CS217194B1 - Způsob výroby 3,4-dimethoxybenozylkyanidu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 3,4-dimethoxybenzylkyanidu reakcí 3,4-dimethoxybenzylchloridu s kyanidy alkalických kovů.

3,4-Dimethoxybenzylkyanid, nitrii kyseliny homoveratrové (nebo též veratrylkyanid), je klíčovým meziproduktem syntézy papaverinu. Vyrábí se z veratrolu (1,2-dimethoxybenzenu) přes veratrylchlorid (3,4-dimethoxybenzylchlorid), který se kyanizuje kyanidem alkalického kovu.

Veratrylchlorid je však velmi nestálá sloučenina, která již při své přípravě chlormethylací veratrolu, tj. za přítomnosti přebytku chlorovodíku, reaguje dále za tvorby 2,3,6,7-tetramethoxy-9,10-dihydroanthraeenu (P. Carré, D. Liberman: Compt. rend. 199, 791, 1934) a výšemolekulárních polymerů.

Při reakci veratrylchloridu s alkalickými kyanidy dochází účinkem alkalického prostředí, zejména pracuje-li se s vodnými roztoky alkalických kyanidů, mimo jiné k hydrolýze veratrylchloridu na veratryalkohél (3,4-dimethoxybenzylalkohol). Přesto se tímto způsobem nitril homoveratrové kyseliny vyrábí, nebol nebyla zatím vyřešena kyanizaee veratrylchloridu v bezvodém prostředí.

Má-li se zabránit vedlejším reakcím veratrylchloridu při chlormethylaci veratrolu, je nutno provádět tuto reakci v prostředí vhodných organických rozpouštědel, např. v benzenu nebo trichlorethylenu (čs. patent č. 84 221; Κ. V. Levšina, S. J. Sergievskaja: ž. obšč. chim. 24, 905, 1954). Tato rozpouštědla však nejsou vhodná pro kyanizaci veratrylchloridu v bezvodém prostředí, protože alkalické kyanidy jsou v nich nerozpustné. Je tudíž nutno po chlormethylaci nejdříve odpařit použité rozpouštědlo, což je vzhledem k výáe zmíněné nestálosti veratryohloridu značná nevýhoda.

217,94

Při řešení kyanlzace veratrylchlořidu v bezvodém prostředí se kromě toho vyskytují ještě další obtíže. Na rozdíl od jiných stálejších alkyl- nebo aralkylhalogenidů není možno v tomto případě použít alkoholu jako rozpouštědla. V bezvodém acetonu je nutno reakci katelyzovat přídavkem alkalických jodidů nebo bromidů (americký patent S. 2,734,908) v poměrně značných množstvích (5 až 10 %) použitého veíatrylohloridu.

Nyní bylo zjištěno, že veratrylohlorid lze za určitých podmínek převést na nitril kyseliny homoveratrové bez výše uvedených nesnází, tj. především bez zahušťování roztoků veratrylchlořidu a bez přidávání alkalických jodidů nebo bromidů jako katalyzátorů.

Princip tohoto nového výrobního postupu, který je předmětem vynálezu, spočívá v tom, že se reakce 3,4-dimethoxybenzylohloridu s kyanidy alkalických kovů provádí v prostředí bezvodé organické sloučeniny obecného vzorce:

R.CO.N!

v němž R značí vodík nebo methyl, ve směsi s netečným organickým rozpouštědlem, např. alifatickým halogenovaným uhlovodíkem, jako trichlorethylenem nebo aromatickým uhlovodíkem, jako benzenem.

K reakci lze používat směsi bezvodé organické sloučeniny obecného vzorce

R.CO.NC ^XR s netečným organickým rozpouštědlem, např. benzenem, v objemových poměrech 1:0,75 až 1:6.

Organické sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, tj. formamid, acetamid, resp. jejich N-dimethylderiváty, jsou snadno přístupné a běžně používané průmyslové suroviny. Jejich přítomnost v reakčním prostředí při kyanizaci veratrylchlořidu ve směsi s organickými rozpouštědly má podstatný vliv na zvýšeni rozpustnosti alkalických kyanidů, na usnadnění průběhu reakce a na zvýšeni výtěžků.

