CS215276B1 - Polypeptidy s vysokou jejich přípravy a specifickou antidiurétickou aktivitou a způsob - Google Patents
Polypeptidy s vysokou jejich přípravy a specifickou antidiurétickou aktivitou a způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CS215276B1 CS215276B1 CS793736A CS373679A CS215276B1 CS 215276 B1 CS215276 B1 CS 215276B1 CS 793736 A CS793736 A CS 793736A CS 373679 A CS373679 A CS 373679A CS 215276 B1 CS215276 B1 CS 215276B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amide
- agp
- gly
- polypeptides
- bzl
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 title description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 amide amide Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 12
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 10
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 GAZRNXIMWKZADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- JLTCWSBVQSZVLT-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxa Chemical compound NCCCCC(C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(N)CSSC1.N1C(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SBXSUEMURJJKNW-MQDBWYGVSA-N C(C1=CC=CC=C1)CCC(=S)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCC1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CCC(=S)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCC1=CC=CC=C1)C(=O)O SBXSUEMURJJKNW-MQDBWYGVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001883 posterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YOMKMQNSLRQZHC-UHFFFAOYSA-N sulfanyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OS YOMKMQNSLRQZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vynález se týká polypéptidů s vysokou a specifickou antidiurétickou aktivitou a způsobu jejich přípravy.
Pro vasópresiny, hormony zadního laloku hypofýzy, je typická antidiuretická a presorická aktivita. Těchto účinků je využíváno v lékařské praxi, prvého při potřebě snížit vylučování moče, druhého při udržování krevního tlaku. Při substituční terapii diabetes insipidus a adjuvantní terapii enuresis nocturna a Bratterova syndromu je žádoucí pouze účinek antidiuretický, poměrně vysoká presorická aktivita vasopresinů má za následek jejich špatnou snášenlivost. Od objevení vasopresinů bylo vynaloženo značné úsilí na přípravu analogů s antidiurétickou aktivitou vysokou a současně, specifickou.
Podstatou tohoto vynálezu jsou tedý nové, dosud neznámé polypeptidy s vysokou a specifickou antidiurétickou aktivitou obecného-vzorce I:
Mpr-Tyr-Phe-Gln-Asn-cýs-Pro-X-Gly-NH2 I, kde X = L-Agp nebo D-Agp.
Těchto účinků bylo dosaženo tím, že v molekule ařginin-vasopresinu byl cystein v poloze 1 nahrazen kyselinou /?-merkapto-propionovou (Mpr) a arginin v poloze 8 kyselinou L- nebo D- a-amiηο-β -guanidopropionovo.u (Agp).
Vynález se, rovněž tyká způsobu přípravy těchto peptidů, jehož podstatou je, že se amid obecného vzorce II:
Mpr (Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys (Bzl)-Pro-Y -Gly-NH2 II, kde Y = L-A2pr(Z) nebo D-A2pr(Z), nechá reagovat s 15—40 % roztokem bromovodíku v kyselině octové' a získaný volný amid se nechá reagovat s nitrátem l-guanyl-3,5-dimethylpyrazolu na guanidovaný peptiď, u něhož se benzylové chránící skupiny odštěpí působením alkalických kovů v kapalném amoniaku, načež produkt odštěpení se oxiduje roztokem ferrikyanidu draselného.
Vedle uvedeného způsobu přípravy těchto polypéptidů je možno je získat tím, že scazid β -benzylthiopropionyl-tyrosyífenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinu kondenzuje s amidem obecného vzorce III:
H-Pro-X,-Gly7NH2 III, kde Xj je L-Agp (NO2) nebo Ď-Agp(NO2), na lineární peptid, ze kterého se odštěpí chránící skupiny působením kapalného fluorovodíku za přítomnosti anisolu.
