation the resulting compound of formula I is optionally transformed into their physiologically acceptable acid addition salt.
Hydrogenace se provádí za teploty v rozmezí 10 až 40 °C.The hydrogenation is carried out at a temperature between 10 and 40 ° C.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se snadno připraví tímto postupem:Acid addition salts of compounds of formula I are readily prepared by the following procedure:
Báze obecného vzorce I se rozpustí například v methanolu, ethanolu, 2-propanolu nebo etheru a k vzniklému roztoku se přidá roztok příslušné anorganické kyseliny v methanolu, nebo· roztok vhodné organické kyseliny v methanolu, ethanolu, 2-propanolu, etheru nebo acetonu, který se přikape za chlazení. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, načež se, je-li to žádoucí, překrystaluje.The base of formula (I) is dissolved, for example, in methanol, ethanol, 2-propanol or ether and a solution of the appropriate inorganic acid in methanol is added thereto, or a solution of a suitable organic acid in methanol, ethanol, 2-propanol, ether or acetone. dripping for cooling. The precipitated product is collected by filtration and then, if desired, recrystallized.
Z anorganických kyselin se používají obvykle kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná, z organických kyselin se hodí kyselina vinná, maleinová, fumarová, methansulfonová, ethansulfonová nebo 4-toluensulfonová.Of the inorganic acids, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids are generally used, while organic acids are suitable for tartaric, maleic, fumaric, methanesulfonic, ethanesulfonic or 4-toluenesulfonic acids.
Hypotenzní účinek sloučenin podle tohoto vynálezu je možno dokázat na kočkách obojího pohlaví, o hmotnosti 2 až 4 kg, narkotizovaných intraperitoneálně podáním 30 mg/ /kg pentobarbitalu, tj. kyseliny 5-ethyl-5-(l-methylbutylj-barbiturové, viz L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago 1970. Testované látky se podávají v dávkách 5, 2,5 a 1 mg/kg v tom kterém případě, a jako srovnávací sloučenina se použije hydralazin, tj. 1-hydrazinoftalazin v podobě hydrochloridu. Hypotenzní účinek několika látek je uveden v tabulce I.The hypotensive effect of the compounds of this invention can be demonstrated in cats of both sexes, 2-4 kg, anesthetized intraperitoneally with 30 mg / kg of pentobarbital, i.e. 5-ethyl-5- (1-methylbutyl) barbituric acid, see LA Geddes The test substances are administered at doses of 5, 2.5 and 1 mg / kg in each case, and hydralazine, i.e. 1 mg / kg, is used as the reference compound. -hydrazinophthalazine hydrochloride The hypotensive effect of several substances is shown in Table I.
Tabulka ITable I
Sloučenina z příkladu č. 1, 2, 3, 7Example compound 1, 2, 3, 7
3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-aminopyrazolyl)-pyridazin3-Hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-aminopyrazolyl) -pyridazine
3-hydr azino-6- (4-amin.o-l-pyr azolyl j -pyridazin3-hydrazino-6- (4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine
3-hydrazino-6-(3,5-diethyl-4-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin3-Hydrazino-6- (3,5-diethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine
3-(2-( terc.butoxykarbonyl J -1-hydrazino ] -6- (3,5-dimethyl-4-amino-l-pyr azolyl) -pyridazin hydrochlorid hydralazinu3- (2- (tert-butoxycarbonyl) -1-hydrazino] -6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) pyridazine hydrochloride hydralazine
Hypotenzní účinek 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-aminopyrazolyl)-pyridazinu byl studován rovněž při spontánní hypertenzi, [Arzneimittelforschung 6, str. 222 (1956)], a to za použití krys kmene Wistar-Okamoto. Nepřímo se měří po orálním podání systolický krevní tlak v kaudální arterii. Podávali se 3-hydrazino-6-(3,5-dimethyl-4-amino-pyrazolyl)-pyridazin z příkladu 1 ve stejné dávce jako hydralazin, vyznačuje se stejnou účinností a stejnou dobou trvání účinku.The hypotensive effect of 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-aminopyrazolyl) -pyridazine has also been studied in spontaneous hypertension, [Arzneimittelforschung 6, p. 222 (1956)] using Wistar-Okamoto rats. Indirectly, systolic blood pressure in the caudal artery is measured after oral administration. 3-Hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-pyrazolyl) -pyridazine from Example 1 was administered at the same dose as hydralazine, showing the same efficacy and duration of action.