Z provedených pokusů je zřejmé, že reakce veratrylchlořidu s bezvodým alkalickým kyanidem probíhá dobře již s přídavkem poměrně malého množství amidu k roztoku veratrylchloridu ve vhodném netečném organickém rozpouštědle. Konečnou úpravu koncentrace roztoku veratrylchlořidu a amidu v organickém rozpouštědle lze provést např. tak, že se z této směsi odpaří část nízkovroucího rozpouštědla ve vakuu, čímž se upraví koncentrace předem přidaného amidu na potřebnou hodnotu. Je také možno přidávat amid za současného odpařování organického rozpouštědla tak, aby koncentrace veratrylchlořidu v celkovém objemu obou kapalin zůstávala přibližně stejná.

Použití amidů při kyanizaci veratrylchlořidu nekomplikuje izolaci konečného produktu, protože se dají destilací nebo vodnou extrakcí snadno oddělit od organického rozpouštědla i od konečného produktu, resp. od veratrolu. Proti acetonu mají tu výhodu, že nejsou tak těkavé, takže při jejich používání a regeneraci jsou ztráty nepoměrně nižší. Další výhodou tohoto způsobu kyanizace je možnost použití kyanidu sodného, který je levnější a bylo jím dosaženo lepších výtěžků než dražším kyanidem draselným.

Reakční podmínky popsané v níže uvedených příkladech provedení zdaleka nevyčerpávají všechny možnosti. Tak např. je možno reakci provádět ve směsích organického rozpouštědla s amidem v různých objemových poměrech v rozmezí od 1:10 (tj. jeden díl amidu na 10 dílů organického rozpouštědla) do 10:1.

Dále je taká možno měnit teplotu a dobu reakce v dosti širokých mezích. Zpracováním reakční směsi se podle tohoto postupu získá surový nitril homoveratrové kyseliny v takové čistotě, že z větší části (60 % celkového výtěžku) samovolně nebo po rozmíchání s malým objemem alkoholu vykrystaluje. Z matečných louhů po krystalizaci nitrilu lze získat bud destilací ve vakuu nitril, nebo zmýdelněním kyselinu homoveratrovou, které je též jedním z meziproduktů syntézy papaverinu.

Příklady provedení

1. Roztok 90 g veratrylchloridu ve 300 ml benzenu, získaný chlormethylací 100 g veratrolu paraformaldehydem a plynným chlorovodíkem, promytý vodou a vysušený bezvodým chloridem vápenatým, se rozmíchá za normální teploty se 100 ml bezvodého dimethylformamidu, pak se přidá 39,5 g kyanidu sodného a směs se zahřívá za intenzivního míchání 24 hodiny na 60 °C. Po ochlazení se odfiltrují minerální soli, tj. přebytečný kyanid sodný a reakcí vytvořený chlorid sodný, z filtrátu se oddestiluje za sníženého tlaku (1 333 až 1 999 Pa) veškerý benzen a dimethylformamid. Z odparku vykrystaluje během 24 hodin větší část nitrilu homoveratrové kyseliny. Frakční vakuovou destilací se z odparku získá vedle 15 g veratrolu nezreagovaného při chlormethylaci 75 g (87 %) nitrilu homoveratrové kyseliny, který je podle analýzy 98%.

2. Roztok veratrylchloridu, připravený chlormethylací veratrolu ve 400 ml benzenu způsobem popsaným v příkladě 1, se zahustí oddestilováním 200 ml benzenu, přidá se 100 ml dimethylformamidu a 39,5 g kyanidu sodného a zahřívá se 12 hodin na 80 °C za intenzivního míchání a pak se zpracuje podle přikladu 1. Po oddestilování benzenu a dimethylformamidu se získá 130 g odparku, jehož frakcionací se dále získá 7 g veratrolu a 80 g homoveratrového nitrilu.

Odparek po oddestilování dimethylformamidu je možno také zpracovat na homoveratrový nitril přímou krystalizaci. Ponechá-li se odparek stát několik hodin nebo rozpustí-li se v polovičním množství 99% ethanolu (napři· 130 g odparku se rozpustí v 65 ml ethanolu), vykrystaluje po případném naočkování během několika hodin nitril, který se odsaje a promyje 3krát po 20 ml ledem vychlazeného alkoholu. Takto se získá 41,5 g krystalického nitrilu kyseliny homoveratrové bez destilace (tj. asi 50% celkového výtěžku nitrilu připraveného destilací).

Z matečných louhů po vykrystalování nitrilu lze izolovat zbývající nitril frakcionovanou destilací ve vakuu. Matečné louhy je možno též zpracovat přímo na kyselinu homoveratrovou zmýdelněním.