Bylo zjištěno, že tato vasopresinová analoga /1 -kyselina /J-merkaptopr opionová, 8-kyselina a -amino-/? -guanidopropionová/vasopresin a ,/1-kyselina β-merkaptopropionová 8-D-a-amino-/?-guanidopropionová/vasoprešin mají vysoký a při tom specifický antidiuretický účinek, což je překvapivé zvláště u prvé z uvedených látek, v jejíž molekule jsou obsaženy pouze aminokyseliny konfigurace L. Druhá sloučenina je souměřitelná s /1 -kyselina- /J-merkaptopro215276 pionová, 8-D-arginin/vasopresinem (DDAVP), jak co do velikosti antidiuretického účinku, tak co do jeho specifičnosti. Obě analoga mají význam jako možná náhrada DDAVP v případech, kdy proti tomuto preparátu vznikne u pacientů rezistence a jako výchozí látky pro přípravu vasopresinových analogů.
K přípravě peptidů podle vynálezu bylo použito dvou metod, A a B. Metoda A spočívá v zavedení guanidinové skupiny do parciálně chráněného lineárního prekursoru, metoda B v přípravě chráněného lineárního prekursoru za použití kyseliny a -amino- β -nitroguanidopropionové.
Metoda A („guanidační“).
Známým způsobem se připravil amid /?-benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-N- j8-benzyloxykarbonyl- a; β -diaminopropionyl-glycinu Mpr (Bzl) -Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys (Bzl) -Pro-A2pr(Z)-Gly-NH2. (Flegel M., kandidátská ' disertační práce: Vasopresinové a oxytocínové peptidy, str. 108, knihovna Ústavu organické chemie a biochemie ČSAV, rok 1972, Praha).
Benzyloxykarbonylový zbytek byl odštěpen reakcí s bromovodíkem v kyselině octové a získaný produkt Mpr (Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys (Bzl)-Pró-A2pr-Gly-NH2 se guanidoval nitrátem l-guanyl-3,5-dimethylpyrazolu (Habeeb tem l-guanyl-3,5-dimethylpyrazolu [Habeeb A. F. S. A. Biochim. Biophys. Acta 34, (1959), 294]. Z amidu benzylthiopropionyl-tyrosyl-phenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-tS-benzylcysteinyl-prolyl-a -amino- β-guanidopropionylglycinu Mpr (Bzl) -Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys (Bzl) Pro-Agp-Gly-NH2 se odštěpily benzylové — chránící skupiny sodíkem v kapalném amoniaku a získaný lineární peptid s volnými thiolovými skupinami Mpr-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-AgpGly-NH2 se bez izolace cyklizoval oxidací ferikyanidem draselným, čímž sě získalo žádané t vasopresinové analogon Mpr-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Agp-Gly-NH2, které se čistí kontinuální beznosičovou elektroforézou, geloyou- filtrací na Sephadexu G-25 apod.
Metoda B.
Známým způsobem se připravil azid Mpr (Bzl) -Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys (Bzl) -N 3 [Zaořal Mi, Kole J., Šorm F., Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 32, (1967), 1250], který se kondenzoval s amidem prolyl-a-amino-^-nitroguanidopropionyl-glycinu [Brtník F., Zaoral M., Coll. Czechoslov. Chem. Commun; 41, (1976) 2965] na amid Mpr (Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys (Bzl)Pro-Agp(NO2)-Gly-NH2. Z tohoto amidu se odštěpily chránící skupiny kapalným fluorovodíkem a získaný dithiol se oxidoval ba analog vzorce I, kde X = -L-Agp, který se čistí jak je uvedeno sub A.
Peptidové sloučeniny podle vynálezu, tj. 1-kyselina 0-merkaptopropionová, 8-kyselina a -amino--guanidopropionová/vasopresin a /1-kysélina a -merkapto-propionová, 8-kyselina D- a -amino- /1-guanidopropionová/vasopresin mohou být užity jako volné báze nebo ve formě soli s vhodnými kyselinami (např. kyselinou octovou, citrónovou, vinnou, chlorovodíkovou, boritou) i s přídavkem pomocných látek (např. stabilizačních a konzervačních přísad jako chloridem sodným, taninem nebo sladidel, aromatizujících látek, smáčedel apod. jako např. laktózou, maltózou, metanolem atd.) pro přípravu lékových forem vhodných pro parenterální, intranasální, intramuskulární a intravenosní použití při substituční terapii diabetes insipidus, adjuvantní terapii enuresis nocturna a Bratterova Syndromu.