Podstatně výhodnější vlastností 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-pyrazolyl-pyridazinu ve srovnání s hydralazinem je jeho mimořádně výhodná toxicita, přičemž nevyvolává tachykardii. Jsou zde ještě další výpokles krevního tlaku v Pa po podání 1 mg/kg akutní orální toxicita (na myši], IDso v mg/kg nad 200 —5320A substantially more advantageous property of 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-pyrazolyl-pyridazine as compared to hydralazine is its extremely advantageous toxicity while not inducing tachycardia. / kg acute oral toxicity (in mice), ID 50 in mg / kg over 200-5320
hody, v prvé řadě renální hypertenzi, projevující se inhibujícím účinkem 3-hydrazino-6-{3,5-dimethyl-4-aminopyr azolyl j-pyridazinu na katabolismus prostaglandinu.fever, primarily renal hypertension, manifested by the inhibitory effect of 3-hydrazino-6- {3,5-dimethyl-4-aminopyrrolidinyl] -pyridazine on prostaglandin catabolism.
Inhibující účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, na prostaglandin-A-isomerázu se měří za použití postupu, který popsal Jones a spol. v časopisu Biochim. Biophys. Acta, 280, str. 558 (1972) za použití přípravku prostaglandin-A-isomerázy z krevní plazmy vepřů, zatímco inhibující účinek sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, na prostaglandindehydrogenázu se zjišťuje postupem, popsaným Marrazzim a Marschinskym v časopise Prostaglandins 1, str. 373 (1972), za použití přípravku s obsahem prostaglandindehydrogenázy z plic vepřů. Oba inhibující účinky několika sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v tabulce II.The inhibitory effect of the compounds produced by the method of the invention on prostaglandin A isomerase is measured using the procedure described by Jones et al. in Biochim magazine. Biophys. Acta, 280, p. 558 (1972) using prostaglandin-A-isomerase from porcine blood plasma, while the inhibitory effect of the compounds of the invention on prostaglandine dehydrogenase is determined by the procedure described by Marrazzi and Marschinsky in Prostaglandins 1, p. 373 (1972) using a prostaglandine dehydrogenase preparation from pig lung. Both inhibitory effects of several compounds prepared by the process of the invention are shown in Table II.
Tabulka IITable II
Sloučenina (z příkladu 1)Compound (from Example 1)
I 5oo/0 inhibující hladina v konečných koncentracích vyjádřených v mmolech prostaglandindehydro- prostaglandin-Agenáza -isomerázaI 5oo / 0 inhibiting level in final concentrations expressed in mmol of prostaglandindehydro-prostaglandin-Agenase-isomerase
3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-pyr azoly 1) -pyridazin hydralazin estran kyselina trijodthyrooctová3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-pyrazolyl) -pyridazine hydralazine estran triiodothyroacetic acid
Hodnota I 5o% , tj. index inhibování, je definována jako koncentrace sloučeniny, inhibující z 50 % funkci příslušného enzymu.The 15 % value, i.e. the inhibition index, is defined as the concentration of the compound inhibiting by 50% the function of the respective enzyme.
Vynález je blíže popsán v dále uvedených příkladech, na něž však jeho rozsah není omezen.The invention is described in more detail in the following examples, but the scope is not limited thereto.