3. 135 g odparku po chlormethylaci 100 g veratrolu ve 400 ml benzenu (obsahujícího podle analýzy 95 g veratrylchloridu) se rozpustí v 500 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 39,5 g kyanidu sodného a směs se zahřívá za intenzivního míchání 12 hodin na 60 °C.

Po ochlazení se odfiltruje směs minerálních solí a z filtrátu se odežene veškerý dimethylformamid destilací ve vakuu vodní vývěvy. Odparek se potom rozpustí ve 200 ml benzenu a benzenevý roztok se vytřepe 3krát po 200 ml vody, aby se odstranilo malé množství minerálních solí, které zůstaly rozpuštěné v odparku. Vodou promytý benzenový roztok se pak znovu odpaří a odparek se zpracuje frakční destilací ve vakuu 133 až 266 Pa Hg. Jako první přechází veratrol (9,5 g) při 95 až 110 °C a při 153 až 170 °C 86,4 g nitrilu kyseliny homoveratrové, který je podle analýzy 100%.

4. Použitím 300 ml dimethylformamidu, na stejné množství veratrylchloridu jako v příkladu 3 za jinak stejných podmínek kyanizace se získá po oddestilování dimethylformamidu ve vakuu 133,7 g odparku, z něhož se frakcionovanou destilací ve vakuu způsobem popsaným v příkladu 3 izoluje 7,1 g veratrolu a 80 g nitrilu kyseliny homoveratrové. Přímou krystalizací tohoto odparku způsobem popsaným v příkladu 2 se získá 39 g homoveratrového nitrilu.

5. Z roztoku 95 g veratrylchloridu ve 400 ml benzenu, získaného způsobem popsaným v příkladu 1, se odpaří ve vakuu při mírné zvýšené teplotě (maximálně 50 °C) 200 ml benzenu, přidá se 100 g dimethylacetamidu a 39,5 g kyanidu sodného a směs se zahřívá za intenzivního míchání 12 hodin na 80 °C, pod zpětným chladiSem. Potom se reakční směs zfiltruje, benzen a dimethylacetamid se oddestilují a odparek se frakcionuje způsobem dříve popsaným. Výtěžek homoveratrového nitrilu je v tomto případě 76 g vedle 8,4 g veratrolu.

6. 100 g roztaveného acetamidu se rozpustí v roztoku 90 g veratrylchloridu ve

400 ml benzenu (viz příklad 1). Pak se přidá 39,5 g kyanidu sodného a zahřívá za intenzivního míchání 24 hodin na 80 °C. Po této době se reakční směs ještě horké nalije do 1 litru vody a ochladí na teplotu místnosti. Benzenová vrstva se oddělí od vodné vrstvy, která se vytřepe 250 ml benzenu. Extrakty se spoji a promyjí 3krát po 200 ml vody, vysuší bezvodým chloridem vápenatým a zahusti. Odparek se frakcionuje ve vakuu 133 až 266 Pa Hg na frakci veratrolovou (8 g, t. v. 95 až 110 °C) a nitrilovou (45 g), vroucí při 155 až 170 °C.

7. 50 ml formamidu se rozpustí v benzenovém (300 ml) roztoku 90 g veratrylchloridu (viz příklad 1) a po přidání 39,5 g kyanidu sodného se směs zahřívá za intenzivního míchání 24 hodiny na 60 °C. Po skončeném zahřívání se reakční směs ochladí, odfiltrují nerozpuštěné vedlejší produkty a filtrát odpaří. Z odparku se získá destilací ve vakuu 133 až 266 Pa 15 g veratrolu a 35 g nitrilu homoveratrové kyseliny.

Claims (2)

1. Způsob výroby 3,4-dimethpxybenzylkyanidu reakcí 3,4-dimethoxybenzylchloridu s kyanidy alkalických kovů, vyznačující se tím, že se reakce provádí v prostředí bezvodé organické sloučeniny obecného vzorce

R

R v němž R značí vodík nebo methyl, ve směsi s netečným organickým rozpouštědlem, např. alifatickým halogenovaným uhlovodíkem, jako trichloethylenem, nebo aromatickým uhlovodíkem, jako benzenem,

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se používá smšsi bezvodé organické sloučeniny obecného vzorce s netečným organickým rozpouštědlem, např. benzenem, v objemových poměrech 1:0,75 až 1:6.