Níže jsou popsány příklady zmíněných způsobů přípravy obou póly peptidů podle vynálezu.
Je užito zkratek a symbolů obvyklých v chemii peptidů, jež jsou ve shodě s mezinárodním chemickým názvoslovím. Jiné užité zkratky jsou: Mpr, kyselina β -merkaptopropionová A2pr kyselina a , β -diaminopropionová, Agp kyselina «-amino- β -guanidopropionová.
Příklad 1 ,
Amid β -benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinylprolyl- a -amino- β -guanidopropionyl-glycinu.
Amid β -benzylthiopropionyl-tyrosyl-feťíylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinylprolyl- β -benzyloxykarbonyl- a, β -diaminopropionyl-glycinu (1 g, 0,76 mmol) byl rozpuštěn, ve 2 ml kyseliny octové, k roztoku přility 2 ml 35 % bromovodíku v kyselině octové. Reakční směs byla udržována při 60 °C 15 min, odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl protřen nasyceným roztokem NaHCO3. Výtěžek 0,5 gramu (56 %). Vysušený produkt (0,425 g, 0,36 mmol) byl rozpuštěn v 7 ml dimethylformamidu, k roztoku přidáno za míchání 0,55 g (2,7 mmol) nitrátu l-guanyl-3,5-dimethylpyrazolu. pH roztoku bylo nastaveno triethylaminem na 9 a reakční směs ponechána 4 dny při laboratorní teplotě. Po neutralizaci kys. octovou a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 0,36 g (85 %) amidu (3-benzylthipropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolýl- a -amino- (3-guanidopropionyl-glycinu o 1.1. 189 až 191 °C a [a]n až 35,8° (c 1, dimethylformamid).
Příprava /1-kyselina β-merkaptopropionová, 8-kyselina a -amino-β -guanidopropionová/ vasopresinu působením sodíku v kapalném amoniaku.
350 g amidu /J-benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl- a -amino- β -guanidopropionylglycinu bylo rozpuštěno v 500 ml kapalného amoniaku. K roztoku byl přidáván sodík do vzniku modrého zbarvení, trvajícího 30 s. Roztok byl odbarven přídavkem ledové kyseliny octové a amoniak odpařen za sníženého tlaku. Odparek rozpuštěn v 500 ml 2,5 % kyseliny octové a roztok extrahován etherem prostým peroxidů, pH nastaveno hydroxidem amonným na pH 6,75 a oxidováno roztokem 0,01 M ferikyanidu draselného, pH reakční směsi nastaveno na 4 kyselinou octovou, roztok odsolen filtrací sloupcem Amber litu IRC 50 (25 ml) a promytím kolony 260 mi 0,25% kyseliny octové. Surový produkt byl vymyt ze sloupce kyselinou octovou a efluenty lyofilizovány. Lyofilizát byl čištěn kontinuální beznosičovou elektroforézou (3500 V, 180 mA). Roztok lyofilizátu byl čerpán do pracovního prostoru přístroje rychlostí 0,6 ml/h. Přítomnost čisté látky byla zjištěna spektrofotmetrickou kontrolou (275 mm) a papírovou elektroforézou.
Frakce obsahující čistou látku byly spojeny a lyofilizovány. Bylo získáno 30 mg lyofilizátu Wd20)^ (c θ,θ5 voda).
Příklad 2
Amid β -benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-D- a-amino-/?-guanidopropionyl-glycinu.
Stejným postupem jako předešlé bylo získáno z 1 g (0,76 mmol) amidu /?-benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginylS-benzylcysteinyl-prolyl-N-/? -benzyloxykarbonyl-D-α, /?-diaminopropionylglycinu 0,5 g amidu β -benzylthiopropionyl-ty rosyl-fenylalanylglutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-a -amino-^-guanidopropionyl-glycinu o t. t. 191 —193°, [α]β-·26,8 0 (c 1, dimethylformamid).
Příprava (1-kyselina β -merkaptopropíonová, 8-D- a -amino-β -guanidopropionová) vasopresinu působením sodíku v kapalném amoniaku.