Příklad 1Example 1
3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-aminopyrazolyl) -pyridazin3-Hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-aminopyrazolyl) -pyridazine
Směs 9 g 3-hydrazíno-6-(3,5-dimethyI-4-nitropyrazolyl)-pyridazinu, 250 ml methanolu a 2 g paládia na aktivní uhlí se za třepání hydrogenuje. Jakmile směs pohltila teoretické množství vodíku (přibližně po 16 až 20 hodinách), katalyzátor se odfiltruje a promyje 6% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Filtrát se po přidání kapaliny, získané po promytí katalyzátoru, odpaří do sucha a zbytek se překrystaluje z vodného alkoholu. V záhlaví uvedená sloučenina se získá v podobě dihydrochloridu o teplotě tání v rozmezí 262 až 264 °C ve výtěžkuA mixture of 9 g of 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-nitropyrazolyl) -pyridazine, 250 ml of methanol and 2 g of palladium on charcoal is hydrogenated with shaking. Once the mixture had absorbed the theoretical amount of hydrogen (after about 16-20 hours), the catalyst was filtered off and washed with a 6% aqueous hydrochloric acid solution. The filtrate was evaporated to dryness after addition of the catalyst wash, and the residue was recrystallized from aqueous alcohol. The title compound is obtained as the dihydrochloride, m.p. 262-264 ° C, yield
7,4 g (70 «/o j.7.4 g (70%)
Výchozí 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-nitropyrazolyl)-pyridazin se připraví tímto postupem:The starting 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-nitropyrazolyl) -pyridazine is prepared as follows:
Ke směsi 230 ml koncentrované kyseliny sírové a 230 ml 100)% kyseliny dusičné se při teplotě 0 až 5 °C přidá během 30 minut 26 g 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazinu (C. A. 73, str. 44 484 x; 81, 3864 5; 60, 12 010). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C, načež se vlije do 1 litru vody. Vyloučená sraženina se dofiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 26,7 g (84,5 %) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitřo-l-pyrazolyl)-pyr:idazinu o teplotě tání 164 až 167 °C.26 g of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-1-pyrazolyl) -pyridazine (CA) was added over 30 minutes to a mixture of 230 ml of concentrated sulfuric acid and 230 ml of 100% nitric acid at 0-5 ° C. 73, p. 44,484 x; 81, 3864.5; 60, 12,010). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours, then poured into 1 liter of water. The precipitate formed is filtered, washed with water and dried. 26.7 g (84.5%) of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine are obtained, m.p. 164-167 ° C.
Směs 25,3 g (0,10 molu) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitr opyr azolyl) -pyridazinu, vyrobeného jak výše popsáno, 100 ml 72% hydrazinhydrátu a 200 ml dioxanu se při teplotě 90 až 95 °C 14 hodin míchá, načež se vlije do 1 litru vody. Roztok se třikrát extrahuje vždy 150 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se 20,2 g (81 %) 3-hydrazino-6-{3,5-dime0 0,070 — 0,09A mixture of 25.3 g (0.10 mole) of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-azolyl) -pyridazine, prepared as described above, 100 ml of 72% hydrazine hydrate and 200 ml of dioxane at a temperature of The mixture is stirred at 90 DEG-95 DEG C. for 14 hours and then poured into 1 liter of water. The solution was extracted three times with 150 ml of chloroform each. The chloroform extracts were combined and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was recrystallized from isopropanol. 20.2 g (81%) of 3-hydrazino-6- {3,5-dimime 0.070-0.09 was obtained
0,01 —0,01 -
0,005 — thyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazinu o teplotě tání 240 až 242 °C (teplota tání hydrochloridu 213 až 215 °C), kterého se použije jako výchozí látky k přípravě v záhlaví uvedené sloučeniny.240 DEG-242 DEG C. (m.p. hydrochloride 213 DEG-215 DEG C.), which is used as the starting material for the preparation of the title compound (0.005-thyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine.
Postupem, analogickým postupu popsanému v příkladu 1, se připraví sloučeniny, popsané v příkladech 2 až 7, popřípadě jejich hydroohloridy. Výtěžky se vztahují na množství, získaná po překrystalování.In a manner analogous to that described in Example 1, the compounds described in Examples 2 to 7 or their hydro-chlorides are prepared. The yields refer to the amounts obtained after recrystallization.
Příklad 2Example 2
Dihydrochlorid 3-hydrazino-6- (4-amino-l-pyr azolyl) -pyridazinu3-Hydrazino-6- (4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine dihydrochloride
V záhlaví uvedená sloučenina se připraví postupem podle příkladu 1, jen se jako výchozí sloučeniny použije 3-hydrazino-6-(4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazinu. Výtěžek činí 50 %, teplota tání 240 až 244 °C.The title compound was prepared according to the procedure in Example 1, but starting from 3-hydrazino-6- (4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine. Yield 50%, mp 240-244 ° C.
