CS217236B1 - Způsob výroby kyseliny 4-amino-Nw-methylptaroylglutamové - Google Patents

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob výroby kyseliny 4-amino-N1°-methylpteroylglutamové, nazývané také methotrexat, který se používá jako dnes již klasické cytostatikum k léčení řady maligních onemocnění. Nevýhody současných postupů, tj. technologickou a ekonomickou náročnost odstraňuje způsob výroby spočívající v kondenzaci 2,4-diaaino-6-chlormethylpteridin hydrochloridu daného vzorce s N-(p-methylformylaminobenzoyl)glutamanem ethylnatým daného vzorce za přítomnosti vody při pH 1 až 14.

Description

Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 4-amino-N¹ °-methylpteroylglutamové, nazývané také Methotrexat, vzorce

NH, N ^CH2^—CO—NH—CH—COOH ^CH3 '—' CH₂-CH₂-COOH

Methotrexat se používá jako dnes již klasické cytostatikum k léčení řady maligních onemocnění.

Nejčastěji se připravuje kondenzací 2,4-diamino-6-brommethylpteridin hydrobromidu s N-(p-methyleminobenzoyl)glutamanem ethylnatým (Piper J. R., Montgomery J. A.: <J. Org. Chem. il, 208, /1977/) nebo kondenzací 2,4-diamino-6-chlormethylpteridinu s N-(p-methylaminobenzoyDglutamovou kyselinou (Brit. pat. 1 414 752) a nebo kondenzaci 2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydroehloridu s N-(p-methylaminobenzoyl)glutamanem ethylnatým (čs.autorské osvědčení č. 212 988). Společnou nevýhodou těchto postupů je, že používají ke kondenzaci N-(p-methylaminobenzoyl)glutaman ethylnatý nebo dokonce N-(p-methylaminobenzoyDglutamanovou kyselinu. Obě tyto sloučeniny je nutné připravovat z N-(p-methyl- X-aminobenzoyl)glutamanu ethylnatého odštěpením skupiny X, která plnila roli chránící skupiny. X může být např. tosyl, formyl, benzyl, karbalkoxyl. Tento reakční krok je podle publikovaných postupů technologicky a v některém případě i ekonomicky náročný. Ekonomická náročnost se týká zejména detosylace, která se provádí roztokem bromovodíku v kyselině octové.

* 1 c

Výše uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy kyseliny 4-amino-N -methylpteroylglutaaové, jehož podstata spočívá v tom, že se kondenzuje 2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydrochlorid vzorce I

H₂N

NH,

ch₂ci . HCI s N-(p-methylformylaminobenzoyl)glutamanem ethylnatým II

V \

N

Z ch₃

O /— CO—NH —CH—COOC-H ’2ⁿ5 ch₂ch₂cooc₂h₅ za přítomnosti vody při pH až 14.

Výhodou tohoto postupu je, že používá relativně snadno dostupný N-(p-mathylr ητ-mylnm-i_nn. benzoyljglutaman ethylnatý II, který za uvedených reakčních podmínek se Stává nukleofilním činidlem a současně nastává zmýdelnění esterových skupin. Další výhodou je, že doposud známé způsoby přípravy methotrexatu zkracuje o jeden významný reakční stupeň.

Příklad

K 1 500 ml 1 N hydroxidu sodného se přidá 70 g N-(p-methylformylaminobenzoyl)glutamanu ethylnatého. Asi po 1 míchání při teplotě místnosti vznikne roztok. Kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH tohoto roztoku na 3 až 4. Teplota se zvýší na 50 až 60 °C a přidá se 47 g 2,4-diamino-6-chlormetylpteridin hydroehloridu za míchání. Reakční směs se míchá při teplotě 50 až 60 °C 5 až 10 h, za nepřístupu světla. Po této době se suspenze ochladí na pokojovou teplotu, upraví se pH roztokem hydroxidu sodného na 9 až 11. Vyloučené nečistoty se odstraní filtrací. Kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH filtrátu na hodnotu 7.

Přidá se aktivní uhlí a provede se filtrace. Filtrát se zředí 2 000 ml vody. Kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH filtrátu na 3 až 4, přičemž se vyloučí žluté mikrokrystaly methotrexatu. Po odsátí a promytí vodou a acetonem se methotrexat suší ve vakuu při max.

°G za nepřístupu světla. Obsah účinné látky v sušině je více než 90 %. Pro zvýšení obsahu účinné látky je možné methotrexat rozpustit ve vodě při pH 8 až 9, upravit pH na 7, přidat aktivní uhlí a filtrovat. Okyselením filtrátu kyselinou chlorovodíkovou na pH3 až 4 se vyloučí methotrexat. Izolace, promytí a sušení je shodné s předešlým postupem. Výtěžek methotrexatu je 30 až 40 g, obsah účinné látky v sušině více než 95 % (kapalinovou chtomatografií).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby kyseliny 4-amino-N¹θ-methylpteroylglutaaové vyznačený tía, že se kondensuje 2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydrochlorid vzorce I

   NH₂ . HCI (I) s N-(p-methylformylaminobenzoyl)glutaaanea ethylnatým vzorce II ch₃

   N—(O )— CO-NH-CH-COOC.H, ch₂ch₂cooc₂h₅ (II) za přítomnosti vody při pH 1 až 14.