' Z 0,5 g (0,37 mmol) /?-benzylthiopropionyltyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-Sbenzylčysteinyl-prolyl-D- a -amino- β -guanidopropionyl-glycinu bylo získáno jako v příkladu 1 34 mg čistého analogu s [α]ρ až 44 ° (c 0,05 voda).
Příklad 3
Amid β -benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl- a -amino- β -nitroguanidopropionylglycinu.
1,43 g (1,5 mmol) hydrazidu /?-benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinu [Zaoral M., Kole J., Šorm F., Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 32, (1967), 1250] bylo rozpuštěno v 15 ml dimethylformamidu a přidáno 0,8 ml 4N HC1 v dioxanu. Roztok byl ochlazen na —20 °, přidáno 0,175 g (1,5 mmol), amylnitritu v 1 ml dimethylformamidu. Po 20 min (průběh reakce kontrolován reakcí s Griessovým činidlem) byla reakční směs ochlazena na —40 °, neutralizována triethylaminem a přidán předchlazený (—10 °) roztok 0,753 g (2,25 mmol) hydrobromidu amidu prolyl- a -amino- β -nitroguanidopropionyl-glycinu v 5 ml dimethylformamidu s 0,32 ml triethylaminu. Reakční směs byla ponechána 3 dny při 0 0 a 3 h při pokojové teplotě, odpařena za vakua a destilační zbytek přelit 200 ml 1 % kyselinou chlorovodíkovou. Po 30 min stání při 3 ° byla vyloučená sraženina odfiltrována, promyta a 2X50 ml 5 % kyselého uhličitanu sodného a 50 ml teplé vody. Po vysušení nad kysličníkem fosforečným bylo získáno 2 g surového produktu, který byl krystalován z dimethylformamidu-vody a získáno 1,8 g oktapeptidu a t. t. 201 až 203 0 a [a]£,3 -38,1 (c 0,9 dimethylformamid).
Příprava (1-kyselina β -merkaptopropíonová, 8kyselina a -amino-β -guanidopropionová) vasopresinu působením kapalného fluorovodíku.
Ke 400 mg β-benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-«-amino-· β -nitroguariidopropionylglycinu bylo přidáno 20 ml bezvodého fluorovodíku a 0,4 ml anisolu a mícháno 30 min za laboratorní teploty. Fluorovodík byl odpařen za vakua vodní vývěvy a destilační zbytek evakuován olejovou vývěvou 2 h. Poté byl rozpuštěn v 500 ml 2,5 % ní kyselině octové, extrahován 5 X 50 ml éteru a pH upraveno roztokem amoniaku na 6,75. Oxidace a čištění bylo provedeno jak je popsáno v příkladě 1. Bylo získáno 27 mg čistého analogu s vlastnostmi identickými jak je uvedeno v příkladě 1.
Příklad 4 .
Amid β -benzylthíopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-D- a -amino- β -nitroguanidopropionylglycinu.
Z 1,43 g (1,5 mmol) hydrazidu β -benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcystein a 0,175 g (1,5 mmol) hydrobromidu amidu prolyl-D-a -amino-β-ηίtroguanidópropionyl-glycinu bylo získáno stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 3 1,7 g produktu o t. t. 200 až 204 a [a]o až 30,2 0 (c 1, dimethylformamid).
Příprava /1-kyselina β -merkaptopropíonová, 8-kyseIina D-α -arrtinó-/? -guanidopropionová/ vasopresiňu působením kapalného fluorovodíku.
Ze 180 mg amidu β -benzylthiopropionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-S-benzylcysteinyl-prolyl-D- a -amino- β -nitroguanidopropionyl-glycinu bylo stejným způsobem jako v příkladu 3 připraveno 18 mg čistého analogu s vlastnostmi stejnými, jak je popsáno v příkladě 2.
Claims (3)
1. Polypeptidy s vysokou a specifickou antidluretickou aktivitou obecného vzorce 1:
Mpr-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Prt-X-Gly-NH2 I kde X je L-Agp nebo D-Agp.