Výchozí 3-hydrazino-6- (4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin se připraví tímto postupem:The starting 3-hydrazino-6- (4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine is prepared as follows:
Ke směsi 230 ml koncentrované kyseliny sírové a 230 ml 100% kyseliny dusičné se při teplotě 0 až 5 °C během 30 minut přidáTo a mixture of 230 ml of concentrated sulfuric acid and 230 ml of 100% nitric acid is added at 0 to 5 ° C over 30 minutes
3,6 g (0,02 molu) 3-chlor-6-(l-pyrazolyl)-pyridazinu (C. A. 73, 44 484 x). Výtěžek vzniklého 3-chlor-6- (4-nitr o-l-pyrazolyl) -pyridazinu o teplotě tání 169 až '172 °C činí 4,05 g (90 %).3.6 g (0.02 mol) of 3-chloro-6- (1-pyrazolyl) -pyridazine (C.A. 73, 44,484 x). The yield of 3-chloro-6- (4-nitro-1-pyrazolyl) pyridazine, m.p. 169-172 ° C, was 4.05 g (90%).
Směs 3-chlor-6- (4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazinu, získaného jak výše popsáno, 72!% hydrazinhydrátu a dioxanu se míchá 14 hodin při teplotě 90 až 95 °C, načež se vlije do 1 litru vody. Roztok se třikrát promyje vždy 150 ml chloroformu. Spejené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek 3-hydr azino-6- (4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazinu o teplotě tání 208 až 210 °C činí 60,0 %. Tohoto produktu se použije jako výchozí látky k přípravě v záhlaví uvedené sloučeniny.The mixture of 3-chloro-6- (4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine obtained as described above, 72% hydrazine hydrate and dioxane was stirred at 90-95 ° C for 14 hours, then poured into 1 liter of water. The solution was washed three times with 150 ml of chloroform each. The combined chloroform extracts were dried over magnesium sulphate, the solvent was evaporated and the residue was recrystallized from isopropanol. The yield of 3-hydrazino-6- (4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, m.p. 208 DEG-210 DEG C., was 60.0%. This product is used as a starting material to prepare the title compound.
Příklad 3Example 3
Dihydrochlorid 3-hydrazino-6- (3,5-diethyl-4-amino-l-pyr azolyl) -pyridazinu3-Hydrazino-6- (3,5-diethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine dihydrochloride
Postupuje se jako popsáno v příkladu 1, avšak jako výchozí látky se použije 3-hydra217963 zino-6- (3,5-diethyl-4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazinu. Získá se ve výtěžku 44 % v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 242 až 245 °C.The procedure is as described in Example 1, but starting from 3-hydra-17963 zino-6- (3,5-diethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine. The title compound is obtained in a yield of 44%, m.p. 242-245 ° C.
Výchozí 3-hydrazino-6-(3,5-diethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin se připraví tímto postupem:The starting 3-hydrazino-6- (3,5-diethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine was prepared as follows:
Směs 12,8 g (0,1 molu) 3,5-heptandlonu,Mixture of 12,8 g (0,1 mole) of 3,5-heptandlon,
14,5 g (0,1 molu) 6-chlor-3-pyridazinylhydrazinu a 145 ml alkoholu se zahřívá 6 hodin k varu. Po odpaření alkoholu se zbytek překrystaluje z isopropanolu. Ve výtěžku 12,1 g (51 θ/ο) se získá 3-chlor-6-(3,5-diethyl-l-pyrazolyl)-pyridazin o teplotě tání 103 až 104 stupně Celsia. 2,37 g (0,01 molu) této sloučeniny se přidá ke koncentrované kyselině sírové a 100% kyseliny dusičné při teplotě 0 až 5 °C během 30 minut. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C, načež se vlije do 1 litru vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 1,55 g (výtěžek 55 %) 3-chlor-6-(3,5-diethyl-4-nitro-l-pyrazolyl j-pyridazlnu o teplotě tání 83 až 85 °C.14.5 g (0.1 mol) of 6-chloro-3-pyridazinylhydrazine and 145 ml of alcohol are heated at reflux for 6 hours. After evaporation of the alcohol, the residue is recrystallized from isopropanol. 3-Chloro-6- (3,5-diethyl-1-pyrazolyl) -pyridazine is obtained in a yield of 12.1 g (51%), mp 103-104 ° C. 2.37 g (0.01 mol) of this compound was added to concentrated sulfuric acid and 100% nitric acid at 0-5 ° C over 30 minutes. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours, then poured into 1 liter of water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 1.55 g (55% yield) of 3-chloro-6- (3,5-diethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine are obtained, m.p. 83-85 ° C.