2. Způsob přípravy polypeptidů podle bodu 1, vyznačený tím, že se amid obecného vzorce II: Mpr(Bzl)-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Y- L Gly-NH2 II kde Y je L-A2pr(Z) nebo Ď-A2pr(Z), nechá reagovat s 15 až 40 %ním roztokem bromovodíku v kyselině octové, čímž dojde k odštěpení berižyloxykarbonylové skupiny a získaný Smolný amid se nechá reagovat s nitrátem 1-guányl-3,5-dimethylpyrazolu na guanídovaný peptid,
YNÁLEZU . u něhož se benzylové chránící skupiny odštěpí působením alkalických kovů v kapalném amoniaku, načež produkty odštěpení se oxidují vodným roztokem ferikyanidu draselného.
3. Způsob přípravy polypeptidů podle bodu 1, vyznačený tím, že se azid β-benzylthioprdpionyl-tyrosyl-fenylalanyl-glutaminyl-asparaginyl-Sbenzylcysteinu kondenzuje s amidem obecného vzorce III:
H-Pro-X,-Gly-NH2 III kde ΧΊ je L-Agp (NO2)r nebo D-Agp (NO2) na lineární peptid, ze kterého se odštěpí chránící s,kupiny'působením kapalného fluorovodíku za přítomnosti anisolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793736A CS215276B1 (cs) | 1979-05-31 | 1979-05-31 | Polypeptidy s vysokou jejich přípravy a specifickou antidiurétickou aktivitou a způsob |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793736A CS215276B1 (cs) | 1979-05-31 | 1979-05-31 | Polypeptidy s vysokou jejich přípravy a specifickou antidiurétickou aktivitou a způsob |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS215276B1 true CS215276B1 (cs) | 1982-08-27 |
Family
ID=5378308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793736A CS215276B1 (cs) | 1979-05-31 | 1979-05-31 | Polypeptidy s vysokou jejich přípravy a specifickou antidiurétickou aktivitou a způsob |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS215276B1 (cs) |
-
1979
- 1979-05-31 CS CS793736A patent/CS215276B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5596078A (en) | Synthesis of cyclic peptides | |
| Yousefi-Salakdeh et al. | A method for S-and O-palmitoylation of peptides: synthesis of pulmonary surfactant protein-C models | |
| HU196227B (en) | Process for producing new cyclic vasopressin antagonist peptides and pharmaceutics comprising the same | |
| JPS6218560B2 (cs) | ||
| CN111378028A (zh) | 酰化glp-1化合物及其修饰基团的合成 | |
| HU189757B (en) | Process for producing peptides of psichopharmaceutical activity | |
| Cheng et al. | Synthesis and biological activity of ketomethylene pseudopeptide analogs as thrombin inhibitors | |
| EP0269220B1 (en) | Derivatives of alpha-hanp and their production | |
| JPH0377178B2 (cs) | ||
| JPS6317839B2 (cs) | ||
| AU2003236080B8 (en) | A method for producing a modified peptide | |
| US4604378A (en) | Basic V1 -vasopressin antagonists | |
| FI78119C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av maenskligt insulin eller b-30-estrar daerav. | |
| EP0417217A1 (en) | Peptides with sulphate ester groups | |
| CS215276B1 (cs) | Polypeptidy s vysokou jejich přípravy a specifickou antidiurétickou aktivitou a způsob | |
| EP1196429B1 (en) | Process for the deprotection of protected thiols | |
| US3870694A (en) | Peptide synthesis with n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide | |
| EP0185320B1 (en) | Partially modified, retro-inverso neurotensin analogs | |
| US3873510A (en) | Peptides of ACTH activity containing {60 -aminooxy carboxylic acid on the N-terminal moiety, and a process for the preparation thereof | |
| US3862111A (en) | Peptides of acth activity containing alpha-aminooxy carboxylic acids on both terminals and a process for the preparation thereof | |
| US3247178A (en) | Synthesis of peptides containing alpha, omega-diamino acids protected by phthalyl and t-butyloxycarbonyl groups | |
| EP0094815A2 (en) | Oligopeptide prodrugs | |
| US4684621A (en) | Methods of producing vasodilation or antioxytocic activity | |
| Morley et al. | Polypeptides. Part IX. Variations of the methionyl position in the C-terminal tetrapeptide amide sequence of the gastrins | |
| EP0266170A2 (en) | Peptide derivative and its production |