Směs 3-chlor-6- (3,5-diethyl-4-nitro-l-pyrazolyl-pyridazinu, připraveného jak výše uvedeno, 72% hydrazinhydrátu a dioxanu se míchá se 14 hodin při teplotě 90 až 95 °C, načež se vlije do 1 litru vody. Roztok se pak třikrát extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se ve výtěžku 78 % 3-hydrazino-6-(3,5-diethyl-4-nitro-l-pyrazolyl j-pyridazin o teplotě tání 148 až 150 °C, kterého se pak použije jako výchozí sloučeniny k přípravě v záhlaví uvedené sloučeniny.A mixture of 3-chloro-6- (3,5-diethyl-4-nitro-1-pyrazolyl-pyridazine, prepared as above), 72% hydrazine hydrate and dioxane was stirred at 90-95 ° C for 14 hours and then poured. The solution was then extracted three times with chloroform, the chloroform extracts were combined and dried over magnesium sulfate, the solvent was evaporated and the residue was recrystallized from isopropanol to give 3-hydrazino-6- (3,5-diethyl-) in a yield of 78%. 4-nitro-1-pyrazolyl-1-pyridazine, m.p. 148-150 ° C, which is then used as the starting compound to prepare the title compound.
Příklad 4Example 4
Dihydrochlorid 3-morf olino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl j -pyridazlnu3-Morpholino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine dihydrochloride
Postupuje se jak popsáno v příkladu 1, avšak jako výchozí látky se použije 3-morfolino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazinu. Ve výtěžku 28,5 % se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 223 až 228 °C.The procedure was as described in Example 1, but starting from 3-morpholino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine. The title compound of m.p. 223-228 ° C is obtained in a yield of 28.5%.
Výchozí 3-morfolino-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl j-pyridazin se připraví tímto postupem:The starting 3-morpholino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine was prepared as follows:
Ke směsi koncentrované kyseliny sírové a 100% kyseliny dusičné se při teplotě 0 až 5 °C přidá během 30 minut 26 g 3-chlor-6- (3,5-dimethyl-l-pyrazolyl) -pyridazinu (C. A. 74, 44 484 x; 81, 3864 5; 60, 12 010). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C, načež se vlije do 1 litru vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 26,7 g (výtěžek 84,5 %) 3-chlor-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazinu o teplotě tání 164 až 167 °C.To a mixture of concentrated sulfuric acid and 100% nitric acid, 26 g of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-1-pyrazolyl) -pyridazine (CA 74, 44,484 x) was added over 30 minutes at 0-5 ° C. 81, 3864 5; 60, 12 010). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours, then poured into 1 liter of water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 26.7 g (84.5% yield) of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, m.p. 164-167 ° C.
5,6 g (0,02 molu) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazinu, 0,10 molu morfolinu a 10 ml dioxanu se míchá 14 hodin při teplotě 150 °C v tlakové trubici. Po ochlazení se směs rozetře s vodou. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje z alkoholu. Ve výtěžku 76 % se získá 3-morfolin-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazin o teplotě tání 184 až 185 °C, kterého se použije k přípravě v záhlaví uvedené sloučeniny. Příklad 55.6 g (0.02 mol) of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, 0.10 mol of morpholine and 10 ml of dioxane are stirred at 150 DEG C. for 14 hours. ° C in pressure tube. After cooling, the mixture was triturated with water. The precipitate was filtered off and recrystallized from alcohol. In a yield of 76%, 3-morpholine-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, m.p. 184-185 ° C, is obtained, which is used in the title compound. Example 5
Dihydrochlorid 3- [ bis- (hydroxyethyl j amino] -6- (3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl j -pyridazinu3- [Bis- (hydroxyethyl) amino] -6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine dihydrochloride
Postupuje se jak popsáno v příkladu 1, avšak jako výchozí látky se použije 3-'[bis- (hydroxyethyl) amino ] -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolylj-pyridazinu. Ve výtěžku 48 % se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 234 už '237 °C.The procedure is as described in Example 1, but starting from 3 - [[bis (hydroxyethyl) amino] -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) pyridazine. The title compound of melting point 234 is already 237 ° C.
Výchozí 3- [ bis- (hydroxyethyl) amino ] -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazin se připraví tímto postupem:Starting 3- [bis- (hydroxyethyl) amino] -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine was prepared as follows:
Ke směsi 230 ml koncentrované kyseliny sírové a 230 ml 100% kyseliny dusičné se při teplotě 0 až 5 °C přidá během 30 minut 26 g 3-chlor-6-( 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazinu (C. A. 73, 44 484 x; 81, 3864 5; 60, 12 010). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po 2 hodiny, načež se vlije do 1 litru vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 26,7 g (výtěžek 84,5 %) 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4nitro-l-pyrazolyl)-pyridazinu o teplotě tání 164 až 167 °C.26 g of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-1-pyrazolyl) -pyridazine (CA 73) was added to the mixture of 230 ml concentrated sulfuric acid and 230 ml 100% nitric acid at 0-5 ° C over 30 minutes. , 44,484 x; 81, 3864.5; 60, 12,010). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours and then poured into 1 liter of water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 26.7 g (84.5% yield) of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, m.p. 164-167 ° C.
5,6-5,06 g (0,02 moluj 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyi) -pyridazinu, 0,10 molu bis-(hydroxyethyl)aminu a 10 ml dioxanu se 14 hodin udržuje v tlakové trubici při teplotě 150 °C. Po ochlazení se směs rozetře s vodou. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje z alkoholu. Ve výtěžku 72 % se získá 3-[ bis- (hydroxyethyl J-amino ] -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazinu o teplotě tání 171 až 174 °C, kterého se pak použije jako výchozí sloučeniny k přípravě v záhlaví uvedené sloučeniny.5.6-5.06 g (0.02 mol of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, 0.10 mol of bis- (hydroxyethyl) amine and 10 ml The dioxane was held in a pressure tube at 150 DEG C. for 14 hours, after cooling, the mixture was triturated with water, and the precipitate was filtered and recrystallized from alcohol to give 3- [bis- (hydroxyethyl) amino] -6- in 72% yield. (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, m.p. 171-174 ° C, which is then used as the starting compound to prepare the title compound.
Příklad 6Example 6
Dihydrochlorid 3-cykloprapylamino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl j -pyridazinu3-Cycloprapylamino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine dihydrochloride
Postupuje se jak popsáno v příkladu 1, avšak jako výchozí látky se použije 3-cyklopropylamino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazinu. Ve výtěžku 70 % se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 212 až 214 °C.The procedure is as described in Example 1, but starting from 3-cyclopropylamino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine. The title compound is obtained in a yield of 70%, m.p. 212-214 ° C.
Výchozí 3-cyklopropylamino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl j-pyridazin se připraví tímto postupem:The starting 3-cyclopropylamino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine is prepared as follows:
Ke směsi koncentrované kyseliny sírové a 100% kyseliny díusičné se při teplotě 0 až 5 °C postupně přidá 26 g 3-chlor-6-( 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl)-pyridazinu (C. A. 73,26 g of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-1-pyrazolyl) pyridazine (C.A. 73,
484 x; 81, 3864 5; 60,12 010). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C 2 hodiny, načež se vlije do 1 litru vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Ve výtěžku 26,7 g (84,5 %) se získá 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl) -pyridazin o teplotě tání 164 až 167 °C.484 x; 81, 3864-5; 60.12 010). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 2 hours and then poured into 1 liter of water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. Yield: 26.7 g (84.5%) of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, m.p. 164-167 ° C.
5,06 g (0,02 molu} 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl j -pyridazinu, vyrobeného jak výše popsáno, 5,7 g (0,10 molu) cyklopropylaminu a 10 ml dioxanu se v tlakové trubici udržuje 14 hodin při teplotě 150 °C. Po ochlazení se směs rozetře s vodou. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje z alkoholu. Výtěžek činí 5,0 g (91 %). Teplota tání vzniklého 3-cyklopropylamino-6-3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazinu je 255 až 258 °C. Této sloučeniny se pak použije jako výchozí látky k přípravě v záhlaví uvedené sloučeniny.5.06 g (0.02 mol) of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, prepared as described above, 5.7 g (0.10 mol) of cyclopropylamine and 10 ml of dioxane are held in a pressure tube at 150 DEG C. for 14 hours, after cooling, the mixture is triturated with water, the precipitate is filtered off and recrystallized from alcohol to yield 5.0 g (91%). -6-3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine is 255-258 [deg.] C. This compound is then used as the starting material to prepare the title compound.
Příklad 7Example 7
3-(2-( terc.butoxykarbonyl) -1-hydrazino ] -6- (3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl) -pyridazinu3- (2- (tert-butoxycarbonyl) -1-hydrazino) -6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine
Postupuje se jak popsáno v příkladu 1, avšak jako výchozí látky se použije 3-[terc.butoxykarbonyl ] -1-hydrazino j -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazinu. Ve výtěžku 51,5 % se získá v záhlaví uvedená sloučenina 0' teplotě tání 195 až 198 °C.The procedure was as described in Example 1, but using 3- [tert-butoxycarbonyl] -1-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine as starting material. The title compound (0 ') is obtained in a yield of 51.5%, m.p. 195-198 ° C.
Výchozí 3-(2-(terc.butoxykarbonyl) -1-hydrazino ] -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin se připraví tímto postupem:Starting 3- (2- (tert-butoxycarbonyl) -1-hydrazino) -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) pyridazine was prepared as follows:
Ke směsi 230 ml koncentrované kyseliny sírové a 230 ml 100% kyseliny dusičné se při teplotě 0 až 5 °C během 30 minut přidá 26 g 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-l-pyrazolylj-pyridazinu (CI. A. 73, 44 484 x; 81, 3864 5; 60, 12 010). Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C, načež se vlije do 1 litru vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Ve výtěžku26 g of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-1-pyrazolyl) -pyridazine (Cl. 73, 44484 (81, 3864 5; 60, 12 010) The reaction mixture was then stirred at 25 ° C for 2 hours, poured into 1 liter of water, and the precipitate formed was filtered off, washed with water and dried. yield
26,1 g (84,5 %) se získá 3-chlor-6-(3,5-dimethyl-4-nitro-l-pyrazolyl)-pyridazin o teplotě tání 164 až 167 °C.26.1 g (84.5%) gave 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, m.p. 164-167 ° C.
Směs 2,29 g (9 mmolů) 3-chlor-6-(3,5- dimethyl-4-nitro -1-pyr ozalyl) -pyridazinu, připraveného jak výše popsáno, a 2,64 g (20 mmolů) terc.butoxykarbonylhydrazidu se 2 hodiny udržuje při teplotě 130 °C. Po ochlazení se reakční směs rozmíchá se 25 tni vody. Vyloučená sraženina se překrystaluje ze 40 ml alkoholu. Ve výtěžku 1,95 g (59 procent) se získá 3-[ 2-terc.butoxykarbonyl) -1-hydrazino )-6-( 3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl)-pyridazin o teplotě tání 196 až 198 °C, která se použije jako výchozí látka k přípravě v záhlaví uvedené sloučeniny.A mixture of 2.29 g (9 mmol) of 3-chloro-6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazalyl) -pyridazine prepared as described above and 2.64 g (20 mmol) of tert. The butoxycarbonylhydrazide was held at 130 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was stirred with 25 ml of water. The precipitate formed is recrystallized from 40 ml of alcohol. Yield: 1.95 g (59 percent) of 3- [2-tert-butoxycarbonyl) -1-hydrazino) -6- (3,5-dimethyl-4-nitro-1-pyrazolyl) -pyridazine, m.p. 196 to 198 ° C, which is used as the starting material for the preparation of the title compound.
PříkladeExample
3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl) -pyridazindlchlorid3-Hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) pyridazine chloride
Směs 3,19 g (10 mmolů) 3-[2-(terc.butoxykarbonyl ) -1-hydrazino )-6-( 3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl) -pyridazinu a 64 ml 20% kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 40 minut k varu, načež se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se překrystaluje z alkoholu. Výtěžek vzniklého dihydrochloridu je 2,19 g (73 %), teplota tání 260 až 264 °C.A mixture of 3.19 g (10 mmol) of 3- [2- (tert-butoxycarbonyl) -1-hydrazino) -6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine and 64 ml of 20% acid hydrochloric acid is heated to boiling for 40 minutes and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from alcohol. The yield of the resulting dihydrochloride is 2.19 g (73%), mp 260-264 ° C.
Příklad 9Example 9
Tablety, obsahující po 2.00 mg účinné látky, pro orální aplikaci a použití v lékařství se připraví ze směsi níže uvedených složek:Tablets containing 2.00 mg of active ingredient for oral and medical use are prepared from a mixture of the following ingredients:
3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-l-pyrazolyl) -pyridazin 200 mg mikrokrystalická celulóza 146, mg koloidní kysličník křemičitý 1,8 mg stearát hořečnatý 1,8 mg3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine 200 mg microcrystalline cellulose 146 mg colloidal silica 1.8 mg magnesium stearate 1.8 mg
Průměrná hmotnost jedné tablety je 350 miligramů. Tablety se opatří tenkým povlakem.The average weight of one tablet is 350 milligrams. The tablets are film-coated.
Pro parenterální použití se připraví z roztoku účinné sloučeniny v destilované vodě pro injekční účely sterilní, lyofilizovaný produkt, obsahující v každé ampulce 25 mg dihydrochloridu 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amlno-l-pyrazolyl)-pyridazinu.For parenteral use, a sterile, lyophilized product is prepared from a solution of the active compound in distilled water for injection, containing 25 mg of 3-hydrazino-6- (3,5-dimethyl-4-amino-1-pyrazolyl) -pyridazine dihydrochloride in each vial. .
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80370A CS217965B2 (en) | 1977-10-25 | 1980-01-18 | Method of making the derivatives of the 3-/1-pyrazol-pyridazine |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77GO1381A HU176100B (en) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
| CS784648A CS217964B2 (en) | 1977-10-25 | 1978-07-11 | Method of making the 3-/1-pyrazolyle-/paridazin derivatives |
| CS80370A CS217965B2 (en) | 1977-10-25 | 1980-01-18 | Method of making the derivatives of the 3-/1-pyrazol-pyridazine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS217965B2 true CS217965B2 (en) | 1983-02-25 |
Family
ID=25746032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80370A CS217965B2 (en) | 1977-10-25 | 1980-01-18 | Method of making the derivatives of the 3-/1-pyrazol-pyridazine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS217965B2 (en) |
-
1980
- 1980-01-18 CS CS80370A patent/CS217965B2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5656629A (en) | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| US5824683A (en) | 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US5958929A (en) | 6-aryl pyrazolo 3,4-d! pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| US4251658A (en) | 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives | |
| CA2564980A1 (en) | Novel beta agonists, method for producing the same and their use as drugs | |
| NO161174B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 1-4 DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES. | |
| NO178968B (en) | Analogous Process for Preparing Therapeutically Active Aminopyrimidine Carboxamide Derivatives | |
| IL90309A (en) | Derivatives of 6-phenyl-3-(piperazinylalkyl)-2,4(1h,3h)-pyrimidinedione their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4247551A (en) | N-Pyrrolyl-pyridazineamines and their use as antihypertensive agents | |
| JPH01313467A (en) | Substituted 1-(1h-imidazole-4-yl-1)alkyl- benzamide | |
| HU190377B (en) | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles | |
| EP0009655A1 (en) | 6-Amino substituted N-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them | |
| EP0201988A2 (en) | Dihydropyridazinone derivatives | |
| NZ201436A (en) | 7-(omega(4-(omega-phen(oxy or thio)alkyl)piperazin-1-yl)alkyl)-theophyllines | |
| US4766122A (en) | Cyanoamidine compounds and derivatives thereof | |
| CS217965B2 (en) | Method of making the derivatives of the 3-/1-pyrazol-pyridazine | |
| HU221009B1 (en) | Pyridazinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| US3435036A (en) | Di- and triphenylpropyl piperazine pyrimidyl and quinazolinyl compounds | |
| WO1993017023A1 (en) | Pyrazolopyrimidin derivatives as angiotensin ii receptor antagonists | |
| CS217964B2 (en) | Method of making the 3-/1-pyrazolyle-/paridazin derivatives | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| US3535317A (en) | 3-hydrazinopyridazines having hypotensive activity | |
| DK171299B1 (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- (1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) quinoline compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in the preparation of antiarrhythmic drugs | |
| US4898880A (en) | N